JP2022120029A - B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 - Google Patents
B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022120029A JP2022120029A JP2022092616A JP2022092616A JP2022120029A JP 2022120029 A JP2022120029 A JP 2022120029A JP 2022092616 A JP2022092616 A JP 2022092616A JP 2022092616 A JP2022092616 A JP 2022092616A JP 2022120029 A JP2022120029 A JP 2022120029A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- population
- cell
- engineered
- car
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 62
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 45
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 341
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 314
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 157
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims abstract description 98
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims abstract description 98
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 60
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 129
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 76
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 75
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 46
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 claims description 42
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 31
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 11
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 abstract 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 68
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 45
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 45
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 45
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 41
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 22
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 19
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 19
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 17
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 15
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 15
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 15
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 14
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 108010056030 retronectin Proteins 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 11
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 10
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 9
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 9
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 9
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 8
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 8
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 7
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 6
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 5
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 5
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 5
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 3
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 3
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 201000008873 bone osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- -1 or gp75 ) Proteins 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000986086 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101000904196 Homo sapiens Pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000008840 Melanoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050000731 Melanoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 108010012255 Neural Cell Adhesion Molecule L1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024019 Pancreatic secretory granule membrane major glycoprotein GP2 Human genes 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 108010033737 Pokeweed Mitogens Proteins 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 2
- 102100033598 Triosephosphate isomerase Human genes 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 108010021428 Type 1 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 108700025700 Wilms Tumor Genes Proteins 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011198 co-culture assay Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 2
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000010909 process residue Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000018417 undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma of bone Diseases 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 2
- MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical group C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100037982 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Human genes 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710181340 Chaperone protein DnaK2 Proteins 0.000 description 1
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 108010031111 EBV-encoded nuclear antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 101710122228 Epstein-Barr nuclear antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710122231 Epstein-Barr nuclear antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- LQEBEXMHBLQMDB-UHFFFAOYSA-N GDP-L-fucose Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O1 LQEBEXMHBLQMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEBEXMHBLQMDB-JGQUBWHWSA-N GDP-beta-L-fucose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O1 LQEBEXMHBLQMDB-JGQUBWHWSA-N 0.000 description 1
- 101150014889 Gad1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001663880 Gammaretrovirus Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100035902 Glutamate decarboxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101710178419 Heat shock protein 70 2 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 1
- 101000880769 Homo sapiens Protein SSX1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710112634 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108700042652 LMP-2 Proteins 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710192602 Latent membrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 102000055324 Myelin Proteolipid Human genes 0.000 description 1
- 101710094913 Myelin proteolipid protein Chemical group 0.000 description 1
- 108010000123 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102100023302 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033724 Papilloma viral infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037687 Protein SSX1 Human genes 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101150093191 RIR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091030145 Retron msr RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 1
- 241000615754 Tentorium Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155955 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 1
- 101150050388 UL20 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150081727 UL32 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150048066 UL45 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108010034034 alpha-1,6-mannosylglycoprotein beta 1,6-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150058049 car gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014616 embryonal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011124 ex vivo culture Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002861 immature t-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000003316 immunomagnetic separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H magnesium;potassium;trisodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;acetate;tetrachloride;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].CC([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012913 medium supplement Substances 0.000 description 1
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018280 neoplasm of mediastinum Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010044156 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase b Proteins 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 108010014402 tyrosinase-related protein-1 Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2500/00—Specific components of cell culture medium
- C12N2500/90—Serum-free medium, which may still contain naturally-sourced components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
- C12N2501/23—Interleukins [IL]
- C12N2501/2302—Interleukin-2 (IL-2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
- C12N2501/515—CD3, T-cell receptor complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、2014年2月4日
付で出願された米国仮特許出願番号第61/935,833号の利益を主張する。
本発明は、保健社会福祉省の一機関である国立癌研究所(NCI)との共同研究及び開
発協定の成果において創造された。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
要し(10日~24日)、2サイクルのレトロウイルス形質導入を含み、市販用途にあま
り適していない(非特許文献1及び2を参照されたい)。
が望ましい。
を認識する細胞表面受容体を発現するT細胞を製造する方法が提供される。本明細書にお
いて、ある特定の実施の形態では、標的細胞の表面の特異的抗原部分を認識する細胞表面
受容体を発現するT細胞を製造する方法であって、ドナー被験体から得られたリンパ球の
集団を富化することと、活性化T細胞の集団を産生するために1又は複数のT細胞刺激剤
で上記リンパ球の集団を刺激することであって、上記刺激が血清不含培養培地を使用して
閉鎖系で行われることと、形質導入されたT細胞の集団を産生するために単一サイクルの
形質導入を使用して細胞表面受容体をコードする核酸分子を含むウイルスベクターによっ
て上記活性化T細胞の集団に形質導入することであって、上記形質導入が血清不含培養培
地を使用して閉鎖系で行われることと、操作されたT細胞の集団を産生するために所定の
時間に亘って上記形質導入されたT細胞の集団を拡大することであって、上記拡大が血清
不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることとを含む、方法が提供される。ある特定の
実施の形態では、細胞表面受容体はT細胞受容体(TCR)又はキメラ抗原受容体(CA
R)であってもよい。ある特定の実施の形態では、標的細胞はがん細胞であってもよい。
ある特定の実施の形態では、がん細胞はB細胞悪性腫瘍であってもよい。ある特定の実施
の形態では、細胞表面受容体は抗CD19 CARであってもよい。ある特定の実施の形
態では、抗CD19 CARはFMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828
BBz CARであってもよい。ある特定の実施の形態では、1又は複数のT細胞刺激剤
は抗CD3抗体及びIL-2であってもよい。ある特定の実施の形態では、ウイルスベク
ターはレトロウイルスベクターであってもよい。ある特定の実施の形態では、レトロウイ
ルスベクターはMSGV1ガンマレトロウイルスベクターであってもよい。ある特定の実
施の形態では、MSGV1ガンマレトロウイルスベクターは、MSGV-FMC63-2
8Z又はMSGV-FMC63-CD828BBzガンマレトロウイルスベクターであっ
てもよい。ある特定の実施の形態では、形質導入されたT細胞の集団を拡大する所定の時
間は3日であってもよい。ある特定の実施の形態では、リンパ球の集団の富化から操作さ
れたT細胞の産生までの時間が6日であってもよい。ある特定の実施の形態では、操作さ
れたT細胞をがん患者の治療に使用してもよい。ある特定の実施の形態では、がん患者と
ドナー被験体とは同一の個体であってもよい。ある特定の実施の形態では、閉鎖系は閉鎖
バッグ系であってもよい。ある特定の実施の形態では、細胞の集団はナイーブT細胞を含
んでもよい。ある特定の実施の形態では、操作されたT細胞の集団の約35%~43%が
ナイーブT細胞を含んでもよい。ある特定の実施の形態では、操作されたT細胞の集団の
少なくとも約35%がナイーブT細胞を含んでもよい。ある特定の実施の形態では、操作
されたT細胞の集団の少なくとも約43%がナイーブT細胞を含んでもよい。
れた標的細胞の表面の特異的抗原部分を認識する細胞表面受容体を発現する操作されたT
細胞の集団が提供される。本明細書において、ある特定の実施の形態では、ドナー被験体
から得られたリンパ球の集団を富化することと、活性化T細胞の集団を産生するために1
又は複数のT細胞刺激剤で上記リンパ球の集団を刺激することであって、上記刺激が血清
不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることと、形質導入されたT細胞の集団を産生す
るために単一サイクルの形質導入を使用して細胞表面受容体をコードする核酸分子を含む
ウイルスベクターによって上記活性化T細胞の集団に形質導入することであって、上記形
質導入が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることと、操作されたT細胞の集団
を産生するために所定の時間に亘って上記形質導入されたT細胞の集団を拡大することで
あって、上記拡大が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることとを含む方法が提
供される。ある特定の実施の形態では、操作されたT細胞の集団は本明細書に記載される
もののいずれであってもよい。
医薬組成物が提供される。本明細書において、特定の実施態様では本明細書に記載される
操作されたT細胞の集団を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施の形態では、医
薬組成物は治療的有効用量の操作されたT細胞を含んでもよい。ある特定の実施の形態で
は、細胞表面受容体は、T細胞受容体(TCR)又はキメラ抗原受容体(CAR)であっ
てもよい。ある特定の実施の形態では、CARはFMC63-28Z CAR又はFMC
63-CD828BBZ CARであってもよい。ある特定の実施の形態では、治療的有
効用量は、体重1キログラム当たり約100万より多く、かつ約300万未満の操作され
たT細胞(細胞/kg)であってもよい。ある特定の実施の形態では、治療的有効用量は
約200万の操作されたT細胞/kgであってもよい。
れる。本明細書では、リンパ球の集団を得ることと、活性化T細胞の集団を産生するため
に1又は複数の刺激剤によって上記リンパ球の集団を刺激することであって、上記刺激が
血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることと、形質導入されたT細胞の集団を産
生するために少なくとも1サイクルの形質導入を使用して細胞表面受容体をコードする核
酸分子を含むウイルスベクターによって上記活性化T細胞の集団に形質導入することであ
って、上記形質導入が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることと、操作された
T細胞の集団を産生するために上記形質導入されたT細胞の集団を拡大することであって
、上記拡大が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることとを含む、T細胞を製造
する方法が提供される。ある特定の実施の形態では、操作されたT細胞の集団は本明細書
に記載されるもののいずれであってもよい。
に有用な可能性のあるT細胞調製剤を製造する方法又はプロセスが提供される。T細胞産
物に対する既知の生産方法とは対照的に、本明細書に記載される方法及びプロセスは、お
よそ6日間という著しく短い時間で完了されることにより、細胞を臨床へと至らせる重要
な時間的利益を提供する。また、本明細書において、本明細書に記載される方法を使用し
て産生された、操作されたT細胞の集団、及びその医薬組成物が提供される。
を発現するT細胞を製造するため、記載される方法を使用してもよい。該細胞表面受容体
は、野生型又は組換えのT細胞受容体(TCR)、キメラ抗原受容体(CAR)、又は標
的細胞と関連する抗原部分を認識することができる任意の他の表面受容体であってもよい
。CAR及びTCRによって認識される抗原部分の形態はわずかに異なる。CARは、単
鎖タンパク質としてCARを発現することを可能とする、単鎖可変フラグメント(scF
v)を標的結合ドメインとして有する。このことから、CARが標的細胞表面の無傷のタ
ンパク質の一部である天然のがん抗原を認識することが可能となる。TCRは、ある特定
の細胞の表面のMHCタンパク質によって提示される特異的ペプチドと結合するように設
計される2つのタンパク質鎖を有する。TCRは標的細胞表面に発現されるMHC分子と
の関連でペプチドを認識することから、TCRはがん細胞の表面に直接提示されるがん抗
原のみならず、腫瘍、炎症性の及び感染した微小環境、並びに二次リンパ器官において抗
原提示細胞によって提示されるがん抗原をも認識する潜在的な能力を有する。抗原提示細
胞は、免疫応答の増幅を担う天然の免疫系細胞である。
されたT細胞を、限定されないが、感染した細胞、損傷した細胞、又は機能不全の細胞を
含む任意の標的細胞を標的化し、死滅させるため使用してもよい。かかる標的細胞の例と
して、がん細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、機能不全の活性化された炎症性細胞
(例えば、炎症性内皮細胞)、及び機能不全免疫反応に関与する細胞(例えば、自己免疫
疾患に関与する細胞)が挙げられる。
707-AP(707アラニンプロリン)、AFP(α(a)-フェトプロテイン)、A
RT-4(T4細胞により認識される腺癌抗原)、BAGE(B抗原;b-カテニン/m
、b-カテニン/変異型)、BCMA(B細胞成熟抗原)、Bcr-abl(ブレイクポ
イントクラスター領域-アベルソン)、CAIX(炭酸脱水酵素IX)、CD19(分化
抗原群19)、CD20(分化抗原群20)、CD22(分化抗原群22)、CD30(
分化抗原群30)、CD33(分化抗原群33)、CD44v7/8(分化抗原群44、
エクソン7/8)、CAMEL(メラノーマ上のCTL認識抗原)、CAP-1(がん胎
児抗原ペプチド-1)、CASP-8(カスパーゼ-8)、CDC27m(細胞分裂周期
タンパク質27変異型)、CDK4/m(サイクリン依存性キナーゼ4変異型)、CEA
(がん胎児性抗原)、CT(がん/精巣(抗原))、Cyp-B(シクロフィリンB)、
DAM(分化抗原メラノーマ)、EGFR(上皮成長因子受容体)、EGFRvIII(
上皮成長因子受容体、バリアントIII)、EGP-2(上皮糖タンパク質2)、EGP
-40(上皮糖タンパク質40)、Erbb2、3、4(赤芽球性白血病ウイルスがん遺
伝子ホモログ-2、-3、-4)、ELF2M(伸長因子2変異型)、ETV6-AML
1(Etsバリアント遺伝子6/急性骨髄性白血病1遺伝子ETS)、FBP(葉酸結合
タンパク質)、fAchR(胎児性アセチルコリン受容体)、G250(糖タンパク質2
50)、GAGE(G抗原)、GD2(ジシアロガングリオシド2)、GD3(ジシアロ
ガングリオシド3)、GnT-V(N-アセチルグルコサミン転移酵素V)、Gp100
(糖タンパク質100kD)、HAGE(ヘリカーゼ抗原)、HER-2/neu(ヒト
上皮成長因子受容体-2/神経系;EGFR2としても知られる)、HLA-A(ヒト白
血球型抗原-A)、HPV(ヒトパピローマウイルス)、HSP70-2M(熱ショック
タンパク質70-2変異型)、HST-2(ヒト印環腫瘍-2)、hTERT若しくはh
TRT(ヒトテロメラーゼ逆転写酵素)、iCE(腸管カルボキシルエステラーゼ)、I
L-13R-a2(インターロイキン-13受容体サブユニットα-2)、KIAA02
05、KDR(キナーゼ挿入ドメイン受容体)、κ-軽鎖、LAGE(L抗原)、LDL
R/FUT(低比重脂質受容体/GDP-L-フコース:b-D-ガラクトシダーゼ2-
a-Lフコシルトランスフェラーゼ)、LeY(ルイスY抗体)、L1CAM(L1細胞
接着分子)、MAGE(メラノーマ抗原)、MAGE-A1(メラノーマ関連抗原1)、
メソテリン、マウスCMV感染細胞、MART-1/Melan-A(T細胞1により認
識されるメラノーマ抗原/メラノーマ抗原A)、MC1R(メラノコルチン1受容体)、
ミオシン/m(ミオシン変異型)、MUC1(ムチン1)、MUM-1、-2、-3(メ
ラノーマ遍在変異型1、2、3)、NA88-A(患者M88のNA cDNAクローン
)、NKG2D(ナチュラルキラー群2、メンバーD)リガンド、NY-BR-1(ニュ
ーヨーク乳房分化抗原1)、NY-ESO-1(ニューヨーク食道扁平上皮細胞がん-1
)、がん胎児抗原(h5T4)、P15(タンパク質15)、p190 minor b
cr-abl(190KDのbcr-ablのタンパク質)、Pml/RARa(前骨髄
球性白血病/レチノイン酸受容体a)、PRAME(メラノーマの優先的発現抗原)、P
SA(前立腺特異的抗原)、PSCA(前立腺幹細胞抗原)、PSMA(前立腺特異的膜
抗原)、RAGE(腎臓抗原)、RU1若しくはRU2(腎臓遍在型1又は2)、SAG
E(肉腫抗原)、SART-1若しくはSART-3(腫瘍拒絶扁平上皮抗原1又は3)
、SSX1、-2、-3、-4(滑膜肉腫X1、-2、-3、-4)、TAA(腫瘍関連
抗原)、TAG-72(腫瘍関連糖タンパク質72)、TEL/AML1(トランスロー
ケーションEtsファミリー白血病/急性骨髄性白血病1)、TPI/m(トリオースリ
ン酸イソメラーゼ変異型)、TRP-1(チロシナーゼ関連タンパク質1、又はgp75
)、TRP-2(チロシナーゼ関連タンパク質2)、TRP-2/INT2(TRP-2
/イントロン2)、VEGF-R2(血管内皮細胞増殖因子受容体2)、又はWT1(ウ
イルムス腫瘍遺伝子)を含み得るが、それらに限定されない。
R、抗ART-4 TCR、抗BAGE TCR、抗Bcr-abl TCR、抗CAM
EL TCR、抗CAP-1 TCR、抗CASP-8 TCR、抗CDC27m TC
R、抗CDK4/m TCR、抗CEA TCR、抗CT TCR、抗Cyp-B TC
R、抗DAM TCR、抗TCR、抗EGFRvIII TCR、抗ELF2M TCR
、抗ETV6-AML1 TCR、抗G250 TCR、GAGE TCR、抗GnT-
V TCR、抗Gp100 TCR、抗HAGE TCR、抗HER-2/neu TC
R、抗HLA-A TCR、抗HPV TCR、抗HSP70-2M TCR、抗HST
-2 TCR、抗hTERT TCR若しくは抗hTRT TCR、抗iCE TCR、
抗KIAA0205、抗LAGE(L抗原)、抗LDLR/FUT TCR、抗MAGE
TCR、抗MART-1/Melan-A TCR、抗MC1R TCR、抗ミオシン
/m TCR、抗MUC1 TCR、抗MUM-1、-2、-3 TCR、抗NA88-
A TCR、抗NY-ESO-1 TCR、抗P15 TCR、抗p190 minor
bcr-abl TCR、抗Pml/RARa TCR、抗PRAME TCR、抗P
SA TCR、抗PSMA TCR、抗RAGE TCR、抗RU1 TCR若しくは抗
RU2 TCR、抗SAGE TCR、抗SART-1 TCR若しくは抗SART-3
TCR、抗SSX1、-2、-3、-4 TCR、抗TEL/AML1 TCR、抗T
PI/m TCR、抗TRP-1 TCR、抗TRP-2 TCR、抗TRP-2/IN
T2 TCR、又は抗WT1 TCRを含むが、それらに限定されない、がん細胞上の特
異的抗原部分を認識する任意のTCRである。
抗原部分を認識する任意のCARである。ある特定のCARは、抗原結合ドメイン(例え
ば、scFv)及びシグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ鎖)を含む。他のCA
Rは、抗原結合ドメイン(例えば、scFv)、シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3
ゼータ鎖)、及び共刺激ドメイン(例えば、CD28)を含む。さらに、他のCARは、
抗原結合ドメイン(例えば、scFv)、シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ
鎖)、及び2つの共刺激ドメイン(例えば、CD28及び4-1BB)を含む。本明細書
に記載される方法に従って作製されるT細胞によって発現され得る表面受容体CARの例
として、限定されないが、抗BCMA CAR、抗CAIX CAR、抗CD19 CA
R、抗CD20 CAR、抗CD22 CAR、抗CD30 CAR、抗CD33 CA
R、抗CD44v7/8 CAR、抗CEA CAR、抗EGFRvIII、抗EGP-
2、抗EGP-40 CAR、抗Erbb2、3、4 CAR、抗FBP CAR、抗f
AchR CAR、抗GD2 CAR、抗GD3 CAR、抗HER2/neu CAR
、抗IL-13R-a2 CAR、抗KDR CAR、抗κ-軽鎖CAR、抗LeY C
AR、抗L1CAM CAR、抗MAGE-A1 CAR、抗メソテリンCAR、抗マウ
スCMV感染細胞に対するCAR、抗MUC1 CAR、抗NKG2DリガンドCAR、
抗NY-BR-1 CAR、抗h5T4 CAR、抗PSCA CAR、抗PSMA C
AR、抗TAA CAR、抗TAG-72 CAR、又は抗VEGF-R2 CARが挙
げられる。1つの態様では、細胞表面受容体は任意の抗CD19 CARである。1つの
態様では、抗CD19 CARとして、細胞外scFvドメイン、CD28分子の細胞内
部分及び/又は膜貫通部分、CD28分子の任意の細胞外部分、及び細胞内CD3ゼータ
ドメインが挙げられる。また、抗CD19 CARは、CD8細胞外及び/又は膜貫通領
域、細胞外免疫グロブリンFcドメイン(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、Ig
G4)、又は41BB、OX40、CD2、CD16、CD27、CD30、CD40、
PD-1、ICOS、LFA-1、IL-2の受容体、Fcガンマ受容体等の1若しくは
複数の追加のシグナル伝達ドメイン、又は免疫受容体チロシン系活性化モチーフを含む他
の共刺激ドメイン等の追加のドメインが挙げられる。
009 September; 32(7): 689-702「Construction and Pre-clinical Evaluation of an An
ti-CD19 Chimeric Antigen Receptor」に記載される、FMC63-28Z CAR又は
FMC63-CD828BBZ CAR等の抗CD19 CAR等であり、その主題は、
FMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ CARを発現するT細
胞を産生するため使用されるベクターを構築する方法を提供する目的で、引用することに
より本明細書の一部をなす。
連する。このような抗原部分は、エプスタイン-バールウイルス(EBV)抗原(例えば
、EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3、LMP-1、LMP-2)、A型肝炎ウ
イルス抗原(例えば、VP1、VP2、VP3)、B型肝炎ウイルス抗原(例えば、HB
sAg、HBcAg、HBeAg)、C型肝炎ウイルス抗原(例えば、エンベロープ糖タ
ンパク質E1及びE2)、単純ヘルペス1型、2型、若しくは8型(HSV1、HSV2
、又はHSV8)ウイルス抗原(例えば、糖タンパク質gB、gC、gC、gE、gG、
gH、gI、gJ、gK、gL、gM、UL20、UL32、US43、UL45、UL
49A)、サイトメガロウイルス(CMV)のウイルス抗原(例えば、糖タンパク質gB
、gC、gC、gE、gG、gH、gI、gJ、gK、gL、gM、又は他のエンベロー
プタンパク質)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のウイルス抗原(糖タンパク質gp1
20、gp41、又はp24)、インフルエンザウイルス抗原(例えば、ヘマグルチニン
(HA)又はノイラミダーゼ(NA))、麻疹又は流行性耳下腺炎のウイルス抗原、ヒト
パピローマウイルス(HPV)のウイルス抗原(例えば、L1、L2)、パラインフルエ
ンザウイルスのウイルス抗原、風疹ウイルスのウイルス抗原、呼吸器抱合体ウイルス(R
SV)のウイルス抗原、又は水痘帯状疱疹ウイルスのウイルス抗原を含み得るが、それら
に限定されない。かかる実施形態では、細胞表面受容体は任意のTCR、又は標的ウイル
ス感染細胞上の上述のウイルス抗原のいずれかを認識する任意のCARであってもよい。
る抗原部分として、限定されないが、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、ミエリンプ
ロテオリピドタンパク質(PLP)、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MO
G)、がん胎児性抗原(CEA)、プロインスリン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(
GAD65、GAD67)、熱ショックタンパク質(HSP)、又は病原性の自己免疫プ
ロセスに関与する若しくはそれと関連する任意の他の組織特異的抗原が挙げられ得る。
パ球の集団を富化する工程を含んでもよい。該ドナー被験体は、本明細書に記載される方
法によって作製される細胞の集団で治療されるがん患者(すなわち、自家ドナー)であっ
てもよく、又は本明細書に記載される方法によって作製される細胞集団の作製によって、
異なる個体若しくはがん患者の治療に使用されるリンパ球試料を提供する個体(すなわち
、同種異系ドナー)であってもよい。リンパ球の集団は、当該技術分野で使用される任意
の好適な方法によってドナー被験体から得られてもよい。例えば、リンパ球の集団は、任
意の好適な体外の方法、静脈穿刺、又は血液及び/又はリンパ球の試料が得られる他の採
血方法によって得られてもよい。1つの実施形態では、リンパ球の集団はアフェレーシス
によって得られる。
ue(登録商標)、RosetteSep(登録商標)HLA Total Lymph
ocyte enrichment cocktail、リンパ球分離培地(LSA)(
MP Biomedical、品番0850494X)等)の使用、細胞の大きさ、濾過
若しくはエルトリエーションによる形状若しくは密度の分離、免疫磁気分離法(例えば、
磁気活性化セルソーティングシステム、MACS)、蛍光分離法(例えば、蛍光活性化セ
ルソーティングシステム、FACS)、又はビーズに基づくカラム分離法を含む任意の好
適な分離方法によって達成されてもよい。
ための1又は複数のT細胞刺激剤によりリンパ球の集団を刺激する工程を含んでもよい。
活性化T細胞の集団を産生するため使用され得る1又は複数の好適なT細胞刺激剤の任意
の組合せとして、限定されないが、T細胞の刺激分子若しくは共刺激分子を標的とする抗
体若しくはその機能性フラグメント(例えば、抗CD2抗体、抗CD3抗体、抗CD28
抗体、又はその機能性フラグメント)、T細胞サイトカイン(例えば、インターロイキン
1(IL-1)、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン4(IL-4)、
インターロイキン5(IL-5)、インターロイキン7(IL-7)、インターロイキン
15(IL-15)、腫瘍壊死因子α(TNFα))、又は任意の他の好適なマイトジェ
ン(例えば、テトラデカノイルホルボールアセテート(TPA)、フィトヘマグルチニン
(PHA)、コンカナバリンA(conA)、リポ多糖(LPS)、ポークウィードマイ
トジェン(PWM))、又はT細胞刺激性若しくは共刺激性の分子に対する天然リガンド
が挙げられる。
の温度で、所定の時間に亘って、及び/又は所定レベルのCO2の存在下で1又は複数の
T細胞刺激剤によりリンパ球の集団を刺激することを含んでもよい。ある特定の実施形態
では、刺激に対する所定の温度は、約34℃、約35℃、約36℃、約37℃、約38℃
、又は約39度であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定の温度は約
34℃~39℃であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定の温度は約
35℃~37℃であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する好ましい所定の
温度は約36℃~38℃であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定の
温度は約36℃~37℃、又はより好ましくは約37℃であってもよい。ある特定の実施
形態では、リンパ球の集団を刺激する工程は、所定の時間に亘って1又は複数のT細胞刺
激剤でリンパ球の集団を刺激することを含む。ある特定の実施形態では、刺激に対する所
定の時間は約24時間~72時間であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対す
る所定の時間は約24時間~36時間、約30時間~42時間、約36時間~48時間、
約40時間~52時間、約42時間~54時間、約44時間~56時間、約46時間~5
8時間、約48時間~60時間、約54時間~66時間、又は約60時間~72時間であ
ってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定の時間は約48時間又は少なく
とも約48時間であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定の時間は、
約44時間~52時間であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定の時
間は約40時間~44時間、約40時間~48時間、約40時間~52時間、又は約40
時間~56時間であってもよい。ある特定の実施形態では、リンパ球の集団を刺激する工
程は、所定レベルのCO2の存在下で1又は複数のT細胞刺激剤でリンパ球の集団を刺激
することを含んでもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定レベルのCO2は
約1.0%~10%のCO2であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所
定のレベルのCO2は約1.0%、約2.0%、約3.0%、約4.0%、約5.0%、
約6.0%、約7.0%、約8.0%、約9.0%、又は約10.0%のCO2であって
もよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定レベルのCO2は約3%~7%のC
O2であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定レベルのCO2は約4
%~6%のCO2であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激に対する所定レベルの
CO2は約4.5%~5.5%のCO2であってもよい。ある特定の実施形態では、刺激
に対する所定レベルのCO2は約5%のCO2であってもよい。幾つかの実施形態では、
リンパ球の集団を刺激する工程は、任意の組合せの所定の温度で、所定の時間に亘って、
及び/又は所定レベルのCO2の存在下で1又は複数のT細胞刺激剤でリンパ球の集団を
刺激することを含んでもよい。例えば、1つの実施形態では、リンパ球の集団を刺激する
工程は、約36℃~38℃の所定の温度で、約44時間~52時間の所定の時間に亘って
、約4.5%~5.5%のCO2という所定レベルのCO2の存在下で1又は複数のT細
胞刺激剤でリンパ球の集団を刺激することを含んでもよい。
されるリンパ球の集団は、所定の濃度のリンパ球であってもよい。ある特定の実施形態に
おいて、リンパ球の所定の濃度は約0.1~10.0×106細胞/mLであってもよい
。ある特定の実施形態において、リンパ球の所定の濃度は約0.1~1.0×106細胞
/mL、1.0~2.0×106細胞/mL、約1.0~3.0×106細胞/mL、約
1.0~4.0×106細胞/mL、約1.0~5.0×106細胞/mL、約1.0~
6.0×106細胞/mL、約1.0~7.0×106細胞/mL、約1.0~8.0×
106細胞/mL、1.0~9.0×106細胞/mL、又は約1.0~10.0×10
6細胞/mLであってもよい。ある特定の実施形態において、リンパ球の所定の濃度は約
1.0~2.0×106細胞/mLであってもよい。ある特定の実施形態において、リン
パ球の所定の濃度は約1.0~1.2×106細胞/mL、約1.0~1.4×106細
胞/mL、約1.0~1.6×106細胞/mL、約1.0~1.8×106細胞/mL
、又は約1.0~2.0×106細胞/mLであってもよい。ある特定の実施形態におい
て、リンパ球の所定の濃度は、少なくとも約0.1×106細胞/mL、少なくとも約1
.0×106細胞/mL、少なくとも約1.1×106細胞/mL、少なくとも約1.2
×106細胞/mL、少なくとも約1.3×106細胞/mL、少なくとも約1.4×1
06細胞/mL、少なくとも約1.5×106細胞/mL、少なくとも約1.6×106
細胞/mL、少なくとも約1.7×106細胞/mL、少なくとも約1.8×106細胞
/mL、少なくとも約1.9×106細胞/mL、少なくとも約2.0×106細胞/m
L、少なくとも約4.0×106細胞/mL、少なくとも約6.0×106細胞/mL、
少なくとも約8.0×106細胞/mL、又は少なくとも約10.0×106細胞/mL
であってもよい。
その機能性フラグメント)、抗CD28抗体(又はその機能性フラグメント)、又は抗C
D3抗体及び抗CD28抗体の組合せを使用してもよい。任意の可溶性又は固定化された
抗CD2、抗CD3、及び/又は抗CD28の抗体又はそれらの機能性フラグメントを使
用してもよい(例えば、クローンOKT3(抗CD3)、クローン145-2C11(抗
CD3)、クローンUCHT1(抗CD3)、クローンL293(抗CD28)、クロー
ン15E8(抗CD28))。幾つかの態様では、上記抗体を、限定されないがMilt
enyi Biotec、BD Biosciences(例えば、MACS GMP
CD3 pure 1mg/mL、Part No. 170-076-116)及びe
Bioscience, Inc.を含む当該技術分野で既知の供給元から商業的に購入
してもよい。さらに、当業者は、どのようにして標準的な方法によって抗CD3及び/又
は抗CD28の抗体を産生するかを理解する。本明細書に記載される方法で使用される任
意の抗体は、バイオ医薬品に関する関連機関のガイドラインを順守するように優良医薬品
製造基準(GMP)のもと製造されなければならない。幾つかの実施形態では、リンパ球
の集団を刺激する工程に従って使用され得る1又は複数のT細胞刺激剤は、T細胞サイト
カインの存在下でT細胞刺激性又は共刺激性の分子を標的とする抗体又はその機能性フラ
グメントを含む。1つの態様では、1又は複数のT細胞刺激剤は抗CD3抗体及びIL-
2を含む。ある特定の実施形態では、T細胞刺激剤は、約20ng/mL~100ng/
mLの濃度の抗CD3抗体を含んでもよい。ある特定の実施形態では、抗CD3抗体の濃
度は、約20ng/mL、約30ng/mL、約40ng/mL、約50ng/mL、約
60ng/mL、約70ng/mL、約80ng/mL、約90ng/mL、又は約10
0ng/mLであってもよい。ある特定の実施形態では、抗CD3抗体の濃度は約50n
g/mLであってもよい。代替的な実施形態では、T細胞活性化は必要ではない。かかる
実施形態では、活性化T細胞の集団を産生するためリンパ球の集団を刺激する工程は上記
方法から省略され、Tリンパ球に対して富化され得るリンパ球の集団を以下の工程に従っ
て形質導入する。
産生するため単一サイクルの形質導入を使用して、細胞表面受容体をコードする核酸分子
を含むウイルスベクターによって活性化T細胞の集団に形質導入する工程を含んでもよい
。幾つかの組換えウイルスは、細胞に遺伝子材料を送達するウイルスベクターとして使用
されている。形質導入工程と関連して使用され得るウイルスベクターは、限定されないが
、組換えレトロウイルスベクター、組換えレンチウイルスベクター、組換えアデノウイル
スベクター、及び組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む、任意の同種指向
性ウイルスベクター又は両種指向性ウイルスベクターであってもよい。1つの態様では、
活性化T細胞の集団に形質導入するため使用されるウイルスベクターは、MSGV1ガン
マレトロウイルスベクターである。1つの態様では、かかるMSGV1ガンマレトロウイ
ルスベクターは、図6(配列番号4)に示される骨格核酸配列を含んでもよく、ここで、
細胞表面受容体(例えば、CAR又はTCR)の配列を含む核酸フラグメントは、MSG
V1ガンマレトロウイルスベクターの配列を含む核酸フラグメントと連結される。ある特
定の実施形態では、活性化T細胞の集団に形質導入するため使用されるウイルスベクター
は、Kochenderfer et al., J Immunother. 2009 September; 32(7): 689‐702に記載され
るMSGV-FMC63-28Zレトロウイルスベクター又はMSGV-FMC63-C
D828BBZレトロウイルスベクターであってもよく、その主題は、該出版物の「Mate
rials and Methods」の欄の「Construction of the MSGV-FMC63-28Z and MSGV-FMC63-CD8
28BBZ Recombinant Retroviral Vectors」に提示されるレトロウイルスベクターを構築す
る方法を提供する目的で引用することにより本明細書の一部をなす。この実施形態の1つ
の態様によれば、ウイルスベクターを、ウイルスベクター製造に特異的な培地中の培養に
おいて増殖させる。本明細書に記載される方法に従って、ウイルスベクター接種材料にお
いて任意の好適な増殖培地及び/又はウイルスベクターを増殖させるサプリメントを使用
してもよい。幾つかの態様によれば、その後、形質導入工程の間にウイルスベクターを以
下に記載される血清不含培地に添加してもよい。
程は、所定の時間に亘って、所定の温度で、及び/又は所定レベルのCO2の存在下で行
われてもよい。ある特定の実施形態では、形質導入に対する所定の温度は、約34℃、約
35℃、約36℃、約37℃、約38℃、又は約39℃であってもよい。ある特定の実施
形態では、形質導入に対する所定の温度は、約34℃~39℃であってもよい。ある特定
の実施形態では、形質導入に対する所定の温度は約35℃~37℃であってもよい。ある
特定の実施形態では、形質導入に対する好ましい所定の温度は約36℃~38℃であって
もよい。ある特定の実施形態では、形質導入に対する所定の温度は約36℃~37℃、又
はより好ましくは約37℃であってもよい。ある特定の実施形態では、形質導入に対する
所定の時間は約12時間~36時間であってもよい。ある特定の実施形態では、形質導入
に対する所定の時間は、約12時間~16時間、約12時間~20時間、約12時間~2
4時間、約12時間~28時間、又は約12時間~32時間であってもよい。ある特定の
実施形態では、形質導入に対する所定の時間は約20時間又は少なくとも約20時間であ
ってもよい。ある特定の実施形態では、形質導入に対する所定の時間は約16時間~24
時間であってもよい。ある特定の実施形態では、形質導入に対する所定の時間は少なくと
も約14時間、少なくとも約16時間、少なくとも約18時間、少なくとも約20時間、
少なくとも約22時間、少なくとも約24時間、又は少なくとも約26時間であってもよ
い。幾つかの実施形態では、活性化T細胞の集団に形質導入する工程は、所定レベルのC
O2でウイルスベクターによって活性化T細胞の集団を形質導入することを含んでもよい
。ある特定の実施形態では、形質導入に対する所定レベルのCO2は約1.0%~10%
のCO2であってもよい。ある特定の実施形態では、形質導入に対する所定レベルのCO
2は約1.0%、約2.0%、約3.0%、約4.0%、約5.0%、約6.0%、約7
.0%、約8.0%、約9.0%、又は約10.0%のCO2であってもよい。ある特定
の実施形態では、形質導入に対する所定レベルのCO2は約3%~7%のCO2であって
もよい。ある特定の実施形態では、形質導入に対する所定レベルのCO2は約4%~6%
のCO2であってもよい。ある特定の実施形態では、形質導入に対する所定レベルのCO
2は約4.5%~5.5%のCO2であってもよい。ある特定の実施形態では、形質導入
に対する所定レベルのCO2は約5%のCO2であってもよい。幾つかの実施形態では、
本明細書に記載される活性化T細胞の集団に形質導入する工程は、任意の組合せの所定の
時間に亘り、所定の温度で、及び/又は所定レベルのCO2の存在下で行われてもよい。
例えば、1つの態様では、活性化T細胞の集団に形質導入する工程は、約36℃~38℃
の所定の温度、約16時間~約24時間の所定時間、及び約4.5%~約5.5%のCO
2という所定レベルのCO2の存在下であることを含んでもよい。
たT細胞の集団を拡大して、操作されたT細胞の集団を産生する工程を含んでもよい。拡
大のための所定の時間は、(i)患者に投与するための少なくとも1回用量に対して操作
されたT細胞の集団中の十分な数の細胞、(ii)典型的なより長いプロセスと比較して
有利な割合の幼若な細胞を含む操作されたT細胞の集団、又は(iii)(i)及び(i
i)の両方の産生を可能とする任意の好適な時間であってもよい。この時間は、T細胞に
よって発現される細胞表面受容体、使用されるベクター、治療的効果を有するため必要と
される用量、及び他の変数に依存する。したがって、幾つかの実施形態では、拡大のため
の所定の時間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、1
1日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、2
1日、又は21日超であってもよい。幾つかの態様では、拡大のための所定の時間は、当
該技術で既知の拡大方法よりも短縮される。例えば、拡大のための所定の時間は、少なく
とも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%
、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なく
とも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70
%、少なくとも75%短縮されてもよく、又は75%超短縮されてもよい。1つの態様で
は、拡大のための所定の時間は約3日である。この態様では、リンパ球の集団の富化から
操作されたT細胞の産生までの時間は約6日である。ある特定の実施形態では、形質導入
されたT細胞の集団を拡大する工程は、所定の温度で及び/又は所定レベルのCO2の存
在下で行われてもよい。ある特定の実施形態では、上記所定の温度は約34℃、約35℃
、約36℃、約37℃、約38℃、又は約39℃であってもよい。ある特定の実施形態で
は、上記所定の温度は約34℃~39℃であってもよい。ある特定の実施形態では、所定
の温度は約35℃~37℃であってもよい。ある特定の実施形態では、好ましい所定の温
度は約36℃~38℃であってもよい。ある特定の実施形態では、上記所定の温度は約3
6℃~37℃、又はより好ましくは約37℃であってもよい。幾つかの実施形態では、形
質導入されたT細胞の集団を拡大する工程は、所定レベルのCO2の存在下で形質導入さ
れたT細胞の集団を拡大することを含む。ある特定の実施形態では、所定レベルのCO2
は1.0%~10%のCO2であってもよい。ある特定の実施形態では、所定レベルのC
O2は、約1.0%、約2.0%、約3.0%、約4.0%、約5.0%、約6.0%、
約7.0%、約8.0%、約9.0%、又は約10.0%のCO2であってもよい。ある
特定の実施形態では、所定レベルのCO2は約4.5%~5.5%のCO2であってもよ
い。ある特定の実施形態では、所定レベルのCO2は約5%のCO2であってもよい。あ
る特定の実施形態では、所定レベルのCO2は約3.5%、約4.0%、約4.5%、約
5.0%、約5.5%、又は約6.5%のCO2であってもよい。幾つかの実施形態では
、形質導入されたT細胞の集団を拡大する工程は、任意の組合せの所定の温度で及び/又
は所定レベルのCO2の存在下で行われてもよい。例えば、1つの実施形態では、形質導
入されたT細胞の集団を拡大する工程は、約36℃~38℃の所定の温度、及び約4.5
%~5.5%のCO2という所定レベルのCO2の存在下であることを含んでもよい。
態では、該閉鎖系は、任意の好適な細胞培養バッグ(例えば、ミルテニーバイオテクのM
ACS(登録商標)GMP細胞分化バッグ、Origen BiomedicalのPe
rmaLife(登録商標)細胞培養バッグ)を使用する閉鎖バッグ培養系である。幾つ
かの実施形態では、上記閉鎖バッグ培養系で使用される細胞培養バッグは、形質導入工程
の間、組換えヒトフィブロネクチンタンパク質で被覆される。ある特定の実施形態では、
上記閉鎖バッグ培養系で使用される細胞培養バッグは、形質導入工程の間、組換えヒトフ
ィブロネクチンタンパク質フラグメントで被覆される。該組換えヒトフィブロネクチンフ
ラグメントは、3つの機能性ドメイン、すなわち中央細胞結合ドメイン、ヘパリン結合ド
メインII、及びCS1配列を含んでもよい。組換えヒトフィブロネクチンタンパク質又
はそのフラグメントを、標的細胞及びウイルスベクターの共局在を補助することによって
免疫細胞のレトロウイルス形質導入の遺伝子効率を上げるため使用してもよい。ある特定
の実施形態では、上記組換えヒトフィブロネクチンフラグメントはRetroNecti
n(登録商標)(タカラバイオ株式会社;日本)である。ある特定の実施形態では、上記
細胞培養バッグは、約1μg/mL~60μg/mL、好ましくは約1μg/mL~40
μg/mLの濃度で組換えヒトフィブロネクチンフラグメントで被覆されてもよい。ある
特定の実施形態では、上記細胞培養バッグは、約1μg/mL~20μg/mL、20μ
g/mL~40μg/mL、又は約40μg/mL~60μg/mLの濃度の組換えヒト
フィブロネクチンフラグメントで被覆されてもよい。ある特定の実施形態において、細胞
培養バッグは、約1μg/mL、約2μg/mL、約3μg/mL、約4μg/mL、約
5μg/mL、約6μg/mL、約7μg/mL、約8μg/mL、約9μg/mL、約
10μg/mL、約11μg/mL、約12μg/mL、約13μg/mL、約14μg
/mL、約15μg/mL、約16μg/mL、約17μg/mL、約18μg/mL、
約19μg/mL、又は約20μg/mLの組換えヒトフィブロネクチンフラグメントで
被覆されてもよい。ある特定の実施形態において、細胞培養バッグは、約2μg/mL~
5μg/mL、約2μg/mL~10μg/mL、約2μg/mL~20μg/mL、約
2μg/mL~25μg/mL、約2μg/mL~30μg/mL、約2μg/mL~3
5μg/mL、約2μg/mL~40μg/mL、約2μg/mL~50μg/mL、又
は約2μg/mL~60μg/mLの組換えヒトフィブロネクチンフラグメントで被覆さ
れてもよい。ある特定の実施形態において、細胞培養バッグは、少なくとも約2μg/m
L、少なくとも約5μg/mL、少なくとも約10μg/mL、少なくとも約15μg/
mL、少なくとも約20μg/mL、少なくとも約25μg/mL、少なくとも約30μ
g/mL、少なくとも約40μg/mL、少なくとも約50μg/mL、又は少なくとも
約60μg/mLの組換えヒトフィブロネクチンフラグメントで被覆されてもよい。ある
特定の実施形態において、細胞培養バッグは、少なくとも約10μg/mLの組換えヒト
フィブロネクチンフラグメントで被覆されてもよい。ある特定の実施形態では、上記閉鎖
バッグ培養系で使用される細胞培養バッグは、形質導入工程の間、ヒトアルブミン血清(
HSA)でブロックされてもよい。代替的な実施形態では、上記細胞培養バッグは、形質
導入工程の間、HSAでブロックされない。他の態様では、血清が添加されていない血清
不含培養培地を使用して、(a)リンパ球の集団を刺激する工程、(b)活性化T細胞の
集団に形質導入する工程、及び(c)形質導入されたT細胞の集団を拡大する工程のうち
の1又は複数を行う。別の態様では、(a)リンパ球の集団を刺激する工程、(b)活性
化T細胞の集団に形質導入する工程、及び(c)形質導入されたT細胞の集団を拡大する
工程は、血清不含培養培地を使用して各々行われる。本明細書で言及される「血清不含培
地」又は「血清不含培養培地」の用語は、使用される増殖培地が血清(例えば、ヒト血清
又はウシ血清)で補足されていないことを意味する。言い換えれば、培養培地に培養細胞
の生存率、活性化及び増殖を支持する目的で別々に個別の異なる成分として血清を添加し
ない。本明細書に記載される方法に従って、任意の好適な培養培地としてT細胞増殖培地
を浮遊状態の細胞の培養に使用してもよい。例えば、T細胞増殖培地として、限定されな
いが、適量の緩衝液、マグネシウム、カルシウム、ピルビン酸ナトリウム、及び重炭酸ナ
トリウムを含む無菌の低グルコース溶液が挙げられ得る。1つの態様では、T細胞増殖培
地はOpTmizer(商標)(Life Technologies)であるが、当業
者はどのようにして同様の培地を作製するかを理解する。操作されたT細胞を産生する典
型的な方法とは対照的に、本明細書に記載される方法は、血清(例えば、ヒト又はウシ)
で補足されていない培養培地を使用する。
胞表面受容体を発現するT細胞を製造する方法は、(1)ドナー被験体から得られたリン
パ球の集団を富化することと、(2)活性化T細胞の集団を産生するために1又は複数の
T細胞刺激剤で該リンパ球の集団を刺激することであって、該刺激が血清不含培養培地を
使用して閉鎖系で行われることと、(3)形質導入されたT細胞の集団を産生するために
単一サイクルの形質導入を使用して細胞表面受容体をコードする核酸分子を含むウイルス
ベクターによって該活性化T細胞の集団に形質導入することであって、該形質導入が血清
不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることと、(4)操作されたT細胞の集団を産生
するために所定の時間に亘って該形質導入されたT細胞の集団を拡大することであって、
該拡大が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることとを含んでもよい。
るT細胞を製造する方法は、(1)ドナー被験体から得られたリンパ球の集団を富化する
ことと、(2)形質導入されたT細胞の集団を産生するために単一サイクルの形質導入を
使用して細胞表面受容体をコードする核酸分子を含むウイルスベクターでリンパ球の集団
に形質導入することであって、該形質導入が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われ
ることと、(3)操作されたT細胞の集団を産生するために所定の時間に亘って該形質導
入されたT細胞の集団を拡大することであって、該拡大が血清不含培養培地を使用して閉
鎖系で行われることとを含んでもよい。
フェレーシス産物の回収、及び閉鎖系での単核細胞の分離、(2)閉鎖系でT細胞の細胞
増殖を刺激するためのIL2の存在下でのCD3に対する抗体による単核細胞集団の刺激
、(3)閉鎖系でガンマレトロウイルスベクターを使用する、T細胞にがん標的細胞の表
面の特異的抗原部分を認識させることを可能とする新たな細胞表面受容体遺伝子の導入又
は形質導入、(4)閉鎖系における形質導入されたT細胞の拡大、並びに(5)がん患者
に再投与するため閉鎖系において拡大された自己T細胞の洗浄及び調製を含んでもよい。
幾つかの態様では、上記拡大工程は3日であり、1週間未満で全製造プロセスが完了する
ことを可能とする。T細胞が活発に増殖しているプロセス工程2~4は、ヒト血清を含有
しない規定の細胞培養培地(すなわち、血清不含培地)中で行われる。このプロセスによ
って産生されるT細胞は生体活性を示し、がん細胞表面の標的抗原によって活性化された
状態になり、それに反応してガンマインターフェロンを産生する。本明細書に記載される
方法の幾つかの態様として、
このプロセスは、T細胞製造中の汚染可能性が最小である閉鎖系で行う、
上記プロセスは、臨床用途のT細胞の産生に適している、
ヒト血清を含有しない細胞培養培地で細胞を増殖させる、
閉鎖バッグ系において受容体遺伝子をT細胞に導入する、
細胞をわずか6日で臨床用途用に作製することができる、及び、
細胞はin vivo生物学的活性の指標となる生物学的活性を示す、
が挙げられる。
違い及び/又は改良を提供する。ヒト血清不含細胞培養培地の使用は、プロセスにおいて
原材料に由来するヒト病原体の導入機会を最小化し、将来容易に入手することができなく
なる可能性のある原材料の使用を回避する。さらに、種々の血清ロットが再現性及びプロ
セスの信頼性を保証するために重要な培養検査及びリリースを必要とすることから、かか
る使用はGMPコンプライアンスを支持する。血清不含培地中でのT細胞の増殖は、以前
に報告されているが(Carstens et al., ISCT meeting in San Diego, 2012; Zuliani, 2
011)、以前はがんを治療するための臨床用途のT細胞を産生するプロセスに組み込まれ
ておらず、先の研究は、血清不含培地におけるT細胞活性化、形質導入、及び拡大がロバ
ストであることを示していない。本明細書に記載される研究において検討される改良され
たプロセスにおいて、抗CD3モノクローナル抗体及びIL2の使用をT細胞集団の刺激
のため維持した。さらに、閉鎖系バッグにおける細胞培養は、細胞培養中の汚染の可能性
を予防する顕著な利点を提供し、cGMP製造及び産物の商品化に適した簡略化され、短
縮されたプロセスを提供し得る。この実用化の重要性は、T細胞増殖に関する文献に記載
される多くのプロセスが幅広い商業用途に適していないことから、意義深いものである。
イルスと細胞とをRetroNectin(登録商標)で被覆したウェルの底に遠心分離
する、「スピノキュレーション(spinocculation)」と呼ばれる開放プロセスがマイクロ
タイタープレートで行われていた。このプロセスは、通常、形質導入効率を最大化するた
め連日2回繰り返される。形質導入が、(プレートではなく)RetroNectin(
登録商標)で被覆されたバッグを使用して閉鎖バッグ系において行われ、該プロセスが2
回ではなく1回で実施されるように、本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態に従
って、この形質導入工程を修正した。また、本明細書に記載される方法は、当該技術分野
で昔から使用されてきた開放系フラスコではなく閉鎖系細胞培養バッグでの細胞の増殖を
含んでもよい。幾つかの文献(Lamers et al, Cytotherapy 2008, 10: 406-416、Tumanin
i et al, Cytotherapy 2013, 11, 1406-1415)がバッグ系における形質導入の報告を含む
ものの、これらの場合、本明細書に記載される方法とは異なり、血清を含有する細胞培養
培地において完了された少なくとも2回の形質導入、及び少なくとも9日間の拡大時間を
含む。本明細書に記載される実施形態における開発研究は、血清不含培地中でのバッグに
おける形質導入が実行可能であるばかりでなく、形質導入水準が単一の形質導入及びわず
か3日間の拡大後の更なる臨床開発に許容可能であることを実証する。
、後日細胞を使用してもよいように、任意に凍結保存されてもよい。したがって、操作さ
れたT細胞の集団の凍結保存方法が本明細書において提供される。かかる方法は、希釈溶
媒を用いて操作されたT細胞の集団を洗浄及び濃縮する工程を含んでもよい。幾つかの態
様では、希釈溶媒は、生理食塩水、0.9%生理食塩水、PlasmaLyte A(P
L)、5%デキストロース/0.45%NaCl生理食塩水溶液(D5)、ヒト血清アル
ブミン(HSA)、又はそれらの組合せである。幾つかの態様では、細胞の生存率及び解
凍後の細胞の回復の改善のため、洗浄し、濃縮した細胞にHSAを添加してもよい。別の
態様では、洗浄溶液は、生理食塩水であり、洗浄し、濃縮した細胞をHSA(5%)によ
り補足する。また、上記方法は、凍結保存混合物を作製する工程を含んでもよく、ここで
、該凍結保存混合物は希釈溶液中に希釈された細胞の集団及び好適な凍結保存溶液を含む
。幾つかの態様では、凍結保存溶液は、限定されないがCryoStor10(BioLife
Solutions)を含む任意の好適な凍結保存溶液であってもよく、操作されたT細胞の希釈
溶液と1:1又は2:1の比率で混合されてもよい。ある特定の実施形態では、上記凍結
保存混合物に最終濃度約1.0%~10%のHSAを与えるため、HSAを添加してもよ
い。ある特定の実施形態では、上記凍結保存混合物に最終濃度約1.0%、約2.0%、
約3.0%、約4.0%、約5.0%、約6.0%、約7.0%、約8.0%、約9.0
%、又は約10.0%のHSAを与えるためHSAを添加してもよい。ある特定の実施形
態では、上記凍結保存混合物に最終濃度約1%~3%のHSA、約1%~4%のHSA、
約1%~5%のHSA、約1%~7%のHSA、約2%~4%のHSA、約2%~5%の
HSA、約2%~6%のHSA、又は約2%~7%のHSAを与えるためHSAを添加し
てもよい。ある特定の実施形態では、上記凍結保存混合物中に最終濃度約2.5%のHS
Aを与えるためHSAを添加してもよい。例えば、ある特定の実施形態では、操作された
T細胞の集団の凍結保存は、0.9%の生理食塩水で細胞を洗浄することと、洗浄した細
胞に最終濃度5%のHSAを添加することと、該細胞をCryoStor(商標)CS1
0で1:1(最終凍結保存混合物中、最終濃度2.5%のHSAのため)に希釈すること
とを含んでもよい。また、幾つかの実施形態では、上記方法は凍結保存混合物を凍結する
工程を含む。1つの態様では、凍結保存混合物1mL当たり約1×106~約1.5×1
07の細胞濃度で規定の凍結サイクルを使用して速度制御型冷凍庫において上記凍結保存
混合物を凍結する。また、上記方法は、気相の液体窒素中で上記凍結保存混合物を保存す
る工程を含んでもよい。
細胞の集団を所定の用量で凍結保存してもよい。ある特定の実施形態では、所定の用量は
治療的有効用量であってもよく、以下に提示される任意の治療的有効用量であってもよい
。操作されたT細胞の所定の用量は、T細胞によって発現される細胞表面受容体(例えば
、細胞に発現される細胞表面受容体の親和性及び密度)、標的細胞の種類、治療される疾
患若しくは病態の特徴、又は両方の組合せに依存し得る。ある特定の実施形態では、操作
されたT細胞によって発現される細胞表面受容体は、Kochenderfer et al., J Immunothe
r. 2009 September; 32(7): 689-702に記載されるFMC63-28Z CAR又はFM
C63-CD828BBZ CAR等の抗CD19 CARであってもよく、その主題は
、FMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ CARを発現するT
細胞を産生するため使用されるベクターを構築する方法を提供する目的で引用することに
より本明細書の一部をなす。ある特定の実施形態では、FMC63-28Z CAR又は
FMC63-CD828BBZ CARを発現する操作されたT細胞の所定の用量は、約
100万より多く、かつ約300万未満の形質導入された操作されたT細胞/kgであっ
てもよい。ある特定の実施形態では、FMC63-28Z CAR又はFMC63-CD
828BBZ CARを発現する操作されたT細胞の所定の用量は、体重1キログラム当
たり約100万より多く、かつ約200万までの形質導入された操作されたT細胞(細胞
/kg)であってもよい。ある特定の実施形態では、FMC63-28Z CAR又はF
MC63-CD828BBZ CARを発現する操作されたT細胞の所定の用量は、体重
1キログラム当たり100万より多く、かつ約200万までの形質導入された操作された
T細胞(細胞/kg)であってもよい。ある特定の実施形態では、FMC63-28Z
CAR又はFMC63-CD828BBZ CARを発現する操作されたT細胞の所定の
用量は、少なくとも約200万~約300万未満の形質導入された操作されたT細胞/k
gであってもよい。ある特定の実施形態では、FMC63-28Z CAR又はFMC6
3-CD828BBZ CARを発現する操作されたT細胞の好ましい所定の用量は、約
200万の形質導入された操作されたT細胞/kgであってもよい。ある特定の実施形態
では、FMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ CARを発現す
る操作されたT細胞の所定の用量は、少なくとも約200万の形質導入された操作された
T細胞/kgであってもよい。ある特定の実施形態では、FMC63-28Z CAR又
はFMC63-CD828BBZ CARを発現する操作されたT細胞の所定の用量は、
約200万、約210万、約220万、約230万、約240万、約250万、約260
万、約270万、約280万、又は約290万の形質導入された操作されたT細胞/kg
であってもよい。ある特定の実施形態では、操作されたT細胞の集団は、体重1キログラ
ム当たり約100万の操作されたT細胞(細胞/kg)の所定の用量で凍結保存されても
よい。ある特定の実施形態では、操作されたT細胞の集団は、約50万~約100万の操
作されたT細胞/kgの所定の用量で凍結保存されてもよい。ある特定の実施形態では、
操作されたT細胞の集団は、少なくとも約100万、少なくとも約200万、少なくとも
約300万、少なくとも約400万、少なくとも約500万、少なくとも約600万、少
なくとも約700万、少なくとも約800万、少なくとも約900万、少なくとも約10
00万の操作されたT細胞/kgの所定の用量で凍結保存されてもよい。他の態様では、
操作されたT細胞の集団は、100万細胞/kg未満、100万細胞/kg、200万細
胞/kg、300万細胞/kg、400万細胞/kg、500万細胞/kg、600万細
胞/kg、700万細胞/kg、800万細胞/kg、900万細胞/kg、1000万
細胞/kg、1000万細胞/kgより多く、2000万細胞/kgより多く、3000
万細胞/kgより多く、4000万細胞/kgより多く、5000万細胞/kgより多く
、6000万細胞/kgより多く、7000万細胞/kgより多く、8000万細胞/k
gより多く、9000万細胞/kgより多く、又は1億細胞/kgより多い所定の用量で
凍結保存されてもよい。ある特定の実施形態では、操作されたT細胞の集団は、約100
万~約200万の操作されたT細胞/kgの所定の用量で凍結保存されてもよい。他の実
施形態では、操作されたT細胞の集団は、約100万細胞/kg~約200万細胞/kg
、約100万細胞/kg~約300万細胞/kg、約100万細胞/kg~約400万細
胞/kg、約100万細胞/kg~約500万細胞/kg、約100万細胞/kg~約6
00万細胞/kg、約100万細胞/kg~約700万細胞/kg、約100万細胞/k
g~約800万細胞/kg、約100万細胞/kg~約900万細胞/kg、約100万
細胞/kg~約1000万細胞/kgの所定の用量で凍結保存されてもよい。ある特定の
実施形態では、操作されたT細胞の集団の所定の用量は、被験体の体重に基づいて計算さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、操作されたT細胞の集団は、約0.5mL~20
0mLの凍結保存培地中に凍結保存されてもよい。ある特定の実施形態では、操作された
T細胞の集団は、約0.5mL、約1.0mL、約5.0mL、約10.0mL、約20
mL、約30mL、約40mL、約50mL、約60mL、約70mL、約80mL、約
90mL、又は約100mLの凍結保存培地中に凍結保存されてもよい。ある特定の実施
形態では、操作されたT細胞の集団は、約10mL~30mL、約10mL~50mL、
約10mL~70mL、約10mL~90mL、約50mL~70mL、約50mL~9
0mL、約50mL~110mL、約50mL~150mL、又は約100mL~200
mLの凍結保存培地中に凍結保存されてもよい。ある特定の実施形態では、操作されたT
細胞の集団は、好ましくは約50mL~70mLの凍結保存培地中に凍結保存されてもよ
い。
操作されたT細胞を投与することによって疾患又は病態を治療するために使用され得る操
作されたT細胞の集団を産生するため、本明細書に記載される方法を使用する。そのよう
にして、標的細胞表面の特異的抗原部分を認識する細胞表面受容体を発現する操作された
T細胞の集団は、本明細書で提供される方法によって産生される。本明細書に記載される
方法によって産生される操作されたT細胞で治療され得る病態として、限定されないが、
がん、ウイルス感染症、急性若しくは慢性の炎症、自己免疫疾患、又は任意の他の免疫機
能不全が挙げられる。操作されたT細胞の投薬により患者を治療する方法の例は、Kochen
derfer, et al., J Clin Oncol. 2014 Aug 25. pii: JCO.2014.56.2025 (「Chemotherapy
-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can B
e Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric A
ntigen Receptor」と題される)、及びKochenderfer et al. Blood. 2012 Mar 22;119(12)
:2709-20 (「B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-a
ssociated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-tr
ansduced T cells」と題される)に見られ、それらの主題は、操作されたT細胞の投薬で
患者を治療する標準的な作業に関する詳細を提供する目的で、本明細書に完全に記載され
るかのように、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
の集団は、1又は複数の細胞の亜集団を含んでもよい。ある特定の実施形態では、1又は
複数の細胞の亜集団として、限定されないが、ナイーブT細胞、エフェクターT細胞、エ
フェクターメモリーT細胞、及び/又はセントラルメモリーT細胞が挙げられ得る。以下
の実施例2に提示されるように、本明細書に記載される方法を使用することが、10日以
上から6日に培養期間を単に減少することに加えて、ナイーブT細胞の存在(representa
tion)を増大し、分化したエフェクターT細胞の存在を減少しながら、より幼若なT細胞
の分布をもたらすことは予想外であった。ある特定の実施形態では、操作されたT細胞の
集団は、ナイーブT細胞の亜集団を含んでもよい。ある特定の実施形態では、操作された
T細胞の集団の約34%~43%はナイーブT細胞の亜集団を含んでもよい。ある特定の
実施形態では、操作されたT細胞の集団の少なくとも約35%はナイーブT細胞の亜集団
を含んでもよい。ある特定の実施形態では、操作されたT細胞の集団の少なくとも約40
%はナイーブT細胞の亜集団を含んでもよい。ある特定の実施形態では、操作されたT細
胞の集団の少なくとも約34%、少なくとも約35%、少なくとも約36%、少なくとも
約37%、少なくとも約38%、少なくとも約39%、少なくとも約40%、少なくとも
約41%、少なくとも約42%、少なくとも約43%、又は少なくとも約44%はナイー
ブT細胞の亜集団を含んでもよい。ある特定の実施形態では、操作されたT細胞の集団は
、セントラルメモリーT細胞の亜集団を含んでもよい。ある特定の実施形態では、操作さ
れたT細胞の集団の約15%以下はセントラルメモリーT細胞の亜集団を含んでもよい。
ある特定の実施形態では、操作されたT細胞の集団の約15%以下、約14%以下、約1
3%以下、約12%以下、約11%以下はセントラルメモリーT細胞の亜集団を含んでも
よい。
急性骨髄性白血病(AML)、腺様嚢胞がん、副腎皮質がん、AIDS関連がん、肛門が
ん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系、B細胞白血病
、リンパ腫若しくは他のB細胞悪性腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、
骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキ
ットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、中枢神経系がん、子宮頚部がん、脊索腫、慢性リンパ
性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増多症、結腸がん、結直腸
がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、中枢神経系、子宮内膜がん、上衣芽腫
、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞
腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、目がん、骨の線維性組織球腫、悪性及び骨肉腫
、胆嚢がん、胃(腹部の)がん、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、
軟部組織肉腫、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリオーマ、有毛細胞性白血病、頭頚部が
ん、心臓がん、肝細胞(肝)がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内メラ
ノーマ、膵島細胞腫瘍(膵臓内分泌腺)、カポジ肉腫、腎がん、ランゲルハンス細胞組織
球症、喉頭がん、白血病、口唇及び口腔がん、肝がん(原発性)、非浸潤性小葉がん(L
CIS)、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、骨の悪性線維性組織
球腫及び骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞がん、中皮腫、NUT遺
伝子が関与する原発性不明縦隔腫瘍を伴う転移性扁平上皮性頸部がん、口腔がん(mouth
cancer)、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異
形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白
血病(AML)、骨髄腫、多発性骨髄増多症、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽
細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん(oral cancer)、口腔がん(o
ral cavity cancer)、口腔咽頭がん、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、
膵がん、乳頭腫症、パラガングリオーマ、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん
、咽頭がん、褐色細胞腫、中分化型松果体腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉
腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠期乳がん、原発性中
枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎)がん、腎盂尿管移行
上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、小細胞肺が
ん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、頸部扁平上皮がん、腹部の(胃)がん、テ
ント上原始神経外胚葉腫瘍、T細胞リンパ腫、皮膚、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸
腺がん、甲状腺がん、腎盂尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、尿管及び腎盂がん、尿道が
ん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ヴァルデンストレムマクログロブリン血症
、ウィルムス腫瘍を含むが、それらに限定されない表面抗原又はがんマーカーと関連する
任意のがんであってもよい。
ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞B細胞リンパ腫(DLBCL)、小リンパ
球性リンパ腫(SLL/CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(
FL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、節外性(MALTリンパ腫)、節性(単球様B細胞
リンパ腫)、脾臓びまん性大細胞リンパ腫、B細胞慢性リンパ性白血病/リンパ腫、バー
キットリンパ腫、及びリンパ芽球性リンパ腫を含むが、それらに限定されない。
イルスによってもたらされる感染症であってもよい。本明細書に記載される方法によって
産生される操作されたT細胞で治療され得るウイルス感染症の例として、限定されないが
、エプスタインバーウイルス(EBV)によって引き起こされるウイルス感染症、A型肝
炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、若しくはC型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイ
ルス感染症、単純ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、若しくは単純ヘル
ペス8型ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症、サイトメガロウイルス(CM
V)によって引き起こされるウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって
引き起こされるウイルス感染症、インフルエンザウイルスによって引き起こされるウイル
ス感染症、麻疹若しくは流行性耳下腺炎のウイルスによって引き起こされるウイルス感染
症、ヒトパピローマウイルス(HPV)によって引き起こされるウイルス感染症、パライ
ンフルエンザウイルスによって引き起こされるウイルス感染症、風疹ウイルスによって引
き起こされるウイルス感染症、呼吸器抱合体ウイルス(RSV)によって引き起こされる
ウイルス感染症、又は水痘帯状疱疹ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症が挙
げられる。幾つかの態様では、ウイルス感染症は、ウイルス感染症を有する被験体におけ
るがんの発症を導く又は結果として生じる可能性がある(例えば、HPV感染症は子宮頸
、外陰部、膣、陰茎、肛門、口腔咽頭のがんを含む幾つかのがんの発症を引き起こすか、
又はそれらと関連する可能性があり、HIV感染症はカポジ肉腫の発症を引き起こす可能
性がある)。
症性疾患、自己免疫疾患又は任意の他の免疫機能不全の例として、限定されないが、多発
性硬化症、狼瘡及び乾癬が挙げられる。
治療」の用語は、状態若しくは疾患の予防、状態若しくは疾患の発症の開始若しくは速度
の減速、状態若しくは疾患の発症リスクの減少、状態若しくは疾患と関連する症状の発症
の予防若しくは遅延、状態若しくは疾患と関連する症状の減少若しくは終了、状態若しく
は疾患の完全な若しくは部分的な退行の発生、又はそれらの何らかの組合せを指す場合が
ある。
状態を予防する若しくは治療する、又は該状態と関連する症状を緩和する等の被験体にお
いて所望の治療的効果を生み出す操作されたT細胞の量である。所与の被験体における治
療の有効性に関して最も有効な結果は、限定されないが、操作されたT細胞の特性(寿命
、活性、薬物動態、薬効及びバイオアベイラビリティを含む)、被験体の生理学的状態(
年齢、性別、疾患の種類及びステージ、全身状態、与えられる投薬量に対する反応性、及
び医薬の種類を含む)、使用される任意の組成物中の任意の薬学的に許容可能な担体(単
数又は複数)の特徴、及び投与経路を含む様々な要因に応じて変化する。また、操作され
たT細胞の治療的有効用量は、T細胞によって発現される細胞表面受容体(例えば、細胞
上に発現される細胞表面受容体の親和性及び密度)、標的細胞の種類、治療される疾患若
しくは病態の特徴、又はそれらの組合せに依存する。したがって、幾つかの態様では、形
質導入された操作されたT細胞の治療的有効用量は、体重1キログラム当たり約100万
~約200万の形質導入された操作されたT細胞(細胞/kg)である。したがって、幾
つかの態様では、形質導入された操作されたT細胞の治療的有効用量は、約100万~約
300万の形質導入された操作されたT細胞/kgである。ある特定の実施形態では、上
記治療的有効用量は、約200万の形質導入された操作されたT細胞/kgである。ある
特定の実施形態では、上記治療的有効用量は、少なくとも約200万の形質導入された操
作されたT細胞/kgである。ある特定の実施形態では、上記治療的有効用量は、少なく
とも約100万、少なくとも約200万、少なくとも約300万、少なくとも約400万
、少なくとも約500万、少なくとも約600万、少なくとも約700万、少なくとも約
800万、少なくとも約900万、少なくとも約1000万の操作されたT細胞/kgで
ある。他の態様において、治療的有効用量は、100万細胞/kg未満、100万細胞/
kg、200万細胞/kg、300万細胞/kg、400万細胞/kg、500万細胞/
kg、600万細胞/kg、700万細胞/kg、800万細胞/kg、900万細胞/
kg、1000万細胞/kg、1000万細胞/kgより多く、2000万細胞/kgよ
り多く、3000万細胞/kgより多く、4000万細胞/kgより多く、5000万細
胞/kgより多く、6000万細胞/kgより多く、7000万細胞/kgより多く、8
000万細胞/kgより多く、9000万細胞/kgより多く、又は1億細胞/kgより
多くてもよい。他の実施形態において、治療的有効用量は、約100万細胞/kg~約2
00万細胞/kg、約100万細胞/kg~約300万細胞/kg、約100万細胞/k
g~約400万細胞/kg、約100万細胞/kg~約500万細胞/kg、約100万
細胞/kg~約600万細胞/kg、約100万細胞/kg~約700万細胞/kg、約
100万細胞/kg~約800万細胞/kg、約100万細胞/kg~約900万細胞/
kg、約100万細胞/kg~約1000万細胞/kgであってもよい。ある特定の実施
形態では、治療的有効用量の合計(患者一人当たりの形質導入された細胞)は、約1×1
06の形質導入された細胞、約1×106~約1×107の形質導入された細胞、1×1
07~約1×108の形質導入された細胞、1×108~約1×109の形質導入された
細胞、約1×109~約1×1010の形質導入された細胞、約1×1010~約1×1
011の形質導入された細胞、約1×1011の形質導入された細胞、又は約1×101
1を超えるの形質導入された細胞に達する数であってもよい。1つの態様では、上記治療
的有効用量は、約1×108~約2×108の形質導入された細胞であってもよい。臨床
及び薬理学の分野の当業者は、通例の実験を通して、すなわち、化合物の投与に対する被
験体の応答をモニターし、それに従って投薬量を調整することにより、治療的有効量を決
定することができる。ある特定の実施形態では、操作されたT細胞によって発現される細
胞表面受容体は、抗CD19 CARである。ある特定の実施形態では、抗CD19 C
ARはKochenderfer et al., J Immunother. 2009 September ; 32(7): 689-702に記載さ
れるようにFMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ CARであ
ってもよく、その主題は、FMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828BB
Z CARを発現するT細胞を産生するため使用されるベクターを構築する方法を提供す
る目的で引用することにより本明細書の一部をなす。ある特定の実施形態では、FMC6
3-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ CARを発現する操作されたT
細胞の治療的有効用量は、体重1キログラム当たり約100万より多く、かつ約300万
未満の形質導入された操作されたT細胞(細胞/kg)であってもよい。ある特定の実施
形態では、FMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ CARを発
現する操作されたT細胞の治療的有効用量は、体重1キログラム当たり約100万より多
く、かつ約200万未満の形質導入された操作されたT細胞(細胞/kg)であってもよ
い。ある特定の実施形態では、FMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828
BBZ CARを発現する操作されたT細胞の治療的有効用量は、約200万~約300
万未満の形質導入された操作されたT細胞/kgである。ある特定の実施形態では、FM
C63-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ CARを発現する操作され
たT細胞の治療的有効用量は、約200万、約210万、約220万、約230万、約2
40万、約250万、約260万、約270万、約280万、又は約290万の形質導入
された操作されたT細胞/kgである。ある特定の実施形態では、FMC63-28Z
CAR又はFMC63-CD828BBZ CARを発現する操作されたT細胞の好まし
い治療的有効用量は、約200万の形質導入された操作されたT細胞/kgである。ある
特定の実施形態では、FMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ
CARを発現する操作されたT細胞の治療的有効用量は少なくとも約200万の形質導入
された操作されたT細胞/kgである。
れたT細胞の集団を含んでもよい。また、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学
的に許容可能な担体を含んでもよい。薬学的に許容可能な担体は、1つの組織、器官又は
身体の一部から別の組織、器官又は身体の一部への目的の細胞の運搬又は輸送に関与する
、薬学的に許容可能な材料、組成物、又はビヒクルであってもよい。例えば、上記担体は
、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、若しくはカプセル化材料、又はそれら
の幾つかの組合せであってもよい。担体の各成分は、製剤の他の原料と適合性でなくては
ならないという点で「薬学的に許容可能」でなくてはならない。また、担体の各成分は、
上記担体が接触し得る任意の組織、器官、又は身体の一部との接触に適していなければな
らず、すなわち、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又はその治療上の利益を過剰
に上回る任意の他の合併症のリスクを伴ってはならないことを意味する。
0%以内を意味する。
察される具体的な実施形態は、本発明の範囲に対する制限と解釈されない。例えば、以下
の実施例は抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)で形質導入されたT細胞に関し、当業
者は、本明細書に記載される方法が任意のCARで形質導入されたT細胞に適用され得る
ことを理解するであろう。本発明の範囲から逸脱することなく、様々な等価物、変更及び
修飾を行い得ることが当業者に明らかであり、かかる等価物の実施形態が本明細書に包含
されることが理解される。さらに、本開示において引用される全ての参考文献は、本明細
書に完全に記述されるかのようにそれらの全体が引用することにより本明細書の一部をな
す。
1つの実施形態による、例示的なT細胞製造プロセス(「改良された」プロセス)の概
観を図1に提示する。この改良されたプロセスは、T細胞産物の特性を維持しながら、従
来使用されるT細胞を製造するプロセス(「従来の」プロセス)に対する改良を含む(こ
れらの改良を説明する図2を参照されたい)。具体的には、予想外なことに、改良された
プロセスは血清の使用を排除することができる閉鎖プロセスである。さらに、この改良さ
れたプロセスは、単一サイクルの形質導入を使用して形質導入されたT細胞の集団を産生
する。さらに、このプロセスを使用して合計6日間の拡大を経た細胞は、10日間の拡大
を経た細胞と比較して、より幼若な免疫表現型プロファイルを呈する。このプロセスは、
キメラ抗原受容体(CAR)を、例えばCD19に対して発現する標的数の形質転換され
たT細胞を含む製品を再現性よく製造することができるが、これらの方法を任意のCAR
によって形質導入されたT細胞に応用する。
されたアフェレーシス産物に適合するように設計され、リンパ球に対して被験体のアフェ
レーシスを富化し、組換えIL-2及び抗CD3抗体の存在下での規定の培養期間の間に
被験体のT細胞を活性化し、T細胞が選択的に生存して増殖するex vivo培養環境
を提供し、一貫した範囲の形質移入効率の範囲内でCD19キメラ抗原受容体を発現する
ように操作されたレトロウイルスベクターを使用して被験体のT細胞に形質移入を行い、
産物に関連する不純物を一貫したレベルまで減少し(産物関連不純物として、被験体に由
来する開始材料中の非T細胞が挙げられる)、プロセス関連不純物を一貫したレベルまで
減少する(プロセス関連不純物として増殖培地、サイトカイン、及び他のプロセス試薬が
挙げられる)。
ia(登録商標)、Fenwal(商標)Amicus(登録商標)等の標準的なアフェ
レーシス機器又は等価物を使用して白血球を回収した(白血球アフェレーシス)。白血球
アフェレーシスプロセスは、通常およそ200mL~400mLの患者に由来するアフェ
レーシス産物を生じる。該アフェレーシス産物を、その場での製造プロセスに供してもよ
く、又は任意に異なる場所での製造プロセスを経るための施設へと1℃~10℃で輸送し
てもよい。図1に概説されるように、更なるプロセス工程をISO7細胞培養プロセス区
域(又は類似のクリーンルームタイプの環境)において行ってもよい。
験機器(テキサス州ヒューストンのBiosafe SA)等の細胞処理器具又は等価物を使用して
行い、標準的な無菌チュービングキットを使用して実施した。各被験体に由来する細胞の
数及び入ってくる供給材料の容量(およそ200mL~400mL)におけるばらつきを
考慮すると、減容工程はおよそ120mLまで細胞の容量を標準化するように設計される
。アフェレーシスの容量が120mL未満である場合、減容工程を行う必要はなく、細胞
はリンパ球富化工程へと直接運ばれる。減容工程は、各被験体から受ける細胞の容量を標
準化し、単核細胞を保持し、一貫した細胞収率及び高い細胞生存率を達成し、閉鎖系を維
持して汚染リスクを最小化するように設計される。
トコル(NeatCell Program)を使用し、標準的な無菌チュービングキッ
トを使用して、Sepax(登録商標)2等の細胞処理器具又は等価物において、細胞を
フィコールを基本とする分離に供した。リンパ球富化工程は、RBC及び顆粒球等の産物
関連不純物を減少し、単核細胞を富化及び濃縮し、フィコール等のプロセス関連残留物を
洗浄及び減少し、細胞活性化用の調製物に増殖培地中の細胞を配合し、また同様に一貫し
た細胞収率及び高い細胞生存率を達成する。閉鎖系は、環境汚染を最小化する。
無菌チュービング溶接機を使用して行われるか、又はISO5ラミナーフローフードにお
いて行われてもよい。
先に凍結保存された細胞のいずれかを用いて行われ得る。凍結保存細胞を使用する場合、
開発されたプロトコルを用いて使用前に細胞を解凍してもよい。
対して受容性とし、全ての他の細胞型の生存可能な集団を減少し、一貫した細胞収率及び
高いT細胞生存率を達成し、閉鎖系を維持して汚染リスクを最小化する。
的な無菌キット中の新鮮な培養培地によりSepax(登録商標)2等の細胞処理器具又
は等価物を使用して細胞を洗浄した。任意には、レトロウイルスベクターによる形質導入
のため調製物中におよそ100mLの最終容量まで細胞を濃縮した。洗浄1の工程は、抗
CD3抗体、使用済みの増殖培地及び細胞残屑等のプロセス関連残留物を減少し、一貫し
た細胞収率及び高いT細胞生存率を達成し、閉鎖系を維持して汚染リスクを最小化し、形
質導入を開始するのに適した低容量で十分な数の生存可能なT細胞を濃縮及び送達する。
のタカラバイオ株式会社)等の組換えフィブロネクチン又はそのフラグメントで被覆し、
その後活性化細胞の形質導入に先立って規定の手順に従ってレトロウイルスベクターとイ
ンキュベートすることによって予め調製された、細胞培養バッグ(Origen Bio
medicalのPL240又は同等物)に新しい細胞増殖培地中の洗浄1の工程による
活性化細胞を移した。RetroNectin(商標)による被覆(10μg/mL)を
2℃~8℃の温度で20時間±4時間行い、希釈緩衝液で洗浄し、その後、37℃±1℃
、5%±0.5%のCO2でおよそ180分間~210分間、解凍したレトロウイルスベ
クターとインキュベートした。上記バッグに細胞を添加した後、37℃±1℃、5%±0
.5%のCO2で20時間±4時間形質導入を行った。レトロウイルス形質導入工程は、
効率的な形質導入が行われ得るように制御された条件下でレトロウイルスベクターの存在
下、活性化T細胞を培養し、一貫した細胞収率及び高い細胞生存率を達し、閉鎖系を維持
して、汚染リスクを最小化する。
ルを使用し、標準的な無菌キットにおいて、Sepax(登録商標)2等の細胞処理器具
又は等価物を使用して新しい増殖培地で細胞を洗浄し、該細胞を拡大工程用の調製物中お
よそ100mLの最終容量まで濃縮した。洗浄2の工程は、レトロウイルスベクター粒子
、ベクター製造のプロセス残留物、使用済み増殖培地、及び細胞残屑等のプロセス関連残
留物を減少し、一貫した細胞収率及び高い細胞生存率を達成し、閉鎖系を維持して汚染リ
スクを最小化し、使用済み増殖培地を拡大工程の開始に適した規定の容量中に標的数の細
胞を含む新しい培地に交換するように設計される。
alのPL325又は等価物)に無菌的に移し、新しい細胞増殖培地で希釈して、37℃
±1℃、5%±0.5%のCO2でおよそ72時間培養した。細胞密度を5日目から毎日
測定した。T細胞の倍化時間は被験体ごとにわずかに変化し得ることから、総細胞数が標
的用量のCAR陽性T細胞/被験体の体重kgを送達するのに不十分である場合には、7
2時間を超える(すなわち、3日~6日)の追加の増殖時間が必要な場合がある。T細胞
拡大工程は、有効な用量の供給のために十分な数の形質導入された細胞を産生するため制
御された条件下で細胞を培養し、閉鎖系を維持して汚染リスクを最小化し、一貫した細胞
収率及び高い細胞生存率を達成するように設計される。1つのかかる有効な用量又は標的
用量として、それぞれMSGV-FMC63-28Zレトロウイルスベクター又はMSG
V-FMC63-CD828BBZレトロウイルスベクターのいずれかによる形質導入を
介して産生された2×106のFMC63-28Z CAR陽性又はFMC63-CD8
28BBZ CAR陽性のT細胞/被験体の体重kg(±20%)が挙げられ、いずれも
Kochenderfer et al., J Immunother. 2009 September; 32(7): 689-702に詳述され、そ
の主題は、完全に本明細書に記述されるかのように、その全体が参照によって本明細書に
援用される。
用して標準的な無菌キットにおいてSepax(商標)2等の細胞処理器具又は等価物を
使用し、0.9%の生理食塩水で細胞を洗浄し、該細胞を配合及び凍結保存のため調製物
中およそ35mLの最終容量まで濃縮した。洗浄3の工程は、レトロウイルス産生プロセ
ス残留物、使用済み増殖培地、及び細胞残屑等のプロセス関連残留物を減少し、一貫した
細胞収率及び高い細胞生存率を達成し、閉鎖系を維持して汚染リスクを最小化するように
設計される。
製品の作製用に配合してもよい。細胞を凍結保存用に調製し、下記実施例4に提示される
方法に従って凍結保存した。
本明細書に記載される実施形態は、6日間操作された自己T細胞療法の効率的な産生を
提供する。従来技術に対する以下の改良、すなわち、従来使用されていた24日間、14
日間又は10日間のいずれかに代えて6日間の短縮されたプロセス(これは製品リリース
に必要な検査の数を減らす(RCR検査を含む))、効力及び有効性を増すためより高い
割合の幼若T細胞を含む、改良されたT細胞製品、より短い製造時間を相殺するためのよ
り多数の細胞で開始され得る培養、本明細書に記載される方法の工程を行うための閉鎖系
、T細胞の増殖を支持するヒト血清不含培養条件の特定、バッグ内での単一サイクルのレ
トロウイルス形質導入、フラスコではなくバッグ内で行われる細胞培養物の活性化及び拡
大、並びに凍結製品の提供が達成された。複数のがんの適応症の治療のための新規な操作
された末梢血自己T細胞療法(eACT)の開発及び商品化にこれらの改良を使用した。
開発プログラムから得られた細胞は、従来の方法によって増殖された細胞と同じ表現型及
び活性プロファイルを維持した。
改良を含むT細胞製造プロセスの概観を示す。簡潔には、末梢血単核細胞(PBMC)か
ら、B細胞悪性腫瘍を有する被験体からアフェリシス、スプリット(split)により得て
、従来技法及び本明細書に記載される改良された技法を使用し並行して操作した。5つの
研究は、最終洗浄及び凍結保存操作を除いて、6日目の増殖を通して全てのプロセス工程
を評価した。2つの追加研究では、ここでもリンパ腫患者に由来するアフェレーシス産物
を使用して、アフェレーシス材料の最初のプロセスから最終的な配合及び凍結工程で改良
されたプロセスを行った。
てアフェレーシス産物(すなわち「試料」)を富化した。その後、開発中のプロトタイプ
サプリメント(Life TechnologiesのT細胞SR培地サプリメント)によって補足された
血清不含培地(Life TechnologiesのOpTmizer(商標))中、閉鎖培養バッグに
おいてリンパ球を増殖させ、抗CD3抗体及びrIL-2(組換えIL-2)を用いてT
細胞活性化のため48時間に亘って(0日目~2日目)刺激した。その後、活性化T細胞
を閉鎖Sepax 2プロセスを使用して洗浄した。
細胞に抗CD19 CARを形質導入した。以下の通り、閉鎖系において形質導入を完了
した。閉鎖細胞培養バッグ(すなわち、Origen PermaLife(商標)のP
L240バッグ)を2μg/mL~10μg/mLのRetroNectin(登録商標
)で被覆した後、RetroNectin(登録商標)を除去し、該バッグを緩衝食塩水
で洗浄した。その後、ガンマレトロウイルスを閉鎖系バッグに導入し、続いてインキュベ
ーション期間に供した。その後、レトロウイルスベクターを含むバッグに活性化T細胞を
直接添加し、37℃で一晩インキュベートした。RetroNectin(登録商標)被
覆培養バッグに由来する材料を取り出し、細胞拡大のため別々の細胞培養バッグに入れた
。任意の洗浄工程を細胞拡大の前に追加してもよい。抗生物質を含まない閉鎖バッグ系に
おいて形質導入されたT細胞を3日間(3日目から6日目まで)拡大した。その後、得ら
れた操作されたT細胞を回収し、凍結保存した(凍結保存は任意の工程である。)
確認、及び(iii)T細胞サブセットマーカーCCR7、CD45RA、CD62L、
並びに機能的競合マーカーCD27及びCD28の細胞表面発現を使用して操作されたT
細胞の集団に存在する細胞表現型の特定、のため、操作されたT細胞を蛍光活性化セルソ
ーティング(FACS)によって解析した。
との共培養後の操作されたT細胞によるインターフェロンガンマ(IFNγ)の産生を測
定するため、操作されたT細胞をin vitro共培養バイオアッセイを使用して解析
した。また、FACSによって、操作されたT細胞によるインターフェロンγ(IFNγ
)の細胞内産生、及びAg陽性標的細胞との共培養後のCD107aの発現について操作
されたT細胞を解析した。
であったことを確認するため、T細胞の増殖及び生存率を各実験において評価した。
をCryoStor(商標)10(BioLife Solutions(商標))と1:1で混合した。
その後、規定の凍結サイクルを使用して速度制御型冷凍庫で細胞を凍結した後、気相の液
体窒素中に保存した。このプロセスによって1mL当たり約1×106~1.5×107
の細胞の凍結保存及び解凍に成功し得たことを示した。HSAを含む生理食塩水は良好又
は試験した他の溶液(例えば、PL/D5)より良好であり、HSAにより凍結-解凍の
回復が改善された。
対するFACSに基づく染色)によって解凍時の生存率について細胞を評価した。細胞は
、解凍後、IFN-ガンマによって測定される表現型及び生物学的機能を保持した。
培地増殖サプリメントと合わせた血清不含培地中で増殖研究を行った。これらの研究で
は、成績は変化しやすく、5%ヒト血清を含有する培地(AIMV)と同様の表現型をも
たらした培地として成功を定義した。上に記載される方法に使用した血清不含培地は、優
れたT細胞増殖、及びAIMVにおける増殖に類似する表現型をもたらした。1つの予想
外の観察は、優れた増殖及び生存率を達成するため、細胞密度がおよそ1.5×106/
mLに達した場合に細胞を継代しなければならないことであった。この細胞濃度で細胞を
継代しない場合、生存率が低下する場合があった。しかしながら、およそ0.4×106
/mL~1.5×106/mLの範囲では、フラスコ又は閉鎖バッグ系のいずれかで、細
胞は37℃の培養において24時間以下の倍加時間で良好に増殖した。
操作されたT細胞を作製するプロセスは、形質導入が成功し得るように細胞が活発に増殖
していることを必要とする。ここではT細胞を抗CD19 CARを形質導入したが、本
明細書に記載されるプロセスを任意のCAR又はTCRに使用してもよい。開放Tフラス
コ又は閉鎖細胞培養バッグ系のいずれかにおいて、ヒトT細胞増殖が抗CD3抗体及びI
L2を使用してOpTmizer(商標)培地中で刺激され得ることを実証した。FAC
Sを使用して、CFSEで染色された細胞がこの刺激の間、OpTmizer(商標)培
地又は5%ヒト血清を含むAIMVにおいて等しく良好に増殖したことを実証した。T細
胞の増殖が他のインキュベーション時間で見られたが、抗CD3抗体及びIL2との2日
間のインキュベーションがOpTmizer(商標)培地で活発に増殖する細胞を得るた
めに最適であることが実証された。
条件を評価した。本発明の1つの新規な態様は、閉鎖バッグ系におけるOpTmizer
(商標)培地中での形質導入を達成するため開発された特定の順番の工程である。記載さ
れるプロセスは、操作が単純であるが、従来使用される条件と同様の形質導入頻度を提供
するという利点を有する。形質導入プロトコルに先に含まれる工程(例えば、HSA等の
タンパク質による被覆表面のブロッキング)は必要ではないことがわかった。形質導入頻
度は、RetroNectin(商標)被覆細胞培養バッグからの除去後の細胞の洗浄に
よって影響を受けない。
zer(商標)培地では、該細胞が同様のバッグ又は一般的に使用されるプレート系にお
いてAIMV培地中で増殖させた細胞とほとんど同じであることを明らかにした(図4及
び図5を参照されたい)。同様に、OpTmizer(商標)培地中、単純な閉鎖プロセ
スバッグ系で産生された細胞は、in vitro共培養アッセイにおいてAg陽性標的
細胞に応答してIFNガンマを産生可能であり、この向上したプロセスによって製造され
たT細胞は生物学的に活性であることを実証する。
マ産生(pg/ml)を示す。
によって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞の存在の増大、及び分化したエフェク
ターT細胞の出現の減少と共に、より幼若なT細胞の分布をもたらしたことである(図4
及び図5を参照されたい)。これは、製品の効力及び他の特性に有利な影響を有する。具
体的には、3日間のみの培養の後に拡大した産物から十分な細胞を回収することができる
。拡大し、形質導入された細胞の回収のための刺激の開始からの合計時間は6日であり、
およそ1×108~2×108のCAR陽性細胞の用量を維持する(図6)。より多数の
細胞が必要な場合、バッグ内で確実に細胞を増殖させ続け、10日以上で細胞培養物を回
収することができる。代替的には、開始集団中により多くの細胞を使用して、6日の期間
内により大きな細胞集団を作製することができる。
、凍結保存した、リンパ腫の患者由来のアフェレーシスを用いるフルスケールでの2つの
研究を行った。6日目の細胞産物を多くのパラメーターについて解凍前及び解凍後に評価
した。凍結前の水準と比較して解凍から3日目のCAR陽性T細胞の割合に顕著な差はな
く、凍結保存プロトコルがCAR発現に支障がないことを示唆した。さらに、CAR陽性
細胞はCD19陽性標的との共培養後、引き続きIFN-ガンマ放出によって測定される
ようにCD19特異的抗原を認識することを示した。解凍時の該細胞の生存率は、2つの
試験した産物についてそれぞれ90%及び79%であった。
以前に、PBMCの形質導入を6ウェルプレートにおいて処理された非組織培養におい
て行った。10μg/mLのRetroNectin(登録商標)を用い、2℃~8℃で
一晩、又は室温で2時間、プレートを被覆した。インキュベーションの後、RetroN
ectin(登録商標)を除去し、プレートを2.5%HSAで30分間ブロックした後
、HBSS+5mM HEPESで洗浄した。プレートを基板とするプロセスにおいて、
被覆したウェルにレトロウイルスベクターをアプライし、遠心分離機にて回転させた後、
およそ75%のウイルス上清を除去し、その後、スピノキュレーションにより形質導入の
ための細胞を添加した。
るRetroNectin(商標)の濃度を最適化するため、及びHSA洗浄及びウイル
ス上清の除去が形質導入に影響を及ぼすかどうかを特定するため、3つの研究を完了した
。細胞活性化、形質導入、及び拡大をAIM V(商標)培地+5%ヒト血清で行う、O
rigen PermaLife(商標)のPL07バッグにおいて第1の実験を行った
。RetroNectin(商標)の濃度範囲2μg/mL~40μg/mLを3名の別
々のドナーに由来するPBMCにおいて評価した。10μg/mL及び40μg/mLの
RetroNectin(商標)の濃度におけるプレートでの形質導入とバッグでの形質
導入、又は95%信頼水準でHSAブロッキングをせずに行われた形質導入とに顕著な差
はなかった。しかしながら、同じ信頼水準において、RetroNectin(商標)濃
度の2μg/mLまでの低下、又は形質導入前のバッグからのレトロウイルスベクターの
除去は、下記表2に示されるように形質導入効率の中程度の減少を明らかにした。
7バッグにおけるAIM V(登録商標)培地+5%ヒト血清における第2の研究は、第
1の研究による結果を確認し、バッグ内の最大形質導入効率は1μg/mL~20μg/
mLのRetroNectin(登録商標)の範囲で起こることを実証した(図8を参照
されたい)。さらに、HSAブロック工程は、上記プロセスを増強せず、又は形質導入効
率を上げない(図9を参照されたい)。さらに、上記研究は、形質導入された細胞の表現
型(CD45RA/CCR7)はHSAブロック工程の排除によって影響を受けないこと
を示した。
70バッグにおいてOpTmizer(商標)+2.5%サプリメント、又はAIM V
(商標)+5%HSAのいずれかで2日間刺激した。2日目、細胞を洗浄し、PL30又
は6ウェルプレートにおいてレトロウイルスベクターで形質導入を行った。形質導入中の
細胞濃度は0.5×106/mLであった。3日目、形質導入された細胞をT175フラ
スコ(対照として)又はPL30バッグのいずれかに移した。6日目又は7日目、効力に
ついては共培養アッセイで、またCAR発現及び表現型についてはFACSにより細胞を
評価した。図10は、形質導入頻度に対するRetroNectin(商標)濃度の影響
を示し、ここで、5μg/mLを上回るRetroNectin(商標)がバッグ内での
形質導入頻度に影響を有しなかった。図11は、標的細胞上でのCD19抗原認識に応答
する細胞活性化(CD107a発現及びIFN-ガンマ産生)の基準を評価した場合、こ
れらの条件で試験した細胞の活性は同様であったことを示す。この場合、形質導入された
細胞をCD19陽性Nalm6細胞と共に4時間インキュベートした後、CD107aに
ついての細胞表面発現、及び細胞内IFN-ガンマ産生について染色した。
oNectin(商標)で被覆され、OpTmizer(商標)培地+2.5%サプリメ
ントを使用してバッグ内で形質導入を行い、HSAによるブロッキング工程が形質導入効
率に対する影響、又は細胞の効力若しくは表現型に対する影響を何ら有さず、バッグ内で
の形質導入がプレートにおける形質導入と同様の表現型を有するT細胞産物を生じ、形質
導入中の該バッグへの細胞の添加に先立つレトロウイルスベクターの除去が全体的な形質
導入頻度を上げず、わずかに減少し得るプロセスを支持する。
製造された抗CD19 CAR T細胞の凍結保存に最適な条件を決定するため、一連
の開発研究を行った。研究は、解凍時の高い生存率に対する条件、凍結産物の配合、最適
化された凍結プロトコルを確立するため、及び細胞表現型及び効力に対する凍結解凍の影
響を特定するため設計された。以下の解析手段、すなわち解凍前及び後のトリパンブルー
排除による細胞計数、解凍後のFACSによるアネキシン染色、CAR+ T細胞及び表
現型(CCR7、CD45RA)を特定するためのFACS染色、解凍後の凍結保存細胞
の培養における増殖、及びCD19+細胞との共培養後のIFN-ガンマ産生による効力
を採用して成績を評価した。
を評価した。開発研究では、最終凍結保存容量20mL中3×106/mL~12×10
6/mLの濃度範囲の凍結保存された細胞を使用した。実際の臨床製品の細胞密度は、被
験体の体重及びCAR形質導入頻度に基づいてこの範囲内に含まれると考えられる。顕著
な差のないOriGenのCS50バッグ又はAFCのKryoSure(商標)20-
Fバッグのいずれかにおいて研究を行った。
.9%生理食塩水、又はPLASMA-LYTE(登録商標)A及びD5 1/2生理食
塩水(5%デキストロース/0.45% NaCl)の1:1混合物のいずれかを含有す
る溶液に再懸濁した。その後、細胞を1:1又は1:2の比率でCryoStor(登録
商標)CS10と混合した。様々な研究において、細胞を速度制御型冷凍庫(CRF)で
凍結保存し、気相LN2で2日を超えて保存した後、解凍して生存率、CAR発現、表現
型及び活性について評価した。幾つかの実験では、対照として細胞を80%ヒトAB血清
+20% DMSOと1:1で混合した。
強された(表3)。さらに、HSAと共に凍結された細胞は、より高い生存率を維持し、
培養に戻した場合により速く増殖を開始し、より迅速に高い細胞生存率を取り戻した(表
4)。
水とを比較する研究は、解凍時の回復、解凍後の培養における細胞の増殖成績又は表現型
に顕著な差はなかったことを示した(表5)。また、細胞をCryoStor(商標)C
S10により1:2に希釈した場合とCryoStor(商標)CS10により1:1に
希釈した場合とで、これらのパラメーターにおける改善はなかった。凍結保存産物におけ
るHSAの最終濃度2.5%によるT細胞希釈物中での5%ヒト血清を用いた実験の大半
で、成績は80%ヒトAB血清/20%DMSOによる1:1中で凍結した細胞のものと
等しいかそれを上回った。したがって、細胞を0.9%生理食塩水で洗浄し、HSAを5
%まで添加した後、細胞をCryoStor(商標)CS10で1:1に希釈する、最終
凍結保存産物を選択することを決定した。
0の選択した配合、及びOrigen(商標)のCS250バッグ中の最終産物容量およ
そ50mL~60mLに対して凍結サイクルの開発を行った。各試行に対し、単一の培地
配合及び容量を使用して全ての試行を個別に行った。バッグから空気をパージし、バッグ
の外側表面に熱電対を取り付けることによって産物の温度をモニターした。Custom
BioGenic Systems(商標)、Part Number ZC021等
のCS250バッグを収容するように設計された凍結カセットに個別のバッグを入れ、速
度制御型冷凍庫の凍結ラックの中段に置いた。
め、一連の凍結サイクルを評価して、0.45%生理食塩水、2.5%HSA及び50%
CryoStor(商標)CS10が自然に核形成した点を特定した。各試行の後、満足
のいく試料温度プロファイルが作製されるまで凍結プロトコルに対する修正を行った。満
足のいく試料の作製のための基準は、冷スパイク(cold spike)が融解熱を可能な最大の
程度まで相殺すること、及び上記試料が1℃/分の冷却速度を実行することであった。速
度制御型冷凍庫(CRF)において50mLのバッグに対して最適化されたプロトコルを
表6に示し、該チャンバー及び産物の対応する温度プロファイルを図12に示す。
Claims (42)
- 標的細胞の表面の特異的抗原部分を認識する細胞表面受容体を発現するT細胞を製造す
る方法であって、
ドナー被験体から得られたリンパ球の集団を富化することと、
活性化T細胞の集団を産生するために、1又は複数のT細胞刺激剤で前記リンパ球の集
団を刺激することであって、前記刺激が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われるこ
とと、
形質導入されたT細胞の集団を産生するために、単一サイクルの形質導入を使用して前
記細胞表面受容体をコードする核酸分子を含むウイルスベクターによって前記活性化T細
胞の集団に形質導入することであって、前記形質導入が血清不含培養培地を使用して閉鎖
系で行われることと、
操作されたT細胞の集団を産生するために、所定の時間に亘って前記形質導入されたT
細胞の集団を拡大することであって、前記拡大が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行
われることと、
を含む、方法。 - 前記細胞表面受容体がT細胞受容体(TCR)又はキメラ抗原受容体(CAR)である
、請求項1に記載の方法。 - 前記標的細胞ががん細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記がん細胞がB細胞悪性腫瘍である、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞表面受容体が抗CD19 CARである、請求項3に記載の方法。
- 前記1又は複数のT細胞刺激剤が抗CD3抗体及びIL-2である、請求項1に記載の
方法。 - 前記ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、請求項1に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターがMSGV1ガンマレトロウイルスベクターである、請求
項7に記載の方法。 - 前記形質導入されたT細胞の集団を拡大する前記所定の時間が3日である、請求項1に
記載の方法。 - 前記リンパ球の集団の富化から前記操作されたT細胞の産生までの時間が6日である、
請求項1に記載の方法。 - 前記操作されたT細胞をがん患者の治療に使用する、請求項10に記載の方法。
- 前記がん患者と前記ドナー被験体とが同一の個体である、請求項11に記載の方法。
- 前記閉鎖系が閉鎖バッグ系である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞の集団がナイーブT細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記操作されたT細胞の集団の約35%~43%がナイーブT細胞を含む、請求項14
に記載の方法。 - 前記操作されたT細胞の集団の少なくとも約35%がナイーブT細胞を含む、請求項1
4に記載の方法。 - 前記操作されたT細胞の集団の少なくとも約43%がナイーブT細胞を含む、請求項1
4に記載の方法。 - 標的細胞の表面の特異的抗原部分を認識する細胞表面受容体を発現する操作されたT細
胞の集団であって、
ドナー被験体から得られたリンパ球の集団を富化することと、
活性化T細胞の集団を産生するために、1又は複数のT細胞刺激剤で前記リンパ球の集
団を刺激することであって、前記刺激が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われるこ
とと、
形質導入されたT細胞の集団を産生するために、単一サイクルの形質導入を使用して前
記細胞表面受容体をコードする核酸分子を含むウイルスベクターによって前記活性化T細
胞の集団に形質導入することであって、前記形質導入が血清不含培養培地を使用して閉鎖
系で行われることと、
操作されたT細胞の集団を産生するために、所定の時間に亘って前記形質導入されたT
細胞の集団を拡大することであって、前記拡大が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行
われることと、
を含む方法によって産生される、集団。 - 前記細胞表面受容体がT細胞受容体(TCR)又はキメラ抗原受容体(CAR)である
、請求項18に記載の集団。 - 前記標的細胞ががん細胞である、請求項18に記載の集団。
- 前記がん細胞がB細胞悪性腫瘍である、請求項20に記載の集団。
- 前記細胞表面受容体が抗CD19 CARである、請求項18に記載の集団。
- 前記1又は複数のT細胞刺激剤が抗CD3抗体及びIL-2である、請求項18に記載
の集団。 - 前記ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、請求項18に記載の集団。
- 前記レトロウイルスベクターがMSGV1ガンマレトロウイルスベクターである、請求
項24に記載の集団。 - 前記形質導入されたT細胞の集団を拡大する所定の時間が3日である、請求項18に記
載の集団。 - 前記リンパ球の集団の富化から前記操作されたT細胞の産生までの時間が6日である、
請求項18に記載の集団。 - 前記操作されたT細胞をがん患者の治療に使用する、請求項27に記載の集団。
- 前記がん患者と前記ドナー被験体とが同じ個体である、請求項28に記載の集団。
- 前記閉鎖系が閉鎖バッグ系である、請求項18に記載の集団。
- 前記操作されたT細胞の集団がナイーブT細胞を含む、請求項18に記載の集団。
- 前記操作されたT細胞の集団の約35%~43%がナイーブT細胞を含む、請求項31
に記載の集団。 - 前記操作されたT細胞の集団の少なくとも約35%がナイーブT細胞を含む、請求項3
1に記載の集団。 - 前記操作されたT細胞の集団の少なくとも約43%がナイーブT細胞を含む、請求項3
1に記載の集団。 - 請求項18~34のいずれか一項に記載の前記操作されたT細胞の集団を含む医薬組成
物。 - 治療的有効用量の前記操作されたT細胞を含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記細胞表面受容体がT細胞受容体(TCR)又はキメラ抗原受容体(CAR)である
、請求項36に記載の医薬組成物。 - 前記CARがFMC63-28Z CAR又はFMC63-CD828BBZ CAR
である、請求項37に記載の医薬組成物。 - 前記治療的有効用量が体重1kg当たり約100万超~約300万未満の操作されたT
細胞である、請求項38に記載の医薬組成物。 - 前記治療的有効用量が約200万の操作されたT細胞/kgである、請求項39に記載
の医薬組成物。 - T細胞を製造する方法であって、
(a)リンパ球の集団を得ることと、
(b)活性化T細胞の集団を産生するために、1又は複数の刺激剤によって前記リンパ球
の集団を刺激することであって、前記刺激が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われ
ることと、
(c)形質導入されたT細胞の集団を産生するために、少なくとも1サイクルの形質導入
を使用して前記細胞表面受容体をコードする核酸分子を含むウイルスベクターによって前
記活性化T細胞の集団に形質導入することであって、前記形質導入が血清不含培養培地を
使用して閉鎖系で行われることと、
(d)操作されたT細胞の集団を産生するために、前記形質導入されたT細胞の集団を拡
大することであって、前記拡大が血清不含培養培地を使用して閉鎖系で行われることと、
を含む、方法。 - 前記細胞表面受容体がT細胞受容体(TCR)又はキメラ抗原受容体(CAR)である
、請求項41に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461935833P | 2014-02-04 | 2014-02-04 | |
US61/935,833 | 2014-02-04 | ||
JP2020007980A JP7087011B2 (ja) | 2014-02-04 | 2020-01-22 | B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020007980A Division JP7087011B2 (ja) | 2014-02-04 | 2020-01-22 | B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022120029A true JP2022120029A (ja) | 2022-08-17 |
Family
ID=53778605
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016567484A Pending JP2017505819A (ja) | 2014-02-04 | 2015-02-04 | B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 |
JP2020007980A Active JP7087011B2 (ja) | 2014-02-04 | 2020-01-22 | B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 |
JP2022092616A Pending JP2022120029A (ja) | 2014-02-04 | 2022-06-08 | B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016567484A Pending JP2017505819A (ja) | 2014-02-04 | 2015-02-04 | B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 |
JP2020007980A Active JP7087011B2 (ja) | 2014-02-04 | 2020-01-22 | B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20150344844A1 (ja) |
EP (3) | EP3102609A4 (ja) |
JP (3) | JP2017505819A (ja) |
KR (4) | KR20220119176A (ja) |
CN (2) | CN106459915A (ja) |
AU (3) | AU2015214145A1 (ja) |
CA (1) | CA2937938A1 (ja) |
IL (3) | IL290744B1 (ja) |
MX (1) | MX2016010171A (ja) |
WO (1) | WO2015120096A2 (ja) |
Families Citing this family (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013035101A1 (en) | 2011-09-11 | 2013-03-14 | Minovia Therapeutics Ltd. | Compositions of functional mitochondria and uses thereof |
CA2868439C (en) | 2012-03-28 | 2023-09-26 | Umc Utrecht Holding B.V. | Combinatorial gamma 9 delta 2 t cell receptor chain exchange |
RS61406B1 (sr) * | 2014-06-06 | 2021-03-31 | Bluebird Bio Inc | Poboljšane kompozicije t ćelija |
EP3172231B1 (en) | 2014-07-24 | 2021-05-05 | Bluebird Bio, Inc. | Bcma chimeric antigen receptors |
EP3640262A1 (en) | 2014-12-12 | 2020-04-22 | Bluebird Bio, Inc. | Bcma chimeric antigen receptors for use in the treatment of a hematological malignancy |
AU2016230828B2 (en) * | 2015-03-10 | 2020-10-22 | ACADEMISCH ZIEKENHUIS LEIDEN (h.o.d.n. LUMC) | T-cell receptors directed against the preferentially expressed antigen of melanoma and uses thereof |
BR112017024757A2 (pt) | 2015-05-18 | 2018-11-13 | TCR2 Therapeutics Inc. | composições e métodos para reprogramação de tcr utilizando proteínas de fusão |
MA50829A (fr) | 2015-06-01 | 2018-04-11 | Sarepta Therapeutics Inc | Exclusion d'exon induite pat technologie antisens dans le collagène de type vii |
WO2017075465A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting gata3 |
WO2017075451A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | The Broad Institute Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting pou2af1 |
US11479755B2 (en) | 2015-12-07 | 2022-10-25 | 2Seventy Bio, Inc. | T cell compositions |
AU2017240667C1 (en) | 2016-04-01 | 2022-11-24 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use |
KR102591930B1 (ko) | 2016-04-01 | 2023-10-24 | 카이트 파마 인코포레이티드 | Bcma 결합 분자 및 그의 사용 방법 |
UA123276C2 (uk) | 2016-04-01 | 2021-03-10 | Кайт Фарма, Інк. | Химерний рецептор та спосіб лікування пухлини або злоякісного новоутворення |
US11446398B2 (en) | 2016-04-11 | 2022-09-20 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Regulated biocircuit systems |
EP3469362A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Gadeta B.V. | Human leukocyte antigen restricted gamma delta t cell receptors and methods of use thereof |
CA3031994A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for assessing the presence or absence of replication competent virus |
WO2018026953A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
US20190262399A1 (en) | 2016-09-07 | 2019-08-29 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses |
MX2019003899A (es) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para reprogramacion de receptores de linfocitos t mediante el uso de proteinas de fusion. |
EP3525804A4 (en) * | 2016-10-11 | 2020-09-09 | Minerva Biotechnologies Corporation | HUMANIZED ANTI-MUC1 * ANTIBODIES AND USE OF THE CLIVING ENZYME |
JP7291396B2 (ja) | 2016-11-22 | 2023-06-15 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を用いたtcrの再プログラミングのための組成物及び方法 |
GB201700621D0 (en) | 2017-01-13 | 2017-03-01 | Guest Ryan Dominic | Method,device and kit for the aseptic isolation,enrichment and stabilsation of cells from mammalian solid tissue |
CN110234756A (zh) * | 2017-01-18 | 2019-09-13 | F1肿瘤医学公司 | 转导和扩增免疫细胞的方法及其用途 |
EP3577134A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-11 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
TW201837175A (zh) | 2017-03-13 | 2018-10-16 | 美商凱特製藥公司 | 用於黑色素瘤之嵌合抗原受體及其用途 |
US11963966B2 (en) | 2017-03-31 | 2024-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating ovarian tumors |
WO2018183921A1 (en) | 2017-04-01 | 2018-10-04 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer |
EP3610266A4 (en) | 2017-04-12 | 2021-04-21 | Massachusetts Eye and Ear Infirmary | TUMOR SIGNATURE OF METASTASIS, COMPOSITIONS OF SUBSTANCES AND USES THEREOF |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
KR20200005596A (ko) | 2017-05-12 | 2020-01-15 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 세포를 엔지니어링하기 위한 물질 및 방법, 및 면역-종양학에서의 그의 용도 |
CN110740734A (zh) | 2017-06-07 | 2020-01-31 | 西雅图基因公司 | 具有降低的表面岩藻糖基化的t细胞及其制备和使用方法 |
US11897953B2 (en) | 2017-06-14 | 2024-02-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth |
WO2019011879A1 (en) | 2017-07-09 | 2019-01-17 | Rainer Henning | THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF CAPILLARY LEAK SYNDROME |
CN109423525A (zh) * | 2017-08-24 | 2019-03-05 | 上海恒润达生生物科技有限公司 | 一种表达car的逆转录病毒放行检测方法 |
CN109420168A (zh) * | 2017-08-31 | 2019-03-05 | 海南诺倍尔生态医学科学研究院有限公司 | 一种抑制wt1基因突变的生物制剂制备技术 |
JP2020528284A (ja) | 2017-09-01 | 2020-09-24 | ロンザ ウォーカーズヴィル,インコーポレーテッド | エンドツーエンド細胞療法の自動化 |
BR112020007576A2 (pt) | 2017-10-18 | 2020-09-24 | Novartis Ag | composições e métodos para degradação de proteína seletiva |
WO2019084055A1 (en) | 2017-10-23 | 2019-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology | CLASSIFICATION OF GENETIC VARIATION FROM UNICELLULAR TRANSCRIPTOMS |
JP2021502114A (ja) * | 2017-11-10 | 2021-01-28 | キネオ メディカル テクノロジー カンパニー リミテッド | 改変された免疫細胞およびその使用 |
WO2019094983A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for treating cancer by targeting the clec2d-klrb1 pathway |
CA3088095A1 (en) | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Bcma-targeting chimeric antigen receptor, cd19-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapies |
MX2020005651A (es) | 2017-11-30 | 2020-10-28 | Novartis Ag | Receptor de antigeno quimerico dirigido a bcma y usos del mismo. |
US11994512B2 (en) | 2018-01-04 | 2024-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Single-cell genomic methods to generate ex vivo cell systems that recapitulate in vivo biology with improved fidelity |
WO2019136432A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Novartis Ag | Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy |
SG11202006416TA (en) | 2018-01-15 | 2020-08-28 | Pfizer | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy in combination with 4-1bb agonist |
WO2019152660A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
BR112020016176A2 (pt) * | 2018-02-09 | 2022-02-22 | Immatics Us Inc | Métodos de transdução de uma célula t, célula t transduzida geneticamente, composição farmacêutica, métodos de preparação de uma população de células t e uso da célula t |
BR112020015746A2 (pt) * | 2018-02-09 | 2020-12-08 | Global Life Sciences Solutions Usa Llc | Sistema e método de bioprocessamento. |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
US11149244B2 (en) | 2018-04-04 | 2021-10-19 | Southwest Research Institute | Three-dimensional bioreactor for T-cell activation and expansion for immunotherapy |
KR20210018797A (ko) | 2018-04-10 | 2021-02-18 | 암젠 인크 | Dll3에 대한 키메라 수용체 및 이의 사용 방법 |
CN108575986A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-09-28 | 广州莱德尔生物科技有限公司 | 一种保存液组合物及其应用 |
US11957695B2 (en) | 2018-04-26 | 2024-04-16 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions targeting glucocorticoid signaling for modulating immune responses |
EP3790629A1 (en) | 2018-05-11 | 2021-03-17 | CRISPR Therapeutics AG | Methods and compositions for treating cancer |
US20210371932A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients |
SG11202011541SA (en) | 2018-06-01 | 2020-12-30 | Kite Pharma Inc | Chimeric antigen receptor t cell therapy |
EP3823640A4 (en) | 2018-07-22 | 2022-05-18 | Minovia Therapeutics Ltd. | MITOCHONDRIAL AUGMENTATION THERAPY OF MUSCULAR DISEASES |
JP2021530545A (ja) * | 2018-07-23 | 2021-11-11 | マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. | 同種異系の細胞療法における抗−cd2抗体薬物コンジュゲート(adc)の使用 |
AU2019311077A1 (en) * | 2018-07-23 | 2021-02-25 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Use of anti-CD5 antibody drug conjugate (ADC) in allogeneic cell therapy |
JP2021531813A (ja) * | 2018-08-02 | 2021-11-25 | カイト ファーマ インコーポレイテッドKite Pharma, Inc | キメラ抗原受容体療法のt細胞の増殖動態及びその使用 |
EP3844265A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
TW202030323A (zh) | 2018-08-31 | 2020-08-16 | 瑞士商諾華公司 | 製備表現嵌合抗原受體的細胞之方法 |
KR20210064299A (ko) | 2018-09-24 | 2021-06-02 | 사우스웨스트 리서치 인스티튜트 | 3d 생물반응기 |
WO2020072700A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
US20210379057A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nutlin-3a for use in treating a mycobacterium tuberculosis infection |
AU2019393243A1 (en) * | 2018-12-07 | 2021-07-01 | Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. | Compositions and methods for immunotherapy |
US20220062394A1 (en) | 2018-12-17 | 2022-03-03 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
SG11202106377XA (en) | 2018-12-21 | 2021-07-29 | Lonza Walkersville Inc | Automated production of viral vectors |
JP7477091B2 (ja) | 2018-12-21 | 2024-05-01 | オクタン バイオテック インコーポレーテッド | モジュラー生物製剤生産ユニットのためのカルーセル |
US11739156B2 (en) | 2019-01-06 | 2023-08-29 | The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology | Methods and compositions for overcoming immunosuppression |
WO2020163454A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Lonza Walkersville, Inc. | Cell concentration methods and devices for use in automated bioreactors |
US20220152150A1 (en) | 2019-02-25 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
CN113543799A (zh) | 2019-03-01 | 2021-10-22 | 艾洛基治疗公司 | 靶向dll3的嵌合抗原受体和结合剂 |
WO2020180882A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Nkarta, Inc. | Cd19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy |
WO2020186101A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | The Broad Institute, Inc. | Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells |
EP3942023A1 (en) | 2019-03-18 | 2022-01-26 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic regulators of t cell pathogenicity |
WO2020191316A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Novartis Ag | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
KR20210144679A (ko) | 2019-03-21 | 2021-11-30 | 알로젠 테라퓨틱스 인코포레이티드 | TCRαβ+ 세포 고갈 효율을 향상시키는 방법 |
US20220168389A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3959320A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-03-02 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein degradation |
PE20212369A1 (es) | 2019-04-26 | 2021-12-21 | Allogene Therapeutics Inc | Receptores de antigenos quimericos resistentes a rituximab y usos de estos |
EP3962535A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | CRISPR Therapeutics AG | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
WO2020227177A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Kite Pharma, Inc. | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy |
WO2020236967A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | The Broad Institute, Inc. | Random crispr-cas deletion mutant |
WO2020243371A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for modulating immune responses |
WO2021030627A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-18 | The General Hospital Corporation | Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof |
US20220298501A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-09-22 | The Broad Institute, Inc. | Crispr-associated mu transposase systems |
US11981922B2 (en) | 2019-10-03 | 2024-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for the modulation of cell interactions and signaling in the tumor microenvironment |
US11793787B2 (en) | 2019-10-07 | 2023-10-24 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for enhancing anti-tumor immunity by targeting steroidogenesis |
WO2021108661A2 (en) | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors and uses thereof |
US20230029341A1 (en) | 2019-12-11 | 2023-01-26 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Nucleic acid encoding lilrb1-based chimeric antigen receptor |
KR20220119439A (ko) | 2019-12-20 | 2022-08-29 | 인스틸 바이오 유케이 리미티드 | 종양 침윤 림프구를 분리하기 위한 장치 및 방법 및 그것의 용도 |
EP4107173A1 (en) | 2020-02-17 | 2022-12-28 | Board of Regents, The University of Texas System | Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof |
KR20220147109A (ko) | 2020-02-27 | 2022-11-02 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 발현 세포의 제조 방법 |
JP2023516008A (ja) | 2020-02-27 | 2023-04-17 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体発現細胞を作製する方法 |
KR20230017163A (ko) * | 2020-03-31 | 2023-02-03 | 미노비아 테라퓨틱스 리미티드 | 미토콘드리아-풍부화된 유전자 조작 세포 및 이의 용도 |
CA3179929A1 (en) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Southwest Research Institute | Three-dimensional bioreactor for viral vector production |
AU2020442490A1 (en) * | 2020-04-15 | 2022-11-17 | Amgen Inc. | Process for generating genetically engineered autologous T cells |
WO2021252920A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
IL299911A (en) | 2020-08-14 | 2023-03-01 | Kite Pharma Inc | Improving immune cell function |
CA3188867A1 (en) | 2020-08-20 | 2022-02-24 | Xueyin Wang | Compositions and methods for treating ceacam positive cancers |
BR112023002668A2 (pt) | 2020-08-20 | 2023-05-02 | A2 Biotherapeutics Inc | Composições e métodos para tratar cânceres egfr positivos |
EP4100028A4 (en) | 2020-08-20 | 2023-07-26 | A2 Biotherapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MESOTHELIN-POSITIVE CANCERS |
US20230302155A1 (en) | 2020-08-21 | 2023-09-28 | Novartis Ag | Compositions and methods for in vivo generation of car expressing cells |
EP4237854A1 (en) | 2020-10-28 | 2023-09-06 | Kite Pharma, Inc. | Flow cytometric method for characterization of t-cell impurities |
TW202246517A (zh) | 2021-01-28 | 2022-12-01 | 美商異基因治療有限公司 | 用於轉導免疫細胞之方法 |
IL305571A (en) | 2021-03-11 | 2023-10-01 | Kite Pharma Inc | Improving the function of immune system cells |
JPWO2022215718A1 (ja) * | 2021-04-08 | 2022-10-13 | ||
AU2022267891A1 (en) | 2021-04-27 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Viral vector production system |
CN117642421A (zh) | 2021-07-29 | 2024-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 特异性靶向间皮素的工程化免疫细胞以及其用途 |
CN117858901A (zh) | 2021-08-20 | 2024-04-09 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
CN115025217B (zh) * | 2022-05-13 | 2023-05-05 | 广东齐美医药生物科技集团有限公司 | 干细胞裂解物联合活性多糖以及酪氨酸酶抑制剂在制备药物或化妆品中的用途 |
US20230392119A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-12-07 | Kite Pharma, Inc. | Compositions and methods for preparing engineered lymphocytes for cell therapy |
CN115039763A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-09-13 | 北京大学第三医院(北京大学第三临床医学院) | 一种免疫细胞冻存液 |
WO2024044670A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Kite Pharma, Inc. | Improving immune cell function |
WO2024077256A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for high-throughput discovery ofpeptide-mhc targeting binding proteins |
WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
US20240165160A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-23 | Kite Pharma, Inc. | Efficacy and durable response of immunotherapy |
WO2024092145A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Kite Pharma, Inc. | Expedited administration of engineered lymphocytes |
WO2024124044A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The Brigham And Women’S Hospital, Inc. | Compositions and methods targeting sat1 for enhancing anti¬ tumor immunity during tumor progression |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8119772B2 (en) * | 2006-09-29 | 2012-02-21 | California Institute Of Technology | MART-1 T cell receptors |
US20110027242A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-02-03 | Takara Bio Inc. | Method for production of transfected cell |
WO2010080032A2 (en) * | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Bead-assisted viral transduction |
CA2832540C (en) * | 2011-04-08 | 2020-09-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-epidermal growth factor receptor variant iii chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
MX2014003176A (es) * | 2011-09-16 | 2015-08-05 | Univ Pennsylvania | Celulas t diseñadas mediante arn para el tratamiento de cancer. |
EP2594632A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-22 | Miltenyi Biotec GmbH | Method and device for cell modification |
CN106062185A (zh) * | 2014-04-24 | 2016-10-26 | 美天旎生物技术有限公司 | 用于自动生成遗传修饰的t细胞的方法 |
-
2015
- 2015-02-04 CN CN201580016764.2A patent/CN106459915A/zh active Pending
- 2015-02-04 US US14/614,400 patent/US20150344844A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-04 KR KR1020227027811A patent/KR20220119176A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-02-04 CN CN202111599342.6A patent/CN114395530A/zh active Pending
- 2015-02-04 EP EP15746399.3A patent/EP3102609A4/en active Pending
- 2015-02-04 WO PCT/US2015/014520 patent/WO2015120096A2/en active Application Filing
- 2015-02-04 EP EP17154769.8A patent/EP3208330A1/en not_active Withdrawn
- 2015-02-04 KR KR1020207007771A patent/KR20200032763A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-02-04 IL IL290744A patent/IL290744B1/en unknown
- 2015-02-04 AU AU2015214145A patent/AU2015214145A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-04 EP EP23155129.2A patent/EP4215603A1/en active Pending
- 2015-02-04 MX MX2016010171A patent/MX2016010171A/es unknown
- 2015-02-04 KR KR1020167024014A patent/KR20160113295A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-02-04 JP JP2016567484A patent/JP2017505819A/ja active Pending
- 2015-02-04 KR KR1020217004191A patent/KR20210020165A/ko not_active IP Right Cessation
- 2015-02-04 CA CA2937938A patent/CA2937938A1/en active Pending
-
2016
- 2016-08-03 IL IL247095A patent/IL247095B/en unknown
-
2018
- 2018-06-18 US US16/011,292 patent/US20190032011A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-22 JP JP2020007980A patent/JP7087011B2/ja active Active
- 2020-02-21 AU AU2020201292A patent/AU2020201292B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-14 IL IL282352A patent/IL282352B/en unknown
-
2022
- 2022-06-08 JP JP2022092616A patent/JP2022120029A/ja active Pending
- 2022-08-31 AU AU2022224780A patent/AU2022224780A1/en active Pending
-
2023
- 2023-12-21 US US18/393,414 patent/US20240158748A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL247095A0 (en) | 2016-09-29 |
CA2937938A1 (en) | 2015-08-13 |
KR20160113295A (ko) | 2016-09-28 |
EP3208330A1 (en) | 2017-08-23 |
WO2015120096A3 (en) | 2015-11-12 |
IL290744B1 (en) | 2024-06-01 |
KR20220119176A (ko) | 2022-08-26 |
AU2022224780A1 (en) | 2022-09-22 |
CN106459915A (zh) | 2017-02-22 |
EP3102609A4 (en) | 2017-08-23 |
JP2020078310A (ja) | 2020-05-28 |
US20150344844A1 (en) | 2015-12-03 |
JP2017505819A (ja) | 2017-02-23 |
KR20210020165A (ko) | 2021-02-23 |
CN114395530A (zh) | 2022-04-26 |
EP4215603A1 (en) | 2023-07-26 |
IL282352B (en) | 2022-04-01 |
WO2015120096A2 (en) | 2015-08-13 |
AU2020201292A1 (en) | 2020-03-12 |
AU2020201292B2 (en) | 2022-09-15 |
US20190032011A1 (en) | 2019-01-31 |
MX2016010171A (es) | 2017-02-15 |
KR20200032763A (ko) | 2020-03-26 |
IL282352A (en) | 2021-05-31 |
JP7087011B2 (ja) | 2022-06-20 |
IL290744A (en) | 2022-04-01 |
US20240158748A1 (en) | 2024-05-16 |
AU2015214145A1 (en) | 2016-08-25 |
IL247095B (en) | 2021-08-31 |
EP3102609A2 (en) | 2016-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7087011B2 (ja) | B細胞悪性腫瘍及び他のがんの治療に有用な自己t細胞を産生する方法、並びにその組成物 | |
US11723923B2 (en) | Methods of preparing T cells for T cell therapy | |
US20210062150A1 (en) | Methods of preparing t cells for t cell therapy | |
WO2023240143A1 (en) | Methods of preparing lymphocytes for cell therapy cross reference to related applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220707 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231006 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240410 |