BR112020001471A2 - Composição para promover a biogênese mitocondrial emelhorar a função mitocondrial, e, uso da composição - Google Patents
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Abstract
Composição para promover a biogênese mitocondrial e melhorar a função mitocondrial em um sujeito, a composição compreendendo um agente ativo, o dito agente ativo contendo os aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina e ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico.
Description
COMPOSIÇÃO PARA PROMOVER A BIOGÊNESE MITOCONDRIAL E MELHORAR A FUNÇÃO MITOCONDRIAL, E, USO DA COMPOSIÇÃO Campo da invenção
[001] A presente descrição se refere geralmente às composições compreendendo aminoácidos. Mais particularmente, a descrição se refere às composições compreendendo aminoácidos para o uso em medicina, em particular para o uso no tratamento de doenças relacionadas com a disfunção mitocondrial. Fundamento
[002] As mitocôndrias são organelas celulares cuja função primária é a fosforilação oxidativa, um processo através do qual a energia derivada do metabolismo da glicose ou ácidos graxos é convertida para trifosfato de adenosina (ATP). O ATP é depois usado para conduzir várias reações biossintéticas que requeiram energia e outras atividades metabólicas.
[003] A disfunção mitocondrial pode afetar qualquer tecido com uma grande variedade resultante de sintomas, dependendo do grau no qual os tecidos diferentes estão envolvidos.
[004] As doenças que surgem da disfunção mitocondrial podem incluir por exemplo, intumescimento mitocondrial devido ao mal funcionamento potencial da membrana mitocondrial, distúrbios funcionais devido aos estresses oxidativos tais como pela ação de espécies reativas de oxigênio (ROS) ou radicais livres, distúrbios funcionais devido às mutações genéticas e doenças devido à deficiência funcional de mecanismos de fosforilação oxidativa para a produção de energia.
[005] A mitocôndria deteriora com a idade, perda da atividade respiratória, dano acumulativo ao seu DNA (mtDNA) e produção de quantidades excessivas de espécies reativas de oxigênio (ROS).
[006] Pontos de evidência recentes ao envolvimento da disfunção mitocondrial em diversas doenças, incluindo o distúrbio metabólico relacionado com a idade e distúrbios cardiovasculares (aterosclerose), além das doenças neurodegenerativas principais tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington e da doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[007] A disfunção mitocondrial também foi encontrada na obesidade e distúrbios relacionados, incluindo diabete melito tipo 2, pressão sanguínea alta, dislipidemia, insuficiência cardíaca, doença renal e osteoporose.
[008] Notavelmente, a sarcopenia, definida como uma das causas mais importantes de declínio funcional e perda de independência em adultos idosos devido à perda involuntária de massa muscular esqueletal e força, e traço chave da chamada síndrome da fragilidade, é devido à massa e função mitocondrial reduzida. Além disso, a caquexia ou síndrome do desgaste são definidos como uma perda não intencional de peso corporal, atrofia muscular, fadiga e fraqueza. A caquexia é observada em pessoas com câncer, AIDS, doença celíaca, COPD, esclerose múltipla, artrite reumatóide, insuficiência cardíaca congestiva, tuberculose e anorexia nervosa. Nenhum fármaco ou nutrientes foram verificados para prevenir e/ou tratar esta condição.
[009] Assim, dada as epidemias de obesidade e envelhecimento crescente da população mundiais, os pacientes mais frequentes no futuro próximo serão sujeitos idosos sarcopênicos, obesos.
[0010] As estratégias que aliviam os déficits relacionados com a idade na biogênese e atividade mitocondriais incluem restrição calórica (CR) e exercício físico moderado, que promovem a sobrevivência em mamíferos. À CR foi verificada prolongar a expectativa de vida em boa saúde (período saudável), através da prevenção de distúrbios inflamatórios, cardiovasculares, câncer e distúrbios neurodegenerativos. A CR promove a expressão de genes envolvidos na biogênese mitocondrial e melhora a função mitocondrial nas células e tecidos senescentes ou danificados (Nisoli et al., 2005).
[0011] Embora a CR tenha efeitos benéficos em seres humanos tal como um regime dietético é improvável ser amplamente adotado na idade avançada.
[0012] Como solução alternativa para prover benefícios de restrição dietética sem redução na ingestão calórica uma composição específica compreendendo aminoácidos foi administrada em mamíferos, como descrito por exemplo na EP 2 196 203 B1. Sumário da invenção
[0013] A presente descrição tem o objetivo de prover novas composições com base em aminoácido particularmente eficazes na promoção da biogênese mitocondrial e melhora da função mitocondrial em um sujeito.
[0014] De acordo com a presente descrição, o objetivo acima é obtido graças à matéria objeto especificamente lembrada nas reivindicações subsequentes, que são entendidas como formando uma parte integral desta divulgação.
[0015] Uma modalidade da presente descrição provê uma composição para promover a biogênese mitocondrial e melhorar a função mitocondrial em um sujeito, a composição compreendendo um agente ativo, o dito agente ativo contendo os aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina e ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico.
[0016] Em uma ou mais modalidades, o agente ativo da composição contém adicionalmente um ou mais aminoácidos selecionados no grupo consistindo de histidina, fenilalanina, metionina, triptofano, cisteína e tirosina.
[0017] Em uma ou mais modalidades, a composição aqui descrita pode ser usada na medicina.
[0018] Em uma modalidade preferida, a composição é intencionada para o uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença relacionada à disfunção mitocondrial selecionada entre sarcopenia e insuficiência cardíaca.
[0019] Em uma outra modalidade preferida, a composição pode ser usada no tratamento e/ou prevenção de uma das doenças neurodegenerativas relacionadas com a disfunção mitocondrial, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington.
[0020] Em uma modalidade adicional, a composição pode ser usada no tratamento e/ou prevenção de uma doença relacionada à disfunção mitocondrial selecionada dentre aterosclerose, diabete tipo 2, doenças renais, COPD e osteoporose.
[0021] Em uma ou mais modalidades, a composição pode ser usada no tratamento e/ou prevenção de situações clínicas de má nutrição, especialmente no tratamento e/ou prevenção de má nutrição proteica e caquexia. Breve descrição dos desenhos
[0022] A invenção será agora descrita, apenas por via de exemplo, com referência às figuras anexas, em que: a Figura 1 mostra o conteúdo de DNA mitocondrial (mntDNA) analisado por meio da PCR quantitativa em cardiomiócitos HL-1 tratados com composições com base em aminoácido diferentes durante 48 horas (48h, 2 d). A PCR quantitativa é realizada em triplicata e normalizada para o DNA genômico codificando o GAPDH (n = 3, média + SEM). O valor das células não tratadas (CT) é considerado como 1,0 (*p < 0,05 vs. células não tratadas, Hp <0,05 vs. BCAAem e B2).
a Figura 2 mostra os níveis de mRNA de marcador mitocondrial da biogênese (Tfam, PGC-1a, Cyt c) analisado por meio da PCR quantitativa em cardiomiócitos HL-1 tratados com composições com base em aminoácido durante 24h (1 d). A PCR quantitativa é realizada em triplicata e normalizada para GAPDH (n = 3, média + SEM). *p < 0,05 vs. células não tratadas, expressas como 1,0. ftp < 0,05 vs. BCAAem.
a Figura 3 mostra os níveis de marcador da biogênese mitocondrial (Tfam, PGC-la, Cyt c) analisados pela PCR quantitativa em cardiomiócitos HL-1 tratados com composições com base em aminoácido durante 48h (2 d). A PCR quantitativa é realizada em triplicata e normalizada para GAPDH (n = 3, média + SEM). *p < 0,05 vs. células não tratadas, expressas como 1,0. ttp < 0,05 vs. BCAAem.
a Figura 4 mostra os níveis de MRNA de fator 15 semelhante a Krúppel (KFL15) e membro da família 2C da fosfatase de proteína alvejada para a matriz mitocondrial (PP2CM) que são proteínas que regulam o catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA). PP2CM e KFLI1I5 foram analisados pela PCR quantitativa em cardiomiócitos HL-1 tratados com composições com base em aminoácido durante 24h (1 d) ou 48h (2 d). A PCR quantitativa é realizada em triplicata e normalizada para GAPDH (n = 3, média + SEM). *p < 0,05 vs. células não tratadas, expressas como 1,0; ftp < 0,05 vs. BCAAem e B2.
a Figura 5 mostra uma avaliação da taxa de consumo de oxigênio (OCR). O consumo de oxigênio em cardiomiócitos HL-1 tratados com composições com base em aminoácido ou DETA-NO durante 48h. ****7 < 0,001 vs. célula não tratada; ttititp < 0,001 vs. BCAAem e B2. Descrição detalhada de modalidades preferidas
[0023] Na seguinte descrição, numerosos detalhes específicos são dados para prover um entendimento completo de modalidades. As modalidades podem ser praticadas sem um ou mais dos detalhes específicos ou com outros métodos, componentes, materiais, etc. Em outros casos, estruturas, materiais ou operações bem conhecidas não são mostrados ou descritos em detalhes para evitar o obscurecimento dos aspectos das modalidades.
[0024] Referência por todo este relatório descritivo a “uma modalidade” ou “uma modalidade” significa que um traço, estrutura ou característica particulares descritos em conexão com a modalidade são incluídos em pelo menos uma modalidade. Assim, as aparências das fases “em uma modalidade” ou “em uma modalidade” em vários lugares por todo este relatório descritivo não estão necessariamente todas se referindo à mesma modalidade. Além disso, os traços, estruturas ou características particulares podem ser combinados em qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades. Os cabeçalhos aqui providos são apenas por conveniência e não interpretam o escopo ou significado das modalidades.
[0025] A composição aqui descrita compreende um agente ativo, o agente ativo contendo os aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina e os ácidos ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico.
[0026] Uma composição compreendendo aminoácidos — como descrita na EP 2 196 203 B1 - foi administrada em mamíferos como solução alternativa para prover benefícios de restrição calórica (CR); tal composição com base em aminoácido (aludida como “BCAAem” na presente divulgação) foi mostrada levar a uma biogênese mitocondrial aumentada tanto no músculo cardíaco como nos esqueletais (D' Antona et al., 2010). Estes efeitos foram mediados pela expressão da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) e consequente produção de óxido nítrico (NO) (D' Antona et al., 2010).
[0027] O Inventor do presente pedido surpreendentemente verificou que pela adição de ácidos específicos a uma composição compreendendo uma combinação similar de leucina, isoleucina, valina, treonina e lisina um aumento significante na função mitocondrial da célula ocorre.
[0028] O Inventor do presente pedido testou várias composições diferentes em termos de ácidos contidos nelas e verificou que as composições compreendendo como agente ativo ácido cítrico, ácido succínico e ácido málico em combinação com leucina, isoleucina, valina, treonina e lisina são muito eficazes para os propósitos indicados. De fato, as composições compreendendo o agente ativo estabelecido acima assim como composições compreendendo o agente ativo estabelecido acima incluindo aminoácidos específicos adicionais (listados na Tabela 1 abaixo) são significantemente mais eficazes do que a composição com base em aminoácidos (BCAAm)
anteriormente testada na promoção da biogênese e função mitocondrial.
[0029] As composições foram testadas na Linhagem de Célula de Músculo Cardíaco (HL-1), isto é, células representando um modelo in vitro da funcionalidade cardíaca. Os resultados derivando da análise destes cardiomiócitos podem ser usados para verificar a eficácia de novas composições na prevenção da insuficiência cardíaca.
[0030] Em uma ou mais modalidades, a composição aqui descrita compreende um agente ativo, o dito agente ativo contendo ácido cítrico, ácido succínico e ácido málico em combinação com leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, em que a razão em peso entre a quantidade total de ácido cítrico, ácido succínico e ácido málico e a quantidade total dos aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina é compreendida entre 0,05 e 0,3, preferivelmente entre 0,1 e 0,25.
[0031] Em uma ou mais modalidades, o agente ativo pode compreender adicionalmente um ou mais aminoácidos selecionados no grupo consistindo de histidina, fenilalanina, metionina, triptofano, cisteína, tirosina.
[0032] Em uma modalidade adicional, o agente ativo da composição aqui descrita também pode incluir ácido aspártico e/ou ornitina L-alfa cetoglutarato (OKG).
[0033] De acordo com uma modalidade, a composição compreende um agente ativo, o agente ativo consistindo de leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, histidina, fenilalanina, metionina, triptofano, cisteína e opcionalmente tirosina, assim como ácido cítrico, ácido succínico e ácido málico, os ditos aminoácidos sendo os únicos aminoácidos contidos na composição.
[0034] Em uma modalidade adicional, a composição pode compreender os aminoácidos isoleucina, leucina e valina em uma quantidade entre 35% e 65% em peso, preferivelmente entre 42% e 56% em peso com respeito ao peso de agente ativo.
[0035] Em uma ou mais modalidades, a razão em peso entre leucina e ácido cítrico é compreendida entre 5 e 1, preferivelmente entre 2,50 e 3,50.
[0036] Em uma modalidade adicional, o peso ou quantidade molar de ácido cítrico é mais alta do que o peso ou quantidade molar de cada um de ácido málico e ácido succínico. Preferivelmente, o peso ou quantidade molar de ácido cítrico é mais alta do que o peso ou molar quantidade molar de ácido málico mais ácido succínico. Em uma modalidade adicional, a razão em peso entre ácido cítrico e a soma de ácido málico e ácido succínico está compreendida entre 1,0 e 4,0, preferivelmente entre 1,5 e 2,5. Em uma modalidade preferida, a razão em peso de ácido cítrico:ácido málico:ácido suceínico está compreendida entre 10:1:1 e 2:1,5:1,5, preferivelmente entre 7:1:1 e 1,5:1:1, mais preferivelmente entre 5:1:1 e 3:1:1. Em uma modalidade preferida a razão em peso de ácido cítrico:ácido málico:ácido suceínico é 4:1:1.
[0037] De acordo com algumas modalidades da presente divulgação, a razão molar preferida de isoleucina:leucina está compreendida na faixa de 0,2 a 0,7, preferivelmente na faixa de 0,30 a 0,60 e/ou a razão em peso preferida de valina:leucina está compreendida na faixa de 0,2 a 0,70, preferivelmente na faixa de 0,30 a 0,65.
[0038] Em uma modalidade adicional, a razão molar de treonina:leucina está compreendida na faixa de 0,10 a 0,90, preferivelmente na faixa de 0,20 a 0,70 e/ou a razão em peso de lisina:leucina está compreendida na faixa de 0,20 a 1,00, preferivelmente na faixa de 0,40 a 0,90.
[0039] Em uma modalidade preferida, a razão entre a quantidade molar global de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico e a quantidade molar global de metionina, fenilalanina, histidina e triptofano é mais alta do que 1,35.
[0040] Em uma ou mais modalidades, a razão em peso entre a soma de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico e a soma dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina, valina está compreendida entre 0,1 e 0,4, preferivelmente entre 0,15 e 0,35.
[0041] Em uma modalidade adicional, a quantidade em peso global dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina, valina mais treonina e lisina é mais alta do que a quantidade em peso global dos três ácidos ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico. Preferivelmente, a quantidade em peso dos ácidos isolados (ácido cítrico, ácido succínico ou ácido málico) é menor do que a quantidade em peso de cada um dos aminoácidos isolados leucina, isoleucina, valina, treonina e lisina.
[0042] Em uma modalidade adicional, a quantidade molar global de lisina e treonina é mais alta do que a quantidade molar global dos três ácidos: ácido cítrico, ácido succeínico, ácido málico. Preferivelmente, a razão entre a quantidade molar global dos três ácidos: ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico e a quantidade molar global de lisina e treonina está compreendida entre 0,1 e 0,7, preferivelmente entre 0,15 e 0,55.
[0043] Em uma ou mais modalidades, a composição aqui descrita compreende ainda vitaminas, preferivelmente selecionadas no grupo de vitaminas B, tais como vitamina B, e/ou vitamina Br.
[0044] Em uma modalidade adicional da presente divulgação, a composição pode incluir carboidratos, aditivos e/ou substâncias flavorizantes.
[0045] Além disso, em particular quando da preparação das composições de acordo com a presente divulgação, e especificamente o agente ativo, o aminoácido arginina é preferivelmente evitado.
[0046] Além disso, aminoácidos adicionais preferivelmente excluídos pela composição aqui descrita são serina, prolina, alanina.
[0047] Tais aminoácidos podem ser contraproducentes ou mesmo nocivos em algumas concentrações ou razões estequiométricas dentro da composição.
[0048] Os aminoácidos descritos na presente descrição podem ser substituídos pelos respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis, a saber sais.
[0049] Em um ou mais modalidade, as composições aqui descritas são intencionadas para um uso na medicina.
[0050] Como desenvolver-se-á claramente em seguida, a administração das composições de acordo com a presente divulgação é particularmente eficaz na promoção da biogênese mitocondrial e função mitocondrial.
[0051] Em uma modalidade preferida, as composições descritas podem ser usadas no tratamento e/ou prevenção de uma doença relacionada à disfunção mitocondrial selecionada entre sarcopenia e insuficiência cardíaca.
[0052] Em uma outra modalidade preferida, as composições aqui descritas podem ser usadas no tratamento e/ou prevenção de uma das doenças neurodegenerativas — relacionadas! com a disfunção mitocondrial preferivelmente selecionadas entre doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington.
[0053] Em uma modalidade adicional, as composições podem ser usadas no tratamento e/ou prevenção de uma doença relacionada à disfunção mitocondrial selecionada no grupo consistindo de aterosclerose, diabete tipo 2, doenças renais, COPD e osteoporose.
[0054] Em uma ou mais modalidades, a composição pode ser usada no tratamento e/ou prevenção de situações clínicas de má nutrição, especialmente no tratamento e/ou prevenção de má nutrição proteica e caquexia.
[0055] De acordo com uma modalidade adicional, as composições de aminoácido podem compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como por exemplo proteínas, vitaminas, carboidratos, adoçantes naturais e artificiais e/ou substâncias flavorizantes. Em uma modalidade preferida, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados de proteínas do soro do leite, maltodextrinas, frutose, caseinato de cálcio, óleo de peixe, ácido cítrico ou sais do mesmo, sucralose, ésteres de sacarose, vitamina D3, grupo das vitaminas B.
[0056] Para o uso oral, as composições de acordo com a descrição podem estar na forma de tabletes, cápsulas, grânulos, gel, pó gelificável, pó.
[0057] Outras especificações, em termos de quantidades e razões entre os vários aminoácidos providos pelas composições estão contidas nas reivindicações anexas, que formam uma parte integral da divulgação técnica aqui provida em relação à invenção.
[0058] A Tabela 1 mostra composições com base em aminoácido diferentes testadas nas células HL-1 como descrito abaixo.
[0059] Especificamente, a composição BCAAem é a composição descrita na EP 2 196 203 B1.
[0060] A composição denominada “B2” tem como agente ativo uma combinação de aminoácidos similares àqueles da composição BCAAem, mas adicionalmente incluindo ácido cítrico. Uma tal composição também compreende as vitaminas B1 e B6.
[0061] As composições denominadas alfa 5 (a5), alfa 6 (a6), alfa 7 (a7) compreendem um agente ativo contendo aminoácidos e ácido cítrico, ácido succínico e ácido málico. Além disso, o agente ativo da composição alfa 7 também compreende OKG (L-a cetoglutarato de ornitina) e o aminoácido aspartato (Ácido Lr-aspártico).
Tabela 1
|L-Fenilalanina b.4 bo7r64 borrs —%1,8700 |1,8099 LTrosina = b7r bs bem Po FP | lOKG (La cetoglutarato del lornitina) 0,9050 [Vitamina B1 (cloridrato de iaminnf — ———boos — boos boo bots | Vitamina —B6 (cloridrato del 0,0038 piridoxina) 0,0038 2” p,0200 0,0186 lácido cítrico anidro — =P ——h349696 Boo 6500 04005 | ácido mático UP boo 9200 %assi | lácido L-aspártico E b3529 | lácido sueeímico — PP hoo ho200 hassi |
[0062] As composições da Tabela 1 acima podem ser preparadas primeiro peneirando-se todos os componentes com uma malha 0,8. Para se obter uma pré-mistura, cada ingrediente (em uma quantidade <10% em peso da quantidade total) é colocado nem um saco de polietileno junto com uma porção de L-lisina HCl de modo a se obter 10% do peso da composição total. O saco é depois manualmente agitado durante 5 minutos. A pré-mistura é depois carregada em um misturador (Planetaria) junto com o restante dos ingredientes e misturados durante um período de 15 minutos a 120 rpm para se obter uma composição final homogênea.
[0063] As composições listadas na Tabela 1 foram administradas aos cardiomiócitos HL-1 e a função mitocondrial foi avaliada como descrito em seguida.
MÉTODOS Células e tratamentos
[0064] Os cardiomiócitos HL-1 (um presente de W. C. Claycomb, New Orleans, School of Medicine) foram plaqueados em frascos revestidos em fibronectina/gelatina, cultivados a 70%-80% de confluência em meio de Claycomb (JRH Biosciences) suplementado com 100 uM de norepinefrina (de uma solução de estoque de 10 mM de norepinefrina [Sigma-Aldrich] dissolvidos em 30 mM de ácido L-ascórbico [Sigma-Aldrich]), 2 mM de L- glutamina, 100 U/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina e 10% de FBS (JRH Biosciences) como descrito em Claycomb et al., 1998.
[0065] As células foram tratadas com 1% (p/v) das composições (dissolvidas no meio de Claycomb) mostradas na Tabela 1 durante 24h ou 48h.
[0066] No final destes períodos, nRNA e DNA foram extraídos das células ou as células foram usadas para avaliar o consumo de oxigênio. As células de controle foram tratadas apenas com meio de Claycomb. Métodos de Expressão de Gene e Biogênese Mitocondrial
[0067] O RNA total foi isolado de cardiomiócitos HL-1 usando o Kit RNeasy Mini (Qiagen); um micrograma de RNA total foi transcrito de modo reverso em cDNA usando o kit de síntese de cDNA iScript (Bio-Rad Laboratories) como descrito em D' Antona et al. (2010).
[0068] O nível relativo de gene foi calculado como 2PPCT!, em que DDCT correspondeu à diferença entre o DCT do tratamento e o DCT do grupo não tratado usando GAPDH como controle interno. O algoritmo Delta- Delta-CT (DDCT) é um método de aproximação para determinar a expressão de gene relativa com experimentos de PCR em tempo real quantitativa (qRT- PCR) (ver Livak e Schmittgen, 2001).
[0069] Os iniciadores (sequência relatada na Tabela 2 abaixo) foram planejados usando o software Beacon Designer 2.6 (Premier Biosoft International). Os valores foram normalizados com a expressão de Gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (GAPDH). Tabela 2 pm mor Beda o PRB IGAPDH entido 5"-3' |AACTTTGGCATTGTGGAAGG No.1 6 Antissentido 5'-3" |ACACATTGGGGGTAGGAACA No. 2 Cy e Sentido 5"-3" ATAGGGGCATGTCACCTCAAAC No.3 el Antissentido 5'-3' JETGGTTAGCCATGACCTGAAAG No. 4 GC-la entido 5º-3' CTATGAATCAAGCCACTACAGAC No.5 ei ntissentido 5'-3' [TTCATCCCTCTTGAGCCTTTCG No. 6 [fam entido 5º-3' AGACCTCGTTCAGCATATAACATT No.7 eo Antissentido 5'-3" [TTITCCAAGCCTCATTTACAAGC No. 8 [KFLIS entido 5º-3' ACACCAAGAGCAGCCACCTCA No. 9 Antissentido 5'-3" [IGAGATCGCCGGTGCCTTGA No. 10
P2CM Sentido 5º-3 ACCACAGGCAGGCGACTC No. 11 lAntissentido 5-3" [IGGCTCATCAATGCGGTTATCC No. 12 DNA Sentido 5'-3' |ACATGCAAACCTCCATAGACCGG No. 13 63 II2SrRNA) — |Antissentido 5-3" [TCACTGCTGAGTCCCGTGGG No. 14 EDNA Sentido 5º-3” GTCGCGGTGTGGGCATTTG No. 15 YGAPDH) — Antissentido 5'-3' :GTGATCGTAGCGTCTGGTT No. 16 T. temperatura de recozimento (ºC); Número de acesso GAPDH: NM. 008084.3; Número de acesso Cyt c: NM 007808; Número de acesso PGC-l1a: AF049330; Número de acesso Tfam: NM 009360.4; Número de acesso KFLI15: NM 0231844; Número de acesso PP2CM: NM 175523,4; Mus musculus Mitocondrial, genoma completo: NC. 005089.1; gDNA (GAPDH): NC 000072.6; Código dos iniciadores para TRNA mitocondrial 128 (NC 005098,1). GAPDH foi usado para normalizar DNA mitocondrial.
[0070] Para a análise de DNA mitocondrial (ntDNA), o DNA total foi extraído com o kit de extração de DNA QIAamp (QIAGEN).
[0071] mtDNA foi amplificado usando os iniciadores específicos para o gene do DNA mitocondrial (mtDNA) e normalizado para o DNA genômico pela amplificação do DNA do gene GAPDH. Os iniciadores, planejados usando o software Beacon Designer 2.6 (Premier Biosoft International; Palo Alto, CA) são mostrados na Tabela 2 para gDNA. Análise Estatística
[0072] Para todos os dados de expressão de gene, testes t de amostras emparelhadas de dois lados foram usados para comparar valores entre as células de controle e tratadas. Um valor p <0,05 foi considerado estatisticamente significante. Consumo de Oxigênio
[0073] Uma quantidade de 1 ml de cardiomiócitos HL-1 tratados com as composições mostradas na Tabela 1 foi recolocada em suspensão em solução salina balanceada de Hank (Sigma) e giradas para peletizar as células. Várias células HL-1 também foram suplementadas com um doador de óxido nítrico (NO), especificamente com dietilenotriamina-NO também chamada DETA-NO (Sigma-Aldrich, Milan, Itália), como controle positivo.
[0074] Depois, as células foram recolocadas em suspensão em um tampão de respiração (0,3 M de manitol, 10 mM de KCl, 5 mM de MgCb, 10 mM de K2PO,, pH 7,4) em uma densidade de 3,0 x 10º/ml.
[0075] As amostras foram analisadas a 37ºC em um vaso estanque a gás equipado com um eletrodo de oxigênio tipo Clark (Rank Brothers Ltd.) conectado a um registrador de gráfico.
[0076] O eletrodo de oxigênio foi calibrado assumindo a concentração de oxigênio no meio de incubação como 200 umol/l a 37ºC.
[0077] O consumo de oxigênio foi avaliado com mistura contínua durante cerca de dez minutos. A inclinação do registrador de trajetória foi depois usada para calcular o consumo de oxigênio. O conteúdo de oxigênio pode variar dependendo da quantidade de células. Assim, o conteúdo de proteína, que diretamente corresponde ao conteúdo de célula, foi usado para normalizar o consumo de oxigênio nas amostras de célula. O conteúdo de proteína foi determinado usando-se o ensaio de proteína do ácido bicinchonínico (BCA).
RESULTADOS DNA Mitocondrial HL-1 (mMtDNA)
[0078] O DNA mitocondrial (mtDNA) foi primeiro avaliado nas células tratadas com as composições de aminoácido diferentes de modo a verificar seus efeitos sobre a massa mitocondrial.
[0079] Como mostrado na Fig. 1, os cardiomiócitos HL-1 tratados com a composição a5 mostraram o aumento mais significante no mDNA com respeito ao mDNA avaliado nas células de controle (CT), nas células tratadas com B2 e, muito interessantemente, nas células tratadas com a composição BCAAem. PGC-la, Tfame Cytc
[0080] O efeito das composições de aminoácido diferentes também foi testado sobre a biogênese mitocondrial. Especificamente, a expressão pelos cardiomiócitos HL-1 dos seguintes marcadores foi avaliada: coativador gama ativado pelo proliferador de peroxissoma 1- alfa (PGC-l0), o regulador mestre da biogênese mitocondrial, fator A de transcrição de DNA mitocondrial (Tfam), o fator de transcrição de mtDNA que regula a replicação de mtDNA, complexo de citocromo (Cyt c), a proteína do complexo respiratório.
[0081] Comparação entre os resultados obtidos a seguir da administração da composição BCAAem, da composição B2 (isto é a composição similar à composição BCAAem mas também compreendendo ácido cítrico), 05 (isto é a composição compreendendo como agente ativo outros que não sejam aminoácidos também os ácidos: ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico) mostraram que a composição a5 foi a mais eficaz na promoção da expressão dos marcadores acima em células de cardiomiócitos HL-1.
[0082] Além disso, um efeito de curso de tempo foi observado: depois de uma suplementação de 48h com a composição a5 compreendendo os aminoácidos listados na Tabela 1 junto com os três ácidos carboxílicos indicados de fato o aumento foi ainda mais pronunciado em relação aos valores basais.
[0083] O aumento também foi estatisticamente significante com respeito ao valor da composição BCAAem para Tfam quando comparado ao tratamento de 24h (Fig. 2) e para PGC-la e para Cyt c depois do tratamento de 48h (Fig. 3). KFLIS5 e PP2CM
[0084] O fator 15 semelhante a Krúppel (KFL1I5) e o membro da família 2C da fosfatase de proteína alvejada à matriz mitocondrial (PP2CM) são proteínas que regulam o catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA).
[0085] As primeiras etapas no catabolismo de BCAA são comuns aos três BCAAs e requerem as enzimas mitocondriais BCAA aminotransferase (BCAT) e o complexo da a-ceto ácido de cadeia ramificada desidrogenase (BCKDOC).
[0086] Na primeira e totalmente reversível etapa de degradação, BCAT mitocondrial transfere o grupo amino de BCAAs para arcetoglutarato para formar os a-ceto ácidos de cadeia ramificada (BCKAs) correspondentes e glutamato.
[0087] Depois disso, BCKDC catalisa a descarboxilação dos grupos carboxila de BCKAs, para formar os ésteres acil-CoA de cadeia ramificada correspondente.
[0088] Esta reação é irreversível e, portanto, submete os BCAAs à degradação.
[0089] A atividade de BCKDC é regulada pela inibição alostérica de produtos finais pelo NADH, a-cetoisocaproato, e ésteres acil-CoA de cadeia ramificada.
[0090] A atividade de BCKDC é determinada pela situação de fosforilação da sua subunidade reguladora Ela.
[0091] Quando o nível de BCAA é baixo, Ela é hiperfosforilado por uma BCKD cinase, levando à inibição da atividade de BCKDC e preservação de BCAA livre.
[0092] Quando o nível de BCAA é alto, Ela é desfosforilado por uma fosfatase de proteína Ser/Th tipo 2C alvejada à mitocondria denominada PP2C na mitocôndria (PP2CM) ou fosfatase de proteína, 1K dependente de Mg2+/Mn2+ (PPMIK), levando à ativação de BCKDC e reduzindo BCAAs totais (Bifari e Nisoli, 2016).
[0093] Além disso, KLFI5 foi verificado aumentar a expressão de gene BCAT, BCKDC, e PP2CM no coração (Sun et al., 2016).
[0094] A avaliação dos níveis de mMRNA de PP2CM e KFLIS mostrou que a composição a5 aumentou os níveis de MRNA de PP2CM e KLFIS em relação ao valor basal nos cardiomiócitos HL-1. O aumento foi significante mesmo em relação à composição de BCAAem (Fig. 4)
[0095] Estes resultados mostram que as composições compreendendo um agente ativo, o agente ativo contendo leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina e ácido cítrico, ácido succínico e ácido málico, são muito eficazes na promoção da função mitocondrial e ativam mais eficientemente a biogênese mitocondrial mesmo com respeito à composição de BCAA nas células metabolicamente ativas. Consumo de oxigênio (OCR)
[0096] O consumo de oxigênio das células HL-1 suplementadas com composições diferentes foi testado. Células suplementadas com dietileno- triamina-NO (DETA-NO) como controle positivo também foram testadas. O efeito de DETA-NO sobre o aumento do consumo de oxigênio pela célula foi mostrado (Nisoli er al., 2003). NO foi verificado deflagrar a biogênese mitocondrial em células tão diversas quanto os adipócitos marrons e células 3T3-L1, U937 e HeLa. Este efeito de óxido nítrico foi dependente da guanosina 3º ,5*-monofosfato cíclico (CGMP) e foi mediado pela indução de PGC-la, um regulador mestre da biogênese mitocondrial (Nisoli et al., 2003).
[0097] Depois de 48h de tratamento com DETA-NO, uma elevação do consumo de oxigênio foi observada, como esperado.
[0098] Mais notavelmente, um aumento acentuado no consumo de oxigênio foi observado quando células HL-1 foram suplementadas com composição a5 durante 48h indicando assim uma elevação na atividade mitocondrial (Fig. 5).
[0099] O aumento é significantemente mais alto do que aquele observado depois da administração das composições B2 e BCAAem.
[00100] Quando juntos, estes resultados indicam que as composições compreendendo como agente ativo uma combinação de leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, ácido cítrico, ácido succínico e ácido málico é significantemente mais ativa na promoção da biogênese mitocondrial, função mitocondrial e catabolismo de BCAA em cardiomiócitos HL-1.
[00101] A composição alfa 6 (06) e alfa 7 (07), provendo um ingrediente ativo compreendendo as BCAAs, treonina e lisina, assim como ácido cítrico, ácido suceínico e ácido málico são acreditadas atingir vantagens similares.
[00102] Digno de nota, o catabolismo de BCAA, que é enriquecido na mistura, além do Acetil-CoA, provê succinil-CoA. Isto mais tarde ativaria a reação da succinil-Coa sintetase, que, por sua vez produz succinato como um substrato para a reação subsequente da succinato desidrogenase.
[00103] Prover succinato, junto com BCAA, na mistura portanto também estimularia a reação da succinato desidrogenase, reforçando assim adicionalmente o ciclo. Digno de nota, a succinato desidrogenase, pela provisão direta de FADH,, também é parte da cadeia de transporte de elétron mitocondrial (complexo ID. A sua estimulação pelo succinato portanto ativaria diretamente carreadores de redox mitocondrial e aumentaria o potencial da membrana, realçando assim o gradiente de próton, o consumo de oxigênio e a síntese de ATP.
[00104] Ao mesmo tempo, o suplemento de malato ativaria a reação da malato desidrogenase e aumentaria os níveis de NADH,; isto também proveria substratos para o complexo [1 e, portanto, aumentaria os níveis de ATP, da mesma maneira como FADH, derivado de succinato. Por outro lado, malato estimularia a atividade do transportador de malato-aspartato. Isto favoreceria a entrada de NADH também citossólico dentro da mitocôndria, que de outro modo seria impermeável através da membrana mitocondrial, tornando-o assim disponível para a oxidação mitocondrial. Isto aumentaria adicionalmente a atividade mitocondrial e o consumo de oxigênio.
[00105] A partir do precedente, surge claramente como as composições de acordo com a presente divulgação são úteis para o tratamento de condições patológicas distinguidas pela função mitocondrial insuficiente em seres humanos e em animais.
Bifari F, Nisoli E. Branched-chain amino acids differently modulate catabolic or anabolic states in mammals: a pharmacological point of view. Br J Pharmacol. 17 de set de 2016. doi: 10.1111/bph.13624. [Epub antes da impressão]. Claycomb WC, Lanson NA Jr, Stallworth BS, Egeland DB, Delcarpio JB, Bahinski A, Izzo NJ Jr. HL-1 cells: a cardiac muscle cell line that contracts and retains phenotypic characteristics of the adult cardiomyocyte. Proc Natl Acad Sci USA 95: 2979-2984, 1998. D' Antona G, Ragni M, Cardile A, Tedesco L, Dossena M, Bruttini F, Caliaro F, Corsetti G, Bottinelli R, Carruba MO, Valerio A, Nisoli E. Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-aged mice. Cell Metab. 12: 362-372, 2010. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 25: 402-408, 2001. Nisoli E, Clementi E, Paolucceci C, Cozzi V, Tonello C, Sciorati C, Bracale R, Valerio A, Francolini M, Moncada S, Carruba MO. Mitochondrial biogenesis in mammals: the role of endogenous nitric oxide. Science: 299(5608): 896-9,
2003. Nisoli E, Tonello C, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Falcone S, Valerio A, Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba MO. Calorie restriction promotes mitochondrial biogenesis by inducing the expression of eNOS. Science 310: 314-317, 2005. Sun H, Olson KC, Gao C, Prosdocimo DA, Zhou M, Wang Z, Jeyaraj D, Youn JY, Ren S, Liu Y, Rau CD, Shah S, Ilkayeva O, Gui WJ, William NS, Wynn RM, Newgard CB, Cai H, Xiao X, Chuang DT, Schulze PC, Lynch C, Jain MK, Wang Y. Catabolic Defect of Branched-Chain Amino Acids Promotes Heart Failure. Circulation 133: 2038-2049, 2016.
Claims (15)
1. Composição para promover a biogênese mitocondrial e melhorar a função mitocondrial em um sujeito, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um agente ativo, o dito agente ativo contendo os aminoácidos leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina e ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão em peso entre a soma de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico e a soma dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina, valina mais lisina e treonina está compreendida entre 0,05 e 0,3, preferivelmente entre 0,1 e 0,25.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a razão em peso entre a quantidade molar de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico e a quantidade molar dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina, valina está compreendida entre 0,1 e 0,4, preferivelmente entre 0,15 e 0,35.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a razão em peso entre ácido cítrico e a soma de ácido málico e ácido succínico está compreendida entre 1,0 e 4,0, preferivelmente entre 1,5 e 2,5.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a razão em peso do ácido cítrico:ácido málico:ácido succeínico está compreendida entre 10:1:1 e 2:1,5:1,5, preferivelmente entre 7:1:1 e 1,5:1:1, mais preferivelmente entre 5:1:1e3:1:1.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o dito agente ativo compreende ainda pelo menos um aminoácido selecionado no grupo consistindo de histidina, fenilalanina, metionina, triptofano, tirosina, cisteína.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o dito agente ativo compreende ainda histidina, fenilalanina, metionina, triptofano, cisteína e opcionalmente tirosina.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a razão entre a quantidade molar global de ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico e a quantidade molar global de metionina, fenilalanina, histidina e triptofano é mais alta do que 1,35.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a razão entre a quantidade molar global dos três ácidos: ácido cítrico, ácido succínico, ácido múálico e a quantidade molar global de lisina e treonina está compreendida entre 0,1 e 0,7, preferivelmente entre 0,15 e 0,55.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o peso ou quantidade molar de ácido cítrico é mais alta do que o peso global ou quantidade molar tanto de ácido málico quanto de ácido succínico.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a razão em peso entre leucina e ácido cítrico está compreendida entre 5 e 1, preferivelmente entre 2,50 e 3,50.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o dito agente ativo é livre de arginina.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda uma ou mais vitaminas, preferivelmente selecionadas no grupo de vitaminas B, mais preferivelmente vitamina B1 e/ou vitamina B6.
14. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para uso em medicina.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o referido uso em medicina é no tratamento e/ou prevenção de uma doença relacionada à disfunção mitocondrial selecionada de sarcopenia e insuficiência cardíaca.
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