JP2022160668A - グリカン相互作用化合物および使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月3日に出願された、GLYCAN-INTERACTING COMPOUNDS AND METHODS OF USEと題する米国仮出願番号第62/466,766号、2017年3月31日に出願された、GLYCAN-INTERACTING COMPOUNDS AND METHODS OF USEと題する米国仮出願番号62/480,126号、2017年4月18日に出願された、GLYCAN-INTERACTING COMPOUNDS AND METHODS OF USEと題する米国仮出願番号第62/486,826号、2017年9月27日に出願された、GLYCAN-INTERACTING COMPOUNDS AND METHODS OF USEと題する米国仮出願番号第62/563,718号、および2017年10月27日に出願された、GLYCAN-INTERACTING COMPOUNDS AND METHODS OF USEと題する米国仮出願番号第62/577,830号に基づく優先権を主張しており、これら出願の各々の内容は、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出している配列表を含み、この配列表は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。2018年3月2日に作成した前記ASCIIコピーは、2033_1030PCT_SL.txtという名であり、サイズは24,876バイトである。
異常グリコシル化は、癌腫によく見られる他の突然変異の一部に伴う。全癌腫の約80%は、短縮型グリカンであるTn抗原およびシアリル化形態のシアリルTn(STn)を発現すると推定されている。ほぼ例外なく、TnおよびSTnは、正常な健常組織では発現されない。さらに、非ヒト免疫原性シアル酸であるN-グリコリルノイラミン酸(Neu5Gc)は、乳がんなどの癌腫上にNeu5Gc-STn(GcSTn)の形態で差次的に発現されるようである。
STnの存在に加えて、他のグリコシル化変化が、がんに関して記載されている。それらの1つは、Neu5Gcを伴う。N-アセチルノイラミン酸(Neu5Ac)およびNeu5Gcは、哺乳動物細胞表面の2つの主要シアル酸である。Neu5AcおよびNeu5Gcは、Neu5Gcが、5番目の炭素に結合された化学基に付随する追加の酸素原子を含む点のみが異なる。機能性遺伝子の喪失のため、ヒトは、Neu5Acの形態のシアル酸のみを合成することができ、Neu5Gcの形態のシアル酸を合成することはできない。しかし、Neu5Gcは、赤身肉などの動物由来の食事供給源から代謝によってヒトに組み込まれ得る(Tangvoranuntakul, P.ら、Proc Natl Acad Sci U SA.、2003年10月14日;100巻(21号):12045~50頁;Nguyen, D.H.ら、J Immunol.、2005年7月1日;175巻(1号):228~36頁;米国特許第7,682,794号、米国特許第8,084,219号、米国特許出願公開第2012/0142903号、WO2010030666およびWO2010030666)。Neu5Gcは、ヒト腫瘍の中で有意に存在量が多く(Higashi, H.ら、Cancer Res.、1985年8月;45巻(8号):3796~802頁;Miyoshi I.ら、Mol Immunol.、1986年、23巻:631~638頁;Hirabayashi, Y.ら、Jpn J Cancer Res.、1987年、78巻:614~620頁;Kawachi. Sら、Int Arch Allergy Appl Immunol.、1988年、85巻:381~383頁;Devine, P.L.ら、Cancer Res.、1991年、51巻:5826~5836頁;Malykh, Y.N.ら、Biochimie、2001年、83巻:623~634頁およびInoue, S.ら、2010年、Glycobiology、20巻(6号):752~762頁)、正常なヒト組織内には著しく少なく、このことは、数十年にわたって見落とされてきた(Diaz, S.L.ら、PLoS One、2009年、4巻:e4241頁;Tangvoranuntakul, P.ら、Proc Natl Acad Sci U SA、2003年、100巻:12045~12050頁;Varki, A.ら、Glycoconj J、2009年、26巻:231~245頁)。健常ヒト組織と比較してがん組織における食事由来Neu5Gcの代謝性蓄積の増加は、少なくとも次の3つの要因により説明される可能性が高い:競合する内在性Neu5Acの過小産生に伴う急速な増加、増殖因子により誘導されるマクロピノサイトーシス増強(Dharmawardhane, S.ら、Mol Biol Cell、2000年10月;11巻(10号):3341~52頁;Simonsen, A.ら、Curr Opin Cell Biol、2001年8月;13巻(4号):485~92頁;Johannes, L.ら、Traffic、2002年7月;3巻(7号):443~51頁;Amyere, M.ら、Int J Med Microbiol、2002年2月;291巻(6~7号):487~94頁)、および低酸素によるリソソームシアル酸輸送体遺伝子シアリンの遺伝子発現の上方調節(Yin, J.ら、Cancer Res、2006年3月15日;66巻(6号):2937~45頁)。加えて、今までに試験されたすべてのヒトは、非ヒトNeu5Gcに対するポリクローナル抗体保有者を含み、このことにより非ヒトNeu5Gcは異種自己抗原の最初の例となる(Padler-Karavani, V.ら、Glycobiology、2008年10月;18巻(10号):818~30頁;Varki, N.M.ら、Annu Rev Pathol、2011年;6巻:365~93頁)。悪性腫瘍における食事性Neu5Gcの蓄積は、抗Neu5Gc応答にさらされた際、低悪性度慢性炎症を誘導することにより腫瘍進行を助長することが明らかになった(Hedlund, M.ら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2008年12月2日;105巻(48号):18936~41頁)。したがって、ヒト腫瘍上のNeu5Gc含有グリカンエピトープは、薬物標的化の重要な可能性を示す。最近の研究は、がん患者における、Neu5Ac-STn(AcSTn)ではなく、Neu5Gc含有STn(GcSTn)に対する抗体の存在を示唆し、がん検出のための特異的バイオマーカーとしてのそれらの可能性を精査している(Padler-Karavani, V.ら、Cancer Res.、2011年5月1日;71巻(9号):3352~63頁)。
疾患ならびに疾患細胞および組織に関連するグリカンを含む、グリカンに結合することができる治療用抗体に対する要求が、当技術分野に依然として存在する。さらに、そのような抗体を開発するためのよりよい方法、ならびに疾患細胞および組織を標的化するためのこれらの抗体の使用方法に対する要求が、依然として存在する。本開示は、関連化合物および方法を提供することにより、これらの要求を満たす。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
抗体を投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法であって、前記抗体が、約1mg/kg~約10mg/kgの用量で投与され、前記抗体が、約50時間~約200時間の終末相半減期を有し、前記抗体が、シアリルTn抗原(STn)に結合する、方法。
(項目2)
前記抗体が、
配列番号7および9からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、
配列番号8および10からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)と
を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗体が、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記抗体が、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)にコンジュゲートされている、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記抗体が、静脈内投与される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
結腸直腸がんを処置する方法であって、前記方法が、結腸直腸がんを有する対象に抗STn抗体を投与することを含み、前記抗STn抗体が、
配列番号7、9および11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、
配列番号8、10および12からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)と
を含む、方法。
(項目7)
前記結腸直腸がんが、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トラスツズマブ、ポナチニブ、ソラフェニブ、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、パクリタキセルおよびオキサリプラチンのうちの少なくとも1つでの処置に対して抵抗性である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記抗STn抗体が、ADCを含む、項目6または7に記載の方法。
(項目9)
前記ADCが、少なくとも1つのコンジュゲートを含み、前記少なくとも1つのコンジュゲートが、アウリスタチン、メイタンシン、チューブリシン、ビンカアルカロイド、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、デュオカルマイシン、アマニチン、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)阻害剤のうちの1つまたは複数から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記ADCが、1つまたは複数のポリマーを含み、前記1つまたは複数のポリマーが、前記抗STn抗体と前記少なくとも1つのコンジュゲートとを接続する、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記1つまたは複数のポリマーが、ポリ(エチレングルコール)(PEG)、ポリ(N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)(ポリHPMA)、ポリ(α-アミノ酸)、炭水化物ポリマー、グリコ多糖、糖脂質、グリココンジュゲート、ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリ(アクリル酸)、ポリケタールおよびポリアセタールのうちの1つまたは複数を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記1つまたは複数のポリマーが、ポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記抗STn抗体が、STnを発現する細胞を死滅させ、半数阻害濃度が約0.1nM~約50nMである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記抗STn抗体を投与することが、少なくとも1つの他の治療的処置と組み合わせて行われる、項目6から13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記少なくとも1つの他の治療的処置が、標準ケア治療的処置を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記少なくとも1つの他の治療的処置が、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トラスツズマブ、ポナチニブ、ソラフェニブ、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、パクリタキセルおよびオキサリプラチンのうちの1つまたは複数から選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記少なくとも1つの他の治療的処置が、少なくとも1つの細胞周期阻害剤の投与を含む、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記少なくとも1つの細胞周期阻害剤が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記CDK阻害剤が、CDK4および/またはCDK6を阻害する、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記CDK阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブから選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記抗STn抗体が、前記少なくとも1つの他の治療的処置と同時に処置される、項目11から20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記抗STn抗体が、前記少なくとも1つの他の治療的処置と逐次的に処理される、項目11から20のいずれかに記載の方法。
(項目23)
がんを処置する方法であって、前記方法が、がんを有する対象に抗STn抗体を投与することを含み、前記抗STn抗体が、
配列番号7、9および11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、
配列番号8、10および12からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)と
を含み、前記抗STn抗体を投与することが、少なくとも1つの細胞周期阻害剤と組み合わせて行われる、方法。
(項目24)
前記少なくとも1つの細胞周期阻害剤が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記CDK阻害剤が、CDK4および/またはCDK6を阻害する、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記CDK阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブから選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記抗STn抗体が、前記少なくとも1つの細胞周期阻害剤と同時に投与される、項目23から26のいずれかに記載の方法。
(項目28)
前記抗STn抗体が、前記少なくとも1つの細胞周期阻害剤と逐次的に投与される、項目23から26のいずれかに記載の方法。
(項目29)
a.抗STn抗体であって、
配列番号7、9および11からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH;
配列番号8、10および12からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL
を含む抗STn抗体と、
b.1つまたは複数の細胞傷害性薬剤と
を含むADC。
(項目30)
前記1つまたは複数の細胞傷害性薬剤が、アウリスタチン、メイタンシン、チューブリシン、ビンカアルカロイド、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、デュオカルマイシン、アマニチン、PI3K阻害剤およびMEK阻害剤のうちの少なくとも1つから選択される、項目29に記載のADC。
(項目31)
前記抗STn抗体が、前記1つまたは複数の細胞傷害性薬剤にリンカーを介してコンジュゲートされている、項目29または30に記載のADC。
(項目32)
前記抗STn抗体と前記1つまたは複数の細胞傷害性薬剤とを接続する1つまたは複数のポリマーを含む、項目29から31のいずれか一項に記載のADC。
(項目33)
前記1つまたは複数のポリマーが、PEG、ポリHPMA、ポリ(α-アミノ酸)、炭水化物ポリマー、グリコ多糖、糖脂質、グリココンジュゲート、ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリ(アクリル酸)、ポリケタール、ポリアセタールおよびポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)のうちの1つまたは複数を含む、項目32に記載のADC。
(項目34)
前記1つまたは複数のポリマーが、PHFを含む、項目33に記載のADC。
(項目35)
前記1つまたは複数のポリマーが、前記抗STn抗体にリンカーを介して結合されている、項目32から34のいずれか一項に記載のADC。
(項目36)
前記1つまたは複数の細胞傷害性薬剤が、前記1つまたは複数のポリマーにリンカーを介して結合されている、項目32から34のいずれか一項に記載のADC。
(項目37)
前記リンカーが、切断可能なリンカーである、項目31、35または36のいずれか一項に記載のADC。
(項目38)
STnを発現する少なくとも1つのがん細胞を有する対象におけるがんを処置する方法であって、項目29から37のいずれかに記載のADCを前記対象に投与することを含む、方法。
(項目39)
前記少なくとも1つのがん細胞が、卵巣がん細胞である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記少なくとも1つのがん細胞が、少なくとも1つの化学療法剤での処置に対して抵抗性である、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
前記少なくとも1つの化学療法剤が、シスプラチンである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ADCが、約0.1mg/kg~約25mg/kgの用量で投与される、項目38から41のいずれかに記載の方法。
(項目43)
前記ADCが、静脈内注射により投与される、項目38から42のいずれかに記載の方法。
(項目44)
前記ADCが、連日、週1回または月1回投与される、項目38から43のいずれかに記載の方法。
(項目45)
ADCが、前記対象に投与され、前記ADCが、
配列番号7を含むVHと、
配列番号8を含むVLと、
少なくとも1つのヒトIgG定常領域と、
前記少なくとも1つのヒトIgG定常領域にリンカーを介してコンジュゲートされている細胞傷害性コンジュゲートと
を含む、項目1から28または38から44のいずれかに記載の方法。
(項目46)
前記少なくとも1つのヒトIgG定常領域が、配列番号15および16のうちの1つまたは複数から選択される、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記細胞傷害性コンジュゲートが、MMAEを含む、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
前記ADCが、約1mg/kg~約6mg/kgの用量で投与される、項目45から47のいずれかに記載の方法。
(項目49)
前記ADCが、静脈内ボーラス注射により投与される、項目45から48のいずれかに記載の方法。
(項目50)
前記ADCが、組成物の一部として投与され、前記組成物が、少なくとも1つの賦形剤を含む、項目45から49のいずれかに記載の方法。
(項目51)
前記組成物が、約0.1ml/kg~約10ml/kgの容量で投与される、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記組成物が、約1.2ml/kgの容量で投与される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記組成物が、約0.5mg/ml~約10mg/mlのADC濃度を含む、項目50から52のいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記ADCが、約2日~約8日の見かけの終末相消失半減期を示す、項目45から53のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記ADCが、約10ml/kg/日~約20ml/kg/日の見かけのクリアランス速度を示す、項目45から54のいずれかに記載の方法。
(項目56)
前記ADCが、定常状態で約50ml/kg~約100ml/kgの見かけの分布容積を示す、項目45から55のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記ADCが、約10μg/ml~約200μg/mlの最高観察濃度を示す、項目45から56のいずれかに記載の方法。
(項目58)
前記ADCが、約50日×μg/ml~約500日×μg/mlの、投与開始から定量可能な濃度が最後に観察されるまでの濃度対時間曲線下面積(AUC)を示す、項目45から57のいずれかに記載の方法。
本明細書によれば、グリカンと呼ばれる炭水化物基を含むエピトープに特異的な、またはそのようなエピトープと相互作用する抗体がある。本明細書に記載の一部のグリカン相互作用抗体は、バイオ医薬として使用することができる。他の実施形態は、そのようなグリカン相互作用抗体を生成する方法を提供する。
隣接(した、している):本明細書で使用される場合、用語「隣接(した、している)」は、所与の実体と接している、隣り合っている、または所与の実体の隣にある、何かを指す。一部の実施形態では、「隣接残基」は、互いに連結されているグリカン鎖内の糖残基である。一部の実施形態では、「隣接グリカン」は、隣同士にあるグリカン鎖であって、直接接触しているか、緊密な近接内にあり、それら2つの間に別のグリカンがない、グリカン鎖である。
一部の実施形態では、本発明は、少なくとも1つのグリカン相互作用抗体を含む、化合物および組成物を提供する。グリカン中の単糖モノマーは、すべて同じであってもよく、または異なっていてもよい。一般的なモノマーとしては、これらに限定されないが、トリオース、テトロース、ペントース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、キシロース、アラビノース、リキソース、アロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドース(iodose)、リボース、マンノヘプツロース、セドヘプツロース、およびタロースが挙げられる。アミノ糖も、グリカン中のモノマーであり得る。そのような糖を含むグリカンは、本明細書ではアミノグリカンと呼ばれる。本明細書で使用される場合のアミノ糖は、ヒドロキシル基の代わりにアミン基を含む糖分子であり、または一部の実施形態ではそのような糖から誘導された糖である。アミノ糖の例としては、これらに限定されないが、グルコサミン、ガラクトサミン、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルガラクトサミン、シアル酸(これらに限定されないが、N-アセチルノイラミン酸およびN-グリコリルノイラミン酸を含む)、およびL-ダウノサミンが挙げられる。
グリカン相互作用抗体は、全抗体またはそれらの断片を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、少なくとも2つのインタクト抗体から形成される二重特異性抗体)、抗体コンジュゲート(これに限定されないが、抗体-薬物コンジュゲートを含む)、抗体変異体[これらに限定されないが、抗体ミメティック、キメラ抗体(例えば、1つより多くの種に由来するアミノ酸配列を有する抗体)、および合成変異体]、および抗体断片を含む、様々な形式を、それらが所望の生物活性(例えば、1つもしくは複数の標的に結合する、1つもしくは複数の標的を活性化する、阻害する、安定させる、分解するおよび/またはモジュレートする活性)を示すことを条件に、包含する。抗体は、主としてアミノ酸に基づく分子であるが、1つもしくは複数の翻訳後または合成的修飾を含むことがある。翻訳後修飾は、グリコシル化を含み得る。
本発明のグリカン相互作用抗体は、本明細書に記載のものなどの抗原に結合するように開発される。本明細書で使用される場合、「抗原」は、生物の免疫応答を誘導または惹起する実体である。免疫応答は、外来実体の存在に対する生物の細胞、組織および/または器官の反応により特徴付けられる。そのような免疫応答によって、通常は、生物が、外来実体、例えば、抗原または抗原の一部分に対して1つまたは複数の抗体を産生することになる。一部の場合には、免疫化方法は、1つまたは複数の所望の免疫化アウトカムに基づいて変更され得る。ここで使用される場合、用語「免疫化アウトカム」は、免疫化についての1つまたは複数の所望の効果を指す。例としては、目的の標的に対する高い抗体力価および/または抗原特異性増大が挙げられる。
本発明のグリカン相互作用抗体は、1つもしくは複数のグリカンあるいはグリカン会合またはグリカン関連標的と(可逆的にまたは不可逆的に)結合することによって、それらの効果を発揮することができる。一部の実施形態では、グリカン相互作用抗体は、本明細書で教示される標的の任意の領域から調製することができる。一部の実施形態では、本発明の標的は、グリカンを含む。抗体を生成するために使用されるグリカンは、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19または少なくとも20残基を有する糖の鎖を含み得る。抗体を生成するために使用される一部のグリカンは、約2残基~約5残基を含み得る。
一部の実施形態では、本発明の標的は、がん関連抗原またはエピトープである。本明細書で使用される場合、用語「がん関連」は、何らかの点で、がん、がん性細胞および/またはがん性組織と関連付けることができる実体を表すために使用される。グリカンを含む、多くのがん関連抗原またはエピトープが同定されており、これらの抗原およびエピトープは、腫瘍細胞と相関して発現される(Heimburg-Molinaro, J.ら、Cancer vaccines and carbohydrate epitopes、Vaccine、2011年11月8日;29巻(48号):8802~26頁)。これらは、本明細書では「腫瘍関連糖鎖抗原」または「TACA」と呼ばれる。TACAは、これらに限定されないが、ムチン関連抗原[これらに限定されないが、Tn、シアリルTn(STn)およびThomsen-Friedenreich抗原を含む]、血液型Lewis関連抗原[これらに限定されないが、LewisY(LeY)、LewisX(LeX)、シアリルLewisX(SLeX)およびシアリルLewisA(SLeA)を含む]、スフィンゴ糖脂質関連抗原[これらに限定されないが、Globo H、ステージ特異的胎児抗原-3(SSEA-3)、およびシアル酸を含むスフィンゴ糖脂質を含む]、ガングリオシド関連抗原[これらに限定されないが、ガングリオシドGD2、GD3、GM2、フコシルGM1およびNeu5GcGM3を含む]およびポリシアル酸関連抗原を含む。そのような抗原の多くは、国際公開番号WO2015054600に記載されており、この内容は、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の組換え抗体(例えば、グリカン相互作用抗体)は、当技術分野において公知の標準的手法を使用して生成することができる。一部の実施形態では、組換え抗体は、抗グリカン抗体であり得る。さらなる抗体は、抗STn抗体(例えば、抗GcSTnまたは抗AcSTn抗体)であり得る。本発明の組換え抗体は、本明細書に記載の方法に従って産生されたハイブリドーマ細胞由来抗体から得られる可変ドメインを使用して産生させることができる。抗体の重鎖および軽鎖可変領域cDNAは、標準的生化学的手法を使用して決定することができる。全RNAを抗体産生ハイブリドーマ細胞から抽出し、逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によりcDNAに変換することができる。得られたcDNAを用いてPCR増幅を行って、可変領域遺伝子を増幅することができる。そのような増幅は、重鎖および軽鎖配列の増幅に特異的なプライマーの使用を含み得る。他の実施形態では、他の供給源から得た可変ドメインを使用して組換え抗体を産生させることができる。この産生は、抗原パニングに使用されるscFvライブラリーなどの、1つまたは複数の抗体断片ライブラリーから選択された可変ドメインの使用を含む。次いで、得られたPCR産物を、配列分析のためにプラスミドにサブクローニングすることができる。シークエンシングしたら、抗体コード配列を発現ベクター内に配置することができる。ヒト化のために、ヒト重鎖および軽鎖定常ドメインのコード配列を使用して、相同ネズミ科動物配列を置換することができる。次いで、得られた構築物を大規模翻訳のために哺乳動物細胞に移入することができる。
一部の実施形態では、本発明の組換え抗体(例えば、グリカン相互作用抗体)は、抗Tn抗体であり得る。そのような抗体は、Tnを有する標的と結合することができる。抗Tn抗体は、Tnに対して特異的であることもあり、またはさらなる炭水化物残基を含むがこれに限定されない、他の部分構造に連結されたTnなどの、Tnの他の修飾形態に結合することもある。一部の場合には、抗Tn抗体は、抗シアリルTn抗体であり得る。そのような抗体は、Neu5Acを含むシアリル化Tn、および/またはNeu5Gcを含むシアリル化Tnと結合することができる。一部の抗Tn抗体は、Tn抗原のクラスターと特異的に結合することができる。
一部の実施形態では、本発明の抗体(例えば、グリカン相互作用抗体)は、STnと特異的に結合することができる。本発明の抗STn抗体は、STn抗原の特定の部分へのそれらの結合によって、および/またはGcSTnと対比してAcSTnに対するそれらの特異性によって、大別され得る。一部の場合には、本発明の抗STn抗体は、第1群抗体である。本発明による「第1群」抗体は、AcSTnおよびGcSTnに結合することができる抗体である。そのような抗体は、広範なSTn構造と会合するそれらの能力のため、本明細書では汎STn抗体と呼ばれることもある。一部の実施形態では、第1群抗体は、図1Aの最も大きい楕円により示されるSTnの部分と会合することができる。一部の場合には、本発明の抗STn抗体は、第2群抗体である。「第2群」抗体は、本発明によれば、STnに結合することができる抗体であって、セリンまたはトレオニンへのO連結を含む一部の関連構造にも結合することができる抗体である。一部の実施形態では、第2群抗体は、シアリル化ガラクトース残基を含むグリカンと会合することができる。一部の場合には、第2群抗体は、図1Bの最も大きい楕円により示されるSTnの部分と会合することができる。一部の第2群抗体は、GcSTnを有する構造よりAcSTnを有する構造と好んで結合する。さらなる抗STn抗体は、第3群抗体であり得る。本明細書で言及される場合の「第3群」抗体は、STnに結合することができるが、より広範な一連の関連構造にも結合し得る、抗体である。第2群抗体とは異なり、第3群抗体は、そのような構造がセリンまたはトレオニンにO連結している必要がない。一部の実施形態では、第3群抗体は、図1Cの最も大きい楕円により示されるSTnの部分と会合することができる。最後に、本発明の一部の抗STn抗体は、第4群抗体である。本明細書において述べる場合、「第4群」抗体は、AcSTnとGcSTnの両方はもちろん非シアリル化Tn抗原とも結合することができ、したがって、より広範な特異性を有する。一部の実施形態では、第4群抗体は、図1Dの最も大きい楕円により示されるSTnの部分と会合することができる。
一部の場合には、本発明の抗体またはそれらの抗原結合性断片は、本明細書で提供される可変ドメインおよび/またはCDRアミノ酸配列を含み得る。一部の場合には、抗体は、国際公開番号WO2017083582(この全内容は参照により本明細書に組み入れられる)において表2に提示されている可変ドメイン配列のいずれか、その公報において表3に提示されているCDR配列のいずれか、その公報において表4に提示されているVH CDR配列群のいずれか、その公報において表5に提示されているVL CDR配列群のいずれか、その公報において表6に提示されている可変ドメインヌクレオチド配列のいずれか、もしくはその公報において表11に提示されているヒト化可変ドメイン配列のいずれかを含む、その公報において提示されている抗体または抗体断片配列のいずれかを含み得る。一部の抗体または抗原結合性断片は、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも99.5%の配列同一性を有する、そのような配列または変異体の異なる組み合わせを含み得る。一部の場合には、本発明の抗体または抗原結合性断片は、下記の表2に収載されている可変ドメイン配列の1つまたは複数を含み得る。提示されている軽鎖可変ドメインは、C末端アルギニン残基を伴って発現されることもあり、または伴わずに発現されることもある。この残基は、通常は、軽鎖可変ドメインを軽鎖定常ドメインと連結させるものであり、軽鎖可変ドメインではなく軽鎖定常ドメインの一部として発現され得る。一部の場合には、抗体またはそれらの抗原結合性断片は、表2に収載されている可変ドメイン配列の1つまたは複数と約50%~約99.9%(例えば、約50%~約60%、約55%~約65%、約60%~約70%、約65%~約75%、約70%~約80%、約75%~約85%、約80%~約90%、約85%~約95%、約90%~約99.9%、約95%~約99.9%、約97%、約97.5%、約98%、約98.5%、約99%、約99.5%、約99.6%、約99.7%または約99.8%)の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。一部の場合には、本発明の抗体またはそれらの抗原結合性断片は、収載されている配列のいずれかの1つまたは複数の断片を有するアミノ酸配列を含み得る。
非ヒト(例えば、ネズミ科動物)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの抗体からの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類などの非ヒト種の抗体(ドナー抗体)からの超可変領域からの残基によって置き換えられている、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。
本明細書で提示される1つもしくは複数の可変ドメインおよび/またはCDRアミノ酸配列を含むIgG抗体(例えば、IgG1、IgG2、IgG3もしくはIgG4)(またはそれらの断片もしくは変異体)を、さらなる試験および/または製品開発のために合成することができる。そのような抗体を、IgG産生に適した発現ベクターへの、所望のアミノ酸配列をコードするcDNAの1つまたは複数のセグメントの挿入により、産生させることができる。発現ベクターは、哺乳動物細胞におけるIgG発現に適している哺乳動物発現ベクターを含み得る。IgGの哺乳動物発現は、産生される抗体が、哺乳動物タンパク質に特有の修飾(例えば、グリコシル化)を確実に含むように、ならびに/または抗体調製物が、細菌発現系からのタンパク質調製物中に存在し得るエンドトキシンおよび/もしくは他の夾雑物を確実に欠くように、行うことができる。
一部の実施形態では、本発明のグリカン相互作用抗体は、本明細書では「免疫原性宿主」と呼ばれる、免疫化のための宿主としての、非ヒト動物の使用によって開発することができる。一部の実施形態では、免疫原性宿主は、哺乳動物である。一部の実施形態では、免疫原性宿主は、トランスジェニックノックアウトマウスである。グリカン相互作用抗体の標的部位および/またはエピトープ標的を有する抗原を使用して免疫原性宿主と接触させて、免疫応答を刺激し、導入された抗原上に存在する標的部位および/またはエピトープ標的に特異的に結合する抗体を免疫原性宿主において産生させることができる。
一部の実施形態では、本発明の抗体を配列分析および/または構造分析に付すことができ、そのような分析で、それらの抗体は、抗体の化学的性質、親和性、特異性、タンパク質フォールディング、安定性、製造、発現および/または免疫原性(すなわち、そのような抗体で処置されている対象における免疫反応)に影響を与え得る特性について分析される。そのような分析は、同じまたは類似のエピトープと結合する抗体間の比較を含み得る。
本明細書に記載の抗体は、様々な方法を使用して試験するおよび/または特徴付けることができる。そのような方法を使用して、抗体親和性、特異性、および活性(例えば、細胞シグナル伝達経路の活性化もしくは阻害または他の細胞もしくは生物活性)を含むがこれらに限定されない、様々な特性を判定することができる。抗体試験は、毒性、治療効果、薬力学、薬物動態、吸収、沈着、代謝および排泄のうちの1つまたは複数についてのin vivoでの(例えば、動物および/またはヒト研究での)試験をさらに含み得る。動物での試験としては、これらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ブタ、霊長類(例えば、カニクイザル)、ヒツジ、ヤギ、ウマおよびウシでの試験を挙げることができる。
一部の実施形態では、本発明の抗体を、1つもしくは複数の細胞ベースのアッセイの使用によって試験するまたは特徴付けることができる。そのような細胞ベースのアッセイを、培養中の細胞を用いてin vitroで行うことができる。一部の場合には、細胞ベースのアッセイを、in vivoで行うことができる。細胞ベースのin vivoアッセイの例は、腫瘍細胞が宿主に注射されるまたは別様に導入される、腫瘍モデルを含む。
一部の実施形態では、本発明のグリカン相互作用抗体は、グリカンアレイの使用によって開発することができる。本明細書で使用される場合、用語「グリカンアレイ」は、アレイ基板に連結された多数の異なるグリカンのいずれかと相互作用する作用因子を同定するために使用されるツールを指す。一部の実施形態では、グリカンアレイは、本明細書では「グリカンプローブ」と呼ばれる、多数の化学合成グリカンを含む。一部の実施形態では、グリカンアレイは、少なくとも2、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも350、少なくとも1000または少なくとも1500のグリカンプローブを含む。一部の実施形態では、所望される一連のグリカンプローブを提示するようにグリカンアレイをカスタマイズすることができる。一部の実施形態では、グリカンアレイをリンカー分子によりアレイ基板に結合させることができる。そのようなリンカーとしては、これらに限定されないが、-O(CH2)2CH2)NH2およびO(CH2)3NHCOCH2(OCH2CH2)6NH2を含む、分子を含み得る。
一部の実施形態では、本発明の抗体は、ハイスループットの発見方法を使用して産生および/または最適化することができる。そのような方法は、国際特許出願番号WO2014074532において開示されているディスプレイ手法のいずれか(例えば、ディスプレイライブラリースクリーニング手法)を含むことができ、この国際特許出願の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる。一部の実施形態では、合成抗体を設計し、ディスプレイ技術(例えば、ファージディスプレイ技術)を使用して標的抗原をスクリーニングすることによりその合成抗体を選択または最適化することができる。ファージディスプレイライブラリーは、数百万から数十億のファージ粒子を含むことができ、これらの粒子の各々が、それらのウイルスコート上で特有の抗体断片を発現する。そのようなライブラリーは、目的の1つまたは複数の抗原に対してそれぞれ異なる親和性レベルを有する何百もの抗体断片を選択するために使用することができる可能性がある非常に多様な資料を提供することができる(McCaffertyら、1990年、Nature、348巻:552~4頁;Edwards, B.M.ら、2003年、JMB.、334巻:103~18頁;Schofield, D.ら、2007年、Genome Biol.、8巻、R254、およびPershad, K.ら、2010年、Protein Engineering Design and Selection、23巻:279~88頁;これらの各々の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる)。多くの場合、そのようなライブラリー中に存在する抗体断片は、可動性リンカーにより繋がれたVH抗体ドメインとVL抗体ドメインの融合タンパク質を含むscFv抗体断片を含む。一部の場合には、scFvは、相補性決定領域(CDR)の可変ループをコードする特有の配列を除けば、同じ配列を含有し得る。一部の場合には、scFvは、ウイルスコートタンパク質(例えば、ウイルスpIIIコートタンパク質のN末端)に連結されている融合タンパク質として発現される。ウイルスコートへの複合体組込みの前に、VL鎖とVH鎖を周辺質において組立てのために別々に発現させてもよい。結合したファージから沈殿したライブラリーメンバーをシークエンシングして、所望のscFvをコードするcDNAを得ることができる。そのような配列を、組換え抗体産生のために抗体配列に直接組み込んでもよく、または突然変異させてin vitroでの親和性成熟によるさらなる最適化に用いてもよい。
一部の実施形態では、本発明の抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)および/または抗体依存性細胞貪食(ADCP)を誘導する能力があり得る。ADCCは、細胞が免疫細胞攻撃の結果として溶解される免疫機構である。そのような免疫細胞としては、CD56+細胞、CD3-ナチュラルキラー(NK)細胞、単球および好中球を挙げることができる(Strohl,W.R.、Therapeutic Antibody Engineering、Woodhead Publishing、Philadelphia PA、2012年、第8章、186頁、この内容は、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる)。
一部の実施形態では、本発明の抗体は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)治療への応用のために開発され得る。ADCは、1つまたは複数のカーゴ(例えば、治療剤)が[例えば、直接、またはリンカー(例えば、切断可能なリンカーもしくは切断不能リンカー)を介して]結合されている、抗体である。ADCは、1つまたは複数の標的細胞または組織への治療剤(例えば、薬物または細胞傷害性薬剤)の送達に有用である(Panowski, S.ら、2014年、mAbs 6巻:1号、34~45頁)。一部の場合には、ADCは、被標的細胞上の表面抗原と結合するように設計され得る。結合すると、抗体-抗原複合体全体が内在化され、細胞リソソームに指向され得る。その後、ADCは、分解されて、結合しているカーゴを放出することができる。カーゴが細胞傷害性薬剤である場合、標的細胞は、死滅させられることになり、または別様に無効にされることになる。細胞傷害性薬剤としては、これらに限定されないが、細胞骨格阻害剤[例えば、チューブリン重合阻害剤、およびキネシンスピンドルタンパク質(KSP)阻害剤]、DNA傷害剤(例えば、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ならびにピロロベンゾジアゼピン二量体、例えばタリリンおよびテシリン)、トポイソメラーゼ阻害剤[例えば、カンプトテシン化合物または誘導体、例えば7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(SN-38)およびエキサテカン誘導体DXd]、転写阻害剤(例えば、RNAポリメラーゼ阻害剤、例えばアマニチン)、ならびにキナーゼ阻害剤[例えば、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)阻害剤]を挙げることができる。
一部の実施形態では、本発明の抗体配列は、キメラ抗原受容体(CAR)を開発するために使用され得る。CARは、標的細胞(例えば、腫瘍細胞)の認識および死滅を助長する、免疫細胞上に発現される膜貫通型受容体である。CARは、通常は3つの基本部分を含む。これらは、エクトドメイン(認識ドメインとしても公知)、膜貫通ドメイン、および細胞内(シグナル伝達)ドメインを含む。エクトドメインは、標的細胞上の細胞性抗原との結合を助長し、その一方で、細胞内ドメインは、結合した標的細胞の死滅を促進させるためのシグナル伝達機能を通常は含む。さらに、それらは、本明細書に記載の1つもしくは複数の抗体可変ドメインまたはその断片を伴う細胞外ドメインを有し得る。本発明のCARは、膜貫通ドメインおよび細胞質側テールも含む。抗体、抗体可変ドメインおよび/または抗体CDRの1つまたは複数のセグメントを含むようにCARを設計することができ、したがって、そのようなCARが免疫エフェクター細胞上に発現されると、免疫エフェクター細胞は、CARの抗体部分によって認識されるあらゆる細胞に結合し、それらを排除する。
遺伝子移入技術を用いて、T細胞を、それらの表面に抗体を安定的に発現するように、したがって所望の抗原特異性を付与するように、改変することができる。キメラ抗原受容体(CAR)は、特定の抗体の抗原認識ドメインを、T細胞を活性化する性質を有するCD3-ゼータ鎖またはFcγRIタンパク質の細胞内ドメインと組み合わせて、単一のキメラ融合タンパク質にする。CAR技術は、T細胞による標的細胞のMHC非限定認識をもたらす。T細胞のMHC限定の除去は、任意の患者における、ならびにまた、通常はそれぞれMHCクラスIまたはIIエピトープに限定されるCD8+T細胞とCD4+T細胞の両方における、これらの分子の使用を助長する。Ab結合領域の使用は、タンパク質によってのみならず炭水化物および脂質によっても形成されるエピトープに対してT細胞が応答できるようにする。このキメラ受容体アプローチは、がんの免疫療法に特に適しており、MHC下方調節、共刺激分子の発現欠如、CTL抵抗性、およびT細胞抑制の誘導などの、腫瘍が免疫認識を回避する機構の多くを迂回することができ、CD8+CTLとCD4+T細胞の両方の使用が、最適な抗腫瘍効果のために最良に組み合わせられる。このアプローチは、HIVなどのウイルスに加えて、多種多様な腫瘍抗原に適用可能であることが実証されている(Finneyら、J. Immunology、2004年、172巻:104~113頁)。
一部の実施形態では、本発明の抗体は、1つより多くのエピトープに結合することができる。本明細書で使用される場合、用語「マルティボディ」または「多重特異性抗体」は、2つまたはそれより多くの可変領域が異なるエピトープと結合する、抗体を指す。エピトープは、同じ標的上にあってもよく、または異なる標的上にあってもよい。ある特定の実施形態では、多重特異性抗体は、同じまたは異なる抗原上の2つの異なるエピトープを認識する「二重特異性抗体」である。
二重特異性抗体は、2つの異なる抗原に結合することができる。そのような抗体は、少なくとも2つの異なる抗体からの抗原結合領域を通常は含む。例えば、二重特異性モノクローナル抗体(BsMAb、BsAb)は、2つの異なるモノクローナル抗体の断片で構成されている人工タンパク質であり、それ故、BsAbは、2つの異なるタイプの抗原と結合することができる。この技術の1つの一般的な応用は、がん免疫療法においてであり、この場合、BsMAbは、細胞傷害性細胞(CD3のような受容体を使用する)、および破壊すべき腫瘍細胞のような標的と、同時に結合するように改変される。
一部の実施形態では、本発明の抗体配列は、多重特異性抗体(例えば、二重特異性、三重特異性、またはそれより高い多重特異度のもの)を開発するために使用され得る。多重特異性抗体は、本発明の標的抗原の異なるエピトープに対して特異的であることもあり、または本発明の標的抗原に対しても、異種グリカン、ペプチドもしくは固体支持材料などの、異種エピトープに対しても、特異的であることもある。(例えば、WO93/17715;WO92/08802;WO91/00360;WO92/05793;Tutt, A.ら、Trispecific F(ab')3 derivatives that use cooperative signaling via the TCR/CD3 complex and CD2 to activate and redirect resting cytotoxic T cells、J. Immunol.、1991年7月1日;147巻(1号):60~9頁;米国特許第4,474,893号、同第4,714,681号、同第4,925,648号、同第5,573,920号、同第5,601,819号;およびKostelny, S.A.ら、Formation of a bispecific antibody by the use of leucine zippers、J. Immunol.、1992年3月1日;148巻(5号):1547~53頁);米国特許第5,932,448号を参照されたい。
一部の実施形態では、本発明の抗体は、イントラボディであり得る。イントラボディは、それが産生される細胞から分泌されず、その代わりに1つまたは複数の細胞内タンパク質を標的とする、抗体の形態である。イントラボディは、細胞内に発現され、細胞内で機能し、イントラボディを使用して、細胞内輸送、転写、翻訳、代謝プロセス、増殖シグナル伝達および細胞分裂を含むがこれらに限定されない、多数の細胞プロセスに影響を与えることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、イントラボディに基づく治療を含む。一部のそのような実施形態では、本明細書で開示される可変ドメイン配列および/またはCDR配列は、イントラボディに基づく治療のために1つまたは複数の構築物に組み込まれる。例えば、イントラボディは、1つもしくは複数の糖化細胞内タンパク質を標的とすることができ、または1つもしくは複数の糖化細胞内タンパク質と代替タンパク質との相互作用をモジュレートすることができる。
イントラボディは、多くの場合、組換え核酸分子から発現される単鎖可変断片(scFv)であり、細胞内に保持される(例えば、細胞質、小胞体または周辺質に保持される)ように改変される。イントラボディを使用して、例えば、イントラボディが結合するタンパク質の機能を除去することができる。イントラボディの発現を、イントラボディを含む核酸発現ベクターにおける誘導性プロモーターの使用によって、調節することもできる。イントラボディは、当技術分野において公知の方法、例えば、下記文献において開示され、概説されている方法を使用して、産生させることができる:(Marascoら、1993年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、90巻:7889~7893頁、Chenら、1994年、Hum. Gene Ther.、5巻:595~601頁、Chen ら、1994年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、91巻:5932~5936頁;Maciejewskiら、1995年、Nature Med.、1巻:667~673頁;Marasco、1995年、Immunotech、1巻:1~19頁;Mhashilkarら、1995年、EMBO J、14巻:1542~51頁;Chenら、1996年、Hum. Gene Therap.、7巻:1515~1525頁;Marasco、Gene Ther.、4巻:11~15頁、1997年;RondonおよびMarasco、1997年、Annu. Rev. Microbiol.、51巻:257~283頁;Cohenら、1998年、Oncogene、17巻:2445~56頁;Probaら、1998年、J. Mol. Biol.、275巻:245~253頁;Cohenら、1998年、Oncogene、17巻:2445~2456頁;Hassanzadehら、1998年、FEBS Lett.、437巻:81~6頁;Richardsonら、1998年、Gene Ther.、5巻:635~44頁;OhageおよびSteipe、1999年、J. Mol. Biol.、291巻:1119~1128頁;Ohageら、1999年、J. Mol. Biol.、291巻:1129~1134頁;WirtzおよびSteipe、1999年、Protein Sci.、8巻:2245~2250頁;Zhuら、1999年、J. Immunol. Methods、231巻:207~222頁;Arafatら、2000年、Cancer Gene Ther.、7巻:1250~6頁;der Maurら、2002年、J. Biol. Chem.、277巻:45075~85頁;Mhashilkarら、2002年、Gene Ther.、9巻:307~19頁;およびWheelerら、2003年、FASEB J.、17巻:1733~5頁;ならびにこれらの文献に引用されている参考文献)。特に、CCR5イントラボディは、Steinbergerら、2000年、Proc. Natl. Acad. Sci.USA、97巻:805~810頁)によって産生された。一般には、Marasco, WA、1998年、「Intrabodies: Basic Research and Clinical Gene Therapy Applications」、Springer:New Yorkを参照されたく、scFvの概説については、「The Pharmacology of Monoclonal Antibodies」、1994年、第113巻、RosenburgおよびMoore編、Springer-Verlag、New York、269~315頁におけるPluckthunを参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗体断片は、抗体被覆作用因子を含む組成物を調製するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「抗体被覆作用因子」は、1つもしくは複数の表面会合抗体または抗体断片を含む、任意の粒子、ナノ粒子、分子、タンパク質、融合タンパク質、脂質、リポソーム、細胞膜、細胞あるいは他の構造を指す。抗体被覆作用因子は、被覆に使用された抗体または抗体断片の特異性に基づいて1つもしくは複数のグリカン、タンパク質、細胞、組織および/または器官を標的とし得る。
本発明のグリカン相互作用抗体は、ポリペプチド全体、多数のポリペプチド、またはポリペプチドの断片として存在することがあり、これらは、1つもしくは複数の核酸、多数の核酸、前述のいずれかの核酸の断片または変異体によって独立してコードされ得る。本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」は、ほとんどの場合ペプチド結合により連結されている、アミノ酸残基(天然または非天然)のポリマーを意味する。この用語は、本明細書で使用される場合、任意のサイズ、構造または機能のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを指す。一部の事例では、コードされるポリペプチドは、約50アミノ酸より小さく、その場合、ポリペプチドは、ペプチドと呼ばれる。ポリペプチドがペプチドである場合、このポリペプチドは、少なくとも約2、3、4または少なくとも5アミノ酸残基長であるであろう。したがって、ポリペプチドは、遺伝子産物、天然に存在するポリペプチド、合成ポリペプチド、前述のものの、ホモログ、オルソログ、パラログ、断片および他の等価物、変異体ならびに類似体を含む。ポリペプチドは、単一分子であってもよく、または複数の分子の複合体、例えば、二量体、三量体もしくは四量体であってもよい。ポリペプチドはまた、単鎖または多鎖ポリペプチドを含んでいてもよく、会合していてもよく、または連結されていてもよい。用語ポリペプチドは、1つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学類似体である、アミノ酸ポリマーにも適用され得る。
本発明のグリカン相互作用抗体は、同位体である1つまたは複数の原子を含有することがある。本明細書で使用される場合、用語「同位体」は、1つまたは複数の追加の中性子を有する化学元素を指す。一実施形態では、本発明の化合物は、重水素化され得る。本明細書で使用される場合、用語「重水素化された(される、されている)」は、1つまたは複数の水素原子が重水素同位体に置き換えられた物質を指す。重水素同位体は、水素の同位体である。水素の核は、1つの陽子を含有するが、重水素核は、陽子と中性子の両方を含有する。グリカン相互作用抗体は、安定性などの化合物の物理的性質を変化させるために、または化合物を診断および実験応用に使用できるようにするために、重水素化され得る。
本発明のグリカン相互作用抗体を1つもしくは複数の同種または異種分子と複合体化することができ、コンジュゲートさせることができ、あるいは組み合わせることができることが、本発明により企図される。本明細書で使用される場合、「同種分子」は、出発分子と比べて構造または機能の少なくとも1つが類似している分子を意味し、その一方で「異種分子」は、出発分子と構造または機能の少なくとも1つが異なるものである。したがって、構造的ホモログは、実質的に構造的に類似している分子である。これらは、同一である場合もある。さらなるホモログは、実質的に機能的に類似している分子である。これらは、同一である場合もある。
本発明は、核酸分子を包含する。一部の実施形態では、核酸は、本発明の抗体(これらに限定されないが、抗体、抗体断片、イントラボディおよびキメラ受容体抗原を含む)をコードする。そのような核酸分子としては、限定ではないが、DNA分子、RNA分子、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、mRNA分子、ベクター、プラスミドおよび他の構築物が挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「構築物」は、プラスミド、コスミド、自己複製ポリヌクレオチド分子あるいは直鎖状もしくは環式一本鎖もしくは二本鎖DNAまたはRNAポリヌクレオチド分子を含むがこれらに限定されない、任意の組換え核酸分子を指す。本発明は、グリカン相互作用抗体をコードする核酸分子を発現するようにプログラムまたは生成された細胞も包含する。そのような細胞は、トランスフェクション、エレクトロポレーション、ウイルス送達およびこれらに類するものなどの使用によって生成することができる。本発明の構築物を用いて改変されるウイルスとしては、これらに限定されないが、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスおよびファージを挙げることができる。一部の場合には、本発明の核酸は、コドン最適化核酸を含む。コドン最適化核酸を生成する方法は、当技術分野において公知であり、これらに限定されないが、米国特許第5,786,464号および同第6,114,148号に記載されているものを含むことができ、これらの各々の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる。一部の実施形態では、核酸配列は、タンパク質発現を向上するために、または隠れたスプライス部位を除去するために、コドン最適化される。
治療薬
本開示の方法は、これらに限定されないが、治療、診断、定量、バイオプロセシング、実験および/または研究目的で1つまたは複数のグリカン相互作用抗体を利用する方法を含む。そのようなグリカン相互作用抗体は、抗STn抗体を含み得る。
異常なグリコシル化は、がん細胞形質転換の顕著な特徴である。複数の異常グリコシル化形態が、ヒトがんにおいて記載されており、特定の腫瘍関連糖鎖抗原(TACA)が特定の腫瘍の標的化に適する細胞表面分子クラスとして同定されている(Cheever, M.A.ら、Clin Cancer Res.、2009年9月1日;15巻(17号):5323~37頁)。TACA抗原発現は、乳がん、結腸がん、肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、卵巣がん、胃がん、前立腺がんおよび肝臓がんを含むがこれらに限定されない、上皮がんにおいて見つかっている。TACA抗原発現は、卵黄嚢腫瘍および精上皮腫を含むがこれらに限定されない、胚性がんにおいて見つかっている。加えて、TACA抗原発現は、様々な組織の多くのメラノーマ、癌腫および白血病において見つかっている(Heimburg-Molinaroら、Vaccine.、2011年11月8日:29巻(48号):8802~8826頁)。1つまたは複数のTACAを標的とする本発明の抗体は、本明細書では「抗TACA抗体」と呼ばれる。
免疫系は、自然免疫活性と適応免疫活性の両方を含む抗腫瘍細胞免疫活性を促進するための複数の機構を有する。本明細書で使用される場合、用語「抗腫瘍細胞免疫活性」は、腫瘍細胞を死滅させる、または腫瘍細胞の増殖(growth and/or proliferation)を防止する、免疫系の任意の活性を指す。一部の場合には、抗腫瘍免疫活性は、ナチュラルキラー(NK)細胞による認識および腫瘍細胞殺滅ならびにマクロファージによる貪食を含む。適応抗腫瘍免疫応答は、樹状細胞(DC)などの抗原提示細胞(APC)による腫瘍抗原取込みおよび提示を含み、この応答により、T細胞抗腫瘍活性がモジュレートされることになり、および/またはB細胞が拡大し、腫瘍特異的抗体を分泌することになる。腫瘍特異的抗体の腫瘍との結合は、腫瘍細胞死の抗体依存性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)機構をもたらすことができる。
がん幹細胞またはCSC(腫瘍始原細胞とも呼ばれる)は、原発性および転移性腫瘍の開始、増殖、播種および再発を駆動する異種がん性組織または腫瘍細胞集団中の細胞のサブセットであり(KarstenおよびGoletz、Springer Plus、2013年、2巻、301頁)、腫瘍型に依存して全集団の様々な割合で存在し得る。CSCは、それらの自己複製能力および分化した子孫である非CSCを生じさせるそれらの能力により最終分化細胞と区別される(Guptaら、Nature medicine、2009年、15巻、1010~1012頁)。これらの性質は、正常幹細胞のものに似ている。正常幹細胞とCSC間のそのような差異は、治療に重要な意味を持つ。
Thomsen-nouveau(Tn)抗原(GalNAc-O-Ser/Thr)の出現を含む異常な形態のグリコシル化が、非常に多くのヒトがんにおいて記載されており、グリカンを特定の腫瘍標的化に適する全く新規の腫瘍関連糖鎖抗原クラスとして同定されている(Rabuら、Future oncology、2012年、8巻、943~960頁)。Tnのシアリル誘導体(STn)の形成は、Tn抗原へのα2,6連結にシアル酸を付加させるシアリルトランスフェラーゼST6GalNAc Iによって媒介される。Tnのシアリル化は、さらなる糖付加を防止し、かくして、さらなるグリカン伸長部を短縮する(Schultzら、Cancer metastasis reviews、2012年、31巻、501~518頁)。
いくつかの抗STn抗体が当分野において記載されているが、一部は、STn抗原またはシアリル化アイソフォームに対する低い特異性を示す。例えば、市販のB72.3抗STn抗体は、STnのみならずTn抗原とも結合することが示されている(Bapat, S. A.、(2010年)Human ovarian cancerstem cells. Reproduction、140巻、33~41頁)。STnを標的とするモノクローナル抗体(mAb)であって、抗体依存性細胞傷害(ADCC)および/もしくは補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導するように改変された抗体、または細胞傷害性ペイロードとコンジュゲートされた抗体[例えば、抗体薬物コンジュゲート(ADC)]を利用できることは、STn発現腫瘍を有するがん患者に有意な治療的恩恵の可能性をもたらす。加えて、そのような抗体は、治療に応答する可能性が最も高い患者を前もって選択するためのコンパニオン診断の開発も可能にするであろう。
結腸直腸がん(CRC)は、4番目に高い発生率を有し、現在、米国のがん関連死の3番目に多い原因である。現在、患者の20%は、転移性疾患と診断され、CRCを有する患者のおよそ50%は、ゆくゆくは転移を発症することになる。転移性疾患と診断された者の5年生存率は、13.1%である。転移性結腸がん(mCRC)を有する患者には、治療用抗体(例えば、モノクローナル抗体)、例えば、抗上皮増殖因子受容体(EGFR)モノクローナル抗体(例えば、セツキシマブおよびパニツムマブ)ならびに抗血管内皮増殖因子(VEGF)モノクローナル抗体(例えば、ベバシズマブおよびラムシルマブ)の使用が優先される。
一部の実施形態では、本開示の方法は、卵巣がんを処置する方法を含む。卵巣がんは、2013年に米国の女性が罹患した主要婦人科がんである。22,240名の女性が診断され、14,030名がこの疾患で死亡すると推定され、このため、卵巣がんは、米国において5番目に多い女性関連がん死亡原因および最も致死性の高い婦人科悪性疾患ということになる(Siegelら、Cancer statistics、2013年、CA: a cancer journal for clinicians、63巻、11~30頁)。この高い死亡率は、無症状の発病、末期段階の初期診断、この種類のがんの侵襲性、および治療的標的化可能な遺伝的変化の一般的欠如に起因し得る。現在の標準ケアは、腫瘍減量、その後のタキサンおよび白金に基づく化学療法である。この初期処置の結果、患者の約70%は、初期の臨床的完全奏効を達成するが、残念なことに、これらの患者の大多数が化学療法抵抗性疾患を再発することになる(Fosterら、Cancer letters、2013年、338巻、147~157頁;およびMcCannら、PloS one、2011年、6巻、e28077頁)。一つには、再発性疾患は、他のがん型と同様に、全腫瘍集団中のCSCの存在に原因があるとされている。実際、卵巣CSCは、化学療法および放射線療法に対して抵抗性であることが確認され、示されている(Burgos-Ojedaら、Cancer letters、2012年、322巻、1~7頁)。したがって、この場合もやはり他の形態のがんと同様に、がん性組織および/または腫瘍細胞集団中の成熟細胞とともにCSCを排除することが、再発性疾患を管理して理想的には治癒を果たすという最高の希望をもたらす。
一部の実施形態では、本発明のグリカン相互作用抗体は、免疫調節活性抗体であり得る。本明細書で使用される場合、免疫調節性抗体は、1つもしくは複数の免疫機能または経路を増強あるいは抑制する抗体である。
本発明のグリカン相互作用抗体は、非ヒト脊椎動物のケアおよび処置を含む、獣医学的ケアの分野で利用することができるであろう。本明細書に記載の場合、用語「非ヒト脊椎動物」は、Homo sapiensを除くすべての脊椎動物を含み、これには野生種ならびに家畜化された種、例えば伴侶動物および家畜が含まれる。非ヒト脊椎動物は、哺乳動物、例えば、アルパカ、バンテン、バイソン、ラクダ、ネコ、ウシ、シカ、イヌ、ロバ、ガヤル、ヤギ、モルモット、ウシ、ラマ、ラバ、ブタ、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、水牛、およびヤクを含む。家畜は、食品などの材料を生産するために、労働のために、ならびに繊維および化学薬品などの製品を得るために、農業環境で飼育される、家畜化された動物を含む。一般に、家畜は、農業上重要である可能性があるすべての哺乳動物、鳥類および魚類を含む。特に、四脚食肉用動物は、去勢雄牛、若い雌牛、牛、仔牛、雄牛、ウシ、ブタおよびヒツジを含む。
本発明の一部の実施形態では、遺伝子発現をモジュレートすることができるまたは産生されたグリカンのレベルおよび/もしくはタイプを変更することができる1つあるいは複数のグリカン相互作用抗体(例えば、抗体または融合タンパク質)と宿主細胞を接触させることにより、宿主細胞においてバイオ製品を産生する方法であって、そのようなモジュレーションまたは変更がバイオ製品の産生を増進させる、方法がある。本発明によれば、本発明のグリカン相互作用抗体の1つまたは複数を使用することによってバイオプロセシング方法を向上させることができる。1つまたは複数のグリカン相互作用抗体を補給する、置き換える、または加えることによっても、バイオプロセシング方法を向上させることができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物および組成物を診断薬として使用することができる。一部の場合には、本発明の抗体は、標的抗原を発現する細胞、組織、器官などを同定、標識または染色するために使用することができる。さらなる実施形態では、本発明の抗体は、がん性細胞を有することが分かっているまたは疑われる組織を含む組織切片(すなわち、組織学的組織切片)中に存在するSTnを同定するために使用することができる。本発明の抗体のそのような使用方法は、一部の場合には、組織切片中のがん性細胞または腫瘍を同定するために使用することができる。組織切片は、乳房、結腸、膵臓、卵巣、脳、肝臓、腎臓、脾臓、肺、皮膚、胃、腸、食道または骨を含むがこれらに限定されない、任意の組織または器官からのものであり得る。
一部の実施形態では、本開示は、STnレベルが変更された修飾細胞を提供する。そのような細胞は、様々な目的(例えば、実験、治療、抗体試験などの目的)に使用することができる。一部の場合には、本開示の方法は、1つもしくは複数の細胞または組織におけるST6GalNAc Iの発現を増進させる方法を含む。この方法は、細胞STn(例えば、表面で発現されるSTn)の発現が増加されている1つまたは複数の細胞の生成をもたらすことができる。例えば、ST6GalNAc I発現構築物を担持する1つまたは複数のベクターを導入することにより、ST6GalNAc Iの発現を増強することができる。そのような発現構築物は、天然ST6GalNAc Iプロモーターを用いて、または遺伝子発現を増強するためのプロモーターを用いて、設計することができる。遺伝子発現の増強用に構成されたプロモーターは、構成的活性または過剰活性プロモーターエレメントを有し得る。一部の場合には、プロモーターは、誘導性遺伝子発現用に構成され得る。そのようなプロモーターは、プロモーターの誘導性エレメントを活性化する因子と接触したときに活性になることもあり、またはそのときには活性が上昇していることもある。STn発現構築物は、Julien, S.ら、2001年、Glycoconj J、18巻:883~93頁に記載されているようなhST6GalNAc I pRc-CMVを含むことができ、前記参考文献の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる。一部の実施形態では、発現構築物は、STn合成および/または発現に関与する他の因子をコードし得る。そのような因子としては、これらに限定されないが、T-シンターゼ、およびコア1ベータ3-ガラクトシルトランスフェラーゼ特異的分子シャペロン(COSMC)を挙げることができる。一部の実施形態では、ほとんどSTnを発現しない細胞が、STn発現細胞に変換される。そのような細胞としては、これらに限定されないが、SKOV3細胞、BRCA1突然変異型細胞および非突然変異型BRCA1細胞を挙げることができる。
一部の実施形態では、本開示は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、本開示の抗体および/または断片、そのような抗体に由来するペプチドまたはタンパク質を含み得る。医薬組成物をバイオアベイラビリティ、治療域および/または分布容積の1つもしくは複数によって特徴付けることができる。
グリカン相互作用抗体は、本明細書に記載されるような送達/製剤化剤またはビヒクルを用いて組成物に製剤化されたとき、本明細書に記載されるような送達剤を欠いている組成物と比較してバイオアベイラビリティの上昇を示すことができる。本明細書で使用される場合、用語「バイオアベイラビリティ」は、哺乳動物に投与された所与の量のグリカン相互作用抗体の全身アベイラビリティを指す。バイオアベイラビリティは、未変化形態の化合物の、動物へのその化合物の投与後の、曲線下面積(AUC)または最大血清もしくは血漿濃度(Cmax)を測定することにより、評定することができる。AUCは、横座標(X軸)の時間に対して縦座標(Y軸)の化合物の血清または血漿濃度をプロットする曲線下面積の規定である。一般に、特定の化合物についてのAUCは、当業者に公知の方法および参照により本明細書に組み入れられるG. S. Banker、Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences、72巻、Marcel Dekker、New York, Inc.、1996年に記載されているような方法を使用して、計算することができる。一部の実施形態では、AUCは、線形台形法と線形/線形補間を使用して計算される。AUCは、濃度をかけた時間の単位(すなわち、時間の単位×質量の単位/容積の単位)で表すことができる。例えば、AUCは、日×μg/mlの単位で表すことができる。各濃度対時間曲線の終末消失相は、観察された1つまたは複数の最終濃度値を使用して同定することができる。終末消失相の傾きは、非重み付き濃度データで対数線形回帰を使用して決定することができる。
グリカン相互作用抗体は、本明細書に記載されるような送達剤を用いて組成物に製剤化されたとき、本明細書に記載されるような送達剤を欠いている、投与されたグリカン相互作用抗体組成物の治療域と比較して、投与されたグリカン相互作用抗体組成物の治療域の増大を示すことができる。本明細書で使用される場合、「治療域」は、治療効果を惹起する確率が高い、血漿中濃度の範囲、または作用部位での治療活性物質レベルの範囲を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載されるような送達剤と併用投与すると、グリカン相互作用抗体の治療域を、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%増大させることができる。
グリカン相互作用抗体は、本明細書に記載されるような送達剤を用いて組成物に製剤化されたとき、本明細書に記載されるような送達剤を欠いている組成物と比べて向上された、例えば、低減された、または目標とされた、分布容積(V分布)を示すことができる。分布容積(V分布)は、体内の薬物の量を血液または血漿中の薬物の濃度と関連付ける。本明細書で使用される場合、用語「分布容積」は、血液または血漿中と同じ濃度で、体内に薬物の総量を含有するために必要とされる流体容積を指し、V分布は、体内の薬物量/血液または血漿中の薬物濃度である。例えば、10mgの用量および10mg/Lの血漿中濃度の場合、分布容積は、1リットルである。分布容積は、薬物が血管外組織に存在する程度を反映する。大きい分布容積は、血漿タンパク質結合と比較して組織成分と結合する化合物の傾向を反映する。臨床の場では、定常状態濃度を達成するための負荷用量を決定するためにV分布を使用することができる。Vssは、定常領域での見かけの分布容積を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載されるような送達剤と併用投与すると、グリカン相互作用抗体の分布容積を、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%減少させることができる。
本発明のグリカン相互作用抗体は、(1)安定性を増大させるために、(2)細胞透過性を増大させるために、(3)徐放もしくは遅延放出(例えば、グリカン相互作用抗体の製剤からの)を可能にするために、および/または(4)生体内分布を変更する(例えば、グリカン相互作用抗体を特定の組織もしくは細胞型に標的化する)ために、1つまたは複数の賦形剤を使用して製剤化することができる。旧来の賦形剤、例えば、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤に加えて、本発明の製剤は、これらに限定されないが、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェル型ナノ粒子、ペプチド、タンパク質、グリカン相互作用抗体が(例えば、対象への移植のために)トランスフェクトされた細胞、およびこれらの組合せを含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、使用前に本発明の化合物および/または組成物と組み合わせる任意の物質を指す。一部の実施形態では、賦形剤は、不活性であり、主として、本発明の化合物および/もしくは組成物のための担体、希釈剤またはビヒクルとして使用される。医薬組成物を製剤化するための様々な賦形剤、および組成物を調製するための手法は、当技術分野において公知である(Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版、A. R. Gennaro、Lippincott, Williams &Wilkins、Baltimore、MD、2006年を参照されたく、参照により本明細書に組み入れられる)。
リポソーム、リポプレックスおよび脂質ナノ粒子
本発明のグリカン相互作用抗体は、1つまたは複数のリポソーム、リポプレックスまたは脂質ナノ粒子を使用して製剤化することができる。一実施形態では、グリカン相互作用抗体を含む医薬組成物は、リポソームをさらに含む。リポソームは、1つまたは複数の脂質二重層を主として含み得る人工的に調製された小胞であって、栄養素および医薬製剤の投与用の送達ビヒクルとして使用され得る小胞である。リポソームは、種々のサイズのものであってよく、例えば、これらに限定されないが、直径が数百ナノメートルであり得、狭い水性の区画によって隔てられた一連の同心二重層を含有し得る、多層小胞(MLV)、直径が50nm未満であり得る小型単一セル小胞(small unicellular vesicle)(SUV)、および直径が50~500nmの間であり得る大型単層小胞(LUV)であってもよい。リポソーム設計は、非健常組織へのリポソームの付着を向上させるために、もしくはこれに限定されないがエンドサイトーシスなどの事象を活性化するために、これらに限定されないがオプソニンまたはリガンドを含み得る。リポソームは、医薬製剤の送達を向上させるために、低または高pHを含み得る。
本発明のグリカン相互作用抗体は、天然および/または合成ポリマーを使用して製剤化することができる。送達に使用することができるポリマーの非限定的な例としては、これらに限定されないが、DMRI/DOPE、ポロクサマー、キトサン、シクロデキストリン、およびポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)ポリマーが挙げられる。これらは、生分解性であり得る。
本発明のグリカン相互作用抗体を、静脈内投与または血管外投与用に製剤化することができる(Daughertyら、Formulation and delivery issuesfor monoclonal antibody therapeutics、Adv Drug DelivRev.、2006年8月7日;58巻(5~6号):686~706頁、米国特許出願公開第2011/0135570号、これらの参考文献のすべては、それら全体が本明細書に組み入れられる)。血管外投与経路は、これらに限定されないが、皮下投与、腹腔内投与、脳内投与、眼内投与、病巣内投与、局所投与および筋肉内投与を含み得る。
本発明のグリカン相互作用抗体は、ペプチドおよび/またはタンパク質を用いて製剤化することができる。一実施形態では、ペプチド、例えば、これに限定されないが、細胞侵入ペプチド、ならびに細胞内送達を可能にするタンパク質およびペプチドを使用して、医薬製剤を送達することができる。本発明の医薬製剤とともに使用することができる細胞侵入ペプチドの非限定的な例としては、細胞内空間への送達を助長するポリカチオンに結合された細胞侵入ペプチド配列、例えば、HIV由来TATペプチド、ペネトラチン、トランスポータン、またはhCT由来細胞侵入ペプチドが挙げられる(例えば、Caronら、Mol. Ther、3巻(3号):310~8頁(2001年);Langel、Cell-Penetrating Peptides: Processes and Applications (CRC Press、BocaRaton FL、2002年);El-Andaloussiら、Curr.Pharm. Des.、11巻(28号):3597~611頁(2003年);およびDeshayesら、Cell. Mol. Life Sci.、62巻(16号):1839~49頁(2005年)を参照されたく、これらの参考文献のすべては、参照により本明細書に組み入れられる)。細胞内空間への組成物の送達を増進する細胞侵入剤、例えば、リポソームを含むように、組成物を製剤化することもできる。本発明のグリカン相互作用抗体を、これらに限定されないが、Aileron Therapeutics(Cambridge、MA)およびPermeon Biologics(Cambridge、MA)からのペプチドおよび/もしくはタンパク質などの、ペプチドならびに/またはタンパク質と複合体化して、細胞内送達を可能にすることができる(Cronicanら、ACS Chem. Biol.、2010年、5巻:747~752頁;McNaughtonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2009年、106巻:6111~6116頁;Sawyer、Chem Biol Drug Des.、2009年、73巻:3~6頁;VerdineおよびHilinski、Methods Enzymol.、2012年;503巻:3~33頁;これらのすべては、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる)。
本発明のグリカン相互作用抗体の細胞に基づく製剤は、細胞トランスフェクション(例えば、細胞担体における)を確実にするために、または組成物の生体内分布を(例えば、細胞担体を特定の組織もしくは細胞型に標的化することにより)変更させるために、使用することができる。
ウイルス媒介型および非ウイルス媒介型手法を含む様々な方法が当技術分野において公知であり、細胞への核酸またはタンパク質、例えばグリカン相互作用抗体、の導入に適している。典型的な非ウイルス媒介型手法の例としては、これらに限定されないが、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム媒介型移入、ヌクレオフェクション、ソノポレーション、熱ショック、マグネトフェクション、リポソーム媒介型移入、マイクロインジェクション、マイクロプロジェクタイル媒介型移入(ナノ粒子)、カチオン性ポリマー媒介型移入(DEAE-デキストラン、ポリエチレンイミン、ポリエチレングリコール(PEG)およびこれらに類するもの)または細胞融合が挙げられる。
本開示の組成物を当技術分野において公知の標準的方法または経路のいずれによって投与してもよい。
経口および非経口投与のための液体剤形は、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよび/またはエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および/または芳香剤を含み得る。非経口投与についてのある特定の実施形態では、組成物は、可溶化剤、例えば、CREMOPHOR(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および/またはこれらの組合せと混合される。他の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤が含まれる。
直腸または膣内投与用の組成物は、通常は坐剤であり、坐剤は、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔内で融解して活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと組成物を混合することにより調製することができる。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。そのような固体剤形では、活性成分は、少なくとも1つの不活性の薬学的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに/または充填剤もしくは増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸)、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム)、保湿剤(例えば、グリセロール)、崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム)、溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、吸収促進剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)、湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール)、吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト粘土)、および滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
本明細書に記載されるように、本発明のグリカン相互作用抗体を含有する組成物は、局所投与用に製剤化することができる。皮膚は、容易に接近できるので送達の理想的な標的部位であり得る。遺伝子発現を皮膚に限定することができる(これにより、非特異的毒性が回避される可能性がある)ばかりでなく、皮膚内の特定の層および細胞型に限定することもできる。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、本発明の組成物は、持続放出用のデポーに製剤化される。一般に、特定の器官または組織(「標的組織」)が、投与の標的となる。
医薬組成物を、頬側口腔経由での経肺投与に適する製剤で調製、包装および/または販売することができる。そのような製剤は、さらに活性生物を含む乾燥粒子であって、約0.5nm~約7nmまたは約1nm~約6nmの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、粉末を分散させるための噴射剤の流れを方向付けることができる乾燥粉末貯蔵部を含むデバイスを使用して、ならびに/または密閉容器内の低沸点噴射剤に溶解および/もしくは懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自動噴射式溶媒/粉末分配容器を使用して投与するために、乾燥粉末形態であるのが適切である。そのような粉末は、重量で粒子の少なくとも98%が0.5nmより大きい直径を有し、数で粒子の少なくとも95%が7nm未満の直径を有する、粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも95%は、1nmより大きい直径を有し、数で粒子の少なくとも90%は、6nm未満の直径を有する、粒子を含む。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含むこともあり、適宜に単位用量形態で提供される。
本明細書に経肺送達に有用であると記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適する別の製剤は、活性成分を含む粗粉末であって、約0.2μm~500μmの平均粒子を有する粗粉末である。そのような製剤は、嗅ぎ薬を摂取するやり方で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔経由での迅速な吸入によって、投与される。
医薬組成物を眼または耳投与に適する製剤で調製、包装および/または販売することができる。そのような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中の活性成分の0.1/1.0%(w/w)溶液および/もしくは懸濁液を含む、例えば、点眼剤または点耳剤の形態であり得る。そのような点滴剤は、さらに、緩衝剤、塩、および/または本明細書に記載の任意のさらなる成分のうちの1つもしくは複数のその他のものを含み得る。有用である他の眼投与可能な製剤としては、微結晶形のおよび/またはリポソーム調製物中の活性成分を含むものが挙げられる。網膜下挿入物も投与の形態として使用され得る。
本明細書に記載のグリカン相互作用抗体は、生物学的標的への物質(「ペイロード」)の送達、例えば、標的の検出のための検出可能な物質の送達、または治療剤もしくは診断剤の送達が所望される、多数の異なる状況で使用され得る。検出方法としては、これらに限定されないが、in vitroイメージング法とin vivoイメージング法両方のイメージング、例えば、免疫組織化学的検査、生物発光イメージング(BLI)、磁気共鳴画像法(MRI)、陽電子放射断層撮影(PET)、電子顕微鏡法、X線コンピュータ断層撮影、ラマンイメージング、光干渉断層撮影、吸収イメージング、サーマルイメージング、蛍光反射率イメージング、蛍光顕微鏡法、蛍光分子断層撮像、核磁気共鳴画像法、X線画像化、超音波イメージング、光音響イメージング、ラボアッセイ、またはタグ付け/染色/イメージングが必要とされる任意の状況でのものを挙げることができる。
グリカン相互作用抗体を、1つまたは複数の他の治療剤、予防剤、診断剤またはイメージング剤と組み合わせて使用することができる。「と組み合わせて」には、薬剤を同じ時に投与しなければならない、および/または送達のために一緒に製剤化しなければならないことを含意する意図はないが、これらの送達方法は本開示の範囲内である。組成物は、1つもしくは複数の他の所望される治療薬もしくは医療手順と同時に、そのような治療薬もしくは医療手順の前に、または後に、投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について定められた用量でおよび/またはタイムスケジュールで投与されることになる。一部の実施形態では、本開示は、これらのバイオアベイラビリティを向上させること、これらの代謝を低減および/もしくは修飾すること、これらの排出を阻害すること、ならびに/またはこれらの体内分布を修飾することができる薬剤と組み合わせた、医薬組成物、予防用組成物、診断用組成物および/またはイメージング用組成物の送達を包含する。
本開示は、薬物送達科学の起こり得る進歩を考慮に入れて、任意の適切な経路による、治療的、薬学的、診断的またはイメージングのいずれかのためのグリカン相互作用抗体の送達を包含する。送達は、裸のものであってもよく、または製剤化されたものであってもよい。
本発明のグリカン相互作用抗体を裸の形態で細胞、組織、器官または生物に送達することができる。本明細書で使用される場合、用語「裸の」は、トランスフェクションまたは透過性を促進する薬剤または修飾なしで送達されるグリカン相互作用抗体を指す。裸のグリカン相互作用抗体を、当技術分野において公知のおよび本明細書に記載の投与経路を使用して細胞、組織、器官および/または生物に送達することができる。裸の送達は、生理食塩水またはPBSなどの単純な緩衝液中での製剤化を含み得る。
本発明のグリカン相互作用抗体は、本明細書に記載の方法を用いて製剤化することができる。製剤は、修飾されていてもよい、および/または未修飾であってもよい、グリカン相互作用抗体を含み得る。製剤は、これらに限定されないが、細胞侵入剤、薬学的に許容される担体、送達剤、生侵食性または生体適合性ポリマー、溶媒、および徐放送達デポーをさらに含み得る。製剤化されたグリカン相互作用抗体を、当技術分野において公知のおよび本明細書に記載の投与経路を使用して細胞に送達することができる。
本発明は、それを必要とする対象に本発明による1つまたは複数のグリカン相互作用抗体を投与することを含む方法を提供する。グリカン相互作用抗体をコードする核酸、グリカン相互作用抗体を含むタンパク質もしくは複合体、またはこれらの医薬組成物、イメージング用組成物、診断用組成物もしくは予防用組成物を、疾患、障害および/または状態の予防、処置、診断またはイメージングに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、対象に投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および一般的な状態、疾患の重症度、特定の組成物、その投与経路、その作用方法、ならびにこれらに類するものに依存して、対象によって変わることになる。本発明による組成物は、通常は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、投薬単位剤形で製剤化される。しかし、本発明の組成物の全1日使用量が担当医によって正当な医学的判断の範囲内で決定されることは、理解されるであろう。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベル、予防有効用量レベル、または適切なイメージング用量レベルは、処置されることになる障害および障害の重症度;利用される具体的な化合物の活性;利用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事;利用される具体的な化合物の投与の回数、投与経路、および排泄率;治療の継続期間;利用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存することになる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。これらの固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含んでもよく、これらの固体剤形が腸管のある特定の部分でのみもしくその部分で優先的に活性成分を必要に応じて遅延様式で放出する組成のものであり得る。使用することができる埋没組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびこれらに類するもののような賦形剤を使用して、ゼラチン製軟および硬カプセル中の充填剤として利用することができる。
キット
本明細書に記載の組成物のいずれかをキットに含めることができる。非限定的な例では、抗原分子を含む、グリカン相互作用抗体を生成するための試薬が、キットに含まれる。キットは、グリカン相互作用抗体を作出または合成するための試薬または説明書をさらに含むことができる。キットは、1つまたは複数の緩衝剤も含むことができる。本発明の他のキットは、グリカン相互作用抗体タンパク質または核酸アレイまたはライブラリーを作製するための成分を含むことができ、したがって、例えば固体支持体を含むことができる。
本明細書に記載の組成物のいずれかをデバイスと組み合わせることができ、いずれかでデバイスを被覆することができ、またはいずれかをデバイスに埋め込むことができる。デバイスは、これらに限定されないが、歯科インプラント、ステント、骨代用品、人工関節、弁、ペースメーカー、または他の移植可能な治療用デバイスを含む。
当業者は、本明細書に記載の本発明による具体的な実施形態の多くの均等物に気付く、または日常的な程度の実験を使用してそのような均等物を突き止めることができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図したものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。
グリカンアレイ分析
最適化されたグリカンアレイを利用して、単一実験で複数のグリカンに対する抗体親和性および特異性を試験する。グリカンアレイは、化学合成され、明確に規定された、71のグリカンを含み、これらの大部分はNeu5AcとNeu5Gcグリカンのペアである。アレイスライドは、購入したものであり(ArrayIt Corp、Sunnyvale、CA)、表4に収載するグリカンを含む。
マウス抗STn抗体の生成
ムチンでのネズミ科動物の免疫化によって、米国特許出願公開第2016/0130356号(この内容はそれら全体が参照により本明細書に組み入れられる)に以前に記載されたようにして、得た抗STnモノクローナル抗体からの可変ドメインを使用して、mSIA101およびmSIA102抗体を生成した。mSIA103可変ドメイン配列は、3F1 IgG1抗体(SBH Biosciences、Natick、MA)から入手した。IgG2a発現ベクター構築物(抗体重鎖のためのプラスミドH1206および抗体軽鎖のためのプラスミドL1206、LakePharma、Belmont、CA)を、IgG2a定常領域の上流にmSIA101、mSIA102およびmSIA103可変ドメインをコードするように修飾した。発現されたドメインの配列を表5に提示する。
マウス抗体およびADCの特徴付け
マウス抗体を乳がん、結腸がんおよび卵巣がんモデルにおいてin vitroおよびin vivo有効性について特徴付けた。抗体を使用して、表面にSTnを発現するCRC細胞株を同定した。5つのCRC細胞株をin vitroでインキュベートし、コンフルエンスまで増殖させた。抗STn抗体を使用してフローサイトメトリーによりSTn発現%を判定した。培養SW403、COLO205およびLS174T細胞のおおよそ30~70%は(mSIA103を使用して検出して)表面にSTnを自然に発現したが、HT29およびRKOは(hSIA101を使用して検出して)それらの細胞表面に検出可能なSTnをほとんどまたは全く有さなかった(表6を参照されたい)。
ヒト化抗STn抗体の生成
mSIA101、mSIA102およびmSIA103可変ドメインのヒト化バージョンを、「CDRグラフティング」と呼ばれるプロセスであるヒト生殖系列配列へのCDRへの組込みにより、調製した。得られた可変ドメインを使用して、ヒト化可変ドメインとヒトIgG1定常ドメインをコードする構築物を発現させることにより、ヒト化抗体hSIA101、hSIA102およびhSIA103を調製した。発現された抗体可変ドメインおよび定常ドメインの配列を表7に提示する。
ヒト化抗体の特徴付け
上で説明したように調製したヒト化IgG1抗体を特性解析に付し、この特性解析は、MDA-MB-231-STn細胞を用いるフローサイトメトリーに基づく結合分析と、BSM ELISAによる結合分析と、グリカンアレイ分析とを含んだ。
ヒト化抗体-薬物コンジュゲートの分析
hSIA101、hSIA102およびhSIA103のMMAEコンジュゲートADCバージョンを、MDA-MB-231細胞(親細胞、またはSTnの発現増強のためにトランスフェクトされた細胞)を使用してADC細胞傷害性アッセイで評定した。親細胞は、10%FBSと1×Pen/Strepと45μg/mLのゲンタマイシンとを補充したイーグル最小必須培地(EMEM)で増殖させた。STn陽性細胞は、抗生物質選択のために1mg/mLのG418を添加したことを除いて同じ培地で増殖させた。上記の適切な培地を使用して96ウェルプレートに細胞(親細胞について細胞4,000個/ウェル、またはSTnポジティブ細胞について2,000個/ウェル)を別々に播種した。細胞を終夜増殖させた。16~20時間後、細胞を三重反復で様々な濃度(50nM~0.012nM)の試験抗体で72時間にわたって処理した。次いで、ADC CELLTITER-GLO(登録商標)発光細胞生存アッセイキット(Promega、Madison、WI)を使用して細胞を分析して、代謝活性細胞の指標である、存在するATPの量を判定した。このアッセイは、単一の試薬を使用し、これを血清補充培地中の培養細胞に直接添加する。この試薬は、細胞を溶解し、存在するATPの量に比例して発光シグナルを生じさせる。発光シグナルを分析し、使用して、STnポジティブ細胞を半最大レベルで死滅させるのに必要とした濃度に基づいて、使用した抗体ごとに半数阻害濃度(IC50)値を計算した(表9を参照されたい)。
STnアッセイ
対象試料中のSTnレベルを同定および定量するためのELISAアッセイを開発する。重度にシアリル化されたウシ顎下腺ムチン(BSM)を使用して、検量線を生成し、アッセイ最適化に役立てる。最初のアッセイでは、市販のマウス抗STn抗体[例えば、抗体3F1(SBH Sciences、Natick、MA)、抗体B72.3(Colcher, D.ら、1981年、PNAS.、78巻(5号):3199~203頁を参照されたい)、および抗体CC49(Muraro, R.ら、1988年、Cancer Res.、48巻:4588~96頁を参照されたい)]を使用してアッセイプレートを被覆し、試験することになる試料(BSMを添加した緩衝溶液または血清試料)中のBSMを捕捉する。ヒト化抗STn抗体(例えば、hSIA101、hSIA102およびhSIA103)を使用して、捕捉されたBSMを検出する。捕捉および検出に使用した抗体を2つの方法によって試験する。1つの方法は、サンドイッチELISAアッセイでペアマッチングについて試験することによる方法である。第2の方法は、蛍光抗体標識の使用およびSTn発現細胞への曝露順序の変更による、競合的結合についてのフローサイトメトリーによる方法である。競合的に結合しない抗体ペアを、さらなるアッセイ開発に使用する。
ヒト化抗STn抗体でのSTnアッセイ
捕捉抗体としてのmSIA102および検出抗体としてのhSIA102またはhSIA103を、対照検出抗体としてのヒトアイソタイプIgGとともに使用して、STn ELISAアッセイを行った。1ミリリットル当たり5マイクログラム(μg/ml)の捕捉抗体の溶液を使用して、ELISAアッセイプレートの表面を終夜被覆した。プレートを洗浄し、ブロッキングした後、0nM~6×10-8nMの範囲のウシ顎下腺ムチン(BSM)希釈系列で処理した。アッセイ表面に結合したBSMを、3μg/mlの検出抗体を使用して検出した。ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートを伴う抗ヒト抗体(0.08μg/ml)を使用して検出抗体に結合し、HRP基質を使用して抗体-抗原複合体を検出した。結果は、ヒト化抗STn抗体には結合したBSMを検出する能力があり、抗体結合についての半数効果濃度(EC50)がhSIA103については9×10-9nMおよびhSIA101については2×10-8nMであることを示した。結合は、アイソタイプ対照検出抗体では観察されなかった。
薬物動態研究
両方ともMMAEとコンジュゲートしている抗体hSIA101およびhSIA102を雌胸腺欠損マウスに5mg/kg(重量測定法で決定した投薬量)の用量で静脈内(IV)尾静脈注射投与によって投与して、抗体の終末相消失半減期を評価した。各群は、マウス9匹からなった。血液(血清)を1、4、8、24、48、72、168、336および672時間の時点で採取し、使用して、抗体半減期を計算した。
STnを過剰発現する細胞株の生成
Julienら(Julien, S.ら、2005年、Breast Cancer Res Treat.、90巻(1号):77~84頁)によって記載されたように、STnを安定的に発現するように樹立がん細胞株を改変する。ST6GalNAc I発現構築物を送達するレンチウイルスベクター(hST6GalNAc I pRc-CMV)または対照(pRc-CMV空ベクター)を細胞に形質導入する。ジェネティシン418(G418、1mg/mL)を含有する培地で安定したトランスフェクションを選択する。限界希釈戦略を使用して抵抗性細胞を96ウェルプレートに播種し、3回サブクローニングして、安定したクローン株を得る。クローン株は、ST6GalNAc Iの様々な発現[定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)分析により判定して]を示す。追加のSTn(野生型細胞と比較して)を安定的に発現するOVCAR3細胞株を、「OVCAR3-STn」細胞と呼ぶ。抗STn抗体を使用するフローサイトメトリー分析を使用して、STnの発現成功を検証する。
ST6GalNAc I発現が増強されたSKOV3細胞株の生成
ST6GalNAc I発現構築物を送達するレンチウイルスベクター(hST6GalNAc I pRc-CMV)をSKOV3細胞に形質導入した。安定した細胞プールを生成し、ST6GalNAc Iの様々な発現を[定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)分析により判定して]有する6つのクローンを選択した(表11を参照されたい)。
OVCAR3細胞株由来マウス異種移植片のin vivo研究
胸腺欠損ヌードマウス皮下異種移植片マウスモデルを、OVCAR3ヒト卵巣がん細胞で生成した。動物をヒト化抗STn ADC(1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg)、アイソタイプADC(1mg/kg、5mg/kg)、パクリタキセル(20mg/kg)または単独でのビヒクルで処置した。ADCは、4週間にわたって1週間に1回、静脈内投与した。パクリタキセルは、3週間にわたって1週間に1回、腹腔内投与した。腫瘍体積および体重を、表12に示す日に測定した。ヒト化ADCは、ビヒクルおよびアイソタイプADC対照と比較して腫瘍体積を有意に低減させた(表12を参照されたい)が、総体重にはほとんど影響を与えなかった。このデータは、抗STn ADCが、in vivoで毒性でなく、漿液性卵巣異種移植片体積を低下させるのに有効であることを示唆する。研究の終わりに、腫瘍組織を採取し、免疫組織化学的検査を使用してSTnの発現について分析した。抗STn ADCで処置したマウスからの腫瘍組織は、他の処置と比較して低減されたSTn発現を示した。
患者CRC試料におけるSTn発現
一次患者CRC試料を、hSIA101ならびに2つの市販の抗体B72.3およびCC49を用いてフローサイトメトリーによって探索した。試験した10個すべての試料がSTnポジティブであった。結果を表13に提示する。この表では、%STnを生存CD45-/CD34-集団の%として表す。STn発現は、市販の抗体よりhSIA101でのほうが確実に確認されることが多かった。発現は3~47%ポジティブにわたり、転移性試料が最高ポジティブ細胞パーセントを示した。これは、抗STn抗体を利用して腫瘍試料中のSTn特異的集団を同定することができることを示唆する。
CRC株おけるin vitro毒性試験
COLO205およびLS174T株の全細胞集団のおおよそ60~70%がSTnを発現することを示する予備的フローサイトメトリー分析に基づいて、in vitro試験を行って、抗STn抗体に基づく処置を試験する。マウスおよびヒト化抗STn MMAE ADCでの予備的結果を考慮して、実験を行って、結腸直腸がんに対する抗STn ADCの最適な毒素/リンカーを同定する。8つのCRC株(COLO205、LS174T、RKO、HT-29、LS180およびSW403)および様々なSTn発現レベルを有するSTn発現修飾細胞株[COLO205 STnノックダウン、LS174T STnノックダウン、RKO STn+(ST6GalNAc Iを過剰発現する)、およびHT-29 STn+(ST6GalNAc Iを過剰発現する)]の抵抗性を、アウリスタチン(MMAEおよびMMAF)、メイタンシン(DM4およびDM1)、ピロロベンゾジアゼピン二量体(タリリンおよびテシリン)およびトポイソメラーゼ阻害剤(SN-38およびDXd)ならびに他の天然薬剤(デュオカルマイシンおよびアマニチン)を含む、一般的なADC毒素10種のパネルを用いて調査する。CRCの感受性を、標準ケア(イリノテカン、これはCPT-11としても公知)および単独でのビヒクルと比較して、半最大阻害(細胞傷害)濃度(IC50)を得る。これを遂行するために、コンジュゲートしていない毒素を、様々な内因性STn発現レベルを有するCRC細胞株、およびSTnレベルが増加しているか枯渇しているそれらの細胞株の誘導体において試験する。
CRCモデルにおける抗STn ADCの評価
2つの毒素を2つの選択されたヒト化抗STn抗体にコンジュゲートさせ、結合アッセイを利用して、STn結合特異性が維持されることを保証する。結合アッセイ(フローサイトメトリーに基づくアッセイ、ELISA、およびグリカンアレイ)は、前に説明したように行う。1つのヒトアイソタイプIgG1抗体を2つの毒素の各々と別々にコンジュゲートさせ、ネガティブ結合対照として利用する。EGFR(クローンLA22)およびCEA(クローンCD66e)抗体を、それぞれ、MDA-MB-231およびCRC株との結合についてのポジティブ対照として利用する。
CRC PDXモデルの選択
ヒト化抗STn抗体を使用して患者由来腫瘍(PDX)細胞からのCRC腫瘍マイクロアレイ(TMA)をSTn発現について評定して、PDX研究のための応答性モデルを決定する。合計200を超えるコアを含有する、十分に特徴付けられた市販のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)PDX TMA(CrownBio、Santa Clara、CA)を、IHCによりSTn発現について評定する。これらのTMAは、AP24534[ポナチニブ、(RET阻害剤)]、セツキシマブ、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ソラフェニブ、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカンまたはパクリタキセルに対して抵抗性であるものを含む、複数の未治療および標準ケア抵抗性PDXモデルからなる。TMAを、コンジュゲートしていない抗STn抗体、アイソタイプ抗体、または二次抗体のみで染色する。IHCで分析したTMAすべてを、盲検様式で、抗体染色強度、出現頻度および局在について顕微鏡によって点数化する。STn発現とCRC進行との相関関係を調査し、モデル選択肢の情報を得るために使用する。
単回用量PK研究
in vivo研究の前に、抗STn ADC候補を、単回用量in vivoマウス研究においてPKの性質について評価する。2つの用量レベル(2.5および5mg/kg)および10の時点(投薬の0、1、4、8、24、48、72、168、336および672時間後)をこの単回用量研究に利用する。処置群ごとに合計9匹のマウスと、ずらした採血を可能にするためのマウスの3つの部分群を含める。指定された時点で、マウスから採血し、血清を血清セパレーターチューブに収集する。血液を最低30分間放置して凝固させ、次いで、収集から1時間以内に遠心分離(10分間、5℃で3500rpm)により処理する。遠心分離後、血清を分離し、イムノアッセイに使用して、血清中に存在する抗STn ADCを判定する。終末相消失半減期(HL)、曲線下面積(AUC)、最大観察血漿濃度(C最大)、定常状態分布容積(Vss)および終末相分布容積(Vz)を決定する。PKパラメーターを使用して、in vivo PDX研究に最適な投薬レジメンを決定する。
マウスのPDXモデルにおけるin vivo有効性の評価
PDX TMAの免疫組織化学分析によって同定した3つのPDXモデルを使用してPDXマウス研究を行って、単剤療法としての抗STn ADC候補のin vivo有効性を評価する。6群(1群当たりマウス10匹)に無作為化したPDXマウスに、1、2.5または5mg/kgの抗STn ADC、アイソタイプADC対照(5mg/kg)、SOC(イリノテカン(40mg/kg)、セツキシマブ(10mg/kg)もしくはベバシズマブ(10mg/kg))または単独でのビヒクルを投与する。動物に4週間にわたって1週間に1回、投薬する。研究の最初と最後にIHCおよびフローサイトメトリーによってSTn発現を調査する。
マウスのPDXモデルにおける併用処置
抗STn ADC候補を、選択されたPDXマウスモデルにおいて標準ケア(SOC)治療との同時処置または逐次的処置のいずれかでの併用治療について評価する。
パイロット複数回用量毒性学研究
カニクイザルにおいて複数回用量研究を行って、hSIA101-MMAE投与に関する薬物動態特性および毒性を評定した。研究は、死亡率/罹患率、臨床観察、体重、食物摂取量、体温、局所刺激、眼科および臨床病理評定などの、生存中評定を含んだ。9匹の雄動物(2~4歳)を、表14に収載する処置群1つ当たりサル3匹で、これらの研究に利用した。
細胞株生成
臨床グレードの抗体を産生するために、安定したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を、GIBCO(登録商標)FREEDOM(登録商標)CHO-S(登録商標)キット(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)に従って生成する。ヒト化抗STn抗体をコードする遺伝子を含有する構築物をCHO-S細胞にトランスフェクトする。安定したクローンを二相選択スキームに基づいて選択する。産生収率が高いクローンをさらなる特徴付けに選択する。安定した細胞株を、GLP毒性学試験および第I相臨床試験供給用の抗体の産生のための適正製造基準(GMP)施設に移送する。
組織交差反応性研究
組織交差反応性研究を行って、非臨床安全性試験に使用するヒトおよび関連種との結合プロファイル(オンターゲット結合とおよび可能性のあるオフターゲット結合の両方)を評定した。ヒト化抗STn抗体を正常ヒト、ラット、マウスおよびカニクイザル組織のパネルとの結合について調査した。1~3μg/mlの10個の正常凍結組織切片:心臓、脳、腎臓、胃、肺、小腸、結腸、肝臓、膵臓、脾臓および骨髄を用いて、研究を行った。ポジティブ対照は、STnポジティブがん細胞を含有するヒト膵臓新生物であり、ネガティブ対照は、同じ検査試料に含有されていた正常間質細胞であった。すべての正常組織にわたって染色は細胞質に限定された。一次抗体なしで、またはアイソタイプ対照IgGをネガティブ対照として使用して、追加の分析を行った。
卵巣PDX腫瘍モデルにおける抗STn抗体処置とシスプラチン処置との比較
2名の異なる患者からのヒト患者由来卵巣がん腫瘍を使用する異種移植片腫瘍モデルにおいて、抗STn ADC候補を標準ケア(SOC)治療と比較した。患者試料が免疫組織化学染色によりSTnを発現することを前もって確認し、化学療法での処置を以前に受けていない(化学療法未実施の)患者のうちの1名からの腫瘍、および化学療法での処置を以前に受けた患者からの腫瘍を、胸腺欠損ヌード免疫不全マウスに移植した。腫瘍増殖に成功したマウスを選択し、それらのマウスに、抗体(用量5mg/kg)を週1回、IV注射により、シスプラチン(用量3mg/kg)を週1回腹腔内注射により(3用量に限定)、またはビヒクル対照を投与した。投与した抗体は、hSIA101、hSIA101-ADC(MMAEとコンジュゲートさせたもの)、またはMMAEとコンジュゲートさせたIgGアイソタイプ対照(アイソタイプ-ADC)を含んだ。化学療法未実施の腫瘍を有するマウスには4週間わたって抗体処置を施し、その一方で、化学療法抵抗性腫瘍を有するマウスには6週間にわたって抗体処置を施した。hSIA101-ADCまたはアイソタイプADCで処置したマウスにおける腫瘍体積を処置の終了後4~5週間にわたってモニターし、腫瘍退縮を評定した。
Claims (26)
- 対象における白金難治性がんを処置するための医薬の製造における抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の使用であって、前記白金難治性がんは、(i)乳がん、メラノーマ、結腸直腸がん、肝がん、肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、胃がんおよび前立腺がんより選択されるか、(ii)シスプラチンまたはオキサリプラチンに対して抵抗性であるか、または、(iii)卵巣がんであり、かつシスプラチンに対して抵抗性であり、前記ADCは、
a)抗STn抗体であって、
1)配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、配列番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL);
2)配列番号9のアミノ酸配列を有するVHと、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL;または
3)配列番号11のアミノ酸配列を有するVHと、配列番号12のアミノ酸配列を有するVL
を含む抗STn抗体と、
b.前記抗STn抗体にコンジュゲートされている、細胞傷害性薬剤と
を含む、使用。 - 前記細胞傷害性薬剤が、アウリスタチン、メイタンシン、チューブリシン、ビンカアルカロイド、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、デュオカルマイシン、アマニチン、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)阻害剤から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記細胞傷害性薬剤が、前記抗STn抗体にリンカーを介してコンジュゲートされている、請求項1または2に記載の使用。
- 前記リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項3に記載の使用。
- 前記リンカーが、ポリ(エチレングルコール)(PEG)、ポリ(N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)(ポリHPMA)、ポリ(α-アミノ酸)、炭水化物ポリマー、グリコ多糖、糖脂質、グリココンジュゲート、ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリ(アクリル酸)、ポリケタール、ポリアセタールおよびポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)より選択される1つまたは複数のポリマーを含む、請求項3または4に記載の使用。
- 前記リンカーが、バリン-シトルリンを含む、請求項3から5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗STn抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有するVHと、配列番号8のアミノ酸配列を有するVLを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記白金難治性がんが、卵巣がんであり、かつシスプラチンに対して抵抗性である、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記白金難治性がんが結腸直腸がんである、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記結腸直腸がんが、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トラスツズマブ、ポナチニブ、ソラフェニブ、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、またはパクリタキセルのうちの少なくとも1つでの処置に対して抵抗性である、請求項9に記載の使用。
- 前記細胞傷害性薬剤が、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗STn抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有するVHと、配列番号8のアミノ酸配列を有するVLを含み、前記細胞傷害性薬剤がMMAEを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ADCが、1mg/kg~6mg/kgの用量で投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。
- 対象における白金難治性がんを処置するための、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を含む組成物であって、前記白金難治性がんは、(i)乳がん、メラノーマ、結腸直腸がん、肝がん、肺がん、膀胱がん、子宮頸がん、胃がんおよび前立腺がんより選択されるか、(ii)シスプラチンまたはオキサリプラチンに対して抵抗性であるか、または、(iii)卵巣がんであり、かつシスプラチンに対して抵抗性であり、前記ADCは、
a)抗STn抗体であって、
1)配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)と、配列番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL);
2)配列番号9のアミノ酸配列を有するVHと、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL;または
3)配列番号11のアミノ酸配列を有するVHと、配列番号12のアミノ酸配列を有するVL
を含む抗STn抗体と、
b.前記抗STn抗体にコンジュゲートされている、細胞傷害性薬剤と
を含む、組成物。 - 前記細胞傷害性薬剤が、アウリスタチン、メイタンシン、チューブリシン、ビンカアルカロイド、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、デュオカルマイシン、アマニチン、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)阻害剤から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記細胞傷害性薬剤が、前記抗STn抗体にリンカーを介してコンジュゲートされている、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項16に記載の組成物。
- 前記リンカーが、ポリ(エチレングルコール)(PEG)、ポリ(N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)(ポリHPMA)、ポリ(α-アミノ酸)、炭水化物ポリマー、グリコ多糖、糖脂質、グリココンジュゲート、ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリ(アクリル酸)、ポリケタール、ポリアセタールおよびポリ(1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール)(PHF)より選択される1つまたは複数のポリマーを含む、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記リンカーが、バリン-シトルリンを含む、請求項16から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗STn抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有するVHと、配列番号8のアミノ酸配列を有するVLを含む、請求項14から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記白金難治性がんが、卵巣がんであり、かつシスプラチンに対して抵抗性である、請求項14から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記白金難治性がんが結腸直腸がんである、請求項14から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記結腸直腸がんが、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、トラスツズマブ、ポナチニブ、ソラフェニブ、5-フルオロウラシル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、またはパクリタキセルのうちの少なくとも1つでの処置に対して抵抗性である、請求項22に記載の組成物。
- 前記細胞傷害性薬剤が、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)を含む、請求項14から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗STn抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有するVHと、配列番号8のアミノ酸配列を有するVLを含み、前記細胞傷害性薬剤がMMAEを含む、請求項14から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ADCが、1mg/kg~6mg/kgの用量で投与される、請求項14から25のいずれか一項に記載の組成物。
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CN112461807B (zh) * | 2020-11-26 | 2021-11-19 | 山西大学 | 碳量子点在靶向细胞核仁免洗成像中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060223128A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Nahid Razi | Method for detecting multi-drug resistance |
WO2016077526A1 (en) * | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
JP2019500020A (ja) * | 2015-11-12 | 2019-01-10 | シアマブ セラピューティクス, インコーポレイテッドSiamab Therapeutics, Inc. | グリカン相互作用化合物および使用方法 |
Family Cites Families (236)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US4965198A (en) | 1985-12-24 | 1990-10-23 | Konica Corporation | Monoclonal antibody and method of manufacturing hybridoma producing the same |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
IN164232B (ja) | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
US4695198A (en) | 1986-05-23 | 1987-09-22 | Chevron Research Company | Lip-type sealing system for a removable bottom founded structure |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5059680A (en) | 1986-11-24 | 1991-10-22 | Centocor, Inc. | Method of isolating ca 125 antigen |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
CA1340927C (en) | 1987-10-09 | 2000-03-14 | Peter S. Linsley | Method for increasing the sensitivity of assays for target ligand |
IT1212041B (it) | 1987-11-02 | 1989-11-08 | Fidia Farmaceutici | Gangliosidi esteri interni come agenti terapeutici capaci di eliminare il dolore nelle neuropatie periferiche |
JPH02486A (ja) | 1987-11-13 | 1990-01-05 | Mect Corp | 遊離n−アセチルノイラミン酸を認識するモノクローナル抗体 |
US4978745A (en) | 1987-11-23 | 1990-12-18 | Centocor, Inc. | Immunoreactive heterochain antibodies |
US4975369A (en) | 1988-04-21 | 1990-12-04 | Eli Lilly And Company | Recombinant and chimeric KS1/4 antibodies directed against a human adenocarcinoma antigen |
US4925648A (en) | 1988-07-29 | 1990-05-15 | Immunomedics, Inc. | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
DE68927933T2 (de) | 1988-09-02 | 1997-08-14 | Dyax Corp | Herstellung und auswahl von rekombinantproteinen mit verschiedenen bindestellen |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
WO1991000360A1 (en) | 1989-06-29 | 1991-01-10 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
US5413923A (en) | 1989-07-25 | 1995-05-09 | Cell Genesys, Inc. | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
WO1991010737A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9012995D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Celltech Ltd | Multivalent antigen-binding proteins |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
EP0553244B8 (en) | 1990-10-05 | 2005-06-08 | Celldex Therapeutics, Inc. | Targeted immunostimulation with bispecific reagents |
EP0557300B1 (en) | 1990-10-29 | 1997-11-19 | Chiron Corporation | Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
JP3672306B2 (ja) | 1991-04-10 | 2005-07-20 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー |
US5573920A (en) | 1991-04-26 | 1996-11-12 | Surface Active Limited | Antibodies, and methods for their use |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
EP1136556B1 (en) | 1991-11-25 | 2005-06-08 | Enzon, Inc. | Method of producing multivalent antigen-binding proteins |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ATE408012T1 (de) | 1991-12-02 | 2008-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
EP1306095A3 (en) | 1992-03-05 | 2003-06-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
DE69231123T2 (de) | 1992-03-25 | 2001-02-15 | Immunogen Inc | Konjugaten von Zell-bindender Mittel und Derivaten von CC-1065 |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5951983A (en) | 1993-03-05 | 1999-09-14 | Universite Catholique De Louvain | Methods of inhibiting T cell mediated immune responses with humanized LO-CD2A-specific antibodies |
US20030108548A1 (en) | 1993-06-01 | 2003-06-12 | Bluestone Jeffrey A. | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
WO1995015982A2 (en) | 1993-12-08 | 1995-06-15 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
DE69534347T2 (de) | 1994-01-31 | 2006-05-24 | Trustees Of Boston University, Boston | Bibliotheken aus Polyklonalen Antikörpern |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
US5919652A (en) | 1994-11-09 | 1999-07-06 | The Regents Of The University Of California | Nucleic acid molecules comprising the prostate specific antigen (PSA) promoter and uses thereof |
US5710038A (en) | 1994-11-25 | 1998-01-20 | Universite De Montreal | Primary cultures of normal and tumoral human ovarian epithelium |
US5811510A (en) | 1995-04-14 | 1998-09-22 | General Hospital Corporation | Biodegradable polyacetal polymers and methods for their formation and use |
ATE390933T1 (de) | 1995-04-27 | 2008-04-15 | Amgen Fremont Inc | Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5733920A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
US5849733A (en) | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
JP2000514919A (ja) | 1996-07-03 | 2000-11-07 | ミレニアム ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 少くとも三分枝の連鎖オリゴ糖を持つ癌特異的抗原の検定による癌の検出 |
US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
US6348584B1 (en) | 1996-10-17 | 2002-02-19 | John Edward Hodgson | Fibronectin binding protein compounds |
AU5702298A (en) | 1996-12-03 | 1998-06-29 | Abgenix, Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and VK regions nd antibodies produced therefrom |
SI0970126T1 (en) | 1997-04-14 | 2001-08-31 | Micromet Ag | Novel method for the production of antihuman antigen receptors and uses thereof |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
CA2293632C (en) | 1997-06-12 | 2011-11-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | Artificial antibody polypeptides |
EP1015616A2 (en) | 1997-09-19 | 2000-07-05 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Intrabody-mediated control of immune reactions |
AU2469299A (en) | 1998-01-23 | 1999-08-09 | Cornell Research Foundation Inc. | Purified populations of stem cells |
WO2000023573A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
US20030170249A1 (en) | 1999-02-19 | 2003-09-11 | Hakomori Sen-Itiroh | Vaccines directed to cancer-associated carbohydrate antigens |
US20020012660A1 (en) | 1999-03-04 | 2002-01-31 | Alan Colman | Method of preparing a somatic cells for nuclear transfer |
GB2344886B (en) | 1999-03-10 | 2000-11-01 | Medical Res Council | Selection of intracellular immunoglobulins |
EP1196031A1 (en) | 1999-06-16 | 2002-04-17 | Biocrystal Limited | Vaccine formulations and methods for immunizing an individual against shed antigen-specific b cells |
JP4827357B2 (ja) | 1999-12-06 | 2011-11-30 | アジェンシス,インコーポレイテッド | ヒト前立腺癌において発現されるヘビ状膜貫通抗原およびその使用方法 |
US20030008813A1 (en) | 1999-12-17 | 2003-01-09 | Felgner Philip L. | Intracellular protein delivery compositions and methods of use |
JP2003531820A (ja) | 1999-12-17 | 2003-10-28 | ジーン セラピー システムズ インコーポレーテッド | 細胞内タンパク質送達のためのカチオン性脂質の使用 |
WO2001075177A2 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Tumor markers in ovarian cancer |
IT1317922B1 (it) | 2000-10-24 | 2003-07-15 | S I S S A Scuola Internaz Supe | Metodo per identificare in vivo epitopi intracellulari. |
JP5312721B2 (ja) | 2000-11-07 | 2013-10-09 | シティ・オブ・ホープ | Cd19特異的再指向免疫細胞 |
AU2002338446A1 (en) | 2001-01-23 | 2002-11-05 | University Of Rochester Medical Center | Methods of producing or identifying intrabodies in eukaryotic cells |
WO2002067849A2 (en) | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Sabina Glozman | Systems devices and methods for intrabody targeted delivery and reloading of therapeutic agents |
GB0108165D0 (en) | 2001-03-31 | 2001-05-23 | Univ Manchester | Intracellular analysis |
US7514537B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-04-07 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human gliomas |
US20090257994A1 (en) | 2001-04-30 | 2009-10-15 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
EP1383889B1 (en) | 2001-04-30 | 2014-11-19 | RBC Biotechnology, Inc. | Modified organs and cells for xenotransplantation |
CA2445746C (en) | 2001-04-30 | 2012-09-18 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
KR100486784B1 (ko) | 2001-05-22 | 2005-04-29 | 김하형 | 솔비나무로 부터 추출된 렉틴 단백질, 그의 제조방법 및용도 |
AU2002316162A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-12-03 | Immucom Inc. | Method of increasing anti-neugc antibody levels in blood |
US6814734B2 (en) | 2001-06-18 | 2004-11-09 | Sdgi Holdings, Inc, | Surgical instrumentation and method for forming a passage in bone having an enlarged cross-sectional portion |
JP4355571B2 (ja) | 2001-07-19 | 2009-11-04 | ウニベルジテート チューリッヒ | ヒト可変ドメインの改変 |
EP1425694A2 (en) | 2001-08-03 | 2004-06-09 | Medical Research Council | Method of identifying a consensus sequence for intracellular antibodies |
WO2003016329A2 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Glycoconjugates of sialic acid derivates, methods for their production and use thereof |
EP1442063A2 (de) | 2001-11-09 | 2004-08-04 | Hexal Biotech Forschungsgmbh | Anti-n-glykolyl-neuraminsäure-antikörper und ihre verwendung zur bestimmung von glykoproteinen |
EP2277910A1 (en) | 2001-12-21 | 2011-01-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
GEP20063909B (en) | 2002-01-22 | 2006-08-25 | Warner Lambert Co | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES |
GB0201611D0 (en) | 2002-01-24 | 2002-03-13 | Grosveld Frank | Transgenic animal |
AU2003219277A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-29 | Medical Research Council | Intracellular antibodies |
GB0226723D0 (en) | 2002-11-15 | 2002-12-24 | Medical Res Council | Antibodies for in vitro use |
GB0226727D0 (en) | 2002-11-15 | 2002-12-24 | Medical Res Council | Intrabodies |
WO2003086276A2 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Selective Genetics, Inc. | Compositions and methods for portal specific gene delivery and treatment of infection |
CA2867542C (en) | 2002-05-22 | 2020-04-14 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Immunoglobulin frameworks which demonstrate enhanced stability in the intracellular environment and methods of identifying same |
US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
GB0226731D0 (en) | 2002-11-15 | 2002-12-24 | Medical Res Council | Method for generating immunoglobulin genes |
GB0226729D0 (en) | 2002-11-15 | 2002-12-24 | Medical Res Council | Intracellular antibodies |
CA2506128A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Medical Research Council | Anti-activated ras antibodies |
ITRM20020588A1 (it) | 2002-11-21 | 2004-05-22 | Lay Line Genomics Spa | Metodo per isolare anticorpi intracellulari neutralizzanti di interazioni proteiche. |
EP1482309A1 (en) | 2003-05-07 | 2004-12-01 | Institut Curie | Means for detecting protein conformation and applications thereof |
JP4053073B2 (ja) | 2003-07-11 | 2008-02-27 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 選択的cdk4阻害剤のイセチオン酸塩 |
WO2005010485A2 (en) | 2003-07-15 | 2005-02-03 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting and analyzing n-glycolylneuraminic acid (neu5gc) in biological materials |
ITMI20031909A1 (it) | 2003-10-03 | 2005-04-04 | Keryos Spa | Linee cellulari di mammifero modificate per la produzione di glicoproteine ricombinanti. |
US7884054B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-02-08 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
WO2005088310A2 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | The Scripps Research Institute | High throughput glycan microarrays |
ES2379526T3 (es) | 2004-04-30 | 2012-04-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anticuerpo anti-TfR |
KR100620554B1 (ko) * | 2004-06-05 | 2006-09-06 | 한국생명공학연구원 | Tag-72에 대한 인간화 항체 |
JP2008504531A (ja) | 2004-06-24 | 2008-02-14 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | 切断可能なリンカーを有するアレイ |
US7638467B2 (en) | 2004-08-03 | 2009-12-29 | Intevep, S.A. | Reversible gelling system and method using same during well treatments |
EP2422811A2 (en) | 2004-10-27 | 2012-02-29 | MedImmune, LLC | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
WO2006068758A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-06-29 | The Scripps Research Institute | Detection, prevention and treatment of breast cancer |
WO2006116260A2 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
US20090041783A1 (en) | 2005-04-28 | 2009-02-12 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-platelet membrane glycoprotein vi monoclonal antibody |
WO2006133356A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | The Regents Of The University Of California | Elimination of n-glycolylneuraminic acid from mammalian products for human use |
SI1928503T1 (sl) | 2005-08-24 | 2012-11-30 | Immunogen Inc | Postopek za pripravo konjugatov majtansinoid protitelo |
DK2532681T3 (en) | 2005-12-20 | 2015-01-05 | Sbi Biotech Co Ltd | Anti-ILT7 antibody |
CA2674269C (en) | 2006-01-03 | 2018-06-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Three component glycolipopeptides |
WO2010002478A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Glycopeptide and uses thereof |
PL1808442T3 (pl) | 2006-01-13 | 2011-12-30 | Pasteur Institut | Enzymatyczna synteza glikokoniugatów mucyny na dużą skalę i ich zastosowanie immunogenne |
CN101437536A (zh) | 2006-03-23 | 2009-05-20 | 诺华有限公司 | 抗肿瘤细胞抗原抗体治疗 |
CA2646807A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel platelet activation marker and method for determination thereof |
US20070265170A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-15 | Ola Blixt | Detection, prevention and treatment of ovarian cancer |
GB0613209D0 (en) | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Ucb Sa | Methods |
CA2665356C (en) | 2006-10-04 | 2017-10-31 | Kobenhavns Universitet | Generation of a cancer-specific immune response toward muc1 and cancer specific muc1 antibodies |
US20100143371A1 (en) | 2006-10-31 | 2010-06-10 | Zhenping Zhu | Intrabodies |
WO2008053486A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Sylvie Luria | Methods for screening for therapeutic molecules and use of the molecules therefrom |
WO2009018438A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Cornell Research Foundation, Inc. | Protein discovery using intracellular ribosome display |
EP2014302A1 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-14 | Institut Curie | An antibody specific for the Tn antigen for the treatment of cancer |
WO2009035494A2 (en) | 2007-07-30 | 2009-03-19 | The Scripps Research Institute | Methods for producing anti-glycan antibodies, vaccines and methods for treating cancer or infectious disease |
FI20070853A0 (fi) | 2007-11-09 | 2007-11-09 | Glykos Finland Oy | Glykaania sitovat monoklonaaliset vasta-aineet |
CN101903402B (zh) | 2007-11-13 | 2014-07-16 | 泰华生物制药美国公司 | 抗tl1a的人源化抗体 |
WO2009091826A2 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car) |
US20120027813A1 (en) | 2008-02-22 | 2012-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use |
US8506966B2 (en) | 2008-02-22 | 2013-08-13 | Novartis Ag | Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use |
US8298773B2 (en) | 2008-05-02 | 2012-10-30 | Marko Vuskovic | Methods, assays and kits for cancer diagnosis and screening utilizing glycan-binding and glycan epitopes |
WO2009147781A1 (ja) | 2008-06-02 | 2009-12-10 | 国立大学法人東京大学 | 抗がん剤 |
EP2143735A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-13 | Institut Pasteur | Variable domains of camelid heavy-chain antibodies directed against glial fibrillary acidic proteins |
US20100009424A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-14 | Natasha Forde | Sonoporation systems and methods |
FI20095418A0 (fi) | 2009-04-16 | 2009-04-16 | Suomen Punainen Risti Veripalv | Kryptinen subpopulaatio |
GEP20135785B (en) | 2008-08-22 | 2013-03-11 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors |
EP2324110A4 (en) | 2008-09-09 | 2013-01-09 | Univ California | REMOVAL OF NON-HUMAN SIALIC ACID CONTAMINATED BY METABOLIC COMPETITION |
US20120045816A1 (en) | 2008-09-09 | 2012-02-23 | Sialix, Inc. | Novel Glycosylated Polypeptides |
JO2885B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Protein kinase inhibitors |
US20100178292A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cryptic glycan markers and applications thereof |
US8669085B2 (en) | 2009-02-05 | 2014-03-11 | Ut-Battelle, Llc | Transformation of gram positive bacteria by sonoporation |
CN102448469A (zh) | 2009-05-28 | 2012-05-09 | 摩萨纳医疗有限公司 | 包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物 |
US8399624B1 (en) | 2009-06-25 | 2013-03-19 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Acceptor framework for CDR grafting |
KR101962476B1 (ko) | 2009-07-03 | 2019-03-26 | 아비펩 피티와이 리미티트 | 면역성 접합체 및 그 제조방법 |
EP2275442A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-19 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Detection and vizualization of the cell cycle in living cells |
DK2462161T3 (en) | 2009-08-06 | 2017-06-06 | Immunas Pharma Inc | Antibodies specifically binding to A-beta oligomers and their use |
EP2287202A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-23 | Dublin City University | Anti-sialic acid antibody molecules |
JP5934099B2 (ja) | 2009-10-01 | 2016-06-15 | アメリカ合衆国 | 抗血管内皮増殖因子受容体−2キメラ抗原受容体及び癌の治療のためのその使用 |
RU2016105962A (ru) | 2009-12-04 | 2018-11-23 | Дженентек, Инк. | Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы |
EP2524233A4 (en) | 2010-01-15 | 2013-07-31 | Univ California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DETECTION OF CANCER |
EP2347769A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-07-27 | Glycotope GmbH | Cancer stem cell markers and uses thereof |
WO2011135869A1 (ja) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | 塩野義製薬株式会社 | 新規なmuc1抗体 |
WO2011139973A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Abbott Laboratories | Methods of inhibiting fibrosis using anti-pai-1 antibodies |
CN103209701B (zh) | 2010-06-11 | 2016-08-03 | 乔治亚大学研究基金公司 | 免疫原性疫苗 |
CA2805222A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies |
EP2407487A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | F-Star Biotechnologische Forschungs - und Entwicklungsges. M.B.H. | Multispecific modular antibody |
NZ610267A (en) | 2010-10-08 | 2015-05-29 | Hope City | A monoclonal antibody framework binding interface for meditopes, meditope delivery systems and methods for their use |
US20120115878A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-10 | John Vincent Calienni | Salt(s) of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof |
SG190997A1 (en) | 2010-12-09 | 2013-07-31 | Univ Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
CA2817765A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | The Johns Hopkins University | Method of production of recombinant glycoproteins with increased circulatory half-life in mammalian cells |
KR20140034150A (ko) | 2011-02-01 | 2014-03-19 | 에이치아이비엠 리서치 그룹, 인코포레이티드 | 시알산 생성을 증가시키고 시알릭 관련 질환 병증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
US20140005069A1 (en) | 2011-03-01 | 2014-01-02 | Glycosensors And Diagnostics, Llc. | Glycoprofiling with multiplexed suspension arrays |
KR20140032394A (ko) | 2011-03-30 | 2014-03-14 | 내셔날 유니버시티 코포레이션 유니버시티 오브 토야마 | 형질 세포 또는 형질아 세포의 선택 방법, 목적 항원 특이적인 항체의 제조 방법, 신규 단일 클론 항체 |
CN106110332B (zh) | 2011-06-10 | 2018-11-30 | 梅尔莎纳医疗公司 | 蛋白质-聚合物-药物共轭物 |
DK2744931T3 (en) | 2011-08-18 | 2018-08-06 | Affinity Biosciences Pty Ltd | SOLUBLE POLYPEPTIDES |
WO2013033420A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of downregulating translocated oncogene expression using bromodomain inhibitors |
SG11201400527XA (en) | 2011-09-16 | 2014-04-28 | Univ Pennsylvania | Rna engineered t cells for the treatment of cancer |
KR102056932B1 (ko) | 2011-10-10 | 2019-12-17 | 시티 오브 호프 | 메디토프와 메디토프-결합 항체 및 이들의 용도 |
WO2013074916A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Car+ t cells genetically modified to eliminate expression of t- cell receptor and/or hla |
US9718893B2 (en) | 2011-12-19 | 2017-08-01 | Synimmune Gmbh | Bispecific antibody molecule |
AU2013203422A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-07-18 | Bioalliance C.V. | Anti-transferrin receptor antibodies and methods using same |
SG11201404285VA (en) | 2012-02-22 | 2014-10-30 | Univ Pennsylvania | Compositions and methods for generating a persisting population of t cells useful for the treatment of cancer |
US20150266939A1 (en) | 2012-03-15 | 2015-09-24 | Permeon Biologics, Inc. | Cell penetrating compositions for delivery of intracellular antibodies and antibody-like moieties and methods of use |
WO2013151649A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Sialix Inc | Glycan-interacting compounds |
US9315567B2 (en) | 2012-08-14 | 2016-04-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
KR101732552B1 (ko) | 2012-08-22 | 2017-05-08 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 안정화된 면역글로불린가변도메인 선별방법 및 선별된 도메인의 응용 |
US9937205B2 (en) | 2012-09-04 | 2018-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive T cell transfer |
US9598489B2 (en) | 2012-10-05 | 2017-03-21 | The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
EP2928503B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Conjugates of auristatin compounds |
AU2013370548B2 (en) | 2012-12-24 | 2019-01-17 | Abbvie Inc. | Prolactin receptor binding proteins and uses thereof |
EP2752487A1 (en) | 2013-01-03 | 2014-07-09 | Sanofi | Intracellular phenotypic screening |
WO2014160360A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Mersana Therapeutics Inc. | Tubulysin compounds and conjugates thereof |
MX2015012059A (es) | 2013-03-15 | 2016-01-12 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos biespecificos tetravalentes. |
WO2014144573A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Multimerization technologies |
EP3024486B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-03-25 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions related to single chain antibody fragments that bind to tumor-associated glycoprotein 72 (tag-72) |
WO2015048748A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Myeloid-derived suppressor cell-specific peptides for diagnostic and therapeutic use |
EP3054974A4 (en) | 2013-10-10 | 2017-06-14 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
SG11201607038TA (en) | 2014-03-04 | 2016-09-29 | Sigma Aldrich Co Llc | Viral resistant cells and uses thereof |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
EA201692458A1 (ru) * | 2014-05-28 | 2017-06-30 | Агенус Инк. | Анти-gitr антитела и способы их применения |
TWI695011B (zh) | 2014-06-18 | 2020-06-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 抗her2表位之單株抗體及其使用之方法 |
WO2016033284A1 (en) | 2014-08-27 | 2016-03-03 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of cancer |
WO2016057916A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
EP3204537A4 (en) | 2014-10-10 | 2018-08-08 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan analysis and profiling |
US9879087B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-01-30 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
WO2016149368A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-muc16 antibodies and uses thereof |
EP3091032A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-09 | Miltenyi Biotec GmbH | Humanized antibody or fragment thereof specific for cd3 |
US20200041517A1 (en) | 2015-06-12 | 2020-02-06 | Seattle Genetics, Inc. | Compositions and methods for targeting cancer stem cells |
WO2017132486A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Siamab Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for targeting cancer stem cells |
WO2018094144A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Siamab Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
EP3541847A4 (en) | 2016-11-17 | 2020-07-08 | Seattle Genetics, Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE |
EP3589319A4 (en) | 2017-03-03 | 2021-07-14 | Seagen Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCAN AND METHODS OF USE |
-
2018
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2022
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- 2022-11-07 US US18/053,006 patent/US20240000962A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060223128A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Nahid Razi | Method for detecting multi-drug resistance |
WO2016077526A1 (en) * | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
JP2019500020A (ja) * | 2015-11-12 | 2019-01-10 | シアマブ セラピューティクス, インコーポレイテッドSiamab Therapeutics, Inc. | グリカン相互作用化合物および使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11201907889YA (en) | 2019-09-27 |
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