JP2022009328A - 肺がんの検出キット又はデバイス及び検出方法 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち、本発明は、以下の特徴を有する。
(1)肺がんマーカーである、miR-6768-5p、miR-6836-3p、miR-6782-5p、miR-3663-3p、miR-1908-3p、miR-6726-5p、miR-4258、miR-1343-3p、miR-4516、miR-6875-5p、miR-4651、miR-6825-5p、miR-6840-3p、miR-6780b-5p、miR-6749-5p、miR-8063、miR-6784-5p、miR-3679-5p、miR-3184-5p、miR-663b、miR-6880-5p、miR-1908-5p、miR-92a-2-5p、miR-7975、miR-7110-5p、miR-6842-5p、miR-6857-5p、miR-5572、miR-3197、miR-6131、miR-6889-5p、miR-4454、miR-1199-5p、miR-1247-3p、miR-6800-5p、miR-6872-3p、miR-4649-5p、miR-6791-5p、miR-4433b-3p、miR-3135b、miR-128-2-5p、miR-4675、miR-4472、miR-6785-5p、miR-6741-5p、miR-7977、miR-3665、miR-128-1-5p、miR-4286、miR-6765-3p、miR-4632-5p、miR-365a-5p、miR-6088、miR-6816-5p、miR-6885-5p、miR-711、miR-6765-5p、miR-3180、miR-4442、miR-4792、miR-6721-5p、miR-6798-5p、miR-3162-5p、miR-6126、miR-4758-5p、miR-2392、miR-486-3p、miR-6727-5p、miR-4728-5p、miR-6746-5p、miR-4270、miR-3940-5p、miR-4725-3p、miR-7108-5p、miR-3656、miR-6879-5p、miR-6738-5p、miR-1260a、miR-4446-3p、miR-3131、miR-4463、miR-3185、miR-6870-5p、miR-6779-5p、miR-1273g-3p、miR-8059、miR-4697-5p、miR-4674、miR-4433-3p、miR-4257、miR-1915-5p、miR-4417、miR-1343-5p、miR-6781-5p、miR-4695-5p、miR-1237-5p、miR-6775-5p、miR-7845-5p、miR-4746-3p、miR-7641、miR-7847-3p、miR-6806-5p、miR-4467、miR-4726-5p、miR-4648、miR-6089、miR-1260b、miR-4532、miR-5195-3p、miR-3188、miR-6848-5p、miR-1233-5p、miR-6717-5p、miR-3195、miR-6757-5p、miR-8072、miR-4745-5p、miR-6511a-5p、miR-6776-5p、miR-371a-5p、miR-1227-5p、miR-7150、miR-1915-3p、miR-187-5p、miR-614、miR-1225-5p、miR-451a、miR-939-5p、miR-223-3p、miR-125a-3p、miR-92b-5p、miR-22-3p、miR-6073、miR-6845-5p、miR-6769b-5p、miR-4665-3p、miR-1913、miR-1228-3p、miR-940、miR-296-3p、miR-4690-5p、miR-548q、miR-663a、miR-1249、miR-1202、miR-7113-3p、miR-1225-3p、miR-4783-3p、miR-4448及びmiR-4534からなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、肺がんの検出用キット。
(a)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(1)又は(2)に記載のキット。
(f)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(4)又は(5)に記載のキット。
(k)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(7)又は(8)に記載のキット。
(a)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(11)又は(12)に記載のデバイス。
(f)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(14)又は(15)に記載のデバイス。
(k)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(17)又は(18)に記載のデバイス。
本明細書中で使用する用語は、以下の定義を有する。
さらに、配列番号1~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチドの例としては、それぞれ前駆体である配列番号175~354及び579~596のいずれかで表されるポリヌクレオチドが挙げられる。
1.肺がんの標的核酸
本発明の上記定義の肺がん検出用の核酸プローブ又はプライマーを使用して、肺がん又は肺がん細胞の存在及び/又は不存在を検出するための、肺がんマーカーとしての主要な標的核酸には、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4516、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-7975、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-6857-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-3197、hsa-miR-6131、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4454、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-4675、hsa-miR-4472、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-7977、hsa-miR-3665、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-4286、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-3180、hsa-miR-4442、hsa-miR-4792、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6126、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-2392、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-4270、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-3656、hsa-miR-6879-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-3131、hsa-miR-4463、hsa-miR-3185、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-8059、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-4257、hsa-miR-1915-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-4695-5p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-7641、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-4467、hsa-miR-4726-5p、hsa-miR-4648、hsa-miR-6089、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4532、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-3188、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-3195、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-8072、hsa-miR-4745-5p、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-6776-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-451a、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-6073、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-1913、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-548q、hsa-miR-663a、hsa-miR-1249、hsa-miR-1202、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-4448及びhsa-miR-4534からなる群から選択される少なくとも1つ以上のmiRNAを用いることができる。さらにこれらのmiRNAと組み合わせることができる他の肺がんマーカー、すなわち、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-1228-5p及びhsa-miR-1307-3pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。さらにこれらのmiRNAと組み合わせることができる他の肺がんマーカー、すなわち、hsa-miR-4271、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-6075、hsa-miR-6125、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-3928-3p、hsa-miR-4443、hsa-miR-3648、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-4689、hsa-miR-4763-3p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-3196、hsa-miR-8069、hsa-miR-1268a、hsa-miR-4739、hsa-miR-1268b、hsa-miR-5698、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-4507、hsa-miR-564、hsa-miR-4497、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-1914-3p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-3621、hsa-miR-4298、hsa-miR-675-5p及びhsa-miR-4655-5pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のmiRNAも標的核酸として好ましく用いることができる。
本発明においては、上記の肺がんマーカーとしての標的核酸に特異的に結合可能な核酸を、肺がんを検出又は診断するための核酸、例えば核酸プローブ又はプライマーとして用いることができる。
(a)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
(f)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
(k)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
本発明はまた、肺がんマーカーである標的核酸を測定するための、本発明において核酸プローブ又はプライマーとして使用可能なポリヌクレオチド(これには、変異体、断片、又は誘導体を含みうる。以下、検出用ポリヌクレオチドと称することがある。)の1つ又は複数を含む肺がん検出用キット又はデバイスを提供する。
(1)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
(2)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
(3)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
(1)配列番号1、53、113、125(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614)の組み合わせ
(2)配列番号1、10、63、113(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(3)配列番号1、19、113、143(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(4)配列番号1、10、113、126(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-19b-3p)の組み合わせ
(5)配列番号1、2、10、113(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(1)配列番号2、19、53、113(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(2)配列番号2、72、113、125(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614)の組み合わせ
(3)配列番号2、19、72、113(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(4)配列番号2、19、113、579(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-1307-3p)の組み合わせ
(5)配列番号1、2、19、113(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(1)配列番号3、125、128、568(マーカー:hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-451a、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(2)配列番号1、3、10、113(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(3)配列番号3、113、125、126(マーカー:hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-19b-3p)の組み合わせ
(4)配列番号1、3、126、573(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-1202)の組み合わせ
(5)配列番号3、126、130、561(マーカー:hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-6073)の組み合わせ
(1)配列番号1、10、113、143(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(2)配列番号1、10、113、569(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-4690-5p)の組み合わせ
(3)配列番号1、10、113、562(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6845-5p)の組み合わせ
(4)配列番号1、10、113、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(5)配列番号1、7、10、113(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(1)配列番号1、63、567、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-940、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(2)配列番号1、53、63、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(3)配列番号1、63、162、573(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-1202)の組み合わせ
(4)配列番号1、63、162、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(5)配列番号1、63、576、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(1)配列番号1、10、113、567(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-940)の組み合わせ
(2)配列番号1、53、63、113(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6717-5p)の組み合わせ
(3)配列番号1、53、113、143(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(4)配列番号2、19、113、125(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614)の組み合わせ
(5)配列番号2、10、113、130(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-223-3p)の組み合わせ
(1)配列番号113、124、125、126(マーカー:hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-19b-3p)の組み合わせ
(2)配列番号124、125、128、568(マーカー:hsa-miR-187-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-451a、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(3)配列番号113、124、125、162(マーカー:hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-615-5p)の組み合わせ
(4)配列番号52、124、126、561(マーカー:hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6073)の組み合わせ
(5)配列番号19、113、124、126(マーカー:hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-19b-3p)の組み合わせ
(1)配列番号1、113、125、160(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-6087)の組み合わせ
(2)配列番号31、113、125、568(マーカー:hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(3)配列番号2、53、113、125(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6088、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614)の組み合わせ
(4)配列番号1、10、113、125(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614)の組み合わせ
(5)配列番号1、113、125、143(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(1)配列番号1、126、561、573(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6073、hsa-miR-1202)の組み合わせ
(2)配列番号113、125、126、568(マーカー:hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(3)配列番号113、125、126、561(マーカー:hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6073)の組み合わせ
(4)配列番号1、113、125、126(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-19b-3p)の組み合わせ
(5)配列番号1、52、126、561(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6073)の組み合わせ
(1)配列番号26、113、125、128(マーカー:hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-451a)の組み合わせ
(2)配列番号1、113、125、128(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-451a)の組み合わせ
(3)配列番号1、10、113、128(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-451a)の組み合わせ
(4)配列番号31、113、125、128(マーカー:hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-451a)の組み合わせ
(5)配列番号2、19、113、128(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-451a)の組み合わせ
(1)配列番号1、3、130、143(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(2)配列番号1、10、113、130(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-223-3p)の組み合わせ
(3)配列番号1、63、130、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(4)配列番号124、125、130、568(マーカー:hsa-miR-187-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(5)配列番号2、19、113、130(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-223-3p)の組み合わせ
(1)配列番号1、3、126、143(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(2)配列番号1、63、130、143(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(3)配列番号1、10、52、143(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(4)配列番号2、19、113、143(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(5)配列番号63、124、130、143(マーカー:hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-4443)の組み合わせ
(1)配列番号1、10、113、160(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6087)の組み合わせ
(2)配列番号7、113、125、160(マーカー:hsa-miR-4258、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-6087)の組み合わせ
(3)配列番号1、113、160、567(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-940)の組み合わせ
(4)配列番号1、113、160、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(5)配列番号2、19、113、160(マーカー:hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-6087)の組み合わせ
(1)配列番号113、125、130、561(マーカー:hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-6073)の組み合わせ
(2)配列番号7、126、143、561(マーカー:hsa-miR-4258、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-4443、hsa-miR-6073)の組み合わせ
(3)配列番号1、113、126、561(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6073)の組み合わせ
(4)配列番号1、126、561、568(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6073、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(5)配列番号7、113、126、561(マーカー:hsa-miR-4258、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6073)の組み合わせ
(1)配列番号7、125、126、568(マーカー:hsa-miR-4258、hsa-miR-614、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(2)配列番号124、125、126、568(マーカー:hsa-miR-187-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(3)配列番号7、113、125、568(マーカー:hsa-miR-4258、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(4)配列番号1、113、125、568(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(5)配列番号113、125、128、568(マーカー:hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-451a、hsa-miR-296-3p)の組み合わせ
(1)配列番号113、125、126、573(マーカー:hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-1202)の組み合わせ
(2)配列番号1、113、125、573(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-1202)の組み合わせ
(3)配列番号1、53、113、573(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-1202)の組み合わせ
(4)配列番号1、124、126、573(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-1202)の組み合わせ
(5)配列番号1、63、130、573(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-1202)の組み合わせ
(1)配列番号1、126、567、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(2)配列番号1、19、113、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(3)配列番号31、126、561、578(マーカー:hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6073、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(4)配列番号1、126、160、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-6087、hsa-miR-4534)の組み合わせ
(5)配列番号1、113、125、578(マーカー:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-4534)の組み合わせ
本発明のキット又はデバイスには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド(これには、変異体、断片又は誘導体を包含しうる。)に加えて、肺がん検出を可能とする既知のポリヌクレオチド又は将来見出されるであろうポリヌクレオチドも含めることができる。
本発明はさらに、上記3で説明した本発明のキット又はデバイス(本発明で使用可能な上記の核酸を含む。)を用いて、検体中の、以下の群A:hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-3663-3p、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-4516、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-4651、hsa-miR-6825-5p、hsa-miR-6840-3p、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-8063、hsa-miR-6784-5p、hsa-miR-3679-5p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-7975、hsa-miR-7110-5p、hsa-miR-6842-5p、hsa-miR-6857-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-3197、hsa-miR-6131、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-4454、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-3135b、hsa-miR-128-2-5p、hsa-miR-4675、hsa-miR-4472、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-7977、hsa-miR-3665、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-4286、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-365a-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6885-5p、hsa-miR-711、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-3180、hsa-miR-4442、hsa-miR-4792、hsa-miR-6721-5p、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-6126、hsa-miR-4758-5p、hsa-miR-2392、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-4270、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-3656、hsa-miR-6879-5p、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-3131、hsa-miR-4463、hsa-miR-3185、hsa-miR-6870-5p、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-8059、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-4257、hsa-miR-1915-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-4695-5p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-6775-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-7641、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-4467、hsa-miR-4726-5p、hsa-miR-4648、hsa-miR-6089、hsa-miR-1260b、hsa-miR-4532、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-3188、hsa-miR-6848-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6717-5p、hsa-miR-3195、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-8072、hsa-miR-4745-5p、hsa-miR-6511a-5p、hsa-miR-6776-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-7150、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-614、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-451a、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-6073、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-1913、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-940、hsa-miR-296-3p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-548q、hsa-miR-663a、hsa-miR-1249、hsa-miR-1202、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-1225-3p、hsa-miR-4783-3p、hsa-miR-4448及びhsa-miR-4534から選択される肺がん由来の遺伝子の発現量、並びに場合により、以下の群B:hsa-miR-19b-3p、hsa-miR-1228-5p及びhsa-miR-1307-3pから選択される肺がん由来の遺伝子の発現量、並びに場合により、以下の群C:hsa-miR-4271、hsa-miR-642b-3p、hsa-miR-6075、hsa-miR-6125、hsa-miR-887-3p、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-6763-5p、hsa-miR-3928-3p、hsa-miR-4443、hsa-miR-3648、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-4689、hsa-miR-4763-3p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-3196、hsa-miR-8069、hsa-miR-1268a、hsa-miR-4739、hsa-miR-1268b、hsa-miR-5698、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-4507、hsa-miR-564、hsa-miR-4497、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-6087、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-4525、hsa-miR-1914-3p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-5001-5p、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-3621、hsa-miR-4298、hsa-miR-675-5p及びhsa-miR-4655-5pから選択される肺がん由来の遺伝子の発現量、の1つ以上で表される肺がん由来の遺伝子の発現量、をin vitroで測定し、さらに、肺がんの罹患が疑われる被験体と、健常体(非肺がん患者を含む)とから採取した血液、血清、血漿等の検体について、検体中の上記遺伝子の発現量と、健常体の対照発現量とを用いて、例えば両発現量を比較して、当該検体中の標的核酸の発現量に統計学的に有意に差がある場合、被験体が、肺がんに罹患していると評価することを含む、肺がんの検出方法を提供する。
(a)被験体由来の検体を、in vitroで、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと接触させるステップ、
(b)検体中の標的核酸の発現量を、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブ又はプライマーとして用いて測定するステップ、
(c)(b)の結果をもとに、当該被験体中の肺がん(細胞)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
(a)配列番号1~125、及び127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~125、及び127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~125、及び127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~125、及び127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
(f)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
(k)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(l)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、(m)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(n)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(o)前記(k)~(n)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである。
(a)被験体の検体から調製されたRNA又はそれから転写された相補的ポリヌクレオチド(cDNA)を、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと結合させるステップ、
(b)当該ポリヌクレオチドに結合した検体由来のRNA又は当該RNAから合成されたcDNAを、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブとして用いるハイブリダイゼーションによって、あるいは、上記ポリヌクレオチドをプライマーとして用いる定量RT-PCRによって測定するステップ、
(c)上記(b)の測定結果に基づいて、肺がん(由来の遺伝子の発現)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
(a)肺がん患者由来の肺がん由来遺伝子を含む組織及び/又は健常体由来の肺がん由来遺伝子を含まない組織であることが既に知られている検体中の標的遺伝子の発現量を、本発明による検出用ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えばDNAチップ)を用いて測定するステップ、
(b)(a)で測定された発現量の測定値から、上記の式1~3、5及び6の判別式を作成するステップ、
(c)被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を、本発明による検出用ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えばDNAチップ)を用いて測定し、(b)で作成した判別式に測定値を代入して、得られた結果に基づいて検体が肺がん由来の標的遺伝子の発現を含むこと及び/又は含まないことを決定又は評価する、あるいはその発現量を健常体由来の対照と比較し評価する、ステップ、
を含むことができる。ここで、式1~3、5及び6の式中のxは説明変数であり、上記2節に記載したポリヌクレオチド類から選択されるポリヌクレオチド又はその断片等を測定することによって得られる値を含み、具体的には本発明の肺がん患者と健常体を判別するための説明変数は、例えば下記の(1)~(3)より選択される遺伝子発現量である。
(1)配列番号1~125、127~130、132~134、及び、561~578のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される肺がん患者もしくは健常体の血清における遺伝子発現量。
(2)配列番号126、131及び579のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される肺がん患者もしくは健常体の血清における遺伝子発現量。
(3)配列番号135~174のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列において、15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される肺がん患者もしくは健常体の血清における遺伝子発現量。
<肺がん患者と健常体の検体の採取>
インフォームドコンセントを得た健常体100人と肺がん以外の原発がんが認められていない肺がん患者17人(肺腺がんは8例で、うち6例がT2N0M0、1例がT2N1M0、1例がT2N2M0。扁平上皮がんは8例で、うち5例がT2N0M0、1例がT4N0M0、1例がT2N1M0、1例がT4N2M0)からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、学習検体群とした。同様に、インフォームドコンセントを得た健常体50人と肺がん以外の原発がんが認められていない肺がん患者8人(肺腺がんは5例で、うち3例がT2N0M0、1例がT3N0M0、1例がT4N2M0。扁平上皮がんは3例で、うち1例がT2N0M0、1例がT4N0M0、1例がT2N1M0)からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、テスト検体群とした。これらの肺がん検体の組織型と病期を表2-1、表2-2にまとめた。
検体として上記学習検体群、テスト検体群合わせて健常体150人と肺がん患者25人の合計175人からそれぞれ得られた血清300μLから、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社)中のRNA抽出用試薬を用いて、同社の定めるプロトコールに従ってtotal RNAを得た。
検体として上記学習検体群、テスト検体群合わせて健常体150人と肺がん患者25人の合計175人の血清から得たtotal RNAに対して、3D-Gene(登録商標)miRNA Labeling kit(東レ株式会社)を用いて同社が定めるプロトコール(ver2.20)に基づいてmiRNAを蛍光標識した。オリゴDNAチップとして、miRBase release 20に登録されているmiRNAの中で、2,555種のmiRNAと相補的な配列を有するプローブを搭載した3D-Gene(登録商標)Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用い、同社が定めるプロトコールに基づいてストリンジェントな条件で、total RNA中のmiRNAとDNAチップ上のプローブとのハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーション後の洗浄を行った。DNAチップを3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)を用いてスキャンし、画像を取得して3D-Gene(登録商標)Extraction(東レ株式会社)にて蛍光強度を数値化した。数値化された蛍光強度を、底が2の対数値に変換して遺伝子発現量とし、ブランク値の減算を行い、欠損値は各DNAチップにおける遺伝子発現量の最小値の対数値から0.1を減算した値で置換した。その結果、肺がん患者25人の血清及び健常体150人の血清に対する、網羅的なmiRNAの遺伝子発現量を得た。数値化されたmiRNAの遺伝子発現量を用いた計算及び統計解析は、R言語3.0.2(R Development Core Team(2013).R:A language and environment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing,URL http://www.R-project.org/)及びMASSパッケージ7.3-30(Venables,W.N.&Ripley,B.D.(2002)Modern Applied Statistics with S.Fourth Edition.Springer,New York.ISBN 0-387-95457-0)を用いて実施した。
<肺がん以外のがんの検体の採取>
インフォームドコンセントを得た他の臓器にがんが認められていない、膵臓がん患者75人、胆道がん患者62人、大腸がん患者32人、胃がん患者35人、食道がん患者32人、肝がん患者33人、及び膵胆道良性疾患患者13人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、参考例1の肺がん患者17人と健常体99人と合わせて学習検体群とした。同様に、インフォームドコンセントを得た他の臓器にがんが認められていない、膵臓がん患者28人、胆道がん患者38人、大腸がん患者18人、胃がん患者15人、食道がん患者18人、肝がん患者19人、及び膵胆道良性疾患患者8人からベノジェクトII真空採血管VP-AS109K60(テルモ株式会社)を用いてそれぞれ血清を採取し、参考例1の肺がん以外の臓器にがんが認められていない肺がん患者8人、健常体51人と合わせてテスト検体群とした。以降の操作は参考例1と同様に行った。
<学習検体群の検体を用いた遺伝子マーカーの選定とテスト検体群の検体を用いた単独の遺伝子マーカーの肺がん判別性能の評価方法>
本実施例では、学習検体群から肺がんを健常体と判別するための遺伝子マーカーを選定し、学習検体群とは独立したテスト検体群の検体において選定した遺伝子マーカーについてそれぞれ単独での肺がん判別性能を評価する方法を検討した。
<テスト検体群検体を用いた複数の遺伝子マーカーの組合せによる肺がん判別性能の評価方法>
本実施例では、実施例1で選定された遺伝子マーカーを組合せて肺がん判別性能を評価する方法を検討した。具体的には、実施例1において選択された配列番号1~134で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのうち、新規に見出された配列番号1~125、127~130、及び、132~134で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドのいずれかの発現量測定値を少なくとも1つ以上含む2個のポリヌクレオチドの組み合わせ8,910通りについてフィッシャーの判別分析を行い、肺がんの存在の有無を判別する判別式を構築した。次に、上記で作成した判別式を用いてテスト検体群における精度・感度・特異度を算出し、選定されたポリヌクレオチドの判別性能を独立した検体で検証した。
<全検体を用いた場合の遺伝子マーカーの選定と獲られた遺伝子マーカーの肺がん判別性能の評価方法>
本実施例では、上記実施例1及び実施例2で用いた学習検体群及びテスト検体群の検体を統合し全検体を用いて、遺伝子マーカーの選定、及びその肺がん判別性能評価を行った。
<テスト検体群検体を用いた複数の遺伝子マーカーの組み合わせによる肺がん特異的な判別性能の評価方法>
本実施例では、実施例1で選定された遺伝子マーカーを使用して、参考例2に記載した検体群の学習検体群を対象とし、実施例1に記載の方法と同様の方法で、肺がん患者と健康体、膵臓がん患者、胆道がん患者、大腸がん患者、胃がん患者、肝がん患者及び膵胆道良性疾患患者からなる対照群との血清中のmiRNAの遺伝子発現量の比較を行い、診断用遺伝子を選択した。その結果選択された、配列番号561~579で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを更に組合せて肺がん特異的な判別性能を評価する方法を検討した。
Claims (13)
- 肺がんマーカーである、miR-3162-5pのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、肺がんの検出用キット。
- 前記核酸が、下記の(a)~(e)に示すポリヌクレオチド:
(a)(1)配列番号63で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、
(2)(1)のポリヌクレオチドの塩基配列において1又は2塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、又は
(3)修飾核酸及び/又は修飾ヌクレオチドを含む(1)又は(2)のポリヌクレオチド、
(b)配列番号63で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)(4)配列番号63で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、
(5)(4)のポリヌクレオチドの塩基配列において1又は2塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、又は
(6)修飾核酸及び/又は修飾ヌクレオチドを含む(4)又は(5)のポリヌクレオチド、
(d)配列番号63で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)(1)又は(c)(4)のポリヌクレオチドと温度60℃の条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項1に記載のキット。 - 前記キットが、別の肺がんマーカーである、miR-6875-5p、miR-6717-5p、miR-187-5p、miR-614、miR-451a、miR-6073、miR-296-3p、miR-1202、miR-4534、miR-6768-5p、miR-6836-3p、miR-3663-3p、miR-1908-3p、miR-6726-5p、miR-4258、miR-1343-3p、miR-4516、miR-4651、miR-6825-5p、miR-6840-3p、miR-6780b-5p、miR-6749-5p、miR-8063、miR-6784-5p、miR-3679-5p、miR-3184-5p、miR-663b、miR-6880-5p、miR-1908-5p、miR-92a-2-5p、miR-7975、miR-7110-5p、miR-6842-5p、miR-6857-5p、miR-5572、miR-3197、miR-6131、miR-6889-5p、miR-4454、miR-1199-5p、miR-1247-3p、miR-6800-5p、miR-6872-3p、miR-4649-5p、miR-6791-5p、miR-4433b-3p、miR-3135b、miR-128-2-5p、miR-4675、miR-4472、miR-6785-5p、miR-6741-5p、miR-7977、miR-3665、miR-128-1-5p、miR-4286、miR-6765-3p、miR-4632-5p、miR-365a-5p、miR-6088、miR-6816-5p、miR-6885-5p、miR-711、miR-6765-5p、miR-3180、miR-4442、miR-4792、miR-6721-5p、miR-6798-5p、miR-6126、miR-4758-5p、miR-2392、miR-486-3p、miR-6727-5p、miR-4728-5p、miR-6746-5p、miR-4270、miR-3940-5p、miR-4725-3p、miR-7108-5p、miR-3656、miR-6879-5p、miR-6738-5p、miR-1260a、miR-4446-3p、miR-3131、miR-4463、miR-3185、miR-6870-5p、miR-6779-5p、miR-1273g-3p、miR-8059、miR-4697-5p、miR-4674、miR-4433-3p、miR-4257、miR-1915-5p、miR-4417、miR-1343-5p、miR-6781-5p、miR-4695-5p、miR-1237-5p、miR-6775-5p、miR-7845-5p、miR-4746-3p、miR-7641、miR-7847-3p、miR-6806-5p、miR-4467、miR-4726-5p、miR-4648、miR-6089、miR-1260b、miR-4532、miR-5195-3p、miR-3188、miR-6848-5p、miR-1233-5p、miR-3195、miR-6757-5p、miR-8072、miR-4745-5p、miR-6511a-5p、miR-6776-5p、miR-371a-5p、miR-1227-5p、miR-7150、miR-1915-3p、miR-1225-5p、miR-939-5p、miR-223-3p、miR-125a-3p、miR-92b-5p、miR-22-3p、miR-6845-5p、miR-6769b-5p、miR-4665-3p、miR-1913、miR-1228-3p、miR-940、miR-4690-5p、miR-548q、miR-663a、miR-1249、miR-7113-3p、miR-1225-3p、miR-4783-3p、miR-4448、miR-4271、miR-642b-3p、miR-6075、miR-6125、miR-887-3p、miR-6851-5p、miR-6763-5p、miR-3928-3p、miR-4443、miR-3648、miR-149-3p、miR-4689、miR-4763-3p、miR-6729-5p、miR-3196、miR-8069、miR-1268a、miR-4739、miR-1268b、miR-5698、miR-6752-5p、miR-4507、miR-564、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6087、miR-4731-5p、miR-615-5p、miR-760、miR-6891-5p、miR-6887-5p、miR-4525、miR-1914-3p、miR-619-5p、miR-5001-5p、miR-6722-3p、miR-3621、miR-4298、miR-675-5p、miR-4655-5p、miR-19b-3p、miR-1228-5p及びmiR-1307-3pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項1又は2に記載のキット。
- 前記核酸が、下記の(f)~(j)に示すポリヌクレオチド:
(f)(9)配列番号1、2、4~62、64~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、
(10)(9)のポリヌクレオチドの塩基配列において、1又は2塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、又は
(11)修飾核酸及び/又は修飾ヌクレオチドを含む(9)又は(10)のポリヌクレオチド、
(g)配列番号1、2、4~62、64~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)(12)配列番号1、2、4~62、64~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、
(13)(12)のポリペプチドの塩基配列において、1又は2塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、又は
(14)修飾核酸及び/又は修飾ヌクレオチドを含む(12)又は(13)のポリヌクレオチド、
(i)配列番号1、2、4~62、64~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)(9)又は(h)(12)のポリヌクレオチドと温度60℃の条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項3に記載のキット。 - 肺がんマーカーであるmiR-3162-5pのポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸を含む、肺がんの検出用デバイス。
- 前記核酸が、下記の(a)~(e)に示すポリヌクレオチド:
(a)(15)配列番号63で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、
(16)(15)のポリペプチドの塩基配列において1又は2塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、又は
(17)修飾核酸及び/又は修飾ヌクレオチドを含む(15)又は(16)のポリヌクレオチド、
(b)配列番号63で表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)(18)配列番号63で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、
(19)(18)のポリペプチドの塩基配列において、1または2塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、又は
(20)修飾核酸及び/又は修飾ヌクレオチドを含む(18)又は(19)のポリヌクレオチド、
(d)配列番号63で表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)(15)又は(c)(18)のポリヌクレオチドと温度60℃の条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項5に記載のデバイス。 - 前記デバイスが、別の肺がんマーカーであるmiR-6875-5p、miR-6717-5p、miR-187-5p、miR-614、miR-451a、miR-6073、miR-296-3p、miR-1202、miR-4534、miR-6768-5p、miR-6836-3p、miR-3663-3p、miR-1908-3p、miR-6726-5p、miR-4258、miR-1343-3p、miR-4516、miR-4651、miR-6825-5p、miR-6840-3p、miR-6780b-5p、miR-6749-5p、miR-8063、miR-6784-5p、miR-3679-5p、miR-3184-5p、miR-663b、miR-6880-5p、miR-1908-5p、miR-92a-2-5p、miR-7975、miR-7110-5p、miR-6842-5p、miR-6857-5p、miR-5572、miR-3197、miR-6131、miR-6889-5p、miR-4454、miR-1199-5p、miR-1247-3p、miR-6800-5p、miR-6872-3p、miR-4649-5p、miR-6791-5p、miR-4433b-3p、miR-3135b、miR-128-2-5p、miR-4675、miR-4472、miR-6785-5p、miR-6741-5p、miR-7977、miR-3665、miR-128-1-5p、miR-4286、miR-6765-3p、miR-4632-5p、miR-365a-5p、miR-6088、miR-6816-5p、miR-6885-5p、miR-711、miR-6765-5p、miR-3180、miR-4442、miR-4792、miR-6721-5p、miR-6798-5p、miR-6126、miR-4758-5p、miR-2392、miR-486-3p、miR-6727-5p、miR-4728-5p、miR-6746-5p、miR-4270、miR-3940-5p、miR-4725-3p、miR-7108-5p、miR-3656、miR-6879-5p、miR-6738-5p、miR-1260a、miR-4446-3p、miR-3131、miR-4463、miR-3185、miR-6870-5p、miR-6779-5p、miR-1273g-3p、miR-8059、miR-4697-5p、miR-4674、miR-4433-3p、miR-4257、miR-1915-5p、miR-4417、miR-1343-5p、miR-6781-5p、miR-4695-5p、miR-1237-5p、miR-6775-5p、miR-7845-5p、miR-4746-3p、miR-7641、miR-7847-3p、miR-6806-5p、miR-4467、miR-4726-5p、miR-4648、miR-6089、miR-1260b、miR-4532、miR-5195-3p、miR-3188、miR-6848-5p、miR-1233-5p、miR-3195、miR-6757-5p、miR-8072、miR-4745-5p、miR-6511a-5p、miR-6776-5p、miR-371a-5p、miR-1227-5p、miR-7150、miR-1915-3p、miR-1225-5p、miR-939-5p、miR-223-3p、miR-125a-3p、miR-92b-5p、miR-22-3p、miR-6845-5p、miR-6769b-5p、miR-4665-3p、miR-1913、miR-1228-3p、miR-940、miR-4690-5p、miR-548q、miR-663a、miR-1249、miR-7113-3p、miR-1225-3p、miR-4783-3p、miR-4448、miR-4271、miR-642b-3p、miR-6075、miR-6125、miR-887-3p、miR-6851-5p、miR-6763-5p、miR-3928-3p、miR-4443、miR-3648、miR-149-3p、miR-4689、miR-4763-3p、miR-6729-5p、miR-3196、miR-8069、miR-1268a、miR-4739、miR-1268b、miR-5698、miR-6752-5p、miR-4507、miR-564、miR-4497、miR-6877-5p、miR-6087、miR-4731-5p、miR-615-5p、miR-760、miR-6891-5p、miR-6887-5p、miR-4525、miR-1914-3p、miR-619-5p、miR-5001-5p、miR-6722-3p、miR-3621、miR-4298、miR-675-5p、miR-4655-5p、miR-19b-3p、miR-1228-5p及びmiR-1307-3pからなる群から選択される少なくとも1つ以上のポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸をさらに含む、請求項5又は6に記載のデバイス。
- 前記核酸が、下記の(f)~(j)に示すポリヌクレオチド:
(f)(21)配列番号1、2、4~62、64~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、
(22)(21)のポリヌクレオチドの塩基配列において、1又は2塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、又は
(23)修飾核酸及び/又は修飾ヌクレオチドを含む(21)又は(22)のポリヌクレオチド、
(g)配列番号1、2、4~62、64~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)(24)配列番号1、2、4~62、64~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、
(25)(24)のポリヌクレオチドの塩基配列において、1又は2塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、又は
(26)修飾核酸及び/又は修飾ヌクレオチドを含む(24)又は(25)のポリヌクレオチド、
(i)配列番号1、2、4~62、64~174及び561~579のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(j)前記(f)(21)又は(h)(24)のポリヌクレオチドと温度60℃の条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項7に記載のデバイス。 - 前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、請求項5から8のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、請求項9に記載のデバイス。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載のキット又は請求項5から10のいずれか1項に記載のデバイスを用いて、被験体の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された健常体の対照発現量とを用いて被験体が肺がんに罹患していること、又は肺がんに罹患していないことをin vitroで評価することを含む、肺がんの検出を補助する方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項11に記載の方法。
- 前記検体が、血液、血清又は血漿である、請求項11又は12に記載の方法。
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