CN102666484A - 肾上腺素能受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述了可用于通过调节一种或多种α肾上腺素能受体，尤其是α-2C受体来治疗疾病和疾患的化合物。所述化合物可包括N-(2，3-取代苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺衍生物。描述了这些化合物的制备、使用和配制方法。

Description

肾上腺素能受体调节剂
发明人：Ken Chow、Liming Wang、Wenkui K.Fang、Evelyn G.Corpuz和Daniel Gil
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年10月21日提交的美国临时申请序列第61/253,654号的权益，该临时申请据此以引用的方式整体并入本文。
发明背景
人肾上腺素能受体是整合膜蛋白，其分类为两大类，α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体。两种类型的受体介导外周交感神经系统对儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素结合的作用。
去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。肾上腺素能受体对这些化合物的结合亲和力形成分类的一个依据：α受体与去甲肾上腺素的结合往往会强于与肾上腺素的结合。对于β受体，这些激素的优选结合亲和力正好相反。在很多组织中，α受体活化诱导的功能反应(例如平滑肌收缩)与β受体结合诱导的反应相反。
通过这些来自各种动物和组织来源的受体的药理学表征，α和β受体之间的功能差异被进一步突出和完善。α和β肾上腺素能受体被进一步细分为α-1(α1)，α-2(α2)，β-1(β1)和β-2(β2)亚型。
α-1和α-2受体之间的功能差异已经被承认，且已开发出在两种亚型之间显示出选择性结合的化合物。因此，已经报道特拉唑嗪的R(+)对映体与α-1亚型的肾上腺素能受体选择性结合的选择能力。因为据称α-2受体的激动剂刺激可抑制肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，而据称α-2受体的拮抗可增加这些激素的分泌，因此通常被认为该化合物的α-1/α-2选择性是显著的。因此，非选择性α-肾上腺素能阻断剂(例如酚苄明和酚妥拉明)的使用据称受其α-2肾上腺素能受体介导的增加的血浆儿茶酚胺浓度及伴有的生理学后遗症诱导限制(心率加快和平滑肌收缩)。
来自动物组织的α受体亚型的克隆、测序和表达已经导致α-1肾上腺素能受体亚分类为α-1A、α-1B和α-1D。同样地，α-2肾上腺素能受体已经同样被分类为：α-2A、α-2B和α-2C受体。每个α-2受体亚型似乎都显示出其自身的药理学和组织特异性。对于给定的适应症而言，对一种或多种这些亚型具有一定程度特异性的化合物可能是比α-2受体泛激动剂(pan-agonist)(例如药物可乐定)或泛拮抗剂(pan-antagonist)更有效的治疗剂。
发明概述
本发明通常涉及某些杂环化合物及其作为α肾上腺素能受体调节剂的用途。这些化合物可用于治疗多种与α肾上腺素能受体的调节相关的病症。另外，这些化合物可用于治疗患有可通过α肾上腺素能调节减轻的疾病和疾患的人，尤其是可用作α-2C调节剂。本文还描述了组合物，其包含药学上可接受量的如本文描述的化合物。进一步描述了使用本文描述的组合物治疗疾患的方法，其中疾患选自下述组成的组，包括但不限于治疗青光眼、眼内压升高、缺血性神经病、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、偏头痛、癌症疼痛、背痛、肠易激综合征疼痛、肌肉痛和糖尿病神经病变相关疼痛，治疗糖尿病视网膜病、其它视网膜退行性疾患、中风、精神分裂症、认知缺陷、神经精神疾患、药物依赖和药物成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、压力相关疾患、腹泻、多尿、鼻塞、痉挛、注意力缺陷症、精神病、焦虑、抑郁、应激性尿失禁、瞳孔散大、血压升高，治疗鼻塞、血管收缩、心肌缺血、自身免疫性疾病、克罗恩病(Crohn’sdisease)、胃炎、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、ALS和其它神经变性疾病、皮肤病、皮肤红斑(发红)和炎症、酒渣鼻、痤疮、银屑病、炎性肠病(IBD)、创伤后应激障碍(PTSD)、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)、多发性硬化、干眼症或其组合。
在本发明的一个实施方案中，提供了可用作α肾上腺素能受体调节剂的新颖化合物。这些化合物可用于治疗多种与α肾上腺素能受体的调节相关的病症。另外，这些化合物可用于治疗患有可通过α肾上腺素能调节减轻的疾病和疾患的人，尤其是可用作α-2C调节剂。本文描述的化合物是N-(2，3-取代苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与α-2C肾上腺素能受体的调节相关的病症的方法。可例如通过向有需要的受试者施用药物组合物来进行此类方法，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式I的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了通过向有需要的受试者施用药物组合物来治疗与α-2C肾上腺素能受体调节相关的病症的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自以下的化合物：
N-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，3-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺。
另外，可以利用本文描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形和各异构体、对映体、非对映体和前药。
化合物：
N-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；和
N-(2，3-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺
描述于：
Journal of American Chemical Society 1975，第97卷第2811-2818页，作为环脒用于互变异构NMR研究；
Journal of Medicinal Chemistry(1975)，18(1)，90-9，在“Structure-activity relations of antihypertensive and antisecretory agentsrelated to clonidine(可乐定相关的抗高血压药和分泌抑制剂的结构-活性关系)”中作为脒和相关化合物；
专利ZA68022962(1968)，作为(邻取代-苯基亚氨基)-1-氮杂环烷烃；
Revue Roumaine de Chimie(1989)，34(11-12)，2101-6，作为α肾上腺素能可乐定衍生物。
发明详述
在一个实施方案中，本发明因此提供具有式I的化合物，
Figure BDA00001656725400051
式I
其中：
R1选自甲氧基、甲基、氯、氟、溴；和
R2选自甲氧基、甲基、氯、氟、溴，
条件是R1和R2不能同时为甲基。
在另一个实施方案中，本文描述的是一种治疗与α-2C肾上腺素能受体的选择性亚型调节相关的病症的方法，其包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物：
N-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，3-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-溴-3-甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-氯-3-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲氧基-3-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-甲氧基-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氟-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-溴-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺。
另外，可以利用这些化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形和各异构体、对映体、非对映体和前药。
如本文使用的“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的活性并且与母体化合物相比不会对其施用的受试者和在其施用的环境中施加任何额外有害或不利影响的任何盐。药学上可接受的盐还指由于施用酸、另一种盐或转化为酸或盐的前药而可在体内形成的任何盐。另外，“药学上可接受的盐”是指那些保留游离碱的生物效应和性质并通过与酸(例如但不限于：盐酸、氢溴酸、富马酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和类似物)反应获得的盐。
酸性官能团的药学上可接受的盐可以来自于有机或无机碱。该盐可以包含单价或多价离子。特别关注的是无机离子，锂离子、钠离子、钾离子、钙离子和镁离子。有机盐可以用胺(特别是铵盐例如单、双或三烷基胺或乙醇胺)制备。还可以用咖啡因、氨丁三醇和相似的分子形成盐。盐酸或一些其它药学上可接受的酸可与包含碱基(例如胺或吡啶环)的化合物形成盐。
如本文使用的“前药”是指施用后转化为治疗活性化合物的化合物，并且在本文中应当按照本领域通常所理解的那样对该术语进行宽泛地解释。未意图限制本说明书的范围，可通过酯基或一些其它生物学不稳定基团的水解进行转化。通常但并非必须，前药是非活性的或活性低于其转化成的治疗活性化合物。涵盖本文所公开的化合物的酯前药。酯可以来自于C1的羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)，或者酯可以来自于分子另一部分的羧酸官能团，例如在苯环上。未意图进行限制，酯可以是烷基酯、芳基酯或杂芳基酯。
如本文使用的“互变异构体”是指在相邻单键或双键之间质子的迁移。互变异构化过程是可逆的。本文描述的化合物可以在化合物的物理特性内经历任何可能的互变异构化。以下是在本文描述的化合物中可能发生的互变异构化的实例：
Figure BDA00001656725400071
如本文使用的术语“治疗有效量”意指将会引起正由研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在寻求的所需受试者的生物或医学反应的药物组合物的量。在某些实施方案中，所需受试者为哺乳动物，在某些实施方案中，该哺乳动物是人。
应理解，前面的详细描述都只是示例性和解释性的，而非限制性的。如本文使用的单数的用途包括复数，除非另外具体说明。如本文使用的“或”意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(例如“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不受限制。本文使用的部分的标题仅用于编排目的，并且不得解释为限制所描述的主题。
除非提供了具体的定义，所利用的有关命名法，和本文描述的分析化学、合成有机和无机化学的实验室程序和技术是本领域已知的。使用的标准化学符号可与用该符号表示的全名互换。因此，例如，术语“甲基”和“CH3”应理解为具有相同的含义。标准技术可被用于化学合成、化学分析和配制。本文描绘和描述的结构意图包括每一种可能的立体异构体/互变异构体，包括纯品或在任何可能的混合物中两者。
除非另外指出，表达说明书和权利要求中使用的成分、性质(例如分子量、反应条件等等)的量的所有数字应理解为在所有实例中被术语“约”修饰。因此，除非指出有相反情况，说明书和所附的权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可根据期望的寻求将由本发明获得的性质而变化。在最低限度，并且不试图限制对权利要求的范围应用等同原则，至少应当根据报道的有效数字个数并通过应用普通舍入技术解释每个数值参数。尽管阐明本发明广泛范围的数字范围和参量是近似值，但具体实例中阐述应尽可能予以精确报道。然而，任何数字固定地包含某些错误，必然由在其各自的测试测量中发现的标准偏差引起。
本文所公开的具体实施方案可在使用“由......组成”或/和“基本上由......组成”语言的权利要求中被进一步限定。当在权利要求中使用时，无论是在提交时还是通过修正案加入，转化术语“由......组成”不包括未在权利要求中指定的任何要素、步骤或成分。转化术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制为指定材料或步骤及实质不影响基本性质和新颖性的材料或步骤。这样要求保护的本发明的实施方案在本文中是固有地或清楚地描述且被授权。
术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”、“该/所述(the)”及在描述本发明的上下文中使用的相似的指示物(尤其在以下权利要求的上下文中)将被解释为覆盖单数和复数两者，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。本文中值范围的引用仅仅意图充当单独涉及落在范围内的每个不同值的简易方法。除非本文另外指出，将每个单个值并入说明书，如同其在本文中被单独引用一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有的实例或示例性语言(如，“例如”)的使用仅仅意图更好地阐明本发明，并且不会对以其他方式要求保护的本发明范围构成限制。说明书中的语言不应解释为指出任何未要求保护的实施本发明的必需要素。
本文所公开的本发明的替代要素或实施方案的群组不应解释为限制。每一群组成员可单独地或以与组的其它成员或本文中存在的其它要素进行任何组合的方式被提及和被要求保护。可以预见，出于方便性和/或专利性的考虑，群组的一个或多个成员可包括在群组中或从群组中删除。在本文中描述了某些实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。当然，本领域普通技术人员在阅读上述说明时，这些所述实施方案的变更将变得显而易见。发明人希望熟练的技术人员在适当情况下使用这样的变更，且发明人意图将本发明用于实践，除非本文具体描述。因此，在适用法律允许的情况下，本发明包括在所附的权利要求中所引用主题的所有修改和等同物。而且，在其所有可能的变更中，上述要素的任何组合均由本发明涵盖，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。
应理解，本文所公开的实施方案用于解释本发明的原理。其它可能使用的修改均在本发明范围内。因此，通过实例而不是限制的方式，可以依照本文的内容利用本发明的替代配置。因此，本发明不受精确展示和描述的限制。
本文描述的化合物可在哺乳动物(包括人)中用作药物或用于组合物或制剂中，通过α肾上腺素能受体的调节，用于对治疗有反应的疾病的治疗和或疾患的减轻。因此，在另一示例性实施方案中，提供了治疗与α肾上腺素能受体的调节相关的病症的方法。可例如过向有需要的受试者施用药物组合物来进行此类方法，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文描述的化合物。
可使用本文描述的化合物治疗的疾患和疾病包括但不限于，青光眼、眼内压升高、缺血性神经病、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、偏头痛、癌症疼痛、背痛、肠易激综合征疼痛、肌肉痛和糖尿病神经病变相关疼痛，治疗糖尿病视网膜病、其它视网膜退行性疾患、中风、认知缺陷、神经精神医学疾患、药物依赖和药物成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、压力相关疾患、腹泻、多尿、鼻塞、痉挛、注意力缺陷症、精神病、焦虑、抑郁、自身免疫性疾病、克罗恩病、胃炎、阿尔茨海默病、帕金森病ALS和其它神经变性疾病、皮肤病、皮肤红斑(发红)和炎症、酒渣鼻、痤疮、银屑病、炎性肠病(IBD)、创伤后应激障碍(PTSD)、图雷特氏综合征、多发性硬化、干眼症或其组合。
如前所述，本文描述的化合物可用于治疗慢性痛。“慢性痛”意指不同于急性痛的疼痛，例如但不限于神经性疼痛、内脏痛(包括由克罗恩病和肠易激综合征(IBS)造成的疼痛)和异常性疼痛。
本文描述的化合物可以药学有效剂量施用。这样的剂量通常是实现期望的疗效必需的最小剂量。通常，此类剂量在约1mg/天至约1000mg/天的范围内；更优选的在约10mg/天至约500mg/天的范围内。在另一个示例性实施方案中，化合物可以在约0.5mg/kg/天至约100mg/kg/天或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内的组合物或制剂中存在。然而，在任何给定情况下施用的该化合物的实际量将由医师考虑相关情况，例如疼痛的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、疼痛的原因以及施用途径予以确定。
在另一个示例性实施方案中，提供了在药学上可接受的载体中包含至少一种化合物的药物组合物。药物组合物可以固体、溶液、乳剂、分散体、胶粒、脂质体及类似物的形式使用，其中所得组合物包含一种或多种本文描述的化合物(作为活性成分)与适合于肠内或胃肠外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物。一种或多种化合物可例如与常见的无毒的、药学上可接受的用于片剂、微丸、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂和任何其它适合于使用形式的载体进行组合。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、土豆淀粉、尿素、中链甘油三酯、右旋糖酐和其它适合于以固体、半固体或液体形式在制造制剂中使用的载体。另外可以使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和芳香剂。本文描述的化合物以足以对工艺或疾病状态产生期望效果的量包括在药物组合物中。
在一个示例性实施方案中，本文描述的化合物可以以任何可接受的形式口服施用，例如片剂、液体、胶囊、粉剂和类似物。然而，其它途径可能是需要的或必须的，特别是如果患者患有恶心症状。此类其它途径可以包括但不限于透皮、胃肠外、皮下、鼻内、鞘内、肌肉内、静脉内和直肠内递送方式。此外，制剂可以被设计用于延缓活性化合物经给定时间段的释放或用于在治疗期间小心控制药物在给定时间的释放量。
适合于口服使用形式的药物组合物，例如，以片剂、含片、锭剂、水混悬剂或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂进行施用。为了提供药学上优质的和可接受的制剂，可以根据任何本领域已知的方法制备意图用于口服使用的组合物以制备药物组合物，此类组合物可包含一种或多种药剂，这些药剂选自由甜味剂(例如蔗糖、乳糖或糖精)、调味剂(例如薄荷、冬青油或樱桃油)、着色剂和防腐剂组成的组。还可以通过已知的方法来制备包含本文描述的化合物与药学上可接受的无毒赋形剂的混合物的片剂。
使用的赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)成粒剂和崩解剂例如玉米淀粉、土豆淀粉或海藻酸；(3)粘合剂例如黄蓍树胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶和(4)润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，并因此在更长的时间内提供持久的作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在某些情况下，用于口服使用的制剂可呈硬明胶胶囊的形式，其中化合物与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。其还可呈软明胶胶囊的形式，其中化合物与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
药物组合物还可呈无菌可注射的混悬剂形式。混悬剂可根据已知方法配制，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。该无菌注射剂还可以是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中(例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液)的无菌可注射的溶液或混悬剂。无菌非挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何无刺激的非挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成脂肪媒介物如油酸乙酯或类似物。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂和类似物可按需要掺入。
本文描述的化合物还可以栓剂的形式施用，用于直肠施用。这些组合物可以通过将化合物与合适的无刺激性赋形剂(例如可可脂、合成聚乙二醇甘油酯)混合来制备，其在常温下是固体，在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
本文描述的化合物还可以眼科可接受的制剂或组合物施用。将眼科可接受的液体配制为使得其可局部施用于眼睛。应当尽可能达到最佳舒适感，但有时出于配制考虑(例如稳定性)可能无法达到最佳舒适感。在无法达到最佳舒适感的情况下，应当将液体配制为使得该液体对于局部眼科使用患者是可耐受的。此外，眼科可接受的液体应当包装用于单次使用，或包含防腐剂以防止经多次使用污染。对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。应采用适当的缓冲体系将眼科溶液保持在适合的pH。制剂还可以包含常规的、药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可在本文描述的眼科组合物中使用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。一种有用的表面活性剂为例如吐温80。同样地，各种有用的媒介物可用于本文描述的眼科制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水。
在需要或方便时可以加入张力调节剂。张力调节剂包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油或任何其它合适的眼科可接受的张力调节剂。
可使用调节pH的各种缓冲液和方式，只要所得制剂是眼科可接受的。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。在需要时，可以用酸或碱调节这些制剂的pH。
在一个示例性实施方案中，如本文所述的眼科组合物可具有以表1中列出的以下量使用的成分。
表1
  成分   量(％w/v)
  活性成分   约0.001-5
  防腐剂   0-0.10
  媒介物   0-40
  张力调节剂   1-10
  缓冲液   0.01-10
  pH调节剂   适量pH 4.5-7.5
  抗氧化剂   视需要
  表面活性剂   视需要
  纯化水   视需要加至100％
在其它实施方案中，眼科可接受的液体可制剂用于眼内注射。本文描述的化合物可配制为液体、凝胶膏剂或类似物用于眼内注射。另外，所述化合物可配置为包含可生物降解聚合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸、其组合及类似物)的缓释或控释眼内埋植剂。
由于各个受试者在症状严重度方面可能存在很大差异，并且每种组合物具有其独特的治疗特性，因此用于每位受试者的精确施用方式和剂量交由医师判定。
本发明还涉及制备具有式I的化合物的方法。
下面提出的合成方案阐明了如何制备根据本发明的化合物。本领域技术人员将能够以常规方式修改和/或调整以下方案以合成式I涵盖的本发明的任何化合物。
本发明的N-(2，3-取代苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺根据以下一般方案获得。伯胺可商购获得。在方案1中，伯胺与吡咯烷-2-酮在磷酰氯的存在下反应，以形成期望的N-(2，3-取代苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺。该反应的溶剂是甲苯。
方案1
Figure BDA00001656725400141
实验详细内容
以下实施例仅用于说明目的，并且不得以任何方式用于或解释为限制本发明。本领域技术人员应理解，可在不超出本发明的精神或范围的情况下对以下实施例的进行变更和修改。
实施例中提到的化合物的IUPAC名称由ACD版本8生成。
除非在实施例中另外指定，根据以下方法进行化合物的鉴定：
NMR光谱在300MHz Varian上记录并在室温获得。化学位移以p.p.m.给出，参考内标物四甲基硅烷或残留溶剂信号。
未描述合成的所有试剂、溶剂、催化剂购自化学品供应商，例如Sigma Aldrich，Fluka，Lancaster。
通常用7N NH3的MeOH/DCM溶液作为溶剂体系，通过快速柱色谱法纯化本发明的化合物。
在实施例中使用以下缩写：
POCl3    磷酰氯
DCM      二氯甲烷
NaOH     氢氧化钠
MeOH     甲醇
CD3OD    氘代甲醇
NH3      氨水
Na2SO4   硫酸钠
CD3COOD  氘代乙酸
实施例1
N-(2-溴-3-甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺
化合物1
在10℃下，将POCl3于8mL甲苯中的溶液缓慢加入2-吡咯烷酮的于8mL甲苯中的溶液。然后，将反应在室温下搅拌约3小时。加入2-溴-3-甲基-苯胺的于8mL甲苯中的溶液，将混合物加热至回流过夜。将回流混合物冷却至室温，倾出甲苯层。将残余物溶解在液态水和二氯甲烷(DCM)中。用5N NaOH水溶液将pH调节至碱性。将两层分离，有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。快速柱色谱(MeOH/DCM中2-4％的7N NH3)产生标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.98-2.14(m，2H)2.39(s，3H)2.51(t，J＝8.06Hz，2H)3.38(t，J＝6.74Hz，2H)6.80(d，J＝7.33Hz，1H)6.95(d，J＝7.33Hz，1H)7.13(t，J＝7.62Hz，1H).
化合物2至10用与实施例1中针对化合物1描述的方法相似的方式制备。相应的伯胺可商购获得。获得的结果列表于下表2中。
表2
Figure BDA00001656725400161
Figure BDA00001656725400171
实施例2
体外活性
合成本文描述的化合物，并使用荧光成像板读数仪(FLIPR)测定法测试α肾上腺素能活性(Princen等，2003，Cytometry(细胞计量术)部分A.51，第35-45页)。将fluo-4(一种钙敏染料)加载到表达有关受体(α-2C)的细胞和G蛋白(Gqi5或G16)上。在通过洗涤除去过量的染料之后，将细胞放置在FLIPR TETRA仪器中。在加入化合物之前读取基线荧光读数。激动剂将触发受体与G蛋白相互作用，导致胞内钙的增加。由于fluo-4的存在，胞内钙的增加引起细胞的荧光增强。由FLIPR TETRA记录该荧光增强。在钙瞬态信号已经减少至接近基线之后，加入标准激动剂去甲肾上腺素。如该化合物是拮抗剂，将不会产生初始钙信号，拮抗剂将防止由去甲肾上腺素产生钙信号。将荧光水平与去甲肾上腺素的荧光水平进行比较，通过曲线拟合确定化合物的EC50。化合物的活性表示为EC50及其与标准完全激动剂相比的相对效能(参见下面的表3)。本文描述的化合物可活化α肾上腺素能受体。
表3
效价(nM)；效能(EC50)
Figure BDA00001656725400181
Figure BDA00001656725400191

Claims (12)

1.一种化合物，其具有式I
Figure FDA00001656725300011
式I
其中：
R1选自甲氧基、甲基、氯、氟、溴；且
R2选自甲氧基、甲基、氯、氟、溴，
条件是R1和R2不能同时为甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构：
N-(2-溴-3-甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-氯-3-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲氧基-3-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-甲氧基-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氟-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-溴-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含式I的化合物
Figure FDA00001656725300021
式I
其中：
R1选自甲氧基、甲基、氯、氟、溴；且
R2选自甲氧基、甲基、氯、氟、溴；
条件是R1和R2不能同时为甲基。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：
N-(2-溴-3-甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-氯-3-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲氧基-3-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-甲氧基-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氟-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-溴-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺。
5.一种药物组合物，其包含至少一种选自以下的化合物：
N-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，3-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺。
6.一种治疗与α-2C肾上腺素能受体的选择性亚型调节相关的病症的方法，其包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种具有式I结构的化合物
Figure FDA00001656725300031
式I
其中：
R1选自甲氧基、甲基、氯、氟、溴；且
R2选自甲氧基、甲基、氯、氟、溴。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物选自
N-(2-溴-3-甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-氯-3-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲氧基-3-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氯-2-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-甲氧基-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-氟-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(3-溴-2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病或疾患选自由鼻塞组成的组。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病或疾患选自由疼痛、心肌缺血、偏头痛、皮肤病、皮肤红斑(发红)和炎症、酒渣鼻、痤疮、银屑病、抑郁和精神分裂症组成的组。
10.一种治疗与α-2C肾上腺素能受体的选择性亚型调节相关的病症的方法，其包括向有需要的的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自以下的化合物：
N-(2-氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2-甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；
N-(2，3-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或疾患选自由鼻塞组成的组。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或疾患选自由疼痛、心肌缺血、偏头痛、皮肤病、皮肤红斑(发红)和炎症、酒渣鼻、痤疮、银屑病、抑郁和精神分裂症组成的组。
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