JP2022031905A - 遺伝的バリアントを検出するための方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法§119(e)の下、2013年12月28日に出願された米国仮出願第61/921,456号および2014年3月5日に出願され多米国仮出願第61/948,509号の利益を請求し、各々は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
に由来する試料のモニタリングを含むことができる。一部の事例において、疾患は、1種または複数の核酸配列のコピー数バリエーションおよび/または配列バリエーション等、遺伝的異常の検出、または他のある特定の稀な遺伝子変更の発生に基づき特徴付けるまたは検出することができる。無細胞DNA(cfDNA)は、特定の疾患に関連する遺伝的異常を含有することができる。配列決定および核酸を操作する技法における改善に伴い、本技術分野において、無細胞DNAを使用して、疾患を検出およびモニタリングするための改善された方法およびシステムの必要がある。
プターのハイブリダイズしていない部分は、本明細書において一本鎖と考慮される)を有する他のアダプタ(adaptor)のライゲーションを含む種々の技法を使用して行うことができる。正確にタグ付けされると、インプット二本鎖DNA分子のそれぞれの本来のワトソンおよびクリック(すなわち、鎖)側を異なってタグ付けし、シーケンサーおよびその後のバイオインフォマティクスによって同定することができる。特定の領域におけるあらゆる分子に対し、両方のワトソンおよびクリック側が回収された分子(「ペア(Pair)」)対一方の半分のみが回収された分子(「シングレット(Singlet)」)の計数を記録す
ることができる。未観測(unseen)分子の数は、検出されたペアおよびシングレットの数に基づき推定することができる。
において、分子バーコードは、最大3の編集距離を有するバーコードを含む。一部の実施形態において、断片配列の末端は、最大3の編集距離を有する断片配列を含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
試料における個々の二本鎖デオキシリボ核酸(DNA)分子の数を示す定量的尺度を決定するための方法であって、
(a)両方の鎖が検出された個々のDNA分子の定量的尺度を決定するステップと、
(b)DNA鎖の一方のみが検出された個々のDNA分子の定量的尺度を決定するステップと、
(c)上述の(a)および(b)から、どちらの鎖も検出されなかった個々のDNA分子の定量的尺度を推測するステップと、
(d)(a)~(c)を使用して、前記試料における個々の二本鎖DNA分子の数を示す前記定量的尺度を決定するステップと
を含む方法。
(項目2)
1種または複数の遺伝子座のそれぞれにおけるステップ(d)において決定された正規化された定量的尺度を決定し、前記正規化された尺度に基づきコピー数バリエーションを決定することにより、前記試料におけるコピー数バリエーションを検出するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記試料が、無細胞核酸から実質的に供給される二本鎖ポリヌクレオチド分子を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
個々のDNA分子の前記定量的尺度を決定するステップが、前記DNA分子に二重鎖タグのセットをタグ付けするステップを含み、各二重鎖タグが、前記試料における二本鎖DNA分子の相補鎖を異なってタグ付けして、タグ付けされた鎖を用意する、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記タグ付けされた鎖の少なくとも一部を配列決定して、配列リードのセットを産生するステップをさらに含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
配列リードをペア形成されたリードおよびペア形成されないリードへと選別するステップであって、(i)各ペア形成されたリードが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第1のタグ付けされた鎖および第2の異なってタグ付けされた相補鎖から生成された配列リードに対応し、(ii)各ペア形成されないリードが、配列リードの前記セットにおける前記配列リードの中に表される二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第2の異なってタグ付けされた相補鎖を持たない第1のタグ付けされた鎖を表すステップをさらに含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする(i)前記ペア形成されたリードおよび(ii)前記ペア形成されないリードの定量的尺度を決定して、各遺伝子座にマッピングするペア形成されたリードおよびペア形成されないリードの前記定量的尺度に基づき、前記1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする前記試料における総二本鎖DNA分子の定量的尺度を決定するステップをさらに含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
配列決定アッセイにおける歪みを低下させるための方法であって、
(a)対照親ポリヌクレオチドに第1のタグセットをタグ付けして、タグ付けされた対照親ポリヌクレオチドを産生するステップと、
(b)被験親ポリヌクレオチドに第2のタグセットをタグ付けして、タグ付けされた被験親ポリヌクレオチドを産生するステップと、
(c)タグ付けされた対照親ポリヌクレオチドをタグ付けされた被験親ポリヌクレオチドと混合して、プールを形成するステップと、
(d)タグ付けされた対照親ポリヌクレオチドおよびタグ付けされた被験親ポリヌクレオチドの分量を決定するステップと、
(e)タグ付けされた対照親ポリヌクレオチドの前記分量を使用して、タグ付けされた被験親ポリヌクレオチドの前記分量における歪みを低下させるステップと
を含む方法。
(項目9)
前記第1のタグセットが、複数のタグを含み、前記第1のタグセットにおける各タグが、同じ対照タグおよび同定タグを含み、前記第1のタグセットが、複数の異なる同定タグを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記第2のタグセットが、複数のタグを含み、前記第2のタグセットにおける各タグが、同じ被験タグおよび同定タグを含み、前記被験タグが、前記対照タグから識別可能であり、前記第2のタグセットが、複数の異なる同定タグを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
(d)が、前記プールにおけるタグ付けされた親ポリヌクレオチドを増幅して、増幅されたタグ付けされたポリヌクレオチドのプールを形成するステップと、前記増幅されたプールにおける増幅されたタグ付けされたポリヌクレオチドを配列決定して、複数の配列リードを産生するステップとを含む、項目9に記載の方法。
(項目12)
配列リードをファミリーへと群分けするステップであって、各ファミリーが、同じ親ポリヌクレオチドから生成された配列リードを含み、この群分けが、任意選択で、同定タグおよび前記親ポリヌクレオチドの開始/終了配列由来の情報に基づくステップと、任意選択で、群における前記複数の配列リード由来の複数の親ポリヌクレオチドのそれぞれのコンセンサス配列を決定するステップとをさらに含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
(d)が、遺伝子座にマッピングする被験親ポリヌクレオチドおよび対照親ポリヌクレオチドの相対的分量に基づき、1種を超えるまたはそれに等しい前記遺伝子座における前記被験親ポリヌクレオチドにおけるコピー数バリエーションを決定するステップを含む、項目8に記載の方法。
(項目14)
分子バーコードを有する複数のポリヌクレオチド分子を含むライブラリーアダプタのセットであって、前記複数のポリヌクレオチド分子が、80ヌクレオチド塩基未満またはそれに等しい長さであり、前記分子バーコードが、少なくとも4ヌクレオチド塩基の長さであり、
(a)前記分子バーコードが、互いに異なり、互いの間に少なくとも1の編集距離を有し、
(b)前記分子バーコードが、それぞれのポリヌクレオチド分子の末端から少なくとも1ヌクレオチド塩基離れて位置し、
(c)任意選択で、少なくとも1末端塩基が、前記ポリヌクレオチド分子の全てにおいて同一であり、
(d)前記ポリヌクレオチド分子のいずれも、完全シーケンサーモチーフを含有しない
ライブラリーアダプタのセット。
(項目15)
前記ポリヌクレオチド分子が、前記分子バーコードを除いて同一である、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目16)
前記複数のポリヌクレオチド分子のそれぞれが、二本鎖部分および少なくとも1個の一本鎖部分を有する、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目17)
前記二本鎖部分が、複数の前記分子バーコードの中の1つの分子バーコードを有する、項目16に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目18)
前記所与の分子バーコードが、ランダマーである、項目17に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目19)
前記複数のポリヌクレオチド分子のそれぞれが、前記少なくとも1個の一本鎖部分に鎖同定バーコードをさらに含む、項目16に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目20)
前記鎖同定バーコードが、少なくとも4ヌクレオチド塩基を含む、項目19に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目21)
前記一本鎖部分が、部分的シーケンサーモチーフを有する、項目16に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目22)
前記ポリヌクレオチド分子が、同じである末端ヌクレオチドの配列を有する、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目23)
前記複数のポリヌクレオチド分子のそれぞれが、Y字形、バブル形またはヘアピン形である、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目24)
前記ポリヌクレオチド分子のいずれも、試料同定モチーフを含有しない、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目25)
前記分子バーコードが、少なくとも10ヌクレオチド塩基の長さである、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目26)
前記複数のポリヌクレオチド分子のそれぞれが、10ヌクレオチド塩基~60ヌクレオチド塩基の長さである、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目27)
前記少なくとも1末端塩基が、前記ポリヌクレオチド分子の全てにおいて同一である、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目28)
前記分子バーコードが、それぞれのポリヌクレオチド分子の末端から少なくとも10ヌクレオチド塩基離れて位置する、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目29)
前記複数のポリヌクレオチド分子から本質的になる、項目14に記載のライブラリーアダプタのセット。
(項目30)
(a)項目14に記載のアダプタのライブラリー由来の複数のポリヌクレオチド分子をポリヌクレオチドのコレクションにタグ付けして、タグ付けされたポリヌクレオチドのコレクションを作製するステップと、
(b)配列決定アダプタの存在下で、タグ付けされたポリヌクレオチドの前記コレクションを増幅するステップであって、前記配列決定アダプタが、前記複数のポリヌクレオチド分子における相補的配列に選択的にハイブリダイズ可能なヌクレオチド配列を有するプライマーを有するステップと
を含む方法。
(項目31)
本来のDNA断片の異種性集団における稀なデオキシリボ核酸(DNA)を検出または定量化するための方法であって、前記稀なDNAが、1%未満である濃度を有し、前記方法が、
(a)前記本来のDNA断片の30%超が、分子バーコードを含むライブラリーアダプタを両端にタグ付けされるように、単一の反応において前記本来のDNA断片にタグ付けし、これにより、タグ付けされたDNA断片を用意するステップと、
(b)前記タグ付けされたDNA断片において高忠実度増幅を行うステップと、
(c)任意選択で、前記タグ付けされたDNA断片のサブセットを選択的に濃縮するステップと、
(d)前記タグ付けされ、増幅され、任意選択で選択的に濃縮されたDNA断片の一方または両方の鎖を配列決定して、前記分子バーコードおよび前記本来のDNA断片の少なくとも一部分のヌクレオチド配列を含む配列リードを得るステップと、
(e)前記配列リードから、前記本来のDNA断片の一本鎖の代表となるコンセンサスリードを決定するステップと、
(f)前記コンセンサスリードを定量化して、99.9%を超える特異性で、前記稀なDNAを検出または定量化するステップと
を含む方法。
(項目32)
ステップ(e)が、同じまたは類似の分子バーコードおよび同じまたは類似の断片配列の末端を有する配列リードを比較するステップを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記比較するステップが、同じまたは類似の分子バーコードを有する前記配列リードにおける系統発生解析を実行するステップをさらに含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記分子バーコードが、最大3の編集距離を有するバーコードを含む、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記断片配列の末端が、最大3の編集距離を有する断片配列を含む、項目31に記載の方法。
(項目36)
配列リードをペア形成されたリードおよびペア形成されないリードへと選別するステップと、1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングするペア形成されたリードおよびペア形成されないリードの数を定量化するステップとをさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目37)
前記タグ付けが、本来のDNA断片と比較して過剰量のライブラリーアダプタを有することにより起こる、項目31に記載の方法。
(項目38)
前記分子バーコードおよび前記本来のDNA断片のそれぞれの少なくとも一端由来の配列情報に従って前記配列リードをビニングして、一本鎖リードのビンを作製するステップをさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目39)
各ビンにおいて、配列リードを解析することにより、前記本来のDNA断片の中の所与の本来のDNA断片の配列を決定するステップをさらに含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記タグ付けされ、増幅され、任意選択で濃縮されたDNA断片によって表されるゲノムの各位置において各塩基が生じる回数を比較することにより、前記稀なDNAを検出または定量化するステップをさらに含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記タグ付けされたDNA断片のサブセットを選択的に濃縮するステップをさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目42)
濃縮後に、プライマーを含む配列決定アダプタの存在下で、前記濃縮されたタグ付けされたDNA断片を増幅するステップをさらに含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記DNA断片が、項目1に記載のアダプタのライブラリー由来のポリヌクレオチド分子をタグ付けされる、項目31に記載の方法。
(項目44)
対象の核酸試料を処理および/または解析するための方法であって、
(a)前記核酸試料由来のポリヌクレオチド断片をライブラリーアダプタのセットに曝露して、タグ付けされたポリヌクレオチド断片を生成するステップと、
(b)前記タグ付けされたポリヌクレオチド断片の増幅産物として増幅されたポリヌクレオチド断片を生じる条件下で、前記タグ付けされたポリヌクレオチド断片を核酸増幅反応に供するステップとを含み、
前記ライブラリーアダプタのセットが、分子バーコードを有する複数のポリヌクレオチド分子を含み、前記複数のポリヌクレオチド分子が、80ヌクレオチド塩基未満またはそれに等しい長さであり、前記分子バーコードが、少なくとも4ヌクレオチド塩基の長さであり、
(1)前記分子バーコードが、互いに異なり、互いの間に少なくとも1の編集距離を有し、
(2)前記分子バーコードが、それぞれのポリヌクレオチド分子の末端から少なくとも1ヌクレオチド塩基離れて位置し、
(3)任意選択で、少なくとも1末端塩基が、前記ポリヌクレオチド分子の全てにおいて同一であり、
(4)前記ポリヌクレオチド分子のいずれも、完全シーケンサーモチーフを含有しない方法。
(項目45)
前記増幅されたタグ付けされたポリヌクレオチド断片のヌクレオチド配列を決定するステップをさらに含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記増幅されたタグ付けされたポリヌクレオチド断片の前記ヌクレオチド配列が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)なしで決定される、項目45に記載の方法。
(項目47)
プログラムされたコンピュータプロセッサにより前記ヌクレオチド配列を解析して、前記対象の前記ヌクレオチド試料における1種または複数の遺伝的バリアントを同定するステップをさらに含む、項目45に記載の方法。
(項目48)
前記核酸試料が、無細胞核酸試料である、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記核酸試料の前記ポリヌクレオチド断片を前記複数のポリヌクレオチド分子に曝露するステップが、少なくとも10%の変換効率で、前記タグ付けされたポリヌクレオチド断片を生じる、項目44に記載の方法。
(項目50)
前記供するステップが、ALK、APC、BRAF、CDKN2A、EGFR、ERBB2、FBXW7、KRAS、MYC、NOTCH1、NRAS、PIK3CA、PTEN、RB1、TP53、MET、AR、ABL1、AKT1、ATM、CDH1、CSF1R、CTNNB1、ERBB4、EZH2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、JAK2、JAK3、KDR、KIT、MLH1、MPL、NPM1、PDGFRA、PROC、PTPN11、RET、SMAD4、SMARCB1、SMO、SRC、STK11、VHL、TERT、CCND1、CDK4、CDKN2B、RAF1、BRCA1、CCND2、CDK6、NF1、TP53、ARID1A、BRCA2、CCNE1、ESR1、RIT1、GATA3、MAP2K1、RHEB、ROS1、ARAF、MAP2K2、NFE2L2、RHOA、およびNTRK1からなる群から選択される遺伝子に対応する配列から前記タグ付けされたポリヌクレオチド断片を増幅するステップを含む、項目44に記載の方法。
(項目51)
(a)複数のポリヌクレオチド分子から複数の配列リードを生成するステップであって、前記複数のポリヌクレオチド分子が、標的ゲノムのゲノム遺伝子座を網羅し、前記ゲノム遺伝子座が、ALK、APC、BRAF、CDKN2A、EGFR、ERBB2、FBXW7、KRAS、MYC、NOTCH1、NRAS、PIK3CA、PTEN、RB1、TP53、MET、AR、ABL1、AKT1、ATM、CDH1、CSF1R、CTNNB1、ERBB4、EZH2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、JAK2、JAK3、KDR、KIT、MLH1、MPL、NPM1、PDGFRA、PROC、PTPN11、RET、SMAD4、SMARCB1、SMO、SRC、STK11、VHL、TERT、CCND1、CDK4、CDKN2B、RAF1、BRCA1、CCND2、CDK6、NF1、TP53、ARID1A、BRCA2、CCNE1、ESR1、RIT1、GATA3、MAP2K1、RHEB、ROS1、ARAF、MAP2K2、NFE2L2、RHOA、およびNTRK1からなる群から選択される複数の遺伝子に対応するステップと、
(b)コンピュータプロセッサにより、前記複数の配列リードをファミリーへと群分けするステップであって、各ファミリーが、鋳型ポリヌクレオチドのうち1種に由来する配列リードを含むステップと、
(c)前記ファミリーのそれぞれに対し、配列リードを統合して、コンセンサス配列を生成するステップと、
(d)前記ゲノム遺伝子座の中の所与のゲノム遺伝子座において前記コンセンサス配列をコールするステップと、
(e)前記所与のゲノム遺伝子座において、
i.前記コールの中の遺伝的バリアント、
ii.前記コールの中の遺伝子変更の頻度、
iii.コールの総数、および
iv.前記コールの中の変更の総数
のいずれかを検出するステップと
を含む方法。
(項目52)
各ファミリーが、前記鋳型ポリヌクレオチドのうち1種のみに由来する配列リードを含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記ゲノム遺伝子座の中の追加的なゲノム遺伝子座において(d)~(e)を行うステップをさらに含む、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記所与のゲノム遺伝子座および追加的なゲノム遺伝子座における計数に基づき、前記所与のゲノム遺伝子座および追加的なゲノム遺伝子座のうち1種におけるコピー数のバリエーションを決定するステップをさらに含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記群分けするステップが、(i)前記複数のポリヌクレオチド分子にカップリングされた別個の分子バーコードおよび(ii)前記複数の配列リードの間の類似性を同定することにより、前記複数の配列リードをファミリーへと分類するステップを含み、各ファミリーが、分子バーコードおよび類似または同一の配列リードの別個の組合せに関連する複数の核酸配列を含む、項目51に記載の方法。
(項目56)
前記コンセンサス配列が、前記配列リードのそれぞれの定量的尺度または統計的有意性レベルを評価することにより生成される、項目51に記載の方法。
(項目57)
前記複数の遺伝子が、前記群から選択される前記複数の遺伝子のうち少なくとも10種を含む、項目51に記載のシステム。
(項目58)
(a)単一の反応容器内に鋳型ポリヌクレオチド分子およびライブラリーアダプタのセットを用意するステップであって、前記ライブラリーアダプタが、異なる分子バーコードを有するポリヌクレオチド分子であり、前記ライブラリーアダプタのいずれも、完全シーケンサーモチーフを含有しないステップと、
(b)前記単一の反応容器内で、少なくとも10%の効率で、前記ライブラリーアダプタを前記鋳型ポリヌクレオチド分子にカップリングし、これにより、複数の異なるタグ付け組合せの中にあるタグ付け組合せを各鋳型ポリヌクレオチドにタグ付けして、タグ付けされたポリヌクレオチド分子を産生するステップと、
(c)前記タグ付けされたポリヌクレオチド分子の増幅産物として増幅されたポリヌクレオチド分子を生じる条件下で、前記タグ付けされたポリヌクレオチド分子を増幅反応に供するステップと、
(d)前記増幅されたポリヌクレオチド分子を配列決定するステップと
を含む方法。
(項目59)
前記ライブラリーアダプタが、前記分子バーコードを除いて同一である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記ライブラリーアダプタのそれぞれが、二本鎖部分および少なくとも1個の一本鎖部分を有し、前記一本鎖部分が、部分的シーケンサーモチーフを有する、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記ライブラリーアダプタが、前記鋳型ポリヌクレオチド分子の両端にカップリングする、項目58に記載の方法。
(項目62)
前記効率が、少なくとも30%である、項目58に記載の方法。
(項目63)
前記増幅されたポリヌクレオチド分子の配列決定の際に遺伝的バリアントを同定するステップをさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目64)
前記配列決定するステップが、(i)前記増幅されたポリヌクレオチド分子の増幅産物として追加的な増幅されたポリヌクレオチド分子を生じる条件下で、前記増幅されたポリヌクレオチド分子を追加的な増幅反応に供するステップと、(ii)前記追加的な増幅されたポリヌクレオチド分子を配列決定するステップとを含む、項目58に記載の方法。
(項目65)
前記追加的な増幅が、配列決定アダプタの存在下で行われる、項目64に記載の方法。(項目66)
(b)および(c)が、前記タグ付けされたポリヌクレオチド分子をアリコートにすることなく行われる、項目58に記載の方法。
(項目67)
対象の標的核酸分子を解析するためのシステムであって、
標的ゲノムのゲノム遺伝子座を網羅する複数のポリヌクレオチド分子の核酸配列リードを受け取る通信インターフェイスと、
前記通信インターフェイスによって受け取られた前記複数のポリヌクレオチド分子の前記核酸配列リードを記憶するコンピュータメモリと、
前記通信インターフェイスおよび前記メモリに作動可能にカップリングされ、(i)前記複数の配列リードを、各ファミリーが、前記鋳型ポリヌクレオチドのうち1種に由来する配列リードを含むファミリーへと群分けし、(ii)前記ファミリーのそれぞれに対し、配列リードを統合して、コンセンサス配列を生成し、(iii)前記ゲノム遺伝子座の中の所与のゲノム遺伝子座において前記コンセンサス配列をコールし、(iv)前記所与のゲノム遺伝子座において、前記コールの中の遺伝的バリアント、前記コールの中の遺伝子変更の頻度、コールの総数および前記コールの中の変更の総数のいずれかを検出するようにプログラムされたコンピュータプロセッサと
を含み、前記ゲノム遺伝子座が、ALK、APC、BRAF、CDKN2A、EGFR、ERBB2、FBXW7、KRAS、MYC、NOTCH1、NRAS、PIK3CA、PTEN、RB1、TP53、MET、AR、ABL1、AKT1、ATM、CDH1、CSF1R、CTNNB1、ERBB4、EZH2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、JAK2、JAK3、KDR、KIT、MLH1、MPL、NPM1、PDGFRA、PROC、PTPN11、RET、SMAD4、SMARCB1、SMO、SRC、STK11、VHL、TERT、CCND1、CDK4、CDKN2B、RAF1、BRCA1、CCND2、CDK6、NF1、TP53、ARID1A、BRCA2、CCNE1、ESR1、RIT1、GATA3、MAP2K1、RHEB、ROS1、ARAF、MAP2K2、NFE2L2、RHOA、およびNTRK1からなる群から選択される複数の遺伝子に対応する
システム。
(項目68)
ALK、APC、BRAF、CDKN2A、EGFR、ERBB2、FBXW7、KRAS、MYC、NOTCH1、NRAS、PIK3CA、PTEN、RB1、TP53、MET、AR、ABL1、AKT1、ATM、CDH1、CSF1R、CTNNB1、ERBB4、EZH2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、JAK2、JAK3、KDR、KIT、MLH1、MPL、NPM1、PDGFRA、PROC、PTPN11、RET、SMAD4、SMARCB1、SMO、SRC、STK11、VHL、TERT、CCND1、CDK4、CDKN2B、RAF1、BRCA1、CCND2、CDK6、NF1、TP53、ARID1A、BRCA2、CCNE1、ESR1、RIT1、GATA3、MAP2K1、RHEB、ROS1、ARAF、MAP2K2、NFE2L2、RHOA、およびNTRK1からなる群から選択される少なくとも5種の遺伝子に選択的にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチド分子のセット。
(項目69)
前記オリゴヌクレオチド分子が、10~200塩基の長さである、項目68に記載のセット。
(項目70)
前記オリゴヌクレオチド分子が、前記少なくとも5種の遺伝子のエクソン領域に選択的にハイブリダイズする、項目68に記載のキット。
(項目71)
前記オリゴヌクレオチド分子が、前記少なくとも5種の遺伝子における少なくとも30種のエクソンに選択的にハイブリダイズする、項目70に記載のキット。
(項目72)
複数のオリゴヌクレオチド分子が、前記少なくとも30種のエクソンのそれぞれに選択的にハイブリダイズする、項目71に記載のキット。
(項目73)
各エクソンにハイブリダイズする前記オリゴヌクレオチド分子が、少なくとも1種の他のオリゴヌクレオチド分子と重複する配列を有する、項目72に記載のキット。
(項目74)
それぞれ異なる分子バーコードを有する複数のライブラリーアダプタを含有する第1の容器と、
複数の配列決定アダプタを含有する第2の容器であって、各配列決定アダプタが、シーケンサーモチーフの少なくとも一部分および任意選択で試料バーコードを含む第2の容器と
を含むキット。
(項目75)
前記配列決定アダプタが、前記試料バーコードを含む、項目74に記載のキット。
(項目76)
無細胞DNA試料における配列バリアントを検出するための方法であって、99.9%を超える特異性で、1%未満の濃度の稀なDNAを検出するステップを含む、方法。
(項目77)
(a)二本鎖ポリヌクレオチド分子のセットを含む試料を用意するステップであって、各二本鎖ポリヌクレオチド分子が、第1および第2の相補鎖を含むステップと、
(b)前記二本鎖ポリヌクレオチド分子に二重鎖タグのセットをタグ付けするステップであって、各二重鎖タグが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子の前記第1および第2の相補鎖を異なってタグ付けするステップと、
(c)前記タグ付けされた鎖の少なくとも一部を配列決定して、配列リードのセットを産生するステップと、
(d)配列リードの前記セットにおける冗長性を低下および/または追跡するステップと、
(e)配列リードをペア形成されたリードおよびペア形成されないリードへと選別するステップであって、(i)各ペア形成されたリードが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第1のタグ付けされた鎖および第2の異なってタグ付けされた相補鎖から生成された配列リードに対応し、(ii)各ペア形成されないリードが、配列リードの前記セットにおける前記配列リードの中に表される二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第2の異なってタグ付けされた相補鎖を持たない第1のタグ付けされた鎖を表すステップと、
(f)1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする(i)前記ペア形成されたリードおよび(ii)前記ペア形成されないリードの定量的尺度を決定するステップと、(g)プログラムされたコンピュータプロセッサにより、各遺伝子座にマッピングするペア形成されたリードおよびペア形成されないリードの前記定量的尺度に基づき、前記1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする前記セットにおける総二本鎖ポリヌクレオチド分子の定量的尺度を推定するステップと
を含む方法。
(項目78)
(h)前記1種または複数の遺伝子座のそれぞれにおけるステップ(g)において決定された正規化された総定量的尺度を決定し、前記正規化された尺度に基づきコピー数バリエーションを決定することにより、前記試料におけるコピー数バリエーションを検出するステップをさらに含む、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記試料が、無細胞核酸から実質的に供給される二本鎖ポリヌクレオチド分子を含む、項目77に記載の方法。
(項目80)
前記二重鎖タグが、配列決定アダプタではない、項目77に記載の方法。
(項目81)
配列リードの前記セットにおける冗長性を低下させるステップが、前記試料における本来のポリヌクレオチド分子の増幅された産物から産生された配列リードを、前記本来のポリヌクレオチド分子に戻るよう崩壊させるステップを含む、項目77に記載の方法。
(項目82)
前記本来のポリヌクレオチド分子のコンセンサス配列を決定するステップをさらに含む、項目81に記載の方法。
(項目83)
配列バリアントを含む1種または複数の遺伝子座におけるポリヌクレオチド分子を同定するステップをさらに含む、項目82に記載の方法。
(項目84)
遺伝子座にマッピングするペア形成されたリードの定量的尺度を決定するステップであって、前記ペアの両方の鎖が、配列バリアントを含むステップをさらに含む、項目82に記載の方法。
(項目85)
ペア形成された分子の定量的尺度を決定するステップであって、前記ペアの一方のメンバーのみが配列バリアントを有するステップ、および/または配列バリアントを有するペア形成されない分子の定量的尺度を決定するステップをさらに含む、項目84に記載の方法。
(項目86)
(a)シーケンサーからメモリへと、二重鎖タグをタグ付けされたポリヌクレオチドの配列リードのセットを受け取るステップと、
(b)配列リードの前記セットにおける冗長性を低下および/または追跡するステップと、
(c)配列リードをペア形成されたリードおよびペア形成されないリードへと選別するステップであって、(i)各ペア形成されたリードが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第1のタグ付けされた鎖および第2の異なってタグ付けされた相補鎖から生成された配列リードに対応し、(ii)各ペア形成されないリードが、配列リードの前記セットにおける前記配列リードの中に表される二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第2の異なってタグ付けされた相補鎖を持たない第1のタグ付けされた鎖を表すステップと、
(d)1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする(i)前記ペア形成されたリードおよび(ii)前記ペア形成されないリードの定量的尺度を決定するステップと、(e)各遺伝子座にマッピングするペア形成されたリードおよびペア形成されないリードの前記定量的尺度に基づき、前記1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする前記セットにおける総二本鎖ポリヌクレオチド分子の定量的尺度を推定するステップと
を含む方法。
(項目87)
(a)二本鎖ポリヌクレオチド分子のセットを含む試料を用意するステップであって、各二本鎖ポリヌクレオチド分子が、第1および第2の相補鎖を含むステップと、
(b)前記二本鎖ポリヌクレオチド分子に二重鎖タグのセットをタグ付けするステップであって、各二重鎖タグが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子の前記第1および第2の相補鎖を異なってタグ付けするステップと、
(c)前記タグ付けされた鎖の少なくとも一部を配列決定して、配列リードのセットを産生するステップと、
(d)配列リードの前記セットにおける冗長性を低下および/または追跡するステップと、
(e)配列リードをペア形成されたリードおよびペア形成されないリードへと選別するステップであって、(i)各ペア形成されたリードが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第1のタグ付けされた鎖および第2の異なってタグ付けされた相補鎖から生成された配列リードに対応し、(ii)各ペア形成されないリードが、配列リードの前記セットにおける前記配列リードの中に表される二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第2の異なってタグ付けされた相補鎖を持たない第1のタグ付けされた鎖を表すステップと、
(f)(i)前記ペア形成されたリード、(ii)1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする前記ペア形成されないリード、(iii)前記ペア形成されたリードのリード深度および(iv)ペア形成されないリードのリード深度のうち少なくとも2種の定量的尺度を決定するステップと
を含む方法。
(項目88)
(a)対照親ポリヌクレオチドに第1のタグセットをタグ付けして、タグ付けされた対照親ポリヌクレオチドを産生するステップであって、前記第1のタグセットが、複数のタグを含み、前記第1のタグセットにおける各タグが、同じ対照タグおよび同定タグを含み、前記タグセットが、複数の異なる同定タグを含むステップと、
(b)被験親ポリヌクレオチドに第2のタグセットをタグ付けして、タグ付けされた被験親ポリヌクレオチドを産生するステップであって、前記第2のタグセットが、複数のタグを含み、前記第2のタグセットにおける各タグが、前記対照タグおよび同定タグから識別可能な同じ被験タグを含み、前記第2のタグセットが、複数の異なる同定タグを含むステップと、
(c)タグ付けされた対照親ポリヌクレオチドをタグ付けされた被験親ポリヌクレオチドと混合して、プールを形成するステップと、
(d)前記プールにおけるタグ付けされた親ポリヌクレオチドを増幅して、増幅されたタグ付けされたポリヌクレオチドのプールを形成するステップと、
(e)前記増幅されたプールにおける増幅されたタグ付けされたポリヌクレオチドを配列決定して、複数の配列リードを産生するステップと、
(f)配列リードをファミリーへと群分けするステップであって、各ファミリーが、同じ親ポリヌクレオチドから生成された配列リードを含み、この群分けが、任意選択で、同定タグおよび前記親ポリヌクレオチドの開始/終了配列由来の情報に基づくステップと、任意選択で、群における前記複数の配列リード由来の複数の親ポリヌクレオチドのそれぞれのコンセンサス配列を決定するステップと、
(g)被験タグまたは対照タグを有することに基づき、対照親ポリヌクレオチドまたは被験親ポリヌクレオチドとして各ファミリーまたはコンセンサス配列を分類するステップと、
(h)少なくとも2種の遺伝子座のそれぞれにマッピングする対照親ポリヌクレオチドおよび対照被験ポリヌクレオチドの定量的尺度を決定するステップと、
(i)少なくとも1種の遺伝子座にマッピングする被験親ポリヌクレオチドおよび対照親ポリヌクレオチドの相対的分量に基づき、前記少なくとも1種の遺伝子座における前記被験親ポリヌクレオチドにおけるコピー数バリエーションを決定するステップと
を含む方法。
(項目89)
(a)複数の鋳型ポリヌクレオチドから複数の配列リードを生成するステップであって、各ポリヌクレオチドが、ゲノム遺伝子座にマッピングされるステップと、
(b)前記配列リードをファミリーへと群分けするステップであって、各ファミリーが、前記鋳型ポリヌクレオチドのうち1種から生成された配列リードを含むステップと、
(c)前記ファミリーのそれぞれに対し前記ゲノム遺伝子座においてヌクレオチド塩基または配列をコールするステップと、
(d)前記ゲノム遺伝子座において、
i.前記コールの中のゲノム変更、
ii.前記コールの中の遺伝子変更の頻度、
iii.コールの総数、
iv.前記コールの中の変更の総数
のいずれかを検出するステップと
を含む方法。
(項目90)
コールが、系統発生解析、投票、秤量、ファミリーにおける前記遺伝子座における各リードへの確率の割り当ておよび最高確率での前記ヌクレオチド塩基のコールのいずれかを含む、項目89に記載の方法。
(項目91)
2種の遺伝子座において行われ、前記遺伝子座のそれぞれにおける計数に基づき、前記遺伝子座のうち1種におけるCNVを決定するステップを含む、項目89に記載の方法。
(項目92)
(a)二本鎖デオキシリボ核酸(DNA)ポリヌクレオチド由来の挿入物を含み、4~百万種の間の異なるタグを有するタグ付けされたライブラリーを産生するように、アダプタを前記二本鎖DNAポリヌクレオチドにライゲーションするステップであって、ライゲーションが、単一の反応容器内で行われ、前記アダプタが、分子バーコードを含むステップと、
(b)前記タグ付けされたライブラリーにおける前記二本鎖DNAポリヌクレオチドのそれぞれの複数の配列リードを生成するステップと、
(c)タグにおける情報および前記挿入物の末端における情報に基づき、配列リードをファミリーへと群分けするステップであって、各ファミリーが、前記二本鎖DNAポリヌクレオチドの中の単一DNAポリヌクレオチドから生成された配列リードを含むステップと、
(d)ファミリーのメンバーにおける位置におけるヌクレオチド塩基に基づき、前記二本鎖DNA分子における前記各位置におけるヌクレオチド塩基をコールするステップと
を含む方法。
(項目93)
(d)が、前記配列リードの少なくともサブセット由来の複数の連続的塩基をコールして、前記二本鎖DNA分子における単一ヌクレオチドバリエーション(SNV)を同定するステップを含む、項目93に記載の方法。
参照による援用
ンまたはトランスバージョンとなり得る。
バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸部がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、腺管上皮内癌、子宮内膜がん、食道がん、ユーイング肉腫、眼がん、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、口唇がん、口腔がん、肺がん、非小細胞癌、小細胞癌、メラノーマ、口腔内がん、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、髄芽腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、神経芽細胞腫、鼻咽頭がん、口内(oral)がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、非メラノーマ、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、腟がん、外陰部がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症および/またはウィルムス腫瘍等、がんに関連する配列を含むことができる。
PCRを挙げることができるがこれらに限定されない。例えば、増幅は、PCRに基づく増幅を含むことができる。あるいは、増幅は、PCRに基づかない増幅を含むことができる。鋳型核酸の増幅は、1種または複数のポリメラーゼの使用を含むことができる。例えば、ポリメラーゼは、DNAポリメラーゼまたはRNAポリメラーゼとなり得る。一部の事例において、高忠実度ポリメラーゼ(例えば、Phusion(登録商標)高忠実度DNAポリメラーゼ)またはPCRプロトコールの使用による等、高忠実度増幅が行われる。一部の事例において、ポリメラーゼは、高忠実度ポリメラーゼとなり得る。例えば、ポリメラーゼは、KAPA HiFi DNAポリメラーゼとなり得る。ポリメラーゼは、Phusion DNAポリメラーゼとなることもできる。ポリメラーゼは、例えば、断片長、GC含量等による増幅バイアスを低下または最小化する反応条件下で使用することができる。
ほぼ8%の差。しかし、各領域における失われた分子において正確に加えることにより、遺伝子座Aに2000/(8/9)=2250分子、遺伝子座Bに2160/0.96=2250分子が存在すると推測する。したがって、両方の領域における計数は、実際に等しい。この補正と、したがって、さらにより高い感度は、本来の二本鎖核酸分子を変換し、プロセスの終わりにペア形成されるおよびペア形成されない全分子をバイオインフォマティクスにより追跡維持することにより達成可能である。同様に、同じ手順を使用して、観察された特有の分子の類似の計数を有すると思われる領域における真のコピー数バリエーションを推測することができる。2種またはそれを超える領域における未観測分子の数を考慮に入れることにより、コピー数バリエーションは明らかになる。
コードの実行を可能にするために選択され得るプログラミング言語で供給され得る。
伝子に選択的にハイブリダイズする複数のオリゴヌクレオチドプローブを含むキットが本明細書に開示されている。オリゴヌクレオチドプローブが選択的にハイブリダイズできる遺伝子の数は、変動し得る。例えば、遺伝子の数は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53または54を含むことができる。キットは、複数のオリゴヌクレオチドプローブを含む容器と、本明細書に記載されている方法のいずれかを行うための説明書とを含むことができる。
コピー数バリエーション検出のための方法
Aタグ付け(>80%)を行う。2.5ng DNA(すなわち、およそ800 HGE)を出発材料として使用する。各ヘアピンアダプタは、その非相補的部分にランダム配列を含む。各DNA断片の両端に、ヘアピンアダプタを取り付ける。各タグ付けされた断片は、ヘアピンアダプタにおけるランダム配列および断片における10p内在性配列によって同定することができる。
試料における未観測分子の総数を決定することにより塩基コーリングを補正するための方法
1000が、検出された二重鎖の数であると想定する。
500が、検出された一本鎖分子の数であると想定する。
Pは、鎖を観測する確率である。
Qは、鎖を検出しない確率である。
1000=NP(2)
500=N2PQ
1000/P(2)=N
500÷2PQ=N
1000/P(2)=500÷2PQ
1000*2PQ=500P(2)
2000PQ=500P(2)
2000Q=500P
2000(1-P)=500P
2000-2000P=500P
2000=500P+2000P
2000=2500P
2000÷2500=P
0.8=P
1000/P(2)=N
1000÷0.64=N
1562=N
未観測断片の数=62。
患者におけるがん関連体細胞バリアントにおける遺伝的バリアントの同定
Guardant360(商標)アッセイによって解析される遺伝子の患者特異的検出限界の決定
ワトソンおよびクリック配列を比較した配列エラーの補正
それぞれ含む配列決定アダプタを、濃縮されたDNA分子に取り付ける。その結果得られた分子をPCRによって増幅する。
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- 明細書に記載の方法。
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