IT202100029726A1 - Composizioni oftalmiche per il trattamento di lesioni corneali - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?COMPOSIZIONI OFTALMICHE PER IL TRATTAMENTO DI LESIONI CORNEALI?
La presente invenzione riguarda composizoni oftalmiche comprendenti una miscela di amminoacidi, acido ialuronico, acido citrico, acido succinico e acido malico.
STATO DELLA TECNICA
I disturbi della cornea, patologie molto comuni che interessano fino al 70% dei pazienti diabetici esaminati, sono dovuti a neuropatia periferica le cui manifestazioni includono ritardata guarigione delle ferite, funzione di barriera compromessa, difetti e ulcerazioni epiteliali persistenti, erosioni ricorrenti, edema epiteliale, diminuzione della sensibilit? corneale, ulcere corneali neurotrofiche e disfunzione delle cellule staminali epiteliali corneali situate nell'area limbare dove svolgono un ruolo vitale nel mantenimento della normale omeostasi corneale e nella guarigione delle ferite corneali.
Le ferite corneali rimangono la forma pi? comune di danno agli occhi. La maggior parte di queste lesioni sono abrasioni dell'epitelio corneale sulla superficie oculare. La guarigione della ferita corneale ? un processo complesso: i suoi meccanismi e il controllo genetico sottostante non sono completamente compresi. Coinvolge le azioni integrate di molteplici fattori di crescita, citochine e proteasi prodotte da cellule epiteliali, cheratociti stromali, cellule infiammatorie e cellule delle ghiandole lacrimali. Nella guarigione delle ferite epiteliali corneali, il metodo pi? comune per accelerare la chiusura della ferita ? attraverso un farmaco somministrato per via topica tramite colliri. Tuttavia, questo approccio soffre di una bassa biodisponibilit? e necessita di applicazioni ripetute.
EP 1 940 381 descrive composizioni oftalmiche comprendenti acido ilauronico, glicina, prolina, leucina e lisina utili ad azione rigenerenate e protettiva delle cellule epiteliali corneali.
EP 326 854 descrive composizioni capaci di stimolare la biosintesi di elastina e collagene comprendenti acido ialuronico, glicina, prolina, leucina, valina, alanina e lisina in specifici rapporti. Dette composizioni sono utili in campo dermatologico e osteoarticolare.
WO 2019021135 descrive formulazioni nutrizionali comprendenti leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, acido citrico, acido malico e acido succinico per migliorare la funzione mitocondriale, utili in particolare per la terapia coadiuvante di sarcopenia e scompenso cardiaco.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
Si ? ora trovato che una combinazione di intermedi del ciclo dell?acido tricarbossilico (acido citrico, acido malico e acido succinico) con una miscela di sei amminoacidi (glicina, L-prolina, L-alanina, L-valina, L-leucina, L-lisina cloridrato) in specifici rapporti, veicolata in acido ialuronico, ? efficace nel trattamento di lesioni epiteliali della cornea.
L?invenzione ha pertanto per oggetto composizioni topiche oftalmiche comprendenti:
a) una miscela di amminoacidi costituita da glicina, L-prolina, L-alanina, L-valina, L-leucina, L-lisina cloridrato nei seguenti rapporti ponderali:
- Glicina 1;
- L-Prolina: 0,7-0,8;
- L-Alanina: 0,47-0,76;
- L-Valina: 0,35-0,56;
- L-Leucina: 0,13-0,27;
- L-Lisina cloridrato:0,10-0,12.
b) acido citrico, acido malico e acido succinico o loro sali; c) acido ialuronico o suoi sali.
Rapporti ponderali preferiti degli amminoacidi sono:
- Glicina 1;
- L-Prolina: 0,75;
- L-Alanina: 0,48-0,51;
- L-Valina: 0,35-0,37;
- L-Leucina: 0,13-0,15;
- L-Lisina cloridrato:0,10-0,11.
Rapporti ponderali pi? preferiti degli amminoacidi sono:
- Glicina 1;
- L-Prolina: 0,75;
- L-Alanina: 0,75-0,76;
- L-Valina: 0,54-0,56;
- L-Leucina: 0,13-0,14;
- L-Lisina cloridrato:0,10-0,11.
Rapporti ponderali degli amminoacidi ulteriormente preferiti sono:
- Glicina 1;
- L-Prolina: 0,75;
- L-Alanina: 0,75-0,76;
- L-Valina: 0,54-0,56;
- L-Leucina: 0,13-0,14;
- L-Lisina cloridrato:0,10-0,11.
I rapporti ponderali di acido citrico, acido malico e acido succinico sono preferibilmente 4:1:1.
La miscela di amminoacidi e degli intermedi del ciclo dell?acido tricarbossilico nei rapporti sopra indicati ? presente nelle composizioni dell?invenzioni in percentuali dall?1 al 20%, preferibilmente dal 2 al 10%, pi? preferibilmente dal 3 al 5% in peso.
L?acido ialuronico o suoi sali, in particolare ialuronato di sodio, pu? avere un peso molecolare medio Mn compreso fra 500.000 e 3.000.000 Da. Le percentuali di acido ialuronico o di ialuronato di sodio sono comprese tra 0,01 e 3% in peso sul totale della composizione.
Le composizioni dell?invenzione possono essere ad esempio in forma di colliri, pomate, gel, soluzioni sterili.
Le composizioni dell?invenzione saranno utilizzate in particolare per il trattamento di:
- alterazioni lievi, moderate o gravi del film lacrimale con riduzione della tipica sintomatologia da occhio secco.
- pazienti sottoposti ad intervento laser (PRK): l?effetto di riduzione sul tempo di riepitelizzazione post-intervento consente di prevenire la comparsa di haze e la sindrome da occhio secco tipica dei primi mesi post-operatori;
- ulcere corneali recidivanti e/o persistenti: l?effetto duraturo di riepitelizzazione evita l?occorrenza di recidive e la completa riepitelizzazione;
- interventi di estrazione di cataratta, facoemulsificazione: l?effetto di cicatrizzazione precoce del tunnel corneale consente una netta diminuzione del fastidio avvertito dal paziente.
Le composizioni dell?invenzione saranno applicate nell?occhio 2/6 volte al d? fino al miglioramento o alla risoluzione della patologia.
L?attivit? delle composizioni dell?invenzione ? stata dimostrata utilizzando le cellule TKE2, una linea cellulare progenitrice derivata dall'epitelio limbare/corneale murino, valutando l'espressione genica di trasportatori/recettori di HA, succinato e citrato (rispettivamente RHAMM, SCNR1 e Scl25a1). Inoltre, sono stati analizzati i livelli proteici di PGC-1?, Cyt c e ITGB1. Le composizioni hanno aumentato i marcatori di biogenesi mitocondriale, l'espressione di FN1 e ITGB1 nelle cellule TKE2 corneali.
Il corretto mantenimento dell'omeostasi mitocondriale ? essenziale per la salute di una cellula. La stimolazione della biogenesi mitocondriale rappresenta un prezioso strumento terapeutico per la prevenzione e la cura di disturbi caratterizzati da deficit del metabolismo energetico.
Si riportano a titolo di esempio le sperimentazioni pi? significative effettuate. Sono stati misurati i livelli di mRNA del recettore per la motilit? mediata da HA (RHAMM), del recettore del succinato (SUCNR1) e del trasportatore di membrana del citrato (Scl25a1) nelle cellule TKE2 trattate con le due miscele di quattro (EP 1940 381) o i sei amminoacidi sopra specificati, con o senza CMS per 24 h.
Coltura cellulare e trattamento
Le cellule TKE2 sono state mantenute in un terreno definito privo di siero di cheratinociti (Stemline Keratinocyte Medium II, Sigma-S0196, Italia) integrato con Stemline Keratinocyte Growth Supplement (Sigma-S9945, Italia) fornito dal produttore fino all'uso. Le colture cellulari sono state incubate a 37?C, al 95% di umidit? e al 5% di CO2. Le cellule sono state trattate con lo 0,01% - 0,1% - 0,5% o 1% delle miscele (la composizione ? riportata nella Tabella 1) per 48 ore o 24 ore. Le cellule non trattate sono state piastrate come controlli. Ogni 24 h, i mezzi sono stati sostituiti sia nelle beute di controllo che di trattamento con terreni freschi o miscele di amminoacidi. Al termine dei trattamenti sperimentali, le cellule sono state utilizzate per l'estrazione dell'mRNA, l'analisi dei livelli proteici, la valutazione della vitalit? cellulare e il modello di danno da graffio in vitro.
Tabella 1. Composizione delle miscele
Estrazione dell'RNA totale e analisi dell'espressione genica
L'RNA ? stato isolato dalle cellule TKE2 utilizzando il RNeasy Mini Kit (Qiagen) e il cDNA ? stato sintetizzato utilizzando l'iScript cDNA Synthesis Kit
. Le RT-PCR quantitative sono state eseguite con l'iQ SybrGreenI SuperMix su un sistema di rilevamento PCR in tempo reale iCycler iQ (Bio -Rad). In breve, l'RNA ? stato isolato dalle cellule TKE2 utilizzando il RNeasy Tissue Mini Kit . Il cDNA ? stato sintetizzato utilizzando l'iScript cDNA Synthesis Kit . I primer sono stati progettati con il software Beacon Designer 2.6 di Premier Biosoft International e sono mostrati nella Tabella 2.
Tabella 2. Primers per qRT-PCR
E? stato confrontato il numero di cicli in cui le varie trascrizioni erano rilevabili (ciclo di soglia, CT) a TBP, di cui come ?CT. Il livello relativo del gene ? stato espresso come 2-(??CT), in cui ??CT ? uguale alla differenza tra il DCT delle cellule TKE2 trattate e il ?CT delle cellule TKE2 non trattate.
Come mostrato nella Figura 1A, si ? osservata osservata una tendenza all?aumento dei livelli di mRNA RHAMM, SUCNR1 e Scl25a1 rispetto a quelli nelle cellule TKE2 non trattate. L'aggiunta degli acidi citrico, malico e succinico (CMS) ha aumentato significativamente i livelli di mRNA di SUCNR1, in misura maggiore rispetto ai solo 4 amminoacidi (4AA) descritti in EP 1940 381 o ai 6 amminoacidi (6AA).
In Figura 1 sono riportati i livelli di mRNA di RHAMM, SUCNR1 e Scl25a1 in fibroblasti TKE2 trattati con 0,1-1% 4AA o 6AA per 24 h (A) e pi? CMS (B). E? stata usata una PCR quantitativa, eseguita in triplicato e normalizzata a TBP (n = 3, media ? SEM). * P < 0,05 e * P < 0,01 vs cellule non trattate, espresso come 1,0. I risultati dimostrano che l'arricchimento dei sei amminoacidi con CMS promuove effetti positivi nelle cellule epiteliali corneali.
Dato che ? stato dimostrato che i livelli di SUCNR1 aumentano in presenza di ipossia e che la stimolazione dei recettori del succinato negli occhi porta alla produzione di fattore di crescita epiteliale vascolare A supportando la vascolarizzazione dopo la lesione, l'aumento di SUCNR1 ? desiderabile ai fini dei processi di rigenerazione dopo l'infortunio.
I dati ottenuti sono plausibilmente predittivi dell?utilit? clinica delle formulazioni dell?invenzione, come confermato anche da Favret et al., Aging, 2013, Vol.5 N.6-427-444, che discutono il ruolo patogenetico di una deficienza del recettore SUCNR1 nelle lesioni della retina.
Claims (8)
1. Composizioni topiche oftalmiche comprendenti:
a) una miscela di amminoacidi costituita da glicina, L-prolina, L-alanina, L-valina, L-leucina, L-lisina cloridrato nei seguenti rapporti ponderali:
- Glicina 1;
- L-Prolina: 0,7-0,8;
- L-Alanina: 0,47-0,76;
- L-Valina: 0,35-0,56;
- L-Leucina: 0,13-0,27;
- L-Lisina cloridrato:0,10-0,12.
b) acido citrico, acido malico e acido succinico o loro sali;
c) acido ialuronico o suoi sali.
2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui i rapporti ponderali degli amminoacidi sono:
- Glicina 1;
- L-Prolina: 0,75;
- L-Alanina: 0,48-0,51;
- L-Valina: 0,35-0,37;
- L-Leucina: 0,13-0,15;
- L-Lisina cloridrato:0,10-0,11.
3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui i rapporti ponderali degli amminoacidi sono:
- Glicina 1;
- L-Prolina: 0,75;
- L-Alanina: 0,75-0,76;
- L-Valina: 0,54-0,56;
- L-Leucina: 0,13-0,14;
- L-Lisina cloridrato:0,10-0,11.
4. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui i rapporti ponderali degli amminoacidi sono:
- Glicina 1;
- L-Prolina: 0,75;
- L-Alanina: 0,75-0,76;
- L-Valina: 0,54-0,56;
- L-Leucina: 0,13-0,14;
- L-Lisina cloridrato:0,10-0,11.
5. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui i rapporti ponderali di acido citrico, acido malico e acido succinico sono 4:1:1.
6. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui l?acido ialuronico o suoi sali, in particolare ialuronato di sodio, ? di peso molecolare medio compreso fra 500.000 e 3.000.000 Da, in percentuali comprese tra 0,01 e 3% in peso sul totale della composizione.
7. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 in forma di colliri, pomate, gel, soluzioni sterili.
8. Composizioni delle rivendicazioni 1-7 per uso nel trattamento di lesioni della cornea.
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Also Published As
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