JP2023071939A - ミトコンドリア機能障害関連疾患の治療に使用するための、アミノ酸を備える組成物 - Google Patents

ミトコンドリア機能障害関連疾患の治療に使用するための、アミノ酸を備える組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】ミトコンドリアの機能障害に関連する神経変性疾患の予防、および／または治療のための組成物を提供する。【解決手段】組成物は、活性剤を備え、上記活性剤は、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシンのアミノ酸と、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸とを含む。【選択図】図１

Description

本明細書は、一般に、アミノ酸を備える組成物に関する。より具体的には、本明細書は、医薬品で使用するための、特にミトコンドリア機能障害に関連する疾患の治療に使用するための、アミノ酸を備える組成物に関する。
ミトコンドリアは、細胞性オルガネラであり、その主な機能は、酸化的リン酸化、すなわち、グルコースまたは脂肪酸の代謝に由来するエネルギーがアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に変換されるプロセスである。次いで、ＡＴＰを使用して、エネルギーを必要とするさまざまな生合成反応および他の代謝活動が促進される。
ミトコンドリア機能障害は、あらゆる組織に影響を及ぼす可能性があり、種々の組織が関与している程度に応じて、結果的に多種多様な症状を伴う。
ミトコンドリア機能障害から生じる疾患には、例えば、ミトコンドリア膜電位の機能不全に起因したミトコンドリアの膨潤、活性酸素種（ＲＯＳ）またはフリーラジカルの作用などによる酸化ストレスに起因した機能障害、遺伝子変異に起因した機能障害およびエネルギー産生のための酸化的リン酸化メカニズムの機能的欠陥に起因した疾患が含まれ得る。
ミトコンドリアは加齢とともに劣化し、呼吸活動を保てなくなり、それらのＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）に損傷を蓄積し、過剰量の活性酸素種（ＲＯＳ）を産生する。
最近のエビデンスは、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などの主要な神経変性疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に加えて、加齢に伴う代謝および心血管系疾患（アテローム性動脈硬化症）をはじめとするいくつかの疾患におけるミトコンドリア機能障害の関与を示す。
ミトコンドリア機能障害は、肥満ならびに２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、心不全、腎疾患および骨粗鬆症をはじめとする関連疾患にも見られる。
注目すべきことに、骨格筋量および骨格強度の不随意の喪失に起因した高齢者の機能低下と自立喪失ならびにいわゆる虚弱症候群の主要な特徴の最も重要な原因の１つとして定義されるサルコペニアは、ミトコンドリア量およびミトコンドリア機能の減少に起因している。さらに、悪液質または消耗症候群は、体重の意図しない減少、筋萎縮、疲労および脱力感として定義される。悪液質は、癌、エイズ、セリアック病、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、関節リウマチ、うっ血性心不全、結核および神経性無食欲症の人に見られる。この状態を予防および／または治療する薬物または栄養素は発見されていない。
したがって、世界的な肥満の流行および人口の高齢化を考えると、次の未来に最も多い患者は、サルコペニアの肥満老齢対象者である。
ミトコンドリアの生合成および活動における加齢に伴う障害を緩和する戦略には、カロリー制限（ＣＲ）および中程度の身体運動が含まれ、これにより哺乳類の生存が促進される。ＣＲは、炎症性疾患、心血管疾患、癌疾患および神経変性疾患の予防を通じて、良好な健康状態（寿命）の平均余命を延ばすことがわかっている。ＣＲは、ミトコンドリアの生合成に関与する遺伝子の発現を促進し、老化または損傷した細胞および組織におけるミトコンドリア機能を改善する（Ｎｉｓｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。
ＣＲはヒトに有益な効果をもたらすものの、そのような食事療法は高齢者に広く採用される可能性が低い。
カロリー摂取量を減らすことなく食事制限の利点を提供する代替的な解決策として、例えば欧州登録特許第２１９６２０３号明細書に開示されているように、アミノ酸を備える特定の組成物が哺乳動物に投与されていた。
本明細書は、対象におけるミトコンドリア生合成を促進し、ミトコンドリア機能を改善するのに特に有効な、新しいアミノ酸ベースの組成物を提供することを目的とする。
本明細書によれば、上記の目的は、本開示の不可欠な部分を形成するものとして理解される特許請求の範囲において具体的に想起される主題のおかげで達成される。
本明細書の一実施形態は、対象におけるミトコンドリア生合成を促進し、ミトコンドリア機能を改善するための組成物を提供し、この組成物は、活性剤を備え、上記活性剤は、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシンのアミノ酸と、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸とを含む。
１つ以上の実施形態では、組成物の活性剤は、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システインおよびチロシンからなる群から選択される１種以上のアミノ酸をさらに含む。
１つ以上の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、医薬品で使用され得る。
好ましい実施形態では、組成物は、サルコペニアと心不全との間で選択されるミトコンドリア機能障害関連疾患の治療および／または予防における使用を意図している。
別の好ましい実施形態では、組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などのミトコンドリア機能障害関連神経変性疾患の治療および／または予防に使用され得る。
更なる実施形態では、組成物は、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、腎疾患、ＣＯＰＤおよび骨粗鬆症から選択されるミトコンドリア機能障害関連疾患の治療および／または予防に使用され得る。
１つ以上の実施形態では、組成物は、栄養失調の臨床的状況の治療および／または予防、特にタンパク質栄養失調および悪液質の治療および／または予防に使用され得る。
これから、添付の図面を参照しながら、例示のみを目的として本発明を説明する。
異なるアミノ酸ベースの組成物で４８時間（４８時間、２日間）処理したＨＬ－１心筋細胞内で定量ＰＣＲにより分析したミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の含有量を示す。定量ＰＣＲは３回実行し、ＧＡＰＤＨのゲノムＤＮＡコーディングに対して正規化する（ｎ＝３、平均±ＳＥＭ）。未処理の細胞（ＣＴ）の値は１．０（＊ｐ＜０．０５ ｖｓ．未処理の細胞、♯ｐ＜０．０５ ｖｓ．ＢＣＡＡｅｍおよびＢ２）とみなす。
アミノ酸ベースの組成物で２４時間（１日間）処理したＨＬ－１心筋細胞内で定量ＰＣＲにより分析したミトコンドリア生合成マーカー（Ｔｆａｍ、ＰＧＣ－１α、Ｃｙｔ ｃ）のｍＲＮＡレベルを示す。定量ＰＣＲは３回実行し、ＧＡＰＤＨに対して正規化する（ｎ＝３、平均±ＳＥＭ）。♯ｐ＜０．０５ ｖｓ．未処理の細胞、１．０で表される。♯ｐ＜０．０５ ｖｓ．ＢＣＡＡｅｍ。
アミノ酸ベースの組成物で４８時間（２日間）処理したＨＬ－１心筋細胞内で定量ＰＣＲにより分析したミトコンドリア生合成マーカー（Ｔｆａｍ、ＰＧＣ－１α、Ｃｙｔ ｃ）のレベルを示す。定量ＰＣＲは３回実行し、ＧＡＰＤＨに対して正規化する（ｎ＝３、平均±ＳＥＭ）。♯ｐ＜０．０５ ｖｓ．未処理の細胞、１．０で表される。♯ｐ＜０．０５ ｖｓ．ＢＣＡＡｅｍ
分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の異化を調節するタンパク質であるクルッペル様因子１５（ＫＦＬ１５）およびミトコンドリアマトリックス標的タンパク質ホスファターゼ２Ｃファミリーメンバー（ＰＰ２ＣＭ）のｍＲＮＡレベルを示す。ＰＰ２ＣＭおよびＫＦＬ１５は、アミノ酸ベースの組成物で２４時間（１日間）または４８時間（２日間）処理したＨＬ－１心筋細胞内で定量ＰＣＲにより分析した。定量ＰＣＲは３回実行し、ＧＡＰＤＨに対して正規化する（ｎ＝３、平均±ＳＥＭ）。＊ｐ＜０．０５ ｖｓ．未処理の細胞、１．０で表される。♯ｐ＜０．０５ ｖｓ．ＢＣＡＡｅｍおよびＢ２。
酸素消費速度（ＯＣＲ）の評価を示す。アミノ酸ベースの組成物またはＤＥＴＡ－ＮＯで４８時間処理したＨＬ－１心筋細胞の酸素消費量。＊＊＊＊ｐ＜０．００１ ｖｓ．未処理の細胞；＃＃＃＃ｐ＜０．００１ ｖｓ．ＢＣＡＡｅｍおよびＢ２。
以下の説明では、実施形態の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が示される。実施形態は、１つ以上の具体的な詳細なしに、または他の方法、成分、材料などとともに実施することができる。他の例では、実施形態の態様を不明瞭にすることを避けるために、周知の構造、材料または動作は詳細に示されないか、または説明されない。
本明細書を通して「一実施形態」または「実施形態」という言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通してさまざまな箇所における「一実施形態では」または「実施形態では」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。本明細書に提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、実施形態の範囲または意味を解釈するものではない。
本明細書に開示される組成物は、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシンのアミノ酸と、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸の酸類とを含む活性剤を含む。
欧州登録特許第２１９６２０３号明細書に開示されているアミノ酸を備える組成物が、カロリー制限（ＣＲ）の利点を提供する代替的な解決策として哺乳類に投与された。そのようなベースとなるアミノ酸組成物（本開示では「ＢＣＡＡｅｍ」と呼ばれる）は、心筋と骨格筋の両方でミトコンドリア生合成の増加を導くことが示されている（Ｄ'Ａｎｔｏｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。これらの効果は、内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）の発現と、それに伴う一酸化窒素（ＮＯ）の産生とにより媒介されていた（Ｄ'Ａｎｔｏｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
驚くべきことに、本出願の発明者は、特定の酸を、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニンおよびリシンの類似の組み合わせを備える組成物に加えることにより、細胞ミトコンドリア機能の有意な増加が起こることを見出した。
本出願の発明者は、中に含まれる酸に関して異なる多数の組成物を試験し、活性剤として、クエン酸、コハク酸およびリンゴ酸を、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニンおよびリシンと組み合わせて備える組成物が上掲の目的のために非常に効果的であることを見出した。実際、上述の活性剤を含む組成物および更なる特定のアミノ酸を含む上述の活性剤を含む組成物（以下の表１にリストされている）は、ミトコンドリア生合成および機能を促進する点で、以前に試験されたアミノ酸ベースの組成物（ＢＣＡＡｍ）よりも有意に効果的である。
組成物は、心筋細胞株（ＨＬ－１）、すなわち、心機能のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを表す細胞で試験した。これらの心筋細胞の分析から得られた結果を使用して、心不全の予防における新しい組成物の効力を検証することができる。
１つ以上の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、活性剤を備え、上記活性剤は、クエン酸、コハク酸およびリンゴ酸を、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシンと組み合わせて含み、クエン酸、コハク酸およびリンゴ酸の総量と、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシンのアミノ酸の総量との重量比は、０．０５～０．３、好ましくは０．１～０．２５である。
１つ以上の実施形態では、活性剤は、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システイン、チロシンからなる群から選択される１種以上のアミノ酸をさらに備え得る。
更なる実施形態では、本明細書に開示される組成物の活性剤は、アスパラギン酸および／またはオルニチンＬ－アルファケトグルタル酸（ＯＫＧ）も含み得る。
一実施形態によれば、組成物は、活性剤を備え、この活性剤は、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システインおよび任意にチロシン、ならびにクエン酸、コハク酸およびリンゴ酸からなる活性剤を含み、上記アミノ酸は、組成物に含まれる唯一のアミノ酸である。
更なる実施形態では、組成物は、活性剤の重量に対して３５重量％～６５重量％、好ましくは４２重量％～５６重量％の量のイソロイシン、ロイシンおよびバリンのアミノ酸を含み得る。
１つ以上の実施形態では、ロイシンとクエン酸との重量比は、５～１、好ましくは２．５０～３．５０である。
更なる実施形態では、クエン酸の重量またはモル量は、リンゴ酸およびコハク酸のそれぞれの重量またはモル量よりも多い。好ましくは、クエン酸の重量またはモル量は、リンゴ酸にコハク酸を加えた総重量または総モル量よりも多い。更なる実施形態では、クエン酸と、リンゴ酸およびコハク酸の合計との重量比は、１．０～４．０、好ましくは１．５～２．５である。好ましい実施形態では、クエン酸：リンゴ酸：コハク酸の重量比は、１０：１：１～２：１．５：１．５、好ましくは７：１：１～１．５：１：１、より好ましくは５：１：１～３：１：１である。好ましい実施形態では、クエン酸：リンゴ酸：コハク酸の重量比は、４：１：１である。
本開示のいくつかの実施形態によれば、好ましいイソロイシン：ロイシンのモル比は、０．２～０．７の範囲、好ましくは０．３０～０．６０の範囲であり、かつ／またはバリン：ロイシンの好ましい重量比は、０．２～０．７０の範囲、好ましくは０．３０～０．６５の範囲である。
更なる実施形態では、トレオニン：ロイシンのモル比は、０．１０～０．９０の範囲、好ましくは０．２０～０．７０の範囲であり、かつ／またはリシン：ロイシンの重量比は、０．２０～１．００の範囲、好ましくは０．４０～０．９０の範囲にある。
好ましい実施形態では、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の総モル量と、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジンおよびトリプトファンの総モル量との比は、１．３５よりも高い。
１つ以上の実施形態では、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の合計と、ロイシン、イソロイシン、バリンの分岐鎖アミノ酸の合計との重量比は、０．１～０．４、好ましくは０．１５～０．３５である。
更なる実施形態では、ロイシン、イソロイシン、バリンの分岐鎖アミノ酸にトレオニンおよびリシンを加えた総重量は、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の３つの酸の総重量よりも多い。好ましくは、単一酸（クエン酸、コハク酸またはリンゴ酸）の重量は、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニンおよびリシンの単一アミノ酸のそれぞれの重量よりも少ない。
更なる実施形態では、リシンおよびトレオニンの総モル量は、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸の３つの酸の総モル量よりも多い。好ましくは、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸の３つの酸の総モル量と、リシンおよびトレオニンの総モル量との比は、０．１～０．７、好ましくは０．１５～０．５５である。
１つ以上の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ビタミン類をさらに備え、このビタミン類は、好ましくは、ビタミンＢ１および／またはビタミンＢ６などのビタミンＢ群から選択される。
本開示の更なる実施形態では、組成物は、炭水化物、添加剤および／または香味物質を含み得る。
さらに、特に本開示による組成物、具体的には活性剤を調製する場合、アミノ酸であるアルギニンは、好ましくは回避される。
加えて、本明細書に開示される組成物により好ましく除外される更なるアミノ酸は、セリン、プロリン、アラニンである。
そのようなアミノ酸は、組成物内のある濃度または化学量論比では、逆効果または有害でさえあり得る。
本明細書に開示されるアミノ酸は、それぞれの薬学的に許容される誘導体、すなわち塩で置き換えられ得る。
１つ以上の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、医薬品での使用を意図している。
以下で明らかになるように、本開示による組成物の投与は、ミトコンドリア生合成およびミトコンドリア機能の促進に特に有効である。
好ましい実施形態では、開示される組成物は、サルコペニアと心不全との間で選択されるミトコンドリア機能障害関連疾患の治療および／または予防に使用され得る。
別の好ましい実施形態では、本明細書に開示される組成物は、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病から選択されるミトコンドリア機能障害関連神経変性疾患の治療および／または予防に使用され得る。
更なる実施形態では、組成物は、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、腎疾患、ＣＯＰＤおよび骨粗鬆症からなる群から選択されるミトコンドリア機能障害関連疾患の治療および／または予防に使用され得る。
１つ以上の実施形態では、組成物は、栄養失調の臨床的状況の治療および／または予防、特にタンパク質栄養失調および悪液質の治療および／または予防に使用され得る。
更なる実施形態によれば、アミノ酸組成物は、例えばタンパク質、ビタミン類、炭水化物、天然および人工の甘味料ならびに／または香味物質のような薬学的に許容される賦形剤を備え得る。好ましい実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ホエータンパク質、マルトデキストリン、フルクトース、カゼイン酸カルシウム、魚油、クエン酸またはその塩、スクラロース、スクロースエステル、ビタミンＤ３、ビタミンＢ群から選択され得る。
経口使用の場合、本明細書に記載の組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、ゲル、ゲル化可能な粉末、粉末の形態をとり得る。
組成物により提供されるさまざまなアミノ酸の量および比に関する更なる仕様は、添付の特許請求の範囲に含まれ、本発明に関して本明細書に提供される技術的教示の不可欠な部分を形成する。
［実施例］
表１は、以下に開示されるＨＬ－１細胞で試験した異なるアミノ酸ベースの組成物を示す。
具体的には、ＢＣＡＡｅｍ組成物は、欧州登録特許第２１９６２０３号明細書に開示されている組成物である。
「Ｂ２」と呼ばれる組成物は、活性剤として、ＢＣＡＡｅｍ組成物のアミノ酸と同様のアミノ酸の組み合わせを有するが、さらにクエン酸を含む。そのような組成物は、ビタミンＢ１およびＢ６も含む。
アルファ５（α５）、アルファ６（α６）、アルファ７（α７）と呼ばれる組成物は、アミノ酸およびクエン酸、コハク酸およびリンゴ酸を含む活性剤を備える。さらに、アルファ７組成物の活性剤は、ＯＫＧ（オルニチンＬ－αケトグルタル酸）およびアミノ酸のアスパラギン酸（Ｌ－アスパラギン酸）も備える。
表１
Figure 2023071939000002
上記の表１の組成物は、０．８メッシュですべての成分を篩分けすることにより最初に調製することができる。予備混合物を得るために、各成分（総量の１０重量％未満の量）をＬ－リシン塩酸塩の一部と一緒にポリエチレン袋にとり、組成物全体の重量の１０％を得る。次いで、バッグを５分間手で振る。次いで、予備混合物を残りの成分と一緒にミキサー（Ｐｌａｎｅｔａｒｉａ）に入れ、１２０ｒｐｍで１５分間混合して均一な最終組成物を得る。
表１にリストされる組成物をＨＬ－１心筋細胞に投与し、ミトコンドリア機能を以下に開示するように評価した。
［方法］
［細胞および処理］
ＨＬ－１心筋細胞（Ｗ．Ｃ． Ｃｌａｙｃｏｍｂ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｓｃｈｏｏｌからの寄贈品）をフィブロネクチン／ゼラチンコーティングフラスコに播種し、Ｃｌａｙｃｏｍｂ ｅｔ ａｌ．，１９９８に開示されているように、１００μＭのノルエピネフリン（３０ｍＭのＬ－アスコルビン酸［Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ］に溶解した１０ｍＭのノルエピネフリン［Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ］ストック溶液から）、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％ＦＢＳ（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加したＣｌａｙｃｏｍｂ培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で７０％～８０％コンフルエントに増殖した。
細胞を、表１に示される１％（ｗ／ｖ）の組成物（Ｃｌａｙｃｏｍｂ培地に溶解）で２４時間または４８時間処理した。
これらの期間の終わりに、ｍＲＮＡおよびＤＮＡを細胞から抽出するか、または細胞を使用して酸素消費量を評価した。コントロール細胞はＣｌａｙｃｏｍｂ培地のみで処理した。
［遺伝子発現およびミトコンドリア生合成法］
ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ＨＬ－１心筋細胞から総ＲＮＡを単離した；Ｄ'Ａｎｔｏｎａ ｅｔ ａｌ．（２０１０）に記載されているように、ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して、１μｇの総ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。
遺伝子相対レベルを２－ＤＤＣＴとして計算し、ＤＤＣＴは、内部コントロールとしてＧＡＰＤＨを使用して、いずれかの処理のＤＣＴと未治療群のＤＣＴとの差に対応していた。Ｄｅｌｔａ－Ｄｅｌｔａ－ＣＴ（ＤＤＣＴ）アルゴリズムは、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）実験で相対的な遺伝子発現を判定する近似法である（Ｌｉｖａｋ ａｎｄ Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ，２００１を参照）。
プライマー（以下の表２に報告されている配列）は、Ｂｅａｃｏｎ Ｄｅｓｉｇｎｅｒ ２．６ソフトウェア（Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｂｉｏｓｏｆｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して設計した。グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の発現に伴って値を正規化した。
表２
Figure 2023071939000003
アニーリングのＴａ温度（℃）；アクセッション番号ＧＡＰＤＨ：ＮＭ＿００８０８４．３；アクセッション番号Ｃｙｔ ｃ：ＮＭ＿００７８０８；アクセッション番号ＰＧＣ－１α：ＡＦ０４９３３０；アクセッション番号Ｔｆａｍ：ＮＭ＿００９３６０．４；アクセッション番号ＫＦＬ１５：ＮＭ＿０２３１８４．４；アクセッション番号ＰＰ２ＣＭ：ＮＭ＿１７５５２３．４；Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓミトコンドリア、完全ゲノム：ＮＣ＿００５０８９．１；ｇＤＮＡ（ＧＡＰＤＨ）：ＮＣ＿００００７２．６；１２ＳミトコンドリアｒＲＮＡのプライマーコード（ＮＣ＿００５０９８．１）。ＧＡＰＤＨを使用して、ミトコンドリアＤＮＡを正規化した。
ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）分析のために、ＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ抽出キット（ＱＩＡＧＥＮ）で総ＤＮＡを抽出した。
ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）遺伝子に特異的なプライマーを使用してｍｔＤＮＡを増幅し、ＧＡＰＤＨ遺伝子ＤＮＡの増幅によりゲノムＤＮＡに正規化した。Ｂｅａｃｏｎ Ｄｅｓｉｇｎｅｒ ２．６ソフトウェア（Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｂｉｏｓｏｆｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カリフォルニア州パロアルト）を使用して設計されたプライマーを、ｇＤＮＡについて表２に示される。
［統計分析］
すべての遺伝子発現データについて、両側のペアサンプルｔ検定（ｔｗｏ－ｓｉｄｅｄ ｐａｉｒｅｄ－ｓａｍｐｌｅ ｔ ｔｅｓｔ）を使用して、コントロール細胞と処理細胞の値を比較した。ｐ値＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。
［酸素消費量］
表１に示される組成物で処理した１ｍｌのＨＬ－１心筋細胞を、ハンクス平衡塩溶液（Ｓｉｇｍａ）に再懸濁し、遠沈してペレット細胞にした。多数のＨＬ－１細胞にはまた、一酸化窒素（ＮＯ）ドナー、具体的には、ポジティブコントロールとして、ＤＥＴＡ－ＮＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ミラノ、イタリア国）とも呼ばれるジエチレントリアミン－ＮＯを添加した。
次いで、細胞を呼吸緩衝液（０．３Ｍマンニトール、１０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）に３．０×１０６／ｍｌの密度で再懸濁した。
チャートレコーダーに接続されたクラーク型酸素電極（Ｒａｎｋ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ Ｌｔｄ．）を備える気密容器内で、サンプルを３７℃で分析した。
酸素電極は、培養培地中の酸素濃度を３７℃で２００μｍｏｌ／ｌと仮定して較正した。
約１０分間の連続混合で酸素消費量を評価した。次いで、トレースレコーダーの勾配を使用して酸素消費を計算した。酸素含有量は、細胞の量に応じて異なる場合がある。したがって、細胞含有量と直接相関するタンパク質含有量は、細胞サンプルの酸素消費を正規化するために使用されている。タンパク質含有量は、ビシンコニン酸タンパク質（ＢＣＡ）アッセイを使用して決定した。
［結果］
［ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）］
ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）は、ミトコンドリア質量への影響を検証するために、異なるアミノ酸組成物で処理した細胞で最初に評価した。
図１に示されるように、α５組成物で処理したＨＬ－１心筋細胞は、コントロール細胞（ＣＴ）、Ｂ２処理細胞、および非常に興味深いことにＢＣＡＡｅｍ組成物で処理した細胞内で評価したｍｔＤＮＡに対してｍｔＤＮＡの最も有意な増加を示した。
［ＰＧＣ－１α、ＴｆａｍおよびＣｙｔ ｃ］
異なるアミノ酸組成物の効果は、ミトコンドリア生合成でも試験した。具体的には、以下のマーカーのＨＬ－１心筋細胞による発現を評価した：
－ ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター１－アルファ（ＰＧＣ－１α）、ミトコンドリア生合成の主要制御節因子、
－ ミトコンドリアＤＮＡ転写因子Ａ（Ｔｆａｍ）、ｍｔＤＮＡ複製を調節するｍｔＤＮＡ転写因子、
－ シトクロム複合体（Ｃｙｔ ｃ）、呼吸複合体タンパク質。
ＢＣＡＡｅｍ組成物、Ｂ２組成物（すなわちＢＣＡＡｅｍ組成物に類似するが、クエン酸も含む組成物）、α５（すなわちアミノ酸以外の活性剤としてクエン酸、コハク酸、リンゴ酸の酸類も備える組成物）の投与後に得られた結果の比較により、α５組成物がＨＬ－１心筋細胞内で上記マーカーの発現を促進するのに最も効果的であることを示した。
さらに、経時変化効果が観察された：３つのカルボン酸と一緒に表１にリストされるアミノ酸を備えるα５組成物を４８時間添加した後、実際に、増加は基底値よりもさらに顕著であった。
この増加は、２４時間処理と比較した場合のＴｆａｍのＢＣＡＡｅｍ組成物の値（図２）ならびに４８時間処理後のＰＧＣ－１αおよびＣｙｔ ｃの値（図３）に対しても統計的に有意であった。
［ＫＦＬ１５およびＰＰ２ＣＭ］
クリュッペル様因子１５（ＫＦＬ１５）およびミトコンドリアマトリックス標的タンパク質ホスファターゼ２Ｃファミリーメンバー（ＰＰ２ＣＭ）は、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の異化を調節するタンパク質である。
ＢＣＡＡ異化の最初のステップは３つのＢＣＡＡに共通しており、ミトコンドリア酵素ＢＣＡＡアミノトランスフェラーゼ（ＢＣＡＴ）および分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＢＣＫＤＣ）が必要である。
分解の最初で完全に可逆的なステップでは、ミトコンドリアＢＣＡＴは、アミノ基をＢＣＡＡからα－ケトグルタル酸に転移させ、対応する分岐鎖α－ケト酸（ＢＣＫＡ）およびグルタミン酸を形成する。
その後、ＢＣＫＤＣは、ＢＣＫＡのカルボキシル基の脱炭酸を触媒し、対応する分岐鎖アシルＣｏＡエステルを形成する。
この反応は不可逆的であるため、ＢＣＡＡを劣化させる。
ＢＣＫＤＣ活性は、ＮＡＤＨ、α－ケトイソカプロン酸および分岐鎖アシルＣｏＡエステルによる最終産物のアロステリック阻害により調節される。
ＢＣＫＤＣ活性は、その調節サブユニットＥ１ａのリン酸化状態により決定される。
ＢＣＡＡレベルが低い場合、Ｅ１ａは、ＢＣＫＤキナーゼにより過剰リン酸化され、ＢＣＫＤＣ活性の阻害と遊離ＢＣＡＡの保存につながる。
ＢＣＡＡレベルが高い場合、Ｅ１ａは、ミトコンドリア内のＰＰ２Ｃ（ＰＰ２ＣＭ）と呼ばれるミトコンドリア標的２Ｃ型Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼまたはタンパク質ホスファターゼ、Ｍｇ２＋／Ｍｎ２＋依存性１Ｋ（ＰＰＭ１Ｋ）により脱リン酸化され、ＢＣＫＤＣの活性化および総ＢＣＡＡの減少につながる（Ｂｉｆａｒｉ ａｎｄ Ｎｉｓｏｌｉ，２０１６）。
さらに、ＫＬＦ１５は、心臓内でのＢＣＡＴ、ＢＣＫＤＣおよびＰＰ２ＣＭ遺伝子発現を増加させることがわかった（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
ＰＰ２ＣＭおよびＫＦＬ１５のｍＲＮＡレベルの評価により、α５組成がＨＬ－１心筋細胞内の基底値を超えてＰＰ２ＣＭおよびＫＬＦ１５のｍＲＮＡレベルを増加させることが示された。この増加は、ＢＣＡＡｅｍ組成物に対してさえも有意であった（図４）。
これらの結果は、活性剤を備える組成物であって、この活性剤が、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシンと、クエン酸、コハク酸およびリンゴ酸とを含む組成物が、ミトコンドリア機能の促進に非常に効果的であり、代謝的に活性な細胞内のＢＣＡＡｅｍ組成物に対してさえも、ミトコンドリア生合成をより効率的に活性化することを示す。
［酸素消費量（ＯＣＲ）］
異なる組成物を添加したＨＬ－１細胞の酸素消費量を試験した。ポジティブコントロールとしてジエチレントリアミン－ＮＯ（ＤＥＴＡ－ＮＯ）を添加した細胞も試験した。細胞の酸素消費量の増加に及ぼすＤＥＴＡ－ＮＯの効果は明らかにされている（Ｎｉｓｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＮＯは、褐色脂肪細胞ならびに３Ｔ３－Ｌ１、Ｕ９３７およびＨｅＬａ細胞などの多種多様な細胞でミトコンドリア生合成を引き起こすことがわかった。一酸化窒素のこの効果は、環状グアノシン３'，５'－一リン酸（ｃＧＭＰ）に依存し、ミトコンドリア生合成の主要調節因子であるＰＧＣ－１αの誘導により媒介された（Ｎｉｓｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００３）。
４８時間のＤＥＴＡ－ＮＯ処理の後、予期していたとおり、酸素消費量の増加が観察された。
最も注目すべきことに、ＨＬ－１細胞にα５組成物を４８時間添加した場合、酸素消費量の著しい増加量が観察され、したがって、ミトコンドリア活性の上昇が示されたことがわかる（図５）。
この増加は、Ｂ２およびＢＣＡＡｅｍ組成物の投与後に観察される増加よりも有意に高い。
まとめると、これらの結果は、活性剤を備える組成物であって、この活性剤が、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシン、クエン酸、コハク酸およびリンゴ酸の組み合わせを含む組成物が、ＨＬ－１心筋細胞内でのミトコンドリア生合成、ミトコンドリア機能およびＢＣＡＡ異化の促進において有意に活性が高いことを示す。
ＢＣＡＡ、トレオニンおよびリシン、ならびにクエン酸、コハク酸およびリンゴ酸を備える有効成分を提供する組成物のアルファ６（α６）およびアルファ７（α７）は、同様の利点を達成すると考えられる。
注目すべきことに、アセチルＣｏＡに加えて、混合物に富むＢＣＡＡの異化が、スクシニルＣｏＡを提供する。この後者は、スクシニル－ＣｏＡシンテターゼ反応を活性化する可能性があり、これはまたコハク酸デヒドロゲナーゼの後続反応の基質としてコハク酸を産生する。
それゆえ、コハク酸をＢＣＡＡとともに混合物に提供すると、コハク酸デヒドロゲナーゼ反応も促進され、したがって、サイクルがさらに促進されることになる。注目すべきことに、コハク酸デヒドロゲナーゼは、ＦＡＤＨ２を直接提供することから、ミトコンドリアの電子伝達鎖（複合体ＩＩ）の一部でもある。それゆえ、コハク酸による刺激は、ミトコンドリアの酸化還元キャリアを直接活性化し、膜電位を増加させ、したがって、プロトン勾配、酸素消費およびＡＴＰ合成が促進されることになる。
同時に、リンゴ酸サプリメントは、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ反応を活性化し、ＮＡＤＨレベルを増加させ得る；これはまた、コハク酸由来ＦＡＤＨ２と同じ方法で、複合体Ｉの基質を提供し、ひいてはＡＴＰレベルを増加させる。一方で、リンゴ酸は、リンゴ酸アスパラギン酸シャトルの活性を刺激し得る。これは、ミトコンドリア内への細胞質ゾルＮＡＤＨの侵入も助長し（さもなければミトコンドリア膜を透過できない）、したがって、ミトコンドリアの酸化に利用できるようになる。これにより、ミトコンドリアの活性および酸素消費量がさらに増加する。
上記から、本開示による組成物が、ヒトおよび動物における不十分なミトコンドリア機能により区別される病的状態の治療にどのように有用であるかが明らかになる。
［参考文献］
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Ｓｕｎ Ｈ，Ｏｌｓｏｎ ＫＣ，Ｇａｏ Ｃ，Ｐｒｏｓｄｏｃｉｍｏ ＤＡ，Ｚｈｏｕ Ｍ，Ｗａｎｇ Ｚ，Ｊｅｙａｒａｊ Ｄ，Ｙｏｕｎ ＪＹ，Ｒｅｎ Ｓ，Ｌｉｕ Ｙ，Ｒａｕ ＣＤ，Ｓｈａｈ Ｓ，Ｉｌｋａｙｅｖａ Ｏ，Ｇｕｉ ＷＪ，Ｗｉｌｌｉａｍ ＮＳ，Ｗｙｎｎ ＲＭ，Ｎｅｗｇａｒｄ ＣＢ，Ｃａｉ Ｈ，Ｘｉａｏ Ｘ，Ｃｈｕａｎｇ ＤＴ，Ｓｃｈｕｌｚｅ ＰＣ，Ｌｙｎｃｈ Ｃ，Ｊａｉｎ ＭＫ，Ｗａｎｇ Ｙ．Ｃａｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｒａｎｃｈｅｄ－Ｃｈａｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １３３：２０３８－２０４９，２０１６．
［項目１］
対象におけるミトコンドリア生合成を促進し、ミトコンドリア機能を改善するための組成物であって、組成物は、活性剤を備え、活性剤は、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシンのアミノ酸と、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸とを含む組成物。
［項目２］
クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の合計と、ロイシン、イソロイシン、バリンの分岐鎖アミノ酸にリシンおよびトレオニンを加えた合計との重量比が、０．０５～０．３、好ましくは０．１～０．２５である、項目１に記載の組成物。
［項目３］
クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の総量と、ロイシン、イソロイシン、バリンの分岐鎖アミノ酸の総量との重量比が、０．１～０．４、好ましくは０．１５～０．３５である、項目１または２に記載の組成物。
［項目４］
クエン酸と、リンゴ酸およびコハク酸の合計との重量比が、１．０～４．０、好ましくは１．５～２．５である、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
［項目５］
クエン酸：リンゴ酸：コハク酸の重量比が、１０：１：１～２：１．５：１．５、好ましくは７：１：１～１．５：１：１、より好ましくは５：１：１～３：１：１である、項目１から４のいずれか一項に記載の組成物。
［項目６］
活性剤が、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、システインからなる群から選択される少なくとも１のアミノ酸をさらに有する、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
［項目７］
活性剤が、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システインおよび任意にチロシンをさらに有する、項目６に記載の組成物。
［項目８］
クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の総モル量と、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジンおよびトリプトファンの総モル量との比が、１．３５より高い、項目６または７に記載の組成物。
［項目９］
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸の３つの酸の総モル量と、リシンおよびトレオニンの総モル量との比が、０．１０～０．７０、好ましくは０．１５～０．５５である、項目１から８のいずれか一項に記載の組成物。
［項目１０］
クエン酸の重量またはモル量が、リンゴ酸およびコハク酸の両方の総重量またはモル量より多い、項目１から９のいずれか一項に記載の組成物。
［項目１１］
ロイシンとクエン酸との重量比が、５～１、好ましくは２．５０～３．５０である、項目１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
［項目１２］
活性剤がアルギニンを含まない、項目１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
［項目１３］
組成物が、１種以上のビタミン類をさらに備え、ビタミン類は、好ましくはビタミンＢ群から選択され、より好ましくはビタミンＢ１および／またはビタミンＢ６を備える、項目１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
［項目１４］
医薬品で使用するための、項目１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
［項目１５］
サルコペニアおよび心不全から選択されるミトコンドリア機能障害関連疾患の治療および／または予防に使用するための、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。

Claims (15)

  1. ミトコンドリアの機能障害に関連する神経変性疾患の予防および／または治療に用いるための組成物であって、前記組成物は、活性剤を備え、前記活性剤は、ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リシンのアミノ酸と、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸とを含む組成物。
  2. 前記ミトコンドリアの機能障害に関連する神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の合計と、ロイシン、イソロイシン、バリンの分岐鎖アミノ酸にリシンおよびトレオニンを加えた合計との重量比が、０．０５～０．３、好ましくは０．１～０．２５である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の総量と、前記ロイシン、イソロイシン、バリンの分岐鎖アミノ酸の総量との重量比が、０．１～０．４、好ましくは０．１５～０．３５である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. クエン酸と、リンゴ酸およびコハク酸の合計との重量比が、１．０～４．０、好ましくは１．５～２．５である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. クエン酸：リンゴ酸：コハク酸の重量比が、１０：１：１～２：１．５：１．５、好ましくは７：１：１～１．５：１：１、より好ましくは５：１：１～３：１：１である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記活性剤が、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、チロシン、システインからなる群から選択される少なくとも１のアミノ酸をさらに有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記活性剤が、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、システインおよび任意にチロシンをさらに有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. クエン酸、リンゴ酸、コハク酸の総モル量と、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジンおよびトリプトファンの総モル量との比が、１．３５より高い、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. クエン酸、コハク酸、リンゴ酸の３つの酸の総モル量と、リシンおよびトレオニンの総モル量との比が、０．１０～０．７０、好ましくは０．１５～０．５５である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. クエン酸の重量またはモル量が、リンゴ酸およびコハク酸の両方の総重量またはモル量より多い、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. ロイシンとクエン酸との重量比が、５～１、好ましくは２．５０～３．５０である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記活性剤がアルギニンを含まない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記組成物が、１種以上のビタミン類をさらに備え、前記ビタミン類は、好ましくはビタミンＢ群から選択され、より好ましくはビタミンＢ１および／またはビタミンＢ６を備える、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、
    前記組成物は、各成分をメッシュでふるい分けし、混合することによって調整される、
    方法。
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