JP2020517703A

JP2020517703A - アミノ酸組成物及び外傷性脳損傷の治療のためのそれらの使用

Info

Publication number: JP2020517703A
Application number: JP2019558411A
Authority: JP
Inventors: キャロル，ショーン; アフェヤン，ラフィー; リエンツォ，ジャンルカデ; ルーセル，マシュー
Original assignee: Axcella Health Inc
Current assignee: Axcella Health Inc
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2018-04-27
Publication date: 2020-06-18
Also published as: WO2018201024A1; US11617731B2; EP3615018A1; CN110678172A; US20200163919A1

Abstract

本開示は、定義されたアミノ酸成分を含む医薬組成物及びそれを必要とする対象に有効量の組成物を投与することを含む外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。

Description

関連出願
本願は、２０１７年４月２８日に出願された米国特許出願第６２／４９１，７９６号明細書の優先権を主張する。

外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、脳への激しい外力による脳の通常の機能の混乱を特徴とする。ＴＢＩは、軽度で長期の障害を起こさないことがあるが、世界中で死亡及び障害の主因でもある。分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）補給がマウスにおいてＴＢＩの作用を逆転することが示され、見込みのある多くの治療法が開発されつつある。しかし、外傷性脳損傷を患っている患者を治療できる治療法が未だに必要とされている。

外傷性脳損傷を治療するのに有用な、定義されたアミノ酸成分を有する組成物が本明細書に提供される。

外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の定義されたアミノ酸成分、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。

請求項及び明細書で使用される用語は、特記されない限り、以下で述べられる通りに定義される。

明細書及び添付される特許請求の範囲で使用される通り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。

定義
「アミノ酸」は、アミノ基（−ＮＨ_２）、カルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、及び中心炭素原子を介して結合している側鎖を有する有機化合物を指し、必須及び非必須アミノ酸、並びに天然及び非天然アミノ酸を含む。

以下に示されるタンパク新生（ｐｒｏｔｅｏｇｅｎｉｃ）アミノ酸は、その完全な名称に加えて、３文字及び１文字の略語で知られている。所与のアミノ酸に関して、これらの略語は本明細書において互換的に使用される。例えば、Ｌｅｕ、Ｌ、又はロイシンは全てアミノ酸ロイシンを指す；Ｉｌｅ、Ｉ、又はイソロイシンは全てアミノ酸イソロイシンを指す；Ｖａｌ、Ｖ、又はバリンは全てアミノ酸バリンを指す；Ａｒｇ、Ｒ、又はアルギニンは全てアミノ酸アルギニンを指す；Ｇｌｎ、Ｑ、又はグルタミンは全てアミノ酸グルタミンを指す。同様に、非天然アミノ酸誘導体Ｎ−アセチルシステインは、互換的に、「ＮＡＣ」又は「Ｎ−アセチルシステイン」と称されることがある。「アミノ酸」は、Ｄ異性体としてもＬ異性体としても存在し得る。特記されない限り、本明細書に言及されるアミノ酸はアミノ酸のＬ異性体である。

本明細書に記載される「医薬組成物」は、少なくとも１種のアミノ酸及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療剤、機能性食品、医療食品として、又は栄養補助食品として使用される。

本明細書での用語「薬学的に許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題も合併症もなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う、アミノ酸、材料、賦形剤、組成物及び／又は剤形を指す。

組成物、製剤、又は製品は、それが有益な臨床的効果を与える場合、「治療的」である。有益な臨床的効果は、疾患の進行の減少、及び／又は疾患の１つ以上の症状の緩和により示され得る。

本明細書での用語「有効量」は、治療すべき症状及び／又は病態を著しく且つ良い方向に調節する（例えば、良い臨床反応を与える）のに充分であるアミノ酸又は医薬組成物の量を意味する。医薬組成物に使用するための有効成分の有効量は、治療される特定の病態、病態の重症度、治療の継続期間、同時療法の性質、利用される特定の有効成分、利用される特定の薬学的に許容できる賦形剤及び／又は担体、並びに同様な因子により、担当医の知識及び専門技術により変わるだろう。

本明細書での「単位投与量」又は「単位用量」は、簡便さ、安全性、又は監視のために個別の包み又は容器中に調製された医薬品の量又は投与量を意味する。「単位投与量」又は「単位用量」は、有効成分と不活性な成分（賦形剤）との特定の混合物を有し、特定の構成中で（例えばカプセルシェルなど）、且つ特定の投与量に配分されて、使用のために販売されている形態の１種以上の医薬品を含む。

医薬組成物は、アミノ酸を、少なくとも約０．５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、５５ｇ、６０ｇ、６５ｇ、７０ｇ、７５ｇ、又は７５ｇを超える量で含み得る。

組成物中のアミノ酸重量パーセント及びアミノ酸比率の決定
特定の１種以上のアミノ酸の組成物又はアミノ酸の混合物中の重量比は、その組成物又は混合物中に存在するアミノ酸の総重量に対する、その組成物又は混合物中の特定の１種以上のアミノ酸の重量の比である。この値は、組成物又は混合物中の特定の１種以上のアミノ酸の重量を、その組成物又は混合物中に存在する全アミノ酸の重量で割ることにより計算される。

医薬組成物
本開示の一態様は、定義されたアミノ酸成分を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、個別の、又は遊離のアミノ酸及びアミノ酸誘導体でできており、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含み得る。

本開示の一態様は、遊離アミノ酸及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物であって、アミノ酸が、その定義されたアミノ酸成分として、ロイシン、イソロイシン、及びバリンに加えて
（ｉ）アルギニン及びリジン；
（ｉｉ）グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びグリシン；
（ｉｉｉ）メチオニン；並びに
（ｉｖ）プロリン
の１つ以上からなる組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、リジン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、グリシン、メチオニン、及びプロリンからなる。

いくつかの実施形態において、アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、及びリジンからなる。

いくつかの実施形態において、アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、バリン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びグリシンからなる。

いくつかの実施形態において、アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、リジン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びグリシンからなる。

いくつかの実施形態において、アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、リジン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、グリシン、及びメチオニン又はプロリンからなる。

いくつかの実施形態において、存在するアミノ酸の総重量は、５ｇ〜７５ｇである。

アミノ酸組成物の製造
組成物の製造に使用されるアミノ酸は、塊になっていることがあり、且つ／又は分散及び／若しくは可溶化を助けるために即座に使えるようにされている（ｉｎｓｔａｎｔｉｚｅｄ）ことがある。

本開示のアミノ酸組成物は、以下の供給源からのアミノ酸及びアミノ酸誘導体を使用して製造でき、或いは他の供給源を利用できる：例えば、ＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ（商標）ＩｎｓｔａｎｔｉｚｅｄＢｌｅｎｄ（２：１：１の重量比のＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、及びＬ−バリン）、ＦＵＳＩＬ（商標）ＩｎｓｔａｎｔｉｚｅｄＬ−Ｌｅｕｃｉｎｅ、Ｌ−ＡｒｇｉｎｉｎｅＨＣｌ、Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ及び他のアミノ酸を、味の素株式会社から得ることができる；Ｎ−アセチル−システインは、ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌから得ることができる。

本開示のアミノ酸組成物を製造するために、以下の一般的工程を利用できる：出発物質（個々のアミノ酸及び賦形剤）を、ブレンディングユニットでブレンドし、それに続いてブレンド均一性及びアミノ酸含量の確認、ブレンドされた粉末のスティックパック又は他の単位剤形への充填ができる。スティックパック又は他の単位剤形の内容物を、経口投与に使用するときに水に分散できる。

製剤
本開示の医薬組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ハード又はソフトカプセル、水性又は油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤、医療用食品製品、機能性食品として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉砕された粉末として）、又は非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内投薬用の滅菌された水性若しくは油性の液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）好適な形態であり得る。

賦形剤
本開示のアミノ酸組成物は、１種以上の賦形剤と共に調合又は製剤され得る。好適な賦形剤の非限定的な例には、味物質、香味料、緩衝剤、保存剤、安定剤、結合剤、圧縮剤、滑沢剤、分散促進剤、崩壊剤、着香剤、甘味剤、及び着色剤がある。

いくつかの実施形態において、賦形剤は緩衝剤を含む。好適な緩衝剤の非限定的な例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸カルシウム、及び炭酸水素カルシウムがある。

いくつかの実施形態において、賦形剤は保存剤を含む。好適な保存剤の非限定的な例には、α−トコフェロール及びアスコルビン酸塩などの酸化防止剤、並びにパラベン、クロロブタノール、及びフェノールなどの抗微生物剤がある。

いくつかの実施形態において、組成物は賦形剤として結合剤を含む。好適な結合剤の非限定的な例には、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖、オリゴ糖、及びこれらの組み合わせがある。

いくつかの実施形態において、組成物は賦形剤として滑沢剤を含む。好適な滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水添植物油、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及び軽質鉱油がある。

いくつかの実施形態において、組成物は賦形剤として分散促進剤を含む。好適な分散剤の非限定的な例には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、キサンタンガム、ベントナイト、精製された木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファス（ｉｓｏａｍｏｒｐｈｏｕｓ）シリケート、及び高ＨＬＢ乳化剤界面活性剤としての微結晶性セルロースがある。

いくつかの実施形態において、組成物は賦形剤として崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、崩壊剤は非発泡性崩壊剤である。好適な非発泡性崩壊剤の非限定的な例には、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、そのアルファ化及び修飾されたデンプンなどのデンプン、甘味剤、ベントナイトなどの粘土、微結晶性セルロース、アルギナート、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペシチン（ｐｅｃｉｔｉｎ）、及びトラガカントなどのガムがある。いくつかの実施形態において、崩壊剤は発泡性崩壊剤である。好適な発泡性崩壊剤の非限定的な例には、炭酸水素ナトリウムとクエン酸との組み合わせ、及び炭酸水素ナトリウムと酒石酸との組み合わせがある。

いくつかの実施形態において、賦形剤は着香剤を含む。着香剤は、合成の香味油及び香味のある芳香物（ｆｌａｖｏｒｉｎｇａｒｏｍａｔｉｃｓ）；天然の油；植物、葉、花、及び果実からの抽出物；並びにこれらの組み合わせから選択できる。いくつかの実施形態において、着香剤は、桂皮油；ウィンターグリーンのオイル；ハッカ油；クローバーオイル；ヘイオイル；アニス油；ユーカリ；バニラ；レモン油、橙皮油、グレープ及びグレープフルーツオイルなどかんきつ油；並びにリンゴ、桃、洋梨、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、及びアプリコットを含むフルーツエッセンスから選択される。

いくつかの実施形態において、賦形剤は甘味剤を含む。好適な甘味剤の非限定的な例には、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びこれらの混合物（担体として使用されない場合）；サッカリン及びナトリウム塩などその種々の塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア・レバウディアナ（ＳｔｅｖｉａＲｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクラロースなど、スクロースのクロロ誘導体；並びにソルビトール、マンニトール、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）などの糖アルコールなどがある。加水分解水添デンプン及び合成甘味剤３，６−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、並びにナトリウム及びカルシウム塩も企図される。

いくつかの実施形態において、組成物は着色剤を含む。好適な着色剤の非限定的な例には、食品・医薬品・化粧品の着色剤（ｆｏｏｄ、ｄｒｕｇａｎｄｃｏｓｍｅｔｉｃｃｏｌｏｒｓ）（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品・化粧品の着色剤（ｄｒｕｇａｎｄｃｏｓｍｅｔｉｃｃｏｌｏｒｓ）（Ｄ＆Ｃ）、及び外用薬・化粧品の着色剤（ｅｘｔｅｒｎａｌｄｒｕｇａｎｄｃｏｓｍｅｔｉｃｃｏｌｏｒｓ）（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）がある。着色剤は、染料又はそれらの対応するレーキとして使用できる。

特定の賦形剤は、クエン酸、レシチン、（例えば、ＡｌｃｏｌｅｃＦ１００）、甘味剤（例えば、スクラロース、微粉化されたスクラロースＮＦ、アセスルファムカリウム（例えば、Ａｃｅ−Ｋ））、分散促進剤（例えば、キサンタンガム（例えば、ＴｉｃａｘａｎＲａｐｉｄ−３））、香料（例えば、バニラカスタード４３０６番、ＮａｔＯｒａｎｇｅＷＯＮＦ１３２６番、ライム８６５．００３２Ｕ、及びレモン８６２．２１６９Ｕ）、苦みマスキング剤（例えば、９３６．２１６０Ｕ）、及び天然又は人工着色剤（例えば、ＦＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗ６）の１種以上を含み得る。

治療の方法
本開示の一態様は、外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

本開示の組成物は、流体衝撃傷害（Ｃｏｌｅｅｔａｌ，２０１０；３６６−３７１，ＰＮＡＳ，Ｊａｎｕａｒｙ５，２０１０，ｖｏｌ．１０７，ｎｏ．１）及び制御式皮質衝撃（Ｒｏｍｉｎｅｅｔａｌ，２０１４；Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．２０１４Ａｕｇ５；（９０）：ｅ５１７８１）モデルなど、種々の公知の外傷性脳損傷動物モデルにより試験できる。組成物は、ペンシルベニア大学のＡｋｉｖａＣｏｈｅｎによるプロトコルｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖＩＤ：ＮＣＴ０１８６０４０４に従ってクリニック内でも試験でき、それは、傷害の７２時間以内の治療の投与後の反応時間を試験するものである。

本開示の一態様は、外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む方法を提供する。

本開示の一態様は、医薬品として使用するための本明細書に記載の組成物を提供する。

本開示の一態様は、外傷性脳損傷の治療における医薬品として使用するための本明細書に記載の組成物を提供する。

本開示の一態様は、外傷性脳損傷の治療のための医薬品の製造のための、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。

いくつかの実施形態において、対象は外傷性脳損傷であると診断された。

本発明は、好ましい実施形態及び種々の代わりの実施形態を参照して詳細に示され説明されてきたが、形態及び詳細の種々の変更が本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずにその中でなされ得ることが当業者により理解されるだろう。

本明細書の本文内で引用された全参照文献、登録特許、及び特許出願は、全目的のために、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

Claims

遊離アミノ酸及び１種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物であって、前記アミノ酸が、その定義されたアミノ酸成分として、ロイシン、イソロイシン、及びバリンに加えて
ａ．アルギニン及びリジン；
ｂ．グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びグリシン；
ｃ．メチオニン；並びに
ｄ．プロリン
の１つ以上からなる、組成物。
前記アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、リジン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、グリシン、メチオニン、及びプロリンからなる、請求項１に記載の組成物。
前記アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、及びリジンからなる、請求項１に記載の組成物。
前記アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、バリン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びグリシンからなる、請求項１に記載の組成物。
前記アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、リジン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びグリシンからなる、請求項１に記載の組成物。
前記アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、リジン、グルタミン、Ｎ−アセチルシステイン、グリシン、及びメチオニン又はプロリンからなる、請求項１に記載の組成物。
存在するアミノ酸の総重量が５ｇ〜７５ｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。