KR102553890B1 - 방사선 요법 및/또는 화학요법을 받는 종양 환자에서 점막염의 치료에 사용하기 위한 아미노산을 포함하는 조성물 - Google Patents

Abstract

아미노산: 글루타민, 류신, 이소류신, 발린, 리신, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, 티로신 및 시스틴을 포함하는 활성제를 포함하며, 여기서 글루타민:류신 중량비가 4.3 내지 5.3 범위에 포함되는 것인, 두경부암을 앓고 방사선 요법 및/또는 화학요법을 받는 환자에서 점막염의 치료에 사용하기 위한 아미노산 조성물.

Description

방사선 요법 및/또는 화학요법을 받는 종양 환자에서 점막염의 치료에 사용하기 위한 아미노산을 포함하는 조성물

본 개시는 종양, 특히 경부-두부 영역의 종양을 앓고 방사선 요법 및/또는 화학요법을 받는 환자에서 점막염의 치료에 사용하기 위한 아미노산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

경부-두부 영역의 종양 (두경부암이라고도 지칭됨)을 앓는 환자가 화학요법 및 방사선 요법의 결과 종양 성장의 양호한 제어 및 개선된 생존율을 나타낸다. 그러나, 이러한 환자는 종종 단지 방사선요법 및/또는 화학요법 치료에 의해 유도된 구강, 인두 및 후두의 넓은 부위에 걸쳐 중증 점막염이 발생한다. 이러한 점막염 때문에, 환자는 종종 경구 약제를 소비할 수 없게 되며, 이는 일부 경우에, 환자에게 명백히 부정적 결과로 화학요법의 용량을 감소시키거나 방사선 요법을 중지시킬 필요성을 수반한다.

항암 치료에 의해 유도된 이러한 점막염에 의해 유발되는 문제를 극복하기 위해, 예를 들어 경구 위생에 대한 더 많은 주의 및 국소 마취제 및 항균제의 사용과 같은, 점막염의 발병 및/또는 중증도를 제어하고 감소시키기 위한 다양한 시도가 실행되었다. 그러나, 현재까지, 이 분류의 환자에서 구체적으로 이러한 점막염의 발병 및/또는 중증도를 중화하거나 적어도 감소시킬 수 있게 하는 요법이 아직 확인되지 않았다.

글루타민은 우리 신체에 가장 풍부한 아미노산이다. 이것은 장세포, 섬유아세포, 림프구 및 대식세포와 같이 빠르게 증식하는 세포에서 뉴클레오티드 생합성을 위한 주요 연료 및 필수 전구체이며, 이 때문에 이것은 필수 아미노산이라 한다. 또한, 글루타민은 글루타티온 합성을 위한 기질로서 역할을 하고 항산화 성질을 갖는다.

심각한 스트레스에 노출될 경우, 신체는 이 아미노산의 충분한 양을 합성할 수 없고, 그 결과 글루타민의 혈장 수준이 감소한다. 이들 상태에서, 점막 면역 체계가 억제되고 근육 조직에 의한 글루타민의 방출이 감소된다.

또한, 진행성 두경부암을 앓고 세포독성 요법을 받는 환자는 글루타민 결핍증이 발생하는 것으로 나타났다 (1). 지난 20 년 동안, 여러 연구가 글루타민이 방사선 요법 및/또는 화학요법에 의해 유도된 점막염의 발생 및 중증도를 감소시키는지 여부를 실험하였으나 (2-7), 이러한 점막염의 예방 또는 치료에 있어서의 글루타민의 실제 역할에 대한 결론에 도달하지 못했다 (4-6). 문헌 [Jebb 1994] (6)에서, 저자는 사실상 하루에 16 그램의 글루타민을 투여함으로써 점막염의 치료/예방에 대한 유의미한 결과가 관찰되지 않았다고 입증한다.

두경부암을 앓는 환자에의 글루타민의 투여의 효능에 대한 임상, 이중-맹검, 무작위, 위약-대조 연구의 결과 (8)가 최근 공개되고 글루타민이 - 30 g의 1일 투여량으로 제공될 때 - 항암 치료에 의해 유도된 점막염의 중증도를 상당히 감소시킨다고 결론을 내렸다. 이 문헌에서, 또한 10 내지 26 그램/일의 글루타민의 농도는 점막염의 치료에 효과가 없다고 언급된다. 그러나, 연구 (8)의 환자 대상의 혈액 화학작용적(hematochemical) 데이터는 대조군과 비교하여 여러 파라미터의 악화를 입증한다. 특히, 전체 호중구 수 및 전체 백혈구 수, 헤모글로빈, 크레아틴 포스포키나제, 뿐만 아니라 철 및 아연이 악화되고, 이는 이들 환자에서 더 크게 발현되는 국소 및 전신 박테리아 감염의 발병, 휴식시 무력증 및 운동 활동 동안의 피로를 암시하며, 그 결과 심장-호흡 작동이 증가하고, 근육 에너지를 생산하는 능력이 감소하고, 여러 구역의 항산화 능력이 감소한다. 결국, 이들 상황은, 특히 노인에서 인지 기능을 손상시킨다. 요약하면, 이들 파라미터의 부정적인 상태가 환자를 훨씬 더 "취약하게" 만든다.

본 개시는 경부-두부 영역의 종양을 앓고 방사선 요법 및/또는 화학요법을 받는 환자에서 점막염의 치료에 사용하기 위한 아미노산 기재 조성물을 제공하는 목적을 가지며, 이는 점막염의 발병 및/또는 중증도를 감소시키는 동시에, 항종양 치료에 의해 유발된 산화 스트레스 및 점막 면역 체계의 억제를 중화할 수 있게 한다.

본 개시에 따라, 상기 목적은 본 개시의 본질적인 부분으로서 의도된 다음의 청구범위에 구체적으로 나타난 대상으로 인해 달성된다.

본 개시의 하나의 실시양태는 아미노산: 글루타민, 류신, 이소류신, 발린, 리신, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, 티로신 및 시스틴을 포함하는 활성제를 포함하며, 여기서 글루타민:류신 중량비가 4.3 내지 5.3 범위에 포함되는 것인, 경부-두부 영역의 종양을 앓고 방사선 요법 및/또는 화학요법을 받는 환자에서 점막염의 치료에 사용하기 위한 아미노산 조성물에 관한 것이다.

본 발명자는 본원에 기재된 조성물이 i) 항종양 치료에 의해 유도된 점막염의 발병 및/또는 중증도의 감소, ii) 대조군과 비교하여 면역혈액학 체계의 개선 및 iii) 식욕부진, "피로" 및/또는 근육감소증(sarcopenia)의 시작을 방해하는 조성물의 소염 효과로 인한, 종양 그 자체에 의해 또는 항종양 치료에 의해 유발된 연하곤란의 발병 및/또는 중증도의 감소, 및 추가로 iv) 과이화(hypercatabolic) 상태가 널리 퍼지는 것을 예방함으로써 세포 대사의 개선을 결정할 수 있다는 것을 발견하였다.

본원에 기재된 조성물의 사용에 관련된 이점은, 심지어 연하곤란을 앓을 때에도 이들 환자에 투여될 수 있는 조성물의 높은 관용성에 있다.

본원에 기재된 조성물의 사용에 관련된 또 다른 이점은, 활성제에 포함된 유리 형태의 아미노산의 사용이 유리 아미노산을 기재로 하는 조성물을 제조하는 분야에서 널리 사용되고 원래 알려진 생산 공정을 통해, 합성 단백질 및 성장 인자에 비해 비교적 매우 적은 비용으로 이러한 조성물을 생산할 수 있게 한다는 사실에 있다. 그러나 본 발명의 응용 분야는 또한 유전자 공학 또는 임의의 다른 인공 방법을 통해 얻어진 아미노산으로 확장될 수 있다.

다음의 설명에, 수많은 구체적인 세부사항이 실시양태의 철저한 이해를 제공하도록 주어진다. 실시양태는 하나 이상의 구체적인 세부사항 없이, 또는 다른 방법, 구성성분, 물질 등으로 실행될 수 있다. 다른 경우에, 실시양태의 측면을 모호하게 하는 것을 회피하기 위해 잘 알려진 특징, 물질 또는 작업을 상세하게 기재하거나 보여주지 않는다.

본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 구체적인 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시양태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 나타나는 구절 "하나의 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"는 반드시 모두가 동일한 실시양태를 지칭하는 것이 아니다. 추가로, 구체적인 특징, 구조 또는 특성이 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이고 실시양태의 범위 또는 목적을 해석하지 않는다.

본 개시의 하나의 실시양태에서, 경부-두부 영역의 종양을 앓고 방사선 요법 및/또는 화학요법을 받는 환자에서 점막염의 치료에 사용하기 위한 아미노산 조성물은 아미노산: 글루타민, 류신, 이소류신, 발린, 리신, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, 티로신 및 시스틴을 포함하는 활성제를 포함하며, 여기서 글루타민:류신 중량비가 4.3 내지 5.3, 바람직하게는 4.5 내지 5.0 범위에 포함되며, 보다 바람직하게는 4.5이다.

경부-두부 영역의 종양을 앓고 방사선 화학요법의 시작으로부터 4-5 주 이내의 환자는 빈번하게 점막염, 피부염 및 연조직 부종이 발생한다. 이들 부작용은 합성이 전사 인자, 특히 핵 인자-κB (NF-κB)의 활성화에 의해 자극되는 염증전 시토카인 (IL-1, IL-6, TNF-α) 및 반응성 산소 종 (ROS)의 생산으로 인한 것이다.

임상적으로, 환자는 고통, 진한 점액의 생성, 건조한 구강 (구강건조증), 종종 급성 연하곤란에 의해 동반되는 조직 종창을 겪는다. 이것은 영양장애 또는 심지어 동일한 것의 악화가 따르며, 이는 진단시 약 30-50 %의 경우에 이미 존재한다. 치료전 영양장애의 원인은 종양 침윤으로 인한 연하통, 기계적 폐쇄, 연하곤란 및 마지막으로 중요하게는, 염증전 시토카인 (IL-1, IL-6, TNF)의 직접 및 간접 종양 생성에 2차적인 식욕부진 및 "피로"와 같은 인자로 이해할 수 있다.

추가로, 영양장애가 있는 환자가 특징으로 갖는 근육감소증이 또한 연하 과정에 관련된 근육에 영향을 미칠 수 있고 따라서 연하곤란이 시작되거나 심지어 악화 (이미 존재하는 경우)된다고 추정하는 것이 합리적이다. 따라서 영양장애 및 연하곤란의 악순환을 만든다.

항암 치료 시작 3 개월 후 대부분의 환자에서, 급성 효과가 해결되고 연하는 개선되기 시작한다.

그러나, 일부 환자에서, 급성 염증이 지속되거나 왕성하여 항암 요법에 의해 유도된 조직 복구의 과정 동안 섬유증 단계가 재생 단계보다 우세해 질 수 있다. 이에 조직 섬유증, 림프부종 및 결과적으로, 이후의 연하곤란 (심지어 수년 후)이 뒤따른다.

실험 및 임상 연구가 글루타민이 i) 세포간 글루타티온 (GSH) (산화 스트레스에 대해 세포 보호 작용을 갖는 트리펩티드)의 합성의 필수 전구체 (글루타메이트를 통함)라는 것, 및 ii) 염증전 시토카인에 의해 유도된 손상으로부터 세포를 직접적으로 및 간접적으로 (열 충격 단백질(Heat Shock Protein)의 발현을 통함) 보호할 수 있다는 것 (소염 작용)을 보여줬다 (9).

본 개시의 조성물을 경부-두부 영역의 종양을 앓고 방사선 요법 및/또는 화학요법을 받는 환자에게 투여함으로써 수행되는 임상 연구는, 조성물이 i) 항종양 치료에 의해 유도된 점막염의 발병 및/또는 중증도의 감소, ii) 치료되지 않은 환자와 비교하여 면역혈액학 체계의 예상치 못한 개선, 및 iii) 식욕부진, "피로" 및/또는 근육감소증의 시작을 방해하는 조성물의 소염 효과로 인한, 종양 그 자체에 의해 또는 항종양 치료에 의해 유발된 연하곤란의 발병 및/또는 중증도의 감소, 및 추가로 iv) 이들 환자에서 과이화 상태가 널리 퍼지는 것을 예방함으로써 세포 대사의 개선을 결정함으로써 환자의 건강 상태를 개선할 수 있다는 것을 보여줬다.

본원에 기재된 조성물로 수행된 임상 연구에서 얻어진 실험 데이터는, 6 주 동안의 조성물의 투여 (21 g의 글루타민 및 15 g의 필수 아미노산/일)가 - 두경부암을 앓고 항종양 치료를 받는 환자에서 - 이것이 종래 기술에서 보여준 것 (8)보다 점막염을 더 감소시킴과 동시에, 혈중 알부민의 생리적 수준 및 면역혈액학 체계의 여러 중요한 파라미터의 유지를 결정함으로써, 항종양 치료에 의해 유발된 점막의 면역 체계의 억제 및 산화 스트레스를 중화시키고 (조성물에 의해 발휘된 소염 작용으로 인함), 세포 대사가 개선될 수 있게 (과이화작용의 시작을 예방함으로써) 하는 것을 보여준다.

대조군의 환자에서, 사실상 훨씬 더 빈번한 점막염 및 휴식시 무력증 및 운동 활동 동안의 피로가 관찰된 결과, 심장-호흡 작동이 증가하고, 근육 에너지를 생산하는 능력이 감소하고, 여러 구역의 항산화 능력이 감소하고, 만성 염증 상태가 악화되었으며, 이는 림프부종 및 이후의 연하곤란으로, 뿐만 아니라 덜 보상된 혈액학 체계로 드러난다.

실험 데이터는 본원에 개시된 조성물로 치료된 환자에서, 알부민, 근육 강도의 수준의 유지 및 점막염 및 연하곤란의 빈도의 감소가 얻어지는 것을 보인다.

완전히 예상치 못한 방식으로, 본 조성물의 발명자는 사실상 15-20 g/일의 필수 아미노산 (즉 류신, 이소류신, 발린, 리신, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, 티로신 및 시스틴)으로 보충된 20-25 g/일의 글루타민의 투여가 외인성 글루타민에 의해서만 유도될 수 있는 것보다 더 많이, 다양한 신체 부위에서, 특히 면역적격 세포 및 조직에서 글루타민을 사용할 수 있게 함을 입증하였다. 추가로, 조성물은 헤모글로빈, 알부민, 전체 호중구 및 백혈구의 수준이 변하지 않고 유지될 수 있게 한다 (예를 들어 문헌 (8) 및 (10)에서 나타난 바와 같이 종래 기술에서는 나타나지 않음).

본 개시의 조성물 대상은 사실상 과이화작용의 존재 하에 전신 및 국소 염증 상태의 존재 하에 여러 구역의 단백질 합성을 향상시킬 수 있게 하며, 이는 그 다음 중화되고 세포 생리적 대사 상태로 다시 되돌아간다. 과이화작용을 중화하는 것은 사실상 조직의 통합성을 보존하고, 복구 과정을 자극하고 주로 구강 점막 수준에 대한 면역 체계의 적절한 기능을 보존할 수 있게 한다.

바람직한 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 다음의 표 1에 나타난 조성 (단일 용량, 12 mg 사세(sachet)의 전체 아미노산으로 표현됨)을 갖는다.

표 1

또한 바람직한 실시양태에서, 본 조성물은 종양 그 자체에 의해 유발된 연하곤란 또는 비-생리적 대사 상태로 인해 이후에 시작된 연하곤란을 앓는 환자가 조성물을 섭취할 수 있게 하는 - 겔 형태의 조성물을 발생시키는 - 증점제를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 아미노산 조성물에 첨가될 수 있는 증점제는 크산탄 검, 메틸히드록시프로필셀룰로스, 곤약 검, 곤약 글루코만난, 아라비아 검 (아카시아 검), 개질된 전분으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 증점제는 활성제 중량에 대해 2 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 4 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재한다.

하나 이상의 이러한 증점제의 존재는 액체, 바람직하게는 물을 증점시키며, 여기서 조성물은 소비 전에 분산되어 조성물이 연하곤란을 앓는 환자에 의한 소화를 위해 이상적 점도를 갖게 된다.

연하곤란을 앓는 사람은 일반적으로 기관을 적절하게 폐쇄하는 적절한 근육 조정(coordination) 및 제어가 부족하고 위에 전체 식이 덩어리 및/또는 음료를 적절하게 밀어넣을 수 있는 능력을 갖지 않는다고 알려져 있다. 따라서 연하곤란 환자에 의해 소비된 음식이 알맞은 점도 및 농도(consistency)를 갖는 것은 매우 중요하다.

본원에 기재된 조성물에 첨가될 액체의 양은 예를 들어, 얻어질 농도에 따라 달라질 것이다. 이 파라미터는 환자의 연하곤란의 정도를 또한 고려하여 당업자에 의해 평가되고 결정될 것이다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 비타민 B1, 비타민 B6 및 비타민 C로부터 선택된 비타민을 더 포함한다.

추가의 실시양태에서, 조성물은 또한 탄수화물, 첨가제 및/또는 향미를 포함한다.

바람직한 탄수화물은 다양한 유형의 말토덱스트린으로부터 선택될 수 있다. 첨가제는 탈수 삼염기 나트륨 시트레이트, 아스파르탐 분말, 아세술팜 칼륨, 수크랄로스로부터 선택될 수 있다. 바람직한 향미는 바나나 향미다.

본 개시의 일부 실시양태에 따라, 바람직한 이소류신:류신 중량비가 0.20 내지 0.70, 바람직하게는 0.40 내지 0.60 범위이고/거나 발린:류신 중량비가 0.20 내지 0.80, 바람직하게는 0.40 내지 0.70 범위이다.

추가의 실시양태에서, 트레오닌:류신 중량비가 0.15 내지 0.50, 바람직하게는 0.20 내지 0.45 범위이고/거나 리신:류신 중량비가 0.15 내지 0.60, 바람직하게는 0.30 내지 0.55 범위이다.

또 다른 실시양태에서, 류신:이소류신:발린 중량비가 2:1:1과 동등하다.

추가의 실시양태에서, 류신, 이소류신, 발린, 트레오닌 및 리신의 합이 1이라고 가정하면, 추가의 필수 아미노산의 전체 양은 또한 여전히 중량비로서 의도되는 0.02 내지 0.25 (즉 1:0.02-0.25), 바람직하게는 0.05 내지 0.15 (즉 1:0.05-0.15) 범위일 수 있다.

추가의 실시양태에서, 시스틴은 150 % 내지 350 %의 메티오닌에 포함된 중량으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 티로신은 15 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 35 중량%의 페닐알라닌의 양에 포함된 양으로 조성물에 존재한다.

또 다른 실시양태에서, 활성제는 아미노산: 글루타민, 류신, 이소류신, 발린, 리신, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, 티로신 및 시스틴으로 구성되며, 여기서 글루타민:류신 비가 4.3 내지 5.3, 바람직하게는 4.5 내지 5.0, 보다 바람직하게는 4.5이다.

하나 이상의 실시양태에서, 표 1 및 하기 표 2에 나타난 바와 같이, 조성물에 포함된 아미노산은 활성제의 아미노산 즉 글루타민, 류신, 이소류신, 발린, 리신, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, 티로신 및 시스틴으로 전적으로 구성되며; 조성물은 임의의 다른 추가의 상이한 아미노산을 포함하지 않는다.

하나 이상의 실시양태에서, 글루타민은 활성제의 전체 중량에 대해 50 내지 65 중량%, 바람직하게는 55 내지 60 중량%의 양으로 존재한다.

또한, 특히, 본 개시에 따른 조성물 및 구체적으로 활성제, 아미노산 세린, 프롤린, 글리신, 알라닌, 글루탐산 및 상기 모두를 제조할 때, 아르기닌은 그들이 상기 제제와 일부 농도 또는 화학양론적 비에서 역효과를 낳거나 심지어 해로울 수 있다는 것을 고려하면, 바람직하게는 회피된다.

상기 언급된 아미노산은 그들 각각의 제약상 허용가능한 유도체, 즉 염으로 대체될 수 있다.

바람직하게는, 조성물은 건조 분말의 형태이고, 환자에게 투여되기 위해 이것은 액체, 바람직하게는 물에 분산된다.

본원에 개시된 치료에 사용하기 위한 조성물에 의해 제공되는 다양한 아미노산 간의 양 및 비의 관점에서, 추가의 설명이 본 발명에 관해 본원에 제공된 기술적 교시의 본질적인 부분을 형성하는 첨부된 청구범위에 함유된다.

본원에 제공된 결과는 본원에 개시된 조성물 덕분에 다음을 얻을 수 있다는 것을 보여준다:

- 등급 3 점막염의 유의미한 감소 (25 % 대 55 %) (p <0.05);

- 등급 3 점막염의 시작을 늦춤 (23.3 ± 3.6 일 대 38.5 ± 4.9 일) (p <0.001);

- 더 양호한 혈액 체계, 여기서 알부민, 전체 호중구 수, 전체 백혈구 수 및 헤모글로빈의 수준이 변하지 않고 유지됨;

- 치료가 종료될 때 근육 강도 (핸드-그립(hand-grip)에 의해 측정됨)의 유지 (+ 0.4 kg 대 - 7 kg) (p <0.05). 이 결과는 전신 근육감소증의 예방에 관련하여 유의미하고 이것은 가능한 작은 연하곤란의 연하 및 근육 강도 간의 상관관계를 암시한다.

- FACT-HNSI 척도에 의해 평가된, 덜 지각된 피로로의 경향 (p 0.056).

물질 및 방법

환자

방사선 요법 (RT) 또는 방사선 화학요법 (RCT)을 위한 후보로, 입인두 종양 환자. 제외 기준: 심각한 체중 손실 (1 개월 내 > 5 % 또는 6 개월 내 > 10 %), 불충분한 섭식 (< 요구조건의 60 %), 중증 연하곤란, 신부전, 간부전, 경감성 방사선 요법.

연구 설계

자동 생성된 숫자 서열을 사용하여 2 개의 군: 연구군 (G, 20 명의 환자) 및 대조군 (C, 20 명의 환자)으로 무작위화된 맹검 파일럿 연구. 연구군에서 본원에 개시된 조성물이 치료 시작 7 일 전 (T-1)부터 최대 치료가 완료될 때까지 (6 주), 식사 후 충분히 시간이 지났을 때 3 사세/일의 양으로 겔 형태로 경구 투여되었다.

환자는 다음의 요법: 방사선의 전체 선량이 66-70 Gy (5 일/주 동안 1 세션/일)인 강도 조정 빔으로의 방사선 요법 (IMRT)을 받았다. 관련 화학요법 (연구군에서 15 명의 환자 및 대조군에서 15 명의 환자): 시스플라틴 정맥내 40 mg/m² (매주) 또는 100 mg/m² (3 주 마다)가 포함된다.

다음의 1차 종말점은 점막염의 발생율, 중증도 및 시작 타이밍으로 평가된다. 2차 종말점으로서 점막염-관련 증상, 삶의 질, 영양 상태, 근육 강도, 구강 통합/인공 영양에 대한 필요성, 치료의 중단이 고려된다.

2 개의 군 모두에서 RT 또는 RCT와 조합하여 점막염의 동일한 예방/치료 프로토콜이 사용되었다 (요구되는 바와 같음).

모든 환자는 T-1 및 그 다음, 매주 (T0-T6) 건강 검사 및 식이 상담을 받았다. 각 모임에서, 다음의 평가가 수행되었다: 점막염-관련 증상의 존재 (PROMS 척도), 삶의 질 (FACT/HNSI NCCN 척도), 영양 상태 (체중, 시험을 위한 혈액 샘플링, 지난 3 일 동안 음식 다이어리를 통한 경구 섭식), 핸드-그립을 사용한 근육 강도 (자마르(Jamar) 동력계로 평균 3 회 이상 측정).

에너지 요구조건은 30 kcal/kg/일로 설정되었고, 단백질 요구조건은 1.5 g/kg/일로 설정되었다.

불충분하게 섭취한 환자에서 경구 보충물 (섭식 ≥ 요구조건의 60 %) 또는 NA (섭식 < 요구조건의 60 %)가 사용되었다 .

점막염의 중증도 및 시작 타이밍의 평가는 WHO 척도를 사용하여 방사선치료사에 의해 1 주 단위로 수행되었다.

통계학적 분석

스튜던트 t-테스트(Student's t test), 카이 제곱(Chi Square), 피셔 테스트(Fischer test), 카플란-마이어 커브(Kaplan-Meier curve).

조성물

연구군 (G 군)은 36 g의 아미노산/일 (환자가 퇴원할 때까지 반 잔의 물에 희석되어 1 일 3 회 12 g씩)을 제공하는 본원에 개시된 조성물을 복용했다.

환자에게 투여된 조성물의 단일 용량에 함유된 각 아미노산의 양은 표 2에 제공된다.

표 2

표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 글루타민:류신 중량비는 바람직하게는 4.5:1이고; 류신, 이소류신 및 발린 간의 중량비는 바람직하게는 2:1:1과 동등하다. 표 1은 또한 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌 및 트립토판의 개별적 양이 바람직하게는 감소하고 있고 (즉, 히스티딘의 양이 페닐알라닌의 그것보다 많고, 이는 메티오닌의 그것보다 많으며, 이는 트립토판의 그것보다 많음) 시스틴의 양 (그램 또는 몰 단위 중량)이 바람직하게는 티로신의 그것보다 더 많다는 것을 보여준다. 조성물은 글루타민, 류신, 이소류신, 발린, 리신, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, 티로신 및 시스틴에 추가로, 임의의 다른 아미노산을 함유하지 않는다.

또한 아미노산 조성물은 바람직하게는 탄수화물, 비타민, 향미 및 다른 제약상 허용가능한 부형제 뿐만 아니라 일부 경우에 연하곤란 환자에게 조성물을 투여할 수 있게 하는 증점제를 포함한다.

표 3에 본 개시의 조성물 대상의 상이한 변형 (A, B 및 C)의 추가 예가 제공된다. A, B 및 C로 지정된 조성물은 사실상 - 표 1에 나타난 아미노산에 추가로 - 다양한 질적 및 양적 조합으로 탄수화물, 비타민, 향미제 및 증점제와 같은 다른 첨가제를 함유한다.

표 3

먼저, 표 3에 나타난 조성물은 프리-믹스를 얻기 위해 사원(four-way) 혼합기에 L-리신과 L-페닐알라닌, L-티로신, L-트립토판, 비타민 B1 및 비타민 B6을 로딩함으로써 제조된다. 프리-믹스의 % 단위의 조성은 다음의 표 4에 나타난다.

표 4

성분은 균질한 프리-믹스를 얻기 위해 10 분의 시간 동안 혼합된다.

표 3에 열거된 성분 중 나머지가 사원 혼합기에 로딩되고 균질한 최종 조성물을 얻기 위해 20 분의 시간 동안 혼합된다.

본 개시의 조성물 대상이 액체, 바람직하게는 물에 첨가되고 분산된다. 본원에 기재된 조성물에 첨가될 액체의 양은 예를 들어, 얻어질 농도에 따라 달라진다. 이 파라미터는 또한 환자의 연하곤란의 정도를 고려하여 당업자에 의해 평가되고 결정된다.

결과

표 5에 보고된 데이터에 의해 나타난 바와 같이, 연구군의 환자에게 본원에 기재된 조성물을 투여하여 등급 3 점막염을 유의미하게 감소시키고 (대조군의 55 % 대비 25 %) 등급 3 점막염의 시작을 늦출 수 있었다 (대조군의 38.5 ± 4.9 일 대비 23.3 ± 3.6 일).

표 5

추가로, 치료가 종료될 때 근육 강도 (핸드 그립에 의해 측정됨)의 보존 (대조군의 - 7.0 kg 대비 + 0.4 kg)이 관찰되었다. 이 결과는 연구군의 환자의 연하곤란 감소의 결과와 함께, 전신 근육감소증의 예방에 대해 및 근육 강도 및 연하 능력 간의 상관관계에 대해 유의미하다.

또한 무력증으로의 경향성 (FACT-HNSI 척도에 의해 평가됨 - p = 0.056)이 대조군의 환자와 비교하여 연구군의 환자에서 유의미하게 감소되었다.

본 개시의 조성물 대상은 사실상 과이화작용의 발생 하에 전신 및 국소 염증 상태의 존재 하에 여러 구역의 단백질 합성을 향상시킬 수 있게 하며, 이는 그 다음 연구군의 환자가 받은 심각한 방사선 화학요법적 개입을 고려하면 중화되고 세포 생리적 대사 상태로 다시 되돌아간다. 조성물은 과이화작용을 중화하고 그 다음 조직의 통합성을 유지하고, 복구 과정을 자극하고 주로 구강 점막 수준에 대한 면역 체계의 적절한 기능을 보존할 수 있게 한다.

하기 임상 데이터는 표 6에 나타난 데이터로부터 분명한 바와 같이, 이화작용에 관한 가장 중요한 혈액 파라미터의 일반적 유지를 보여준다.

표 6

특히, 30 그램의 글루타민이 단독으로 투여되는 문헌 [Tsujimoto et al.] (8)에 보고된 것과 대조적으로, 전체 호중구, 전체 백혈구, 헤모글로빈 및 알부민이 거의 생리적 수준으로 유지되고 대조군의 환자에서 관찰된 바와 같이 시간이 지나도 감소하지 않는다.

특히, 본 조성물은 연구 기간 동안 치료군이 위약과 비교하여 악화된 면역혈액학 분석 데이터를 보여준 (8)에 제공된 데이터와 비교하여 예상치 못한 결과를 얻을 수 있게 한 것이 분명하다. (8)에서, 치료된 환자에서 전체 호중구 수, 전체 백혈구 수, 헤모글로빈의 수준이 감소하는 반면, 크레아틴 포스포키나제 (CPK)의 수준은 증가하며, 여기서 시간이 지남에 따라 증가한 CPK 수준은 에너지-ATP의 감소된 사용 및 세포 합성 손상과 관련된다.

본원에 제공된 실험 데이터는 본 개시의 조성물을 복용한 환자가 빈번한 국소 및 전신 박테리아 감염을 겪지 않을 것이고, 운동 활동 동안 휴지시 덜 빈번한 무력증 및 피로가 있을 것이라고 입증한다. 연구군의 환자는 사실상 근육 에너지를 생산하는 능력을 유지한다.

요약하면, 상기 파라미터의 생리적 수준의 유지가 환자를 심장-호흡 작동의 양호한 관리와 함께 운동 활동 동안 더 튼튼하게 하고 덜 피로하게 하며, 근육 에너지를 생산하는 능력 및 여러 구역의 항산화 능력을 유지시킨다. 결국, 특히 노인에서, 인지 기능의 손상이 관찰되지 않았다.

참고문헌

Claims (10)

1. 아미노산 글루타민, 류신, 이소류신, 발린, 리신, 트레오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, 티로신 및 시스틴을 포함하는 활성제를 포함하며, 여기서 글루타민:류신 중량비가 4.3 내지 5.3 범위에 포함되는 것인, 경부-두부 영역의 종양을 앓고 방사선 요법 및/또는 방사선 화학요법을 받는 환자에서 점막염의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 류신:이소류신:발린 중량비가 2:1:1과 동등한 것인 제약 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   - 이소류신:류신 중량비가 0.2-0.7 또는 0.4-0.6 범위에 포함되고/거나
   - 발린:류신 중량비 범위가 0.2-0.8 또는 0.4-0.7 범위에 포함되는 것인 제약 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   - 트레오닌:류신 중량비가 0.15-0.50 또는 0.20-0.45 범위에 포함되고/거나
   - 리신:류신 중량비가 0.15-0.60 또는 0.30-0.55 범위에 포함되는 것인 제약 조성물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 글루타민이 활성제의 전체 중량에 대해 50 내지 65 중량% 또는 55 내지 60 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 탄수화물, 적어도 하나의 증점제, 적어도 하나의 비타민, 제약상 허용가능한 부형제 및 향미 물질 중 적어도 하나를 더 포함하는 제약 조성물.
7. 제6항에 있어서, 적어도 하나의 증점제가 크산탄 검, 셀룰로스 및 그의 유도체, 곤약 검, 곤약 글루코만난, 아라비아 검, 개질된 녹말로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
8. 제6항에 있어서, 적어도 하나의 비타민이 비타민 B₁, 비타민 B₆, 비타민 C로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성제가 아르기닌을 포함하지 않는 것인 제약 조성물.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성제가 세린, 프롤린, 글리신, 알라닌, 글루탐산을 포함하지 않는 것인 제약 조성물.