JP2021519418A - 治療薬を試験するためのヒト化げっ歯類 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月26日出願の米国仮特許出願第62/648,197号、及び2018年6月25日出願の米国仮特許出願第62/689,628号の優先権の利益を主張するものであり、その各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、当該配列表は、その全体が参照により本明細書に援用される。2019年3月20日に作成された当該ASCIIのコピーの名称は、RPB−01925_(28744−01925)_SL.txtであり、サイズは、12,008バイトである。
本明細書で提供されるのは、遺伝子改変されたげっ歯類における、ヒトFcを含む治療薬のin vivo試験(例えば、遺伝子改変されたげっ歯類における、かかる治療薬の薬物動態及び/または薬力学的特性ならびに投与レジメンの試験)に関する方法及び組成物である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変されたげっ歯類は、ヒトFc(例えば、ヒトIgG1 Fc、ヒトIgG2 Fc、ヒトIgG3 Fc、ヒトIgG4 Fc)またはヒト軽鎖定常領域を含む抗体を発現する。いくつかの実施形態では、げっ歯類は、完全ヒト抗体(すなわち、ヒト重鎖及びヒト軽鎖(γまたはκ鎖)を有する抗体)を発現する。特定の実施形態では、遺伝子改変されたげっ歯類は、ヒト細胞外ドメインを含む1つ以上のFc受容体(例えば、胎児性Fc受容体(FcRn)、β−2−ミクログロブリンポリペプチド(β2M)、Fcε受容体1α(FcεR1α)、Fcγ受容体1アルファ(FcγR1a)、Fcガンマ受容体2a(FcγR2a)、Fcガンマ受容体2b(FcγR2b)、Fcガンマ受容体3a(FcγR3a)、Fcガンマ受容体3b(FcγR3b)、Fcガンマ受容体2c(FcγR2c))を含む。そのような受容体の膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインは、ヒトまたは非ヒト(例えば、げっ歯類)であり得る。
「a」及び「an」という冠詞は、その冠詞の文法上の対象が1つまたは1つより多いこと(すなわち、少なくとも1つ)を指すために本明細書で使用される。例として、「要素(an element)」は、1つの要素または1つより多い要素を意味する。
特定の態様では、本明細書で提供されるのは、遺伝子改変されたげっ歯類における、ヒトFcを含む治療薬のin vivo試験(例えば、遺伝子改変されたげっ歯類における、かかる治療薬の薬物動態及び/または薬力学的特性の試験)に有用な遺伝子改変されたげっ歯類(例えば、マウスまたはラット)である。いくつかの実施形態では、遺伝子改変されたげっ歯類は、ヒトFc(例えば、ヒトIgG1 Fc、ヒトIgG4 Fc)を含む抗体重鎖をコードする遺伝子改変された遺伝子座を含む。いくつかの実施形態では、げっ歯類は、完全または部分的ヒト軽鎖をコードする(例えば、γ軽鎖またはκ軽鎖をコードする)遺伝子改変された遺伝子座を含む。特定の実施形態では、遺伝子改変されたげっ歯類は、ヒト細胞外ドメインを含むFc受容体(例えば、胎児性Fc受容体(FcRn)α鎖、β−2−ミクログロブリンポリペプチド(β2M)、Fcε受容体1α(FcεR1α)α鎖、Fcγ受容体1アルファ(FcγR1a)α鎖、Fcガンマ受容体2a(FcγR2a)α鎖、Fcガンマ受容体2b(FcγR2b)α鎖、Fcガンマ受容体3a(FcγR3a)α鎖、Fcガンマ受容体3b(FcγR3b)α鎖、Fcガンマ受容体2c(FcγR2c)α鎖)をコードする1つ以上の遺伝子座を含む。特定の実施形態では、そのような遺伝子座によってコードされる膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインは、ヒトまたは非ヒト(例えば、げっ歯類)であり得る。
特定の態様では、本明細書で提供されるのは、遺伝子改変された免疫グロブリン(Ig)重鎖遺伝子座を含む、げっ歯類(例えば、マウスまたはラット)である。そのような遺伝子座は、一般に、可変領域及び定常領域を含む。可変領域は、Ig重鎖可変領域遺伝子セグメント(例えば、少なくともVH遺伝子セグメント、DH遺伝子セグメント及びJH遺伝子セグメント)を含む。定常領域遺伝子座は、1つ以上のIg重鎖定常領域遺伝子セグメント(CH)を含む。特定の実施形態では、免疫グロブリン重鎖可変領域は、げっ歯類が、VH遺伝子セグメント、DH遺伝子セグメント及びJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、CH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、抗体を産生するように、免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される。
特定の態様では、本明細書で提供されるのは、遺伝子改変されたIgκ鎖遺伝子座を含む、げっ歯類(例えば、マウスまたはラット)である。そのような遺伝子座は、κ可変領域及びκ定常領域を含む。κ可変領域は、Igκ鎖可変領域遺伝子セグメント(すなわち、少なくともVκ遺伝子セグメント及びJκ遺伝子セグメント)を含む。定常領域は、Igκ鎖定常領域(Cκ)遺伝子セグメントを含む。特定の実施形態では、ヒトIgκ可変領域などの免疫グロブリンκ鎖可変領域は、げっ歯類(例えば、ラットまたはマウス)が、ヒトVκ遺伝子セグメント及びヒトJκ遺伝子セグメントに由来する軽鎖可変ドメインと、Cκ遺伝子セグメントに由来する軽鎖定常ドメインと、を含む抗体を産生するように、免疫グロブリンκ鎖定常領域に作動可能に連結される。いくつかの実施形態では、Igκ可変領域は、再構成されていないIgκ可変領域であり、したがって、再構成されていないIgκ可変領域遺伝子セグメントを含有する。いくつかの実施形態では、Igκ可変領域は、再構成されたIgκ可変領域であり、したがって、再構成されたIgκ可変領域遺伝子を含有する。特定の実施形態では、Igκ可変領域遺伝子セグメントは、ヒトIgκ可変領域遺伝子セグメントである。特定の実施形態では、Igκ可変領域遺伝子セグメントは、げっ歯類Igκ可変領域遺伝子セグメント(例えば、ラットまたはマウス可変領域遺伝子セグメント)である。いくつかの実施形態では、Igκ定常領域遺伝子座は、部分的または完全にヒトであるIgκ定常領域遺伝子セグメントを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるIgκ鎖遺伝子座は、内因性Igκ鎖遺伝子座に位置する。
特定の態様では、本明細書で提供されるのは、遺伝子改変されたIgλ鎖遺伝子座を含む、げっ歯類(例えば、マウスまたはラット)である。そのような遺伝子座は、Igλ鎖可変領域遺伝子セグメント(すなわち、少なくともVλ遺伝子セグメント及びJλ遺伝子セグメント)を含む。改変されたλ遺伝子座は、少なくとも1つのIgλ鎖定常領域(Cλ)遺伝子セグメントを更に含む。特定の実施形態では、ヒトVλ遺伝子セグメント及びヒトJλ遺伝子セグメントなどのVλ遺伝子セグメント及びJλ遺伝子セグメントは、げっ歯類(例えば、ラットまたはマウス)が、ヒトVλ遺伝子セグメント及びヒトJλ遺伝子セグメントに由来する軽鎖可変ドメインと、Cλ遺伝子セグメントに由来する軽鎖定常ドメインと、を含む、抗体を産生するように、Cλに作動可能に連結される。いくつかの実施形態では、Vλ遺伝子セグメント及びJλ遺伝子セグメントは、再構成されていないVλ及びJλ遺伝子セグメントである。いくつかの実施形態では、Vλ遺伝子セグメント及びJλ遺伝子セグメントは、再構成されたVλ及びJλ遺伝子セグメントであり、したがって、再構成された可変領域遺伝子の形態である。特定の実施形態では、Igλ可変領域遺伝子セグメントは、ヒト可変領域遺伝子セグメントである。特定の実施形態では、Igλ可変領域遺伝子セグメントは、げっ歯類可変領域遺伝子セグメント(例えば、ラットまたはマウス可変領域遺伝子セグメント)である。いくつかの実施形態では、Igλ定常領域遺伝子座は、部分的または完全にヒトであるλ定常領域遺伝子セグメントを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるIgλ鎖遺伝子座は、内因性Igλ鎖遺伝子座に位置する。Igλ遺伝子セグメントを含む例示的な可変領域は、例えば、米国特許公開第2012/0073004号及び同第2002/0088016号、ならびに米国特許出願第15/803,513号(2017年11月3日出願;US2018/0125043として公開)に提供されており、そのそれぞれが参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるげっ歯類(例えば、マウスまたはラット)は、ヒトまたはヒト化B細胞抗原受容体複合体関連タンパク質アルファ鎖(CD79aまたはIgα)及び/またはB細胞抗原受容体複合体関連タンパク質ベータ鎖(CD79bまたはIgβ)遺伝子座を含む。ヒトまたはヒト化CD79a及びCD79b遺伝子を含有するげっ歯類は、B細胞の表面上に、ヒトまたはヒト化CD79a及びCD79bポリペプチドをヘテロ二量体として発現し、これらのポリペプチドは、膜発現免疫グロブリンと非共有結合的に会合してB細胞受容体(BCR)を形成する。BCRは、抗原と会合し、抗原結合後のシグナル伝達及び内在化に関与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるげっ歯類は、ヒトまたはヒト化CD79a及びCD79b遺伝子を含む。いくつかの特定の実施形態では、本明細書に記載されるげっ歯類は、げっ歯類CD79a部分及びヒトCD79a部分を含むCD79a遺伝子と、げっ歯類CD79b部分及びヒトCD79b部分を含むCD79b遺伝子と、を更に含み、ここで、ヒトCD79a部分は、ヒトCD79aポリペプチドの細胞外ドメインの実質的に全て(例えば、ヒトCD79aポリペプチドの残基33〜143に対応するアミノ酸)をコードし、ヒトCD79b部分は、ヒトCD79bポリペプチドの細胞外ドメインの実質的に全て(例えば、ヒトCD79bポリペプチドの残基29〜159に対応するアミノ酸)をコードする。いくつかの実施形態では、げっ歯類CD79a及びCD79b部分はそれぞれ、少なくとも内因性CD79a及びCD79bポリペプチドの細胞内ドメインをそれぞれコードし、いくつかの特定の実施形態では、内因性CD79a及びCD79bポリペプチドの膜貫通及び細胞内ドメインをそれぞれコードする。いくつかの実施形態では、ヒト及び内因性部分は、内因性CD79aまたはCD79bプロモーターにそれぞれ作動可能に連結される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるげっ歯類(例えば、マウスまたはラット)は、ヒト化またはヒト胎児性Fc受容体(FcRn)遺伝子座を発現し、及び/または当該遺伝子座をそのゲノム中に含む。Brambell受容体としても知られるFcRnは、内皮細胞によって発現されるタンパク質であり、ベータ−2−ミクログロブリン(β2M)と会合し、IgG抗体のFcドメインと血清アルブミンの両方に結合する。FcRnは、IgG及び血清アルブミンの半減期を延長する。具体的には、FcRnは、IgG及び血清アルブミンにpH依存的に結合することによって、これらの血清タンパク質が内皮細胞によってリソソーム分解されるのを回避することができ、これにより、当該タンパク質の血清半減期が増大する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される遺伝子改変されたげっ歯類(例えば、ラットまたはマウス)及びES細胞は、ヒト化β−2−ミクログロブリン(β2M)ポリペプチドをコードする遺伝子座を発現し、及び/または当該遺伝子座をそのゲノム中に含む。β2Mは、膜貫通領域を欠き、FcRn及びMHCクラスI分子と会合するポリペプチドである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるげっ歯類(例えば、マウスまたはラット)は、ヒト化またはヒトFcイプシロン受容体1アルファ(FcεR1α)遺伝子座を発現し、及び/または当該遺伝子座をそのゲノム中に含む。FcεR1αは、FcεR1β及びFcεR1γと会合し、表皮ランゲルハンス細胞、好酸球、マスト細胞及び好塩基球上に発現されるIgEに対して高親和性受容体であるFcεR1を形成する。FcεR1のIgE結合部位は、FcεR1αサブユニット中に認められる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるげっ歯類(例えば、マウスまたはラット)は、ヒト化またはヒトFcガンマ受容体1a(FcγR1a;図中では、多くの場合、FcγR1と記される)遺伝子座を発現し、及び/または当該遺伝子座をそのゲノム中に含む。FcγR1aは、単球上に発現される高親和性FcγRタンパク質であり、IgGのFc部分に結合し、宿主細胞の活性化を引き起こす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される遺伝子改変されたげっ歯類(例えば、ラットまたはマウス)及びES細胞は、ヒト低親和性Fcガンマ受容体(FcγR)ポリペプチド(例えば、ヒトFcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIaまたはFcγRIIIbポリペプチド)をコードする遺伝子座を発現し、及び/または当該遺伝子座をそのゲノム中に含む。
特定の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示されるヒト化遺伝子座のうちの1つ以上を含む遺伝子改変された非ヒト動物(例えば、ラットまたはマウスなどのげっ歯類)、及びそのような非ヒト動物の作製に有用な遺伝子改変された非ヒト動物ES細胞である。
特定の態様では、本明細書で提供されるのは、ヒトFcドメインを含む治療用タンパク質(例えば、ヒト抗体またはFc融合タンパク質)を試験する方法であり、当該治療用タンパク質を本明細書で提供されるげっ歯類(例えば、本明細書で提供されるマウスまたはラット)に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、かかる方法を実施するための動物モデルである。
特定の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化重鎖遺伝子座及び本明細書で提供されるヒト軽鎖遺伝子座(例えば、本明細書で提供されるヒト化κ及び/またはλ軽鎖遺伝子座)を含むげっ歯類(例えば、マウスまたはラット)を使用して、ヒト抗体を作製する方法である。いくつかの実施形態では、げっ歯類は、本明細書で提供されるヒト化CD79a遺伝子座及び/または本明細書で提供されるヒト化CD79b遺伝子座を更に含む。いくつかの実施形態では、げっ歯類は、本明細書で提供されるヒト化FcRn遺伝子座及び/または本明細書で提供されるヒト化β2M遺伝子座を更に含む。特定の実施形態では、げっ歯類は、本明細書で提供されるヒト化FcγR1a遺伝子座を更に含む。いくつかの実施形態では、げっ歯類は、本明細書で提供されるヒト化FcεR1α遺伝子座を更に含む。いくつかの実施形態では、げっ歯類は、本明細書で提供されるヒト化FcγR2b遺伝子座、本明細書で提供されるヒト化FcγR2c遺伝子座、本明細書で提供されるヒト化FcγR3a遺伝子座、及び/または本明細書で提供されるヒト化FcγR3b遺伝子座を更に含む。
特定の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される遺伝子改変された遺伝子座のうちの1つ以上を含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化重鎖遺伝子座及び/または本明細書で提供されるヒト軽鎖遺伝子座(例えば、本明細書で提供されるヒト化κ及び/またはλ軽鎖遺伝子座)を含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化CD79a遺伝子座及び/または本明細書で提供されるヒト化CD79b遺伝子座を更に含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化FcRn遺伝子座及び/または本明細書で提供されるヒト化β2M遺伝子座を更に含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化FcεR1α遺伝子座を更に含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化FcγR1a遺伝子座を更に含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化FcεR1α遺伝子座を更に含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化FcγR2a遺伝子座、本明細書で提供されるヒト化FcγR2b遺伝子座、本明細書で提供されるヒト化FcγR2c遺伝子座、本明細書で提供されるヒト化FcγR3a遺伝子座、及び/または本明細書で提供されるヒト化FcγR3b遺伝子座を更に含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるは、本明細書で提供されるヒト化FcRn遺伝子座及び/または本明細書で提供されるヒト化β2M遺伝子座を含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるヒト化FcεR1α遺伝子座を含む、非ヒト動物(例えば、マウスまたはラット)及びES細胞を作製する方法である。本明細書で提供される遺伝子改変された非ヒト動物及びES細胞を作製する例示的な方法は、本明細書中の説明、実施例、及び/または図に記載される。
本明細書中の説明、実施例、及び/または図に記載される少なくとも1つの非ヒト動物、非ヒト細胞、DNA断片及び/または標的化ベクターを充填した1つ以上の容器を含む、パックまたはキットが本明細書で提供される。キットは、任意の適用可能な方法(例えば、研究方法)に使用され得る。そのような容器(複数可)には、医薬品または生物製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の文書を任意選択で添付してもよく、文書は、(a)ヒト投与のための製造、使用または販売に関する当局による承認、(b)使用法、(c)材料及び/または生物製品(例えば、本明細書に記載される非ヒト動物または非ヒト細胞)を2つ以上の実体及びこれらの組み合わせの間で移送することを管理する契約を示すものである。
例示的な実施形態1では、本明細書で提供されるのは、げっ歯類であって、そのゲノム中に、操作された免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、操作された免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、(i)VH遺伝子セグメント、DH遺伝子セグメント及びJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、(ii)ヒトCH1ドメイン、ヒトヒンジ領域、ヒトCH2ドメイン、ヒトCH3ドメイン、IgG膜貫通ドメイン及びIgG細胞質ドメインを含むIgG定常ドメインをコードするCH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖定常領域と、を含み、免疫グロブリン重鎖可変領域は、げっ歯類が、VH遺伝子セグメント、DH遺伝子セグメント及びJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、CH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、げっ歯類である。
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、(d)げっ歯類Cγ1遺伝子セグメント、(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、(f)ヒトIgG1 CH1ドメイン、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG1 CH2ドメイン、ヒトIgG1 CH3ドメイン、げっ歯類IgG2a膜貫通ドメイン、及びげっ歯類IgG2a細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖定常領域と、(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含む、げっ歯類を作製する方法であり、方法は、げっ歯類のゲノムが、操作された免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、操作された免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、(d)げっ歯類Cγ1遺伝子セグメント、(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、(f)ヒトIgG1 CH1ドメイン、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG1 CH2ドメイン、ヒトIgG1 CH3ドメイン、げっ歯類IgG2a膜貫通ドメイン、及びげっ歯類IgG2a細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖定常領域と、(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、免疫グロブリン重鎖可変領域は、げっ歯類が、ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結されるように、げっ歯類のゲノムを改変することを含む。
本実施例は、げっ歯類(例えば、マウス)などの非ヒト動物のゲノムに挿入するための一連の標的化ベクターを構築する例示的な方法を示す。本実施例に記載される方法は、非ヒト動物であって、そのゲノムが、操作された免疫グロブリン重鎖定常領域及び/または操作された免疫グロブリン軽鎖(カッパまたはラムダ)定常領域を含む、非ヒト動物の作製を示す。特に、本実施例は、非ヒト動物が、ヒト可変ドメイン及び全体的または部分的にヒト(例えば、ヒト部分及びげっ歯類部分を含む)である定常ドメインを有する免疫グロブリン重鎖を含む抗体を発現及び/または産生するように、免疫グロブリン重鎖定常領域を操作するための標的化ベクターの構築を示す。また、非ヒト動物が、ヒト可変ドメイン及び全体的または部分的にヒト(例えば、ヒト部分及びげっ歯類部分を含む)である定常ドメインを有する免疫グロブリン軽鎖を含む抗体を発現及び/または産生するように、免疫グロブリン軽鎖定常領域を操作するための標的化ベクターの構築も示す。更に、そのような抗体は、非ヒト動物のB細胞の表面上に機能性B細胞受容体を形成することが企図される。選択された操作された免疫グロブリン重鎖定常領域を含有する様々なげっ歯類系統の概略図を図1Aに示し、選択された操作された免疫グロブリン軽鎖定常領域を含有する様々なげっ歯類系統の概略図を図2Aに示す。簡潔さのために、ヒトVH遺伝子セグメントは示されておらず、ごく少数の遺伝子セグメントのみが模式的に表されている。存在可能なV(D)J遺伝子セグメントの完全なレパートリーについては、imgt.org;Lefranc、M.−P.,Exp.Clin.Immunogenet.,18,100−116(2001);Lefranc,M.−P.and Lefranc,G.,The Immunoglobulin FactsBook,Academic Press,London,458 pages(2001);米国特許第8,642,835号及び同第8,697,940号;またはMacdonald et al.PNAS(2014)vol.111(14):5147−5152を参照されたい。これら全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
ヒト抗体試験(例えば、治療用抗体の薬物動態及び用量試験)に使用することができるげっ歯類を作製するために、いくつかの手法を実施した。第1の手法では、ヒト重鎖可変領域と、キメラ(ヒトCH1−H−CH2−CH3コード配列及びマウスM1−M2コード配列)または完全ヒト(CH1−H−CH2−CH3−M1−M2コード配列)のいずれかの重鎖定常領域遺伝子セグメントを含有する重鎖定常領域とを含む、マウスを作製した。そのようなマウスは、例えば、改変された遺伝子セグメントによってコードされる免疫グロブリン定常ドメイン(すなわち、定常ドメインのCH1−H−CH2−CH3部分)とアイソタイプが一致する治療用抗体を試験する(例えば、遺伝子操作されたIgG1定常を含むマウスでIgG1抗体を試験する)ために使用することができる。
マウス重鎖可変領域及びヒト重鎖定常領域を含むマウスES細胞を標的にするコンストラクトを作製するために、まず、イントロンエンハンサー(Eμ)と3’調節領域(3’RR)との間のマウスIgH定常領域全体(IgM、IgD、IgG3、IgG1、IgG2b、IgG2a、IgE、及びIgA)の欠失を含むコンストラクトを作製した。
ヒト軽鎖定常領域を含む遺伝子操作されたマウスは、以下のように作製した。
例えば、実施例1.1〜1.2に記載される、例えば、内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座に完全ヒトまたはキメラのいずれかの重鎖定常領域配列を含む、操作された重鎖定常領域を保有するマウスを、実施例1.3に記載されるヒトIgK定常領域配列及び/またはヒトIgL定常領域配列を含むマウスと交配させる。交配は、当該技術分野において認識されている標準的な技術によって実施される。所望の操作された遺伝子座を保有するマウス系統を、ヒト重鎖定常領域配列(複数可)及びヒト軽鎖定常領域配列(複数可)の存在についてスクリーニングする。このように、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座にヒト重鎖可変遺伝子セグメント配列及びヒトまたはキメラヒト/マウス重鎖定常領域配列を含むマウスを、本実施例に記載されるヒトカッパ軽鎖可変遺伝子セグメント配列及びヒトカッパ軽鎖定常領域配列及び/またはヒトラムダ軽鎖可変遺伝子セグメント配列及びヒトラムダ軽鎖定常領域配列を含むマウスと交配させる。
マウスによってヒト抗体に対して引き起こされる免疫応答であるマウス抗ヒト抗体(MAHA)は、薬物動態及び/または有効性実験のために投与された循環ヒトモノクローナル抗体の迅速なクリアランスをもたらし得る。マウスモデルにおける完全ヒト抗体のより有意義なPK及び用量試験を得るために、上記の実施例1のヒトIgH定常領域を含むマウスを、MAHA応答を回避する能力について試験した。ヒトIgH定常領域についてヘテロ接合型であるマウスは、正常なB細胞の発達を示し、ヒト及びマウスの両方のIgM/IgDを発現し、インタクトな対立遺伝子の排除を示した。
マウス染色体7に位置するマウスFcRn遺伝子座を、ヒト及びマウス細菌人工染色体(BAC)DNAから固有の標的化ベクターを構築することによって、VELOCIGENE(登録商標)法(例えば、米国特許第6,586,251号及びValenzuela et al.(2003)),High−throughput engineering of the mouse genome couple with high−resolution expression analysis.Nat.Biotech.21(6):652−659参照;いずれも参照により本明細書に援用される)を使用して、ヒト化した。マウスBAC RP23−19D22(Invitrogen−Thermo Fisher)のDNAを相同組み換えによって改変して、マウスFcRnの細胞外部分をコードする8.3KbのマウスゲノムDNAを削除し、その後、対応する11.5KbのヒトFcRn配列を挿入した。したがって、マウスFcRn遺伝子のアルファ1、アルファ2、及びアルファ3ドメインをコードするマウスエクソン(エクソン3、4、及び5)が、ヒトFcRn遺伝子のアルファ1、アルファ2、及びアルファ3ドメインをコードするヒトエクソン(エクソン3、4、及び5)で置き換えられた(図4参照)。得られたキメラFcRn遺伝子は、マウスエクソン1(非コードエクソン)、マウスエクソン2(シグナルペプチドをコードする核酸配列を含む)、ヒトエクソン3〜6、マウスエクソン6及び7(膜貫通及び細胞質ドメインをコード)を含んだ。
キメラタンパク質の配列(配列番号16)
高親和性及び低親和性Fcγ受容体ならびにヒト化定常領域を含む、ヒト化マウスを作製した。これらの実験のために、高親和性Fcγ受容体及び低親和性Fcγ受容体を含むマウス(これらのマウスの作製については、U.S.8,658,154、U.S.9,056,130、U.S.8,658,853、U.S.8,883,496、U.S.9,687,566、U.S.9,089,599、U.S.9,221,894及びU.S.9,474,255に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される)を、ヒト重鎖定常領域(例えば、図1Aのマウス遺伝子座7)を含むマウスと、当該技術分野において知られている技術に従った交配またはES細胞の再標的化によって、組み合わせた。得られたマウスをホモ接合体へと交配させた。本明細書に記載されるヒト化遺伝子座の様々な例示的な実施形態を図7に示す。
FcεRタンパク質は、1つのαサブユニット、1つのβサブユニット、及び2つのγサブユニットからなる。αサブユニットのFcεRIαの細胞外部分は、2つの免疫グロブリン様ドメインを含み、他のサブユニットが存在しない場合であっても、高い親和性でIgEに結合する。したがって、以下に概説する戦略において、FcεRのαサブユニットであるFcεRIαがヒト化される。
ヒトタンパク質の配列(配列番号20)
マウスモデルにおける完全ヒトモノクローナル抗体及びヒトFc受容体エフェクター機能を研究するためのより良好なモデルを得るために、マウスA(ヒト化hβ2M、実施例3参照)、マウスB(hFCER1A、実施例5参照)、マウスC(hFCRN、実施例3参照)、マウスD(hFCGR1)、マウスE(hFCGR2/3)及びマウスF(mVs、hIgM、hIgD、IgG3及びIgG1、図1Aのマウス遺伝子座7)または代替的に図13に記載されるマウスF’(hVs、hIgM、hIgD、IgG3及びIgG1、図1Aのマウス遺伝子座5)を、本明細書に記載される及び当該技術分野において知られている技術に従った交配またはES細胞の再標的化によって、組み合わせた。得られるマウスは、これらの遺伝子のいずれかまたは全てについて、ヘテロ接合型またはホモ接合型であり得る。本明細書に記載されるヒト化遺伝子座の様々な例示的な実施形態は、図13に示される。図1Aに示されるヒト重鎖定常領域を含む他のマウスを図13の残りのマウス(マウスA〜E)に交配させてもよい。したがって、マウスA(ヒト化hb2M、実施例3参照)、マウスB(hFCER1A、実施例5参照)、マウスC(hFCRN、実施例3参照)、マウスD(hFCGR1)、マウスE(hFCGR2/3)及びマウス(mVs、hIgM、hIgD、IgG3、IgG1、IgG2、及びIgG4、図1Aのマウス遺伝子座8)または代替的にマウス(hVs、hIgM、hIgD、IgG3IgG1、IgG2、及びIgG4、図1Aのマウス遺伝子座6)を、本明細書に記載される及び当該技術分野において知られている技術に従った交配またはES細胞の再標的化によって、組み合わせられる。これらはまた、図2Aに示される軽鎖マウスに交配させてもよい。追加のヒト免疫グロブリン定常領域は、実施例1に記載される及び当該技術分野において知られている遺伝子操作技術を介して追加される。
本明細書で言及される全ての公開物、特許、及び特許出願は、それぞれ個々の公開物、特許または特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個別に示される場合と同様に、それらの全体が参照により本明細書に援用される。矛盾が生じる場合には、本明細書中のいかなる定義も含め、本出願が優先される。
当業者であれば、通常の実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の等価物を数多く認識または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
(項目1)
ヒト抗体を試験する方法であって、前記抗体をげっ歯類に投与することを含み、前記げっ歯類は、そのゲノム中に、
免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)VH遺伝子セグメント、DH遺伝子セグメント及びJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)ヒトCH1ドメイン、ヒトヒンジ領域、ヒトCH2ドメイン、ヒトCH3ドメイン、IgG膜貫通ドメイン及びIgG細胞質ドメインを含むIgG定常ドメインをコードするCH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖定常領域と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記VH遺伝子セグメント、前記DH遺伝子セグメント及び前記JH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記CH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、前記方法。
(項目2)
前記IgG膜貫通ドメインが、げっ歯類IgG膜貫通ドメインである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記IgG膜貫通ドメインが、ヒトIgG膜貫通ドメインである、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記IgG細胞質ドメインが、げっ歯類IgG細胞質ドメインである、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記IgG細胞質ドメインが、ヒトIgG細胞質ドメインである、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインがIgG1ドメインであり、前記ヒト抗体がIgG1抗体である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記IgG1ドメインが、IGHG1*01、IGHG1*02、IGHG1*03、IGHG1*04及びIGHG1*05から選択される対立遺伝子によってコードされ、前記ヒト抗体の前記重鎖定常ドメインが、同じ対立遺伝子によってコードされる、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインがIgG2ドメインであり、前記ヒト抗体がIgG2抗体である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記IgG2ドメインが、IGHG2*01、IGHG2*02、IGHG2*03、IGHG2*04、IGHG2*05及びIGHG2*06から選択される対立遺伝子によってコードされ、前記ヒト抗体の前記重鎖定常ドメインが、同じ対立遺伝子によってコードされる、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインがIgG3ドメインであり、前記ヒト抗体がIgG3抗体である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記IgG3ドメインが、IGHG3*01、IGHG3*02、IGHG3*03、IGHG3*04、IGHG3*05、IGHG3*06、IGHG3*07、IGHG3*08、IGHG3*09、IGHG3*10、IGHG3*11、IGHG3*12、IGHG3*13、IGHG3*14、IGHG3*15、IGHG3*16、IGHG3*17、IGHG3*18及びIGHG3*19から選択される対立遺伝子によってコードされ、前記ヒト抗体の前記重鎖定常ドメインが、同じ対立遺伝子によってコードされる、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインがIgG4ドメインであり、前記ヒト抗体がIgG4抗体である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記IgG4ドメインが、IGHG4*01、IGHG4*02、IGHG4*03及びIGHG4*04から選択される対立遺伝子によってコードされ、前記ヒト抗体の前記重鎖定常ドメインが、同じ対立遺伝子によってコードされる、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインをコードする前記CH遺伝子セグメントが、内因性Cγ2aまたはCγ2c遺伝子セグメント遺伝子座に位置する、項目6〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインをコードする前記CH遺伝子セグメントが、内因性Cγ2aまたはCγ2c遺伝子セグメントを置き換える、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインをコードする前記CH遺伝子セグメントが、内因性Cγ1遺伝子セグメント遺伝子座に位置する、項目6〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインをコードする前記CH遺伝子セグメントが、内因性Cγ1遺伝子セグメントを置き換える、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインをコードする前記CH遺伝子セグメントが、内因性Cγ2b遺伝子セグメント遺伝子座に位置する、項目6〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインをコードする前記CH遺伝子セグメントが、内因性Cγ2b遺伝子セグメントを置き換える、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインをコードする前記CH遺伝子セグメントが、内因性Cγ3遺伝子セグメント遺伝子座に位置する、項目6〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記ヒトCH1ドメイン、前記ヒトヒンジ領域、前記ヒトCH2ドメイン及び前記ヒトCH3ドメインをコードする前記CH遺伝子セグメントが、内因性Cγ3遺伝子セグメントを置き換える、項目20に記載のげっ歯類。
(項目22)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、げっ歯類Cμ遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCμ遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、げっ歯類Cδ遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCδ遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜23のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、げっ歯類Cγ1遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、げっ歯類Cγ2a及び/またはCγ2c遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、げっ歯類Cγ3遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、げっ歯類Cε遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCε遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜29のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、げっ歯類Cα遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCα遺伝子セグメントを更に含む、項目1〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCμ遺伝子セグメント、ヒトCδ遺伝子セグメント、ヒトCγ3遺伝子セグメント及びヒトCγ1遺伝子セグメントを含む、項目1〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCγ2遺伝子セグメント及びヒトCγ4遺伝子セグメントを更に含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCα遺伝子セグメントを更に含む、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCε遺伝子セグメントを更に含む、項目34〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)を更に含む、項目1〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒトイントロンエンハンサー(Ei)を更に含む、項目1〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類3’調節領域(3’RR)を更に含む、項目1〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒト3’調節領域(3’RR)を更に含む、項目1〜39のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類Sμスイッチ部位を更に含む、項目1〜41のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類Sγ3スイッチ部位を更に含む、項目1〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類Sγ1スイッチ部位を更に含む、項目1〜43のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類Sγ2bスイッチ部位を更に含む、項目1〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類Sγ2a及び/またはSγ2cスイッチ部位を更に含む、項目1〜45のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類Sεスイッチ部位を更に含む、項目1〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類Sαスイッチ部位を更に含む、項目1〜47のいずれか1項に記載の方法。
(項目49)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒトSμスイッチ部位を更に含む、項目1〜41及び48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒトSγ3スイッチ部位を更に含む、項目1〜41及び48〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒトSγ1スイッチ部位を更に含む、項目1〜41及び48〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒトSγ2スイッチ部位を更に含む、項目1〜41及び48〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒトSγ4スイッチ部位を更に含む、項目1〜41及び48〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒトSεスイッチ部位を更に含む、項目1〜41及び48〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、ヒトSαスイッチ部位を更に含む、項目1〜41及び48〜54のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
前記VH遺伝子セグメントがげっ歯類VH遺伝子セグメントであり、前記DH遺伝子セグメントがげっ歯類DH遺伝子セグメントであり、前記JH遺伝子セグメントがげっ歯類JH遺伝子セグメントである、項目1〜55のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
前記げっ歯類VH遺伝子セグメント、前記げっ歯類DH遺伝子セグメント及び前記げっ歯類JH遺伝子セグメントが、内因性げっ歯類遺伝子セグメントである、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記VH遺伝子セグメントがヒトVH遺伝子セグメントであり、前記DH遺伝子セグメントがヒトDH遺伝子セグメントであり、前記JH遺伝子セグメントがヒトJH遺伝子セグメントである、項目1〜55のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
前記免疫グロブリン重鎖可変領域が、少なくとも3つのヒトVH遺伝子セグメントを含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記免疫グロブリン重鎖可変領域が、前記ヒトDH遺伝子セグメントの全てを含む、項目58または59に記載の方法。
(項目61)
前記免疫グロブリン重鎖可変領域が、前記ヒトJH遺伝子セグメントの全てを含む、項目58〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記免疫グロブリン重鎖可変領域が、機能性げっ歯類Adam6ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、項目1〜61のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に配置される、項目1〜62のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座の全部または一部を置き換える、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記げっ歯類が、前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目1〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記げっ歯類が、前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目1〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、
(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、
(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、
(d)げっ歯類Cγ1遺伝子セグメント、
(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、
(f)ヒトIgG1 CH1ドメイン、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG1 CH2ドメイン、ヒトIgG1 CH3ドメイン、げっ歯類IgG2a膜貫通ドメイン、及びげっ歯類IgG2a細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、
(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに
(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVH遺伝子セグメント、前記ヒトDH遺伝子セグメント及び前記ヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、項目1に記載の方法。
(項目68)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、
(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、
(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、
(d)げっ歯類Cγ1遺伝子セグメント、
(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、
(f)ヒトIgG1 CH1ドメイン、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG1 CH2ドメイン、ヒトIgG1 CH3ドメイン、ヒトIgG1膜貫通ドメイン、及びヒトIgG1細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、
(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに
(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVH遺伝子セグメント、前記ヒトDH遺伝子セグメント及び前記ヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、項目1に記載の方法。
(項目69)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、
(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、
(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトIgG4 CH1ドメイン、ヒトIgG4ヒンジ領域、ヒトIgG4 CH2ドメイン、ヒトIgG4 CH3ドメイン、げっ歯類IgG1膜貫通ドメイン、及びげっ歯類IgG1細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、
(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、
(f)げっ歯類Cγ2a及び/またはCγ2c遺伝子セグメント、
(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに
(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVH遺伝子セグメント、前記ヒトDH遺伝子セグメント及び前記ヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、項目1に記載の方法。
(項目70)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、
(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、
(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトIgG4 CH1ドメイン、ヒトIgG4ヒンジ領域、ヒトIgG4 CH2ドメイン、ヒトIgG4 CH3ドメイン、ヒトIgG4膜貫通ドメイン、及びヒトIgG4細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、
(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、
(f)げっ歯類Cγ2a及び/またはCγ2c遺伝子セグメント、
(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに
(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVH遺伝子セグメント、前記ヒトDH遺伝子セグメント及び前記ヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、項目1に記載の方法。
(項目71)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)ヒトイントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトCμ遺伝子セグメント、
(b)ヒトCδ遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ1遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、完全ヒト重鎖を含むIgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、項目1に記載の方法。
(項目72)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)ヒトイントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトCμ遺伝子セグメント、
(b)ヒトCδ遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ1遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ2遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ4遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、完全ヒト重鎖を含むIgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、項目1に記載の方法。
(項目73)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)げっ歯類VH遺伝子セグメント、げっ歯類DH遺伝子セグメント及びげっ歯類JH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトCμ遺伝子セグメント、
(b)ヒトCδ遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ1遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、げっ歯類可変ドメイン及びヒト定常ドメインを含む重鎖を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、項目1に記載の方法。
(項目74)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)げっ歯類VH遺伝子セグメント、げっ歯類DH遺伝子セグメント及びげっ歯類JH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトCμ遺伝子セグメント、
(b)ヒトCδ遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ1遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ2遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ4遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、げっ歯類可変ドメイン及びヒト定常ドメインを含む重鎖を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、項目1に記載の方法。
(項目75)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
免疫グロブリンカッパ(κ)鎖遺伝子座を更に含み、前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座は、
(1)ヒトVκ遺伝子セグメント及びヒトJκ遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリンκ鎖可変領域と、
(2)ヒトCκ遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリンκ鎖定常領域と、を含み、
前記免疫グロブリンκ鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVκ遺伝子セグメント及び前記ヒトJκ遺伝子セグメントに由来する軽鎖可変ドメインと、前記ヒトCκ遺伝子セグメントに由来する軽鎖定常ドメインと、を含む、抗体を産生するように、前記免疫グロブリンκ鎖定常領域に作動可能に連結され、
試験される前記ヒト抗体が、κ軽鎖を含む、項目1〜74のいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座が、げっ歯類イントロンκエンハンサー(Eκi)を更に含む、項目75に記載の方法。
(項目77)
前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座が、ヒトイントロンκエンハンサー(Eκi)を更に含む、項目75に記載の方法。
(項目78)
前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座が、げっ歯類3’κエンハンサー(Eκ3’)を更に含む、項目75〜77のいずれか1項に記載の方法。
(項目79)
前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座が、ヒト3’κエンハンサー(Eκ3’)を更に含む、項目75〜77のいずれか1項に記載の方法。
(項目80)
前記免疫グロブリンκ鎖可変領域が、少なくとも6つのヒトVκ遺伝子セグメントを含む、項目75〜79のいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
前記免疫グロブリンκ鎖可変領域が、ヒトJκ遺伝子セグメントの全てを含む、項目75または80に記載の方法。
(項目82)
前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座が、内因性免疫グロブリンκ鎖遺伝子座に配置される、項目75〜81のいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座が、前記内因性免疫グロブリンκ鎖遺伝子座の全部または一部を置き換える、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記げっ歯類が、前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目75〜83のいずれか1項に記載の方法。
(項目85)
前記げっ歯類が、前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目75〜83のいずれか1項に記載の方法。
(項目86)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
免疫グロブリンラムダ(λ)鎖遺伝子座を更に含み、前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座は、
ヒトVλ遺伝子セグメントと、ヒトJλ遺伝子セグメントと、ヒトCλ遺伝子セグメントと、を含み、
前記ヒトVλ遺伝子セグメント及び前記ヒトJλ遺伝子セグメントは、前記げっ歯類が、前記ヒトVλ遺伝子セグメント及び前記ヒトJλ遺伝子セグメントに由来する軽鎖可変ドメインと、前記ヒトCλ遺伝子セグメントに由来する軽鎖定常ドメインと、を含む、抗体を産生するように、前記ヒトCλ遺伝子セグメントに作動可能に連結され、
試験される前記ヒト抗体が、λ軽鎖を含む、項目1〜74のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目87)
前記ヒトCλ遺伝子セグメントが、ヒトCλ1遺伝子セグメントである、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記ヒトJλ遺伝子セグメントが、ヒトJλ1遺伝子セグメントである、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記ヒトCλ遺伝子セグメントが、ヒトCλ2遺伝子セグメントである、項目86に記載の方法。
(項目90)
前記ヒトJλ遺伝子セグメントが、ヒトJλ2遺伝子セグメントである、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記ヒトCλ遺伝子セグメントが、ヒトCλ3遺伝子セグメントである、項目86に記載の方法。
(項目92)
前記ヒトJλ遺伝子セグメントが、ヒトJλ3遺伝子セグメントである、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記ヒトCλ遺伝子セグメントが、ヒトCλ7遺伝子セグメントである、項目86に記載の方法。
(項目94)
前記ヒトJλ遺伝子セグメントが、ヒトJλ7遺伝子セグメントである、項目93に記載の方法。
(項目95)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、ヒトCλ1遺伝子セグメント、ヒトCλ2遺伝子セグメント、ヒトCλ3遺伝子セグメント及びヒトCλ7遺伝子セグメントまたはげっ歯類Cλ1遺伝子セグメントを含む、項目86〜94のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、ヒトJλ1遺伝子セグメント、ヒトJλ2遺伝子セグメント、ヒトJλ3遺伝子セグメント及びヒトJλ7遺伝子セグメントを含む、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、少なくとも7つのヒトVλ遺伝子セグメントを含む、項目86〜96のいずれか1項に記載の方法。
(項目98)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、げっ歯類λエンハンサー2.4を更に含む、項目86〜97のいずれか1項に記載の方法。
(項目99)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、げっ歯類3’λエンハンサーを更に含む、項目86〜98のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、げっ歯類λエンハンサー3.1を更に含む、項目86〜99のいずれか1項に記載の方法。
(項目101)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、ヒト3’λエンハンサーを更に含む、項目86〜100のいずれか1項に記載の方法。
(項目102)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、内因性免疫グロブリンλ鎖遺伝子座に配置される、項目86〜101のいずれか1項に記載の方法。
(項目103)
前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、前記内因性免疫グロブリンλ鎖遺伝子座の全部または一部を置き換える、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記げっ歯類が、前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目86〜103のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
前記げっ歯類が、前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座についてホモ接合型である、項目86〜103のいずれか1項に記載の方法。
(項目106)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒト細胞外ドメインを含む胎児性Fc受容体(FcRn)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcRn遺伝子座を更に含む、項目1〜105のいずれか1項に記載の方法。
(項目107)
前記FcRnポリペプチドが、げっ歯類膜貫通ドメインを更に含む、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記FcRnポリペプチドが、ヒト膜貫通ドメインを更に含む、項目106に記載の方法。
(項目109)
前記FcRnポリペプチドが、げっ歯類細胞質ドメインを更に含む、項目106〜108のいずれか1項に記載の方法。
(項目110)
前記FcRnポリペプチドが、ヒト細胞質ドメインを更に含む、項目106〜108のいずれか1項に記載の方法。
(項目111)
前記FcRnポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcRn遺伝子座に配置される、項目106〜110のいずれか1項に記載の方法。
(項目112)
前記FcRnポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcRn遺伝子の全部または一部を置き換える、項目111に記載の方法。
(項目113)
前記FcRn細胞外ドメインをコードする前記核酸配列が、げっ歯類FcRn細胞外ドメインをコードする内因性核酸配列を置き換える、項目106に記載の方法。
(項目114)
前記げっ歯類が、げっ歯類FcRnを発現しない、項目106〜113のいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
前記げっ歯類が、前記FcRn遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目106〜114のいずれか1項に記載の方法。
(項目116)
前記げっ歯類が、前記FcRn遺伝子座についてホモ接合型である、項目106〜114のいずれか1項に記載の方法。
(項目117)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒトまたはヒト化β−2−ミクログロブリン(β2M)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むβ−2−ミクログロブリン(β2M)遺伝子座を更に含む、項目106〜116のいずれか1項に記載の方法。
(項目118)
ヒトまたはヒト化β2Mポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類β2M遺伝子座に配置される、項目117に記載の方法。
(項目119)
ヒトまたはヒト化β2Mポリペプチドをコードする前記核酸配列が、前記内因性げっ歯類β2M遺伝子の全部または一部を置き換える、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記げっ歯類が、げっ歯類β2Mポリペプチドを発現しない、項目117〜119のいずれか1項に記載の方法。
(項目121)
前記げっ歯類が、前記β2M遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目117〜120のいずれか1項に記載の方法。
(項目122)
前記げっ歯類が、前記β2M遺伝子座についてホモ接合型である、項目117〜120のいずれか1項に記載の方法。
(項目123)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒト細胞外ドメインを含むFcイプシロン受容体1アルファ(FcεR1α)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcεR1α遺伝子座を更に含む、項目1〜122のいずれか1項に記載の方法。
(項目124)
前記FcεR1αポリペプチドが、げっ歯類膜貫通ドメインを更に含む、項目123に記載の方法。
(項目125)
前記FcεR1αポリペプチドが、ヒト膜貫通ドメインを更に含む、項目123に記載の方法。
(項目126)
前記FcεR1αポリペプチドが、げっ歯類細胞質ドメインを更に含む、項目123〜125のいずれか1項に記載の方法。
(項目127)
前記FcεR1αポリペプチドが、ヒト細胞質ドメインを更に含む、項目123〜125のいずれか1項に記載の方法。
(項目128)
前記FcεR1αポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcεR1α遺伝子座に配置される、項目123〜127のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
前記FcεR1αポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcεR1α遺伝子の全部または一部を置き換える、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記ヒトFcεR1α細胞外ドメインをコードする前記核酸配列が、げっ歯類FcεR1α細胞外ドメインをコードする内因性核酸配列を置き換える、項目123に記載の方法。
(項目131)
前記げっ歯類が、げっ歯類FcεR1αを発現しない、項目123〜130のいずれか1項に記載の方法。
(項目132)
前記げっ歯類が、前記FcεR1α遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目123〜131のいずれか1項に記載の方法。
(項目133)
前記げっ歯類が、前記FcεR1α遺伝子座についてホモ接合型である、項目123〜131のいずれか1項に記載の方法。
(項目134)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒト細胞外ドメインを含むFcガンマ受容体1a(FcγR1a)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR1a遺伝子座を更に含む、項目1〜133のいずれか1項に記載の方法。
(項目135)
前記FcγR1aポリペプチドが、げっ歯類膜貫通ドメインを更に含む、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記FcγR1aポリペプチドが、ヒト膜貫通ドメインを更に含む、項目134に記載の方法。
(項目137)
前記FcγR1aポリペプチドが、げっ歯類細胞質ドメインを更に含む、項目134〜136のいずれか1項に記載の方法。
(項目138)
前記FcγR1aポリペプチドが、ヒト細胞質ドメインを更に含む、項目134〜136のいずれか1項に記載の方法。
(項目139)
前記FcγR1aポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcγR1a遺伝子座に配置される、項目134〜138のいずれか1項に記載の方法。
(項目140)
前記FcγR1aポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcγR1a遺伝子の全部または一部を置き換える、項目139に記載の方法。
(項目141)
前記ヒトFcγR1a細胞外ドメインをコードする前記核酸配列が、げっ歯類FcγR1a細胞外ドメインをコードする内因性核酸配列を置き換える、項目134に記載の方法。
(項目142)
前記げっ歯類が、げっ歯類FcγR1aを発現しない、項目134〜141のいずれか1項に記載の方法。
(項目143)
前記げっ歯類が、前記FcγR1a遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目134〜142のいずれか1項に記載の方法。
(項目144)
前記げっ歯類が、前記FcγR1a遺伝子座についてホモ接合型である、項目134〜142のいずれか1項に記載の方法。
(項目145)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒトFcガンマ受容体2a(FcγR2a)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR2a遺伝子座を更に含む、項目1〜144のいずれか1項に記載の方法。
(項目146)
前記FcγR2aポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子座に配置される、項目145に記載の方法。
(項目147)
前記ヒトFcγR2aポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子の全部または一部を置き換える、項目146に記載の方法。
(項目148)
前記げっ歯類が、前記FcγR2a遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目145〜147のいずれか1項に記載の方法。
(項目149)
前記げっ歯類が、前記FcγR2a遺伝子座についてホモ接合型である、項目145〜147のいずれか1項に記載の方法。
(項目150)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒトFcガンマ受容体2b(FcγR2b)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR2b遺伝子座を更に含む、項目1〜149のいずれか1項に記載の方法。
(項目151)
前記FcγR2bポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子座に配置される、項目150に記載の方法。
(項目152)
前記ヒトFcγR2bポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子の全部または一部を置き換える、項目151に記載の方法。
(項目153)
前記げっ歯類が、前記FcγR2b遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目150〜152のいずれか1項に記載の方法。
(項目154)
前記げっ歯類が、前記FcγR2b遺伝子座についてホモ接合型である、項目150〜152のいずれか1項に記載の方法。
(項目155)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒトFcガンマ受容体3a(FcγR3a)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR3a遺伝子座を更に含む、項目1〜154のいずれか1項に記載の方法。
(項目156)
前記FcγR3aポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子座に配置される、項目155に記載の方法。
(項目157)
前記ヒトFcγR3aポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子の全部または一部を置き換える、項目156に記載の方法。
(項目158)
前記げっ歯類が、前記FcγR3a遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目155〜157のいずれか1項に記載の方法。
(項目159)
前記げっ歯類が、前記FcγR3a遺伝子座についてホモ接合型である、項目155〜157のいずれか1項に記載の方法。
(項目160)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒトFcガンマ受容体3b(FcγR3b)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR3b遺伝子座を更に含む、項目1〜159のいずれか1項に記載の方法。
(項目161)
前記FcγR3bポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子座に配置される、項目160に記載の方法。
(項目162)
前記ヒトFcγR3bポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子の全部または一部を置き換える、項目161に記載の方法。
(項目163)
前記げっ歯類が、前記FcγR3b遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目160〜162のいずれか1項に記載の方法。
(項目164)
前記げっ歯類が、前記FcγR3b遺伝子座についてホモ接合型である、項目160〜162のいずれか1項に記載の方法。
(項目165)
前記げっ歯類が、そのゲノム中に、ヒトFcガンマ受容体2c(FcγR2c)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR2c遺伝子座を更に含む、項目1〜164のいずれか1項に記載の方法。
(項目166)
前記FcγR2cポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子座に配置される、項目165に記載の方法。
(項目167)
前記ヒトFcγR2cポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子の全部または一部を置き換える、項目166に記載の方法。
(項目168)
前記げっ歯類が、前記FcγR2c遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目165〜167のいずれか1項に記載の方法。
(項目169)
前記げっ歯類が、前記FcγR2c遺伝子座についてホモ接合型である、項目165〜167のいずれか1項に記載の方法。
(項目170)
前記げっ歯類が、マウスである、項目1〜169のいずれか1項に記載の方法。
(項目171)
げっ歯類であって、そのゲノム中に、ヒト細胞外ドメイン及びげっ歯類細胞質ドメインを含む胎児性Fc受容体(FcRn)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcRn遺伝子座を含む、前記げっ歯類。
(項目172)
前記FcRnポリペプチドが、げっ歯類膜貫通ドメインを更に含む、項目171に記載のげっ歯類。
(項目173)
前記FcRnポリペプチドが、ヒト膜貫通ドメインを更に含む、項目171に記載のげっ歯類。
(項目174)
前記FcRnポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcRn遺伝子座に配置される、項目169〜173のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目175)
前記FcRnポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcRn遺伝子の全部または一部を置き換える、項目174に記載のげっ歯類。
(項目176)
前記ヒトFcRn細胞外ドメインをコードする前記核酸配列が、げっ歯類FcRn細胞外ドメインをコードする内因性核酸配列を置き換える、項目171に記載のげっ歯類。
(項目177)
前記げっ歯類が、げっ歯類FcRnを発現しない、項目171〜176のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目178)
前記げっ歯類が、前記FcRn遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目171〜177のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目179)
前記げっ歯類が、前記FcRn遺伝子座についてホモ接合型である、項目171〜177のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目180)
そのゲノム中に、ヒトまたはヒト化β−2−ミクログロブリン(β2M)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むβ−2−ミクログロブリン(β2M)遺伝子座を更に含む、項目171〜179のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目181)
ヒトまたはヒト化β2Mポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類β2M遺伝子座に配置される、項目180に記載のげっ歯類。
(項目182)
ヒトまたはヒト化β2Mポリペプチドをコードする前記核酸配列が、前記内因性げっ歯類β2M遺伝子の全部または一部を置き換える、項目181に記載のげっ歯類。
(項目183)
前記げっ歯類が、げっ歯類β2Mポリペプチドを発現しない、項目180〜182のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目184)
前記げっ歯類が、前記β2M遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目180〜183のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目185)
前記げっ歯類が、前記β2M遺伝子座についてホモ接合型である、項目180〜183のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目186)
げっ歯類であって、そのゲノム中に、ヒト細胞外ドメインを含むFcイプシロン受容体1アルファ(FcεR1α)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcεR1α遺伝子座を含む、げっ歯類。
(項目187)
前記FcεR1αポリペプチドが、げっ歯類膜貫通ドメインを更に含む、項目186に記載のげっ歯類。
(項目188)
前記FcεR1αポリペプチドが、ヒト膜貫通ドメインを更に含む、項目186に記載のげっ歯類。
(項目189)
前記FcεR1αポリペプチドが、げっ歯類細胞質ドメインを更に含む、項目186〜188のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目190)
前記FcεR1αポリペプチドが、ヒト細胞質ドメインを更に含む、項目186〜188のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目191)
前記FcεR1αポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcεR1α遺伝子座に配置される、項目186〜190のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目192)
前記FcεR1αポリペプチドをコードする前記核酸配列が、内因性げっ歯類FcεR1α遺伝子の全部または一部を置き換える、項目191に記載のげっ歯類。
(項目193)
前記ヒトFcεR1α細胞外ドメインをコードする前記核酸配列が、げっ歯類FcεR1α細胞外ドメインをコードする内因性核酸配列を置き換える、項目186に記載のげっ歯類。
(項目194)
前記げっ歯類が、げっ歯類FcεR1αを発現しない、項目186〜193のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目195)
前記げっ歯類が、前記FcεR1α遺伝子座についてヘテロ接合型である、項目186〜194のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目196)
前記げっ歯類が、前記FcεR1α遺伝子座についてホモ接合型である、項目186〜194のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目197)
前記げっ歯類が、マウスである、項目171〜196のいずれか1項に記載のげっ歯類。
(項目198)
ヒト抗体を試験する方法であって、前記抗体を、項目171〜197のいずれか1項に記載のげっ歯類に投与することを含む、前記方法。
(項目199)
前記投与されたヒト抗体の1つ以上の薬物動態特性を測定することを更に含む、項目1〜170及び198のいずれか1項に記載の方法。
(項目200)
前記1つ以上の薬物動態特性が、血漿中濃度対時間下面積(AUC)、生体内回収率(IVR)、クリアランス率(CL)、平均滞留時間(MRT)、薬剤半減期(t1/2)、及び定常状態における分布容積(Vss)のうちの1つ以上から選択される、項目199に記載の方法。
(項目201)
前記投与されたヒト抗体の治療有効性を測定することを更に含む、項目1〜170及び198のいずれか1項に記載の方法。
(項目202)
複数の用量の前記ヒト抗体を投与することと、前記ヒト抗体の各用量の治療有効性を決定することと、を更に含む、項目1〜170及び198のいずれか1項に記載の方法。
(項目203)
複数の用量の前記ヒト抗体を投与することと、前記ヒト抗体の各用量の安全性を決定することと、を更に含む、項目1〜170及び198のいずれか1項に記載の方法。
(項目204)
複数の用量の前記ヒト抗体を投与することと、前記ヒト抗体の各用量の忍容性を決定することと、を更に含む、項目1〜170及び198のいずれか1項に記載の方法。
(項目205)
前記げっ歯類の1つ以上のFc受容体媒介性応答を測定することを更に含む、項目1〜170及び198のいずれか1項に記載の方法。
(項目206)
前記1つ以上のFc受容体媒介性応答が、ADCC応答である、項目205に記載の方法。
(項目207)
前記ヒト抗体が前記マウスの標的細胞に結合し、前記標的細胞に対するナチュラルキラー(NK)細胞の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を測定することと、前記ADCCの量を対照と比較することであって、標的細胞の殺傷増加は、前記薬剤がADCCを媒介する能力を増加させることを示す、前記比較することと、を更に含む、項目1〜170及び198のいずれか1項に記載の方法。
(項目208)
前記げっ歯類によって前記ヒト抗体に対して引き起こされた免疫応答を測定することを更に含む、項目1〜170及び198のいずれか1項に記載の方法。
Claims (31)
- ヒト抗体を試験する方法であって、前記抗体をげっ歯類に投与することを含み、前記げっ歯類は、そのゲノム中に、
免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)VH遺伝子セグメント、DH遺伝子セグメント及びJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトIgG1 CH1ドメイン、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG1 CH2ドメイン、ヒトIgG1 CH3ドメイン、IgG膜貫通ドメイン及びIgG細胞質ドメインを含むIgG定常ドメインをコードするCH遺伝子セグメント、及び/または
(b)ヒトIgG4 CH1ドメイン、ヒトIgG4ヒンジ領域、ヒトIgG4 CH2ドメイン、ヒトIgG2 CH3ドメイン、IgG膜貫通ドメイン及びIgG細胞質ドメインを含むIgG定常ドメインをコードするCH遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、を含み、任意選択により、
前記免疫グロブリン重鎖定常領域は、任意選択により、ヒトCγ2遺伝子セグメント、ヒトCγ3遺伝子セグメント、ヒトもしくはげっ歯類Cμ遺伝子セグメント、ヒトもしくはげっ歯類Cδ遺伝子セグメント、ヒトもしくはげっ歯類Cε遺伝子セグメント、及び/またはヒトもしくはげっ歯類Cα遺伝子セグメントを更に含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記VH遺伝子セグメント、前記DH遺伝子セグメント及び前記JH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記CH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結され、
試験される前記ヒト抗体は、前記げっ歯類免疫グロブリン重鎖定常領域に存在するヒトアイソタイプのヒトCH1、ヒトCH2、及びヒトCH3ドメインを含む、前記方法。 - 前記CH遺伝子セグメントのうちの1つ以上によってコードされる前記IgG膜貫通ドメインが、げっ歯類またはヒトIgG膜貫通ドメインである、請求項1に記載の方法。
- 前記CH遺伝子セグメントのうちの1つ以上によってコードされる前記IgG細胞質ドメインが、げっ歯類またはヒトIgG細胞質ドメインである、請求項1または2に記載の方法。
- (a)前記IgG1ドメインが、IGHG1*01、IGHG1*02、IGHG1*03、IGHG1*04及びIGHG1*05から選択される対立遺伝子によってコードされ、
(b)前記IgG4ドメインが、IGHG4*01、IGHG4*02、IGHG4*03及びIGHG4*04から選択される対立遺伝子によってコードされ、
(c)前記Cγ2遺伝子セグメントが、IGHG2*01、IGHG2*02、IGHG2*03、IGHG2*04、IGHG2*05及びIGHG2*06から選択される対立遺伝子であり、
(c)前記Cγ3遺伝子セグメントが、IGHG3*01、IGHG3*02、IGHG3*03、IGHG3*04、IGHG3*05、IGHG3*06、IGHG3*07、IGHG3*08、IGHG3*09、IGHG3*10、IGHG3*11、IGHG3*12、IGHG3*13、IGHG3*14、IGHG3*15、IGHG3*16、IGHG3*17、IGHG3*18及びIGHG3*19から選択される対立遺伝子であり、
前記ヒト抗体の前記重鎖定常ドメインが、同じ対立遺伝子によってコードされる、請求項1に記載の方法。 - (a)前記CH遺伝子セグメントのうちの1つが、内因性Cγ2aもしくはCγ2c遺伝子セグメント遺伝子座に位置し、任意選択により、内因性Cγ2aもしくはCγ2c遺伝子セグメントを置き換え、
(b)前記CH遺伝子セグメントのうちの1つが、内因性Cγ1遺伝子セグメント遺伝子座に位置し、任意選択により、内因性Cγ1遺伝子セグメントを置き換え、
(c)前記CH遺伝子セグメントのうちの1つが、内因性Cγ3遺伝子セグメント遺伝子座に位置し、任意選択により、内因性Cγ3遺伝子セグメントを置き換え、及び/または
(d)前記CH遺伝子セグメントのうちの1つが、内因性Cγ2b遺伝子セグメント遺伝子座に位置し、任意選択により、内因性Cγ2b遺伝子セグメントを置き換える、請求項1に記載の方法。 - 前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCμ遺伝子セグメント、ヒトCδ遺伝子セグメント、ヒトCγ3遺伝子セグメント及びヒトCγ1遺伝子セグメントを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、ヒトCγ2遺伝子セグメント及びヒトCγ4遺伝子セグメントを更に含む、請求項6に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類もしくはヒトイントロンエンハンサー(Ei)、及び/またはげっ歯類もしくはヒト3’調節領域(3’RR)を更に含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、げっ歯類もしくはヒトSμスイッチ部位、げっ歯類もしくはヒトSγ3スイッチ部位、げっ歯類もしくはヒトSγ1スイッチ部位、げっ歯類Sγ2bスイッチ部位、げっ歯類Sγ2a、げっ歯類Sγ2cスイッチ部位、ヒトSγ2スイッチ部位、ヒトSγ4スイッチ部位、げっ歯類もしくはヒトSεスイッチ部位、及び/またはげっ歯類もしくはヒトSαスイッチ部位を更に含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VH遺伝子セグメントがげっ歯類VH遺伝子セグメントであり、前記DH遺伝子セグメントがげっ歯類DH遺伝子セグメントであり、前記JH遺伝子セグメントがげっ歯類JH遺伝子セグメントであり、任意選択により、前記げっ歯類VH遺伝子セグメント、前記げっ歯類DH遺伝子セグメント及び前記げっ歯類JH遺伝子セグメントは、内因性げっ歯類遺伝子セグメントである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VH遺伝子セグメントがヒトVH遺伝子セグメントであり、前記DH遺伝子セグメントがヒトDH遺伝子セグメントであり、前記JH遺伝子セグメントがヒトJH遺伝子セグメントである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座が、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に配置され、任意選択により、前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座の全部または一部を置き換える、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、
(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、
(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、
(d)げっ歯類Cγ1遺伝子セグメント、
(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、
(f)ヒトIgG1 CH1ドメイン、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG1 CH2ドメイン、ヒトIgG1 CH3ドメイン、げっ歯類IgG2a膜貫通ドメイン、及びげっ歯類IgG2a細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、
(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに
(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVH遺伝子セグメント、前記ヒトDH遺伝子セグメント及び前記ヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、
(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、
(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、
(d)げっ歯類Cγ1遺伝子セグメント、
(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、
(f)ヒトIgG1 CH1ドメイン、ヒトIgG1ヒンジ領域、ヒトIgG1 CH2ドメイン、ヒトIgG1 CH3ドメイン、ヒトIgG1膜貫通ドメイン、及びヒトIgG1細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、
(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに
(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVH遺伝子セグメント、前記ヒトDH遺伝子セグメント及び前記ヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、
(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、
(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトIgG4 CH1ドメイン、ヒトIgG4ヒンジ領域、ヒトIgG4 CH2ドメイン、ヒトIgG4 CH3ドメイン、げっ歯類IgG1膜貫通ドメイン、及びげっ歯類IgG1細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、
(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、
(f)げっ歯類Cγ2a及び/またはCγ2c遺伝子セグメント、
(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに
(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVH遺伝子セグメント、前記ヒトDH遺伝子セグメント及び前記ヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)げっ歯類Cμ遺伝子セグメント、
(b)げっ歯類Cδ遺伝子セグメント、
(c)げっ歯類Cγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトIgG4 CH1ドメイン、ヒトIgG4ヒンジ領域、ヒトIgG4 CH2ドメイン、ヒトIgG4 CH3ドメイン、ヒトIgG4膜貫通ドメイン、及びヒトIgG4細胞質ドメインをコードする改変されたCH遺伝子セグメント、
(e)げっ歯類Cγ2b遺伝子セグメント、
(f)げっ歯類Cγ2a及び/またはCγ2c遺伝子セグメント、
(g)げっ歯類Cε遺伝子セグメント、ならびに
(h)げっ歯類Cα遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVH遺伝子セグメント、前記ヒトDH遺伝子セグメント及び前記ヒトJH遺伝子セグメントに由来する可変ドメインと、前記改変されたCH遺伝子セグメントに由来する重鎖定常ドメインと、を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)ヒトイントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトCμ遺伝子セグメント、
(b)ヒトCδ遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ1遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、完全ヒト重鎖を含むIgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトDH遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)ヒトイントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトCμ遺伝子セグメント、
(b)ヒトCδ遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ1遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ2遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ4遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、完全ヒト重鎖を含むIgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)げっ歯類VH遺伝子セグメント、げっ歯類DH遺伝子セグメント及びげっ歯類JH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトCμ遺伝子セグメント、
(b)ヒトCδ遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ1遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、げっ歯類可変ドメイン及びヒト定常ドメインを含む重鎖を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座は、
(i)げっ歯類VH遺伝子セグメント、げっ歯類DH遺伝子セグメント及びげっ歯類JH遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)げっ歯類イントロンエンハンサー(Ei)と、
(iii)免疫グロブリン重鎖定常領域であって、
(a)ヒトCμ遺伝子セグメント、
(b)ヒトCδ遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ3遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ1遺伝子セグメント、
(c)ヒトCγ2遺伝子セグメント、
(d)ヒトCγ4遺伝子セグメントを含む、前記免疫グロブリン重鎖定常領域と、
(iv)げっ歯類3’調節領域(3’RR)と、を含み、
前記免疫グロブリン重鎖可変領域は、前記げっ歯類が、げっ歯類可変ドメイン及びヒト定常ドメインを含む重鎖を含む、IgG抗体を産生するように、前記免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結される、請求項1に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
免疫グロブリンカッパ(κ)鎖遺伝子座を更に含み、前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座は、
(1)ヒトVκ遺伝子セグメント及びヒトJκ遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリンκ鎖可変領域と、
(2)ヒトCκ遺伝子セグメントを含む、免疫グロブリンκ鎖定常領域と、を含み、
前記免疫グロブリンκ鎖可変領域は、前記げっ歯類が、前記ヒトVκ遺伝子セグメント及び前記ヒトJκ遺伝子セグメントに由来する軽鎖可変ドメインと、前記ヒトCκ遺伝子セグメントに由来する軽鎖定常ドメインと、を含む、抗体を産生するように、前記免疫グロブリンκ鎖定常領域に作動可能に連結され、
試験される前記ヒト抗体が、κ軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。 - 前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座が、内因性免疫グロブリンκ鎖遺伝子座に配置され、任意選択により、前記免疫グロブリンκ鎖遺伝子座が、前記内因性免疫グロブリンκ鎖遺伝子座の全部または一部を置き換える、請求項21に記載の方法。
- 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
免疫グロブリンラムダ(λ)鎖遺伝子座を更に含み、前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座は、
ヒトVλ遺伝子セグメント、ヒトJλ遺伝子セグメント及びヒトCλ遺伝子セグメントを含み、
前記ヒトVλ遺伝子セグメント及び前記ヒトJλ遺伝子セグメントは、前記げっ歯類が、前記ヒトVλ遺伝子セグメント及び前記ヒトJλ遺伝子セグメントに由来する軽鎖可変ドメインと、前記ヒトCλ遺伝子セグメントに由来する軽鎖定常ドメインと、を含む、抗体を産生するように、前記ヒトCλ遺伝子セグメントに作動可能に連結され、
試験される前記ヒト抗体が、λ軽鎖を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。 - 前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、内因性免疫グロブリンλ鎖遺伝子座に配置され、任意選択により、前記免疫グロブリンλ鎖遺伝子座が、前記内因性免疫グロブリンλ鎖遺伝子座の全部または一部を置き換える、請求項23に記載の方法。
- 前記げっ歯類が、そのゲノム中に、
(a)ヒト細胞外ドメイン、ヒトもしくはげっ歯類膜貫通ドメイン及びヒトもしくはげっ歯類細胞質ドメインを含む胎児性Fc受容体(FcRn)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcRn遺伝子座であって、任意選択により、前記FcRnポリペプチドをコードする前記核酸配列は、内因性げっ歯類FcRn遺伝子座に配置される、前記FcRn遺伝子座、
(b)ヒトもしくはヒト化β−2−ミクログロブリン(β2M)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むβ−2−ミクログロブリン(β2M)遺伝子座であって、任意選択により、ヒトまたはヒト化β2Mポリペプチドをコードする前記核酸配列は、内因性げっ歯類β2M遺伝子座に配置される、前記β2M遺伝子座、
(c)ヒト細胞外ドメイン、ヒトもしくはげっ歯類膜貫通ドメイン及びヒトもしくはげっ歯類細胞質ドメインを含むFcイプシロン受容体1アルファ(FcεR1α)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcεR1α遺伝子座であって、任意選択により、前記FcεR1αポリペプチドをコードする前記核酸配列は、内因性げっ歯類FcεR1α遺伝子座に配置される、前記FcεR1α遺伝子座、
(d)ヒト細胞外ドメイン、ヒトもしくはげっ歯類膜貫通ドメイン及びヒトもしくはげっ歯類細胞質ドメインを含むFcガンマ受容体1a(FcγR1a)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR1a遺伝子座であって、任意選択により、前記FcγR1aポリペプチドをコードする前記核酸配列は、内因性げっ歯類FcγR1a遺伝子座に配置される、前記FcγR1a遺伝子座、
(e)ヒトFcガンマ受容体2a(FcγR2a)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR2a遺伝子座であって、任意選択により、前記FcγR2aポリペプチドをコードする前記核酸配列は、内因性げっ歯類FcγR2a遺伝子座に配置される、前記FcγR2a遺伝子座、
(f)ヒトFcガンマ受容体3a(FcγR3a)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR3a遺伝子座であって、任意選択により、前記FcγR3aポリペプチドをコードする前記核酸配列は、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子座に配置される、前記FcγR3a遺伝子座、
(g)ヒトFcガンマ受容体3b(FcγR3b)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR3b遺伝子座であって、任意選択により、前記FcγR3bポリペプチドをコードする前記核酸配列は、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子座に配置される、前記FcγR3b遺伝子座、及び/または
(h)ヒトFcガンマ受容体2c(FcγR2c)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcγR2c遺伝子座であって、任意選択により、前記FcγR2cポリペプチドをコードする前記核酸配列は、内因性げっ歯類低親和性FcγR遺伝子座に配置される、前記FcγR2c遺伝子座を更に含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。 - 前記げっ歯類が、マウスである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- げっ歯類であって、そのゲノム中に、ヒト細胞外ドメイン及びげっ歯類細胞質ドメインを含む胎児性Fc受容体(FcRn)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcRn遺伝子座を含む、前記げっ歯類。
- げっ歯類であって、そのゲノム中に、ヒト細胞外ドメイン及びげっ歯類細胞質ドメインを含むFcイプシロン受容体1アルファ(FcεR1α)ポリペプチドをコードする核酸配列を含むFcεR1α遺伝子座を含む、前記げっ歯類。
- 前記投与されたヒト抗体の治療有効性を測定することを更に含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 複数の用量の前記ヒト抗体を投与することと、前記ヒト抗体の各用量の治療有効性、安全性、及び/または忍容性を決定することと、を更に含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記げっ歯類によって前記ヒト抗体に対して引き起こされた免疫応答を測定することを更に含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
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