JP2021501604A5 - - Google Patents

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本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの態様において、方法は、21日を含む21日未満で行われる。
[本発明1001]
操作された細胞の組成物を作製するための方法であって、以下の工程を含む、方法：
（a）（i）TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬、および（ii）少なくとも1つのサイトカインが組換えヒトIL-2であるかまたは組換えヒトIL-2を含む、1つまたは複数のサイトカインの存在を含む刺激条件下で、CD4＋初代ヒトT細胞が濃縮されたT細胞を含むインプット組成物をインキュベートする工程であって、それにより、刺激された組成物を生成する、工程;ならびに
（b）該刺激された組成物に組換え受容体を導入する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含む操作された組成物を生成する、工程。
[本発明1002]
インプット組成物が、70％超もしくは約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
インプット組成物が本質的にCD4＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1001の方法。
[本発明1003]
組換えIL-2の濃度が、10IU/mL〜200IU/mL、または約10IU/mL〜約200IU/mLである、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
1つまたは複数のサイトカインがIL-7および/またはIL-15をさらに含み、
任意でIL-7の濃度が100IU/mL〜1000IU/mLもしくは約100IU/mL〜約1000IU/mLである、および/またはIL-15の濃度が1IU/mL〜50IU/mLもしくは約1IU/mL〜約50IU/mLである、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
インキュベートする工程が、1つまたは複数の抗酸化剤の存在下で行われる、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
操作された細胞の組成物を作製するための方法であって、以下の工程を含む、方法：
（a）CD4＋およびCD8＋初代ヒトT細胞の一方または両方が濃縮されたT細胞を含むインプット組成物をインキュベートする工程であって、それにより、刺激された組成物を生成する、工程、ここで、該インキュベートする工程は、
（1）（i）TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬、および（ii）1つもしくは複数のサイトカインの存在を含む1つもしくは複数の刺激条件下で;ならびに/あるいは
（2）1つまたは複数の抗酸化剤の存在下で
行われる;ならびに
（b）該刺激された組成物に組換え受容体を導入する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含む操作された組成物を生成する、工程。
[本発明1007]
インプット組成物が、70％超もしくは約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋および/またはCD8＋初代ヒトT細胞を含む;ならびに/あるいは
インプット組成物が本質的にCD4＋および/またはCD8＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1006の方法。
[本発明1008]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される、本発明1006または本発明1007の方法。
[本発明1009]
組換えIL-2の濃度が10IU/mL〜200IU/mLもしくは約10IU/mL〜約200IU/mLである;
組換えIL-7の濃度が100IU/mL〜1000IU/mLもしくは約100IU/mL〜約1000IU/mLである;および/または
組換えIL-15の濃度が1IU/mL〜25IU/mLもしくは約1IU/mL〜約25IU/mLである、
本発明1008の方法。
[本発明1010]
インプット組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
インプット組成物が本質的にCD4＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1006の方法。
[本発明1011]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および組換えIL-15から選択される、本発明1006または本発明1010の方法。
[本発明1012]
インプット組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD8＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
インプット組成物が本質的にCD8＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1006の方法。
[本発明1013]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2および組換えIL-15から選択される、本発明1006または本発明1012の方法。
[本発明1014]
刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する、任意でCD3に特異的に結合する一次剤を含む、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
刺激試薬が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次剤をさらに含み、任意で、該共刺激分子がCD28、CD137（4-1-BB）、OX40、またはICOSから選択される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
一次および/または二次剤が抗体を含み、任意で、刺激試薬が抗CD3抗体および抗CD28抗体、またはその抗原結合断片とのインキュベーションを含む、本発明1014または本発明1015の方法。
[本発明1017]
一次剤および/または二次剤が固体支持体の表面上に存在する、本発明1014〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
固体支持体がビーズであるか、またはビーズを含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
ビーズが、3.5μmを超えるかまたは約3.5μmを超えるが、約9μm以下または約8μm以下または約7μm以下または約6μm以下または約5μm以下の直径を含む、本発明1018の方法。
[本発明1020]
ビーズが、4.5μmまたは約4.5μmの直径を含む、本発明1018または本発明1019の方法。
[本発明1021]
ビーズが不活性である、本発明1018〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
ビーズがポリスチレン表面であるか、またはポリスチレン表面を含む、本発明1018〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
ビーズが磁性または超常磁性である、本発明1018〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
ビーズ対細胞の比が3:1未満または約3:1未満である、本発明1018〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
ビーズ対細胞の比が2:1〜0.5:1、または約2:1〜約0.5:1である、本発明1018〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
ビーズ対細胞の比が1:1または約1:1である、本発明1018〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
1つまたは複数の抗酸化剤が硫黄含有抗酸化剤を含む、本発明1005〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
1つまたは複数の抗酸化剤がグルタチオン前駆体を含む、本発明1005〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
1つまたは複数の抗酸化剤がN-アセチルシステイン（NAC）を含み、任意で、該NACが0.2mg/mL〜2.0mg/mL、または約0.2mg/mL〜約2.0mg/mLの濃度である、本発明1005〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
導入する工程が、刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターで形質導入することを含む、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、本発明1030の方法。
[本発明1032]
ウイルスベクターがレンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、本発明1030または本発明1031の方法。
[本発明1033]
導入する工程が形質導入アジュバントの存在下で行われる、本発明1030〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
形質導入アジュバントが、硫酸プロタミン、任意で1μg/ml〜50μg/mlもしくは約1μg/ml〜約50μg/mlの硫酸プロタミン、フィブロネクチン由来の形質導入アジュバント、および/またはRetroNectinであるか、あるいはそれを含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
導入する工程が、刺激された組成物の細胞を、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターでトランスフェクトすることを含む、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
ベクターがトランスポゾンであり、任意でSleeping Beauty（SB）トランスポゾンまたはPiggybacトランスポゾンである、本発明1035の方法。
[本発明1037]
操作された細胞の増殖または拡大を促進する条件下で該操作された組成物を培養する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含むアウトプット組成物を作製する、工程
をさらに含む、本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
培養する工程が1つまたは複数のサイトカインの存在下で行われ、少なくとも1つのサイトカインが組換えヒトIL-2であるかまたは組換えヒトIL-2を含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
刺激試薬が、培養する工程の前に操作された組成物から除去される、本発明1037または本発明1038の方法。
[本発明1040]
刺激剤が、インキュベートする工程の開始後7日以内または7日未満に除去される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
刺激試薬が、インキュベートする工程の開始から3日〜6日後または約3日〜約6日後に除去される、本発明1039または本発明1040の方法。
[本発明1042]
刺激試薬が、インキュベートする工程の開始から4日後または約4日後に除去される、本発明1037〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
ビーズを除去することが、操作された組成物の細胞を磁場に曝露することを含む、本発明1039〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
操作された細胞の組成物を作製するための方法であって、
1つまたは複数のサイトカインの存在下で、組換え受容体で操作された細胞を含むCD4＋初代ヒトT細胞を含有する操作された細胞組成物を培養する工程であって、該少なくとも1つのサイトカインが組換えヒトIL-2であるかまたは組換えヒトIL-2を含む、工程
を含み、
該組成物中の細胞の増殖または拡大をもたらして、操作されたCD4＋細胞を含有するアウトプット組成物を作製する、方法。
[本発明1045]
増殖または拡大が、組換え受容体で操作されたCD4＋T細胞の数の2倍もしくは約2倍もしくは少なくとも2倍、3倍もしくは約3倍もしくは少なくとも3倍、4倍もしくは約4倍もしくは少なくとも4倍、5倍もしくは約5倍もしくは少なくとも5倍、または5倍を超える増加をもたらす、本発明1044の方法。
[本発明1046]
操作された細胞組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋初代ヒトT細胞またはCD4＋組換え受容体発現細胞を含む、および/あるいは
操作された細胞組成物が本質的にCD4＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1044または1045の方法。
[本発明1047]
組換えIL-2の濃度が、50IU/mL〜500IU/mlまたは約50IU/mL〜約500IU/mlである、本発明1044〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
1つまたは複数のサイトカインがIL-7および/またはIL-15をさらに含み、
任意で、IL-7の濃度が500IU/mL〜2000IU/mLもしくは約500IU/mL〜約2000IU/mLである、および/またはIL-15の濃度が5IU/mL〜50IU/mLもしくは約5IU/mL〜約50IU/mLである、本発明1038〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
操作された細胞組成物が、
（a）（i）TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬、および（ii）少なくとも1つのサイトカインが組換えヒトIL-2であるかまたは組換えヒトIL-2を含む、1つまたは複数のサイトカインの存在を含む刺激条件下で、CD4＋初代ヒトT細胞が濃縮された初代T細胞を含むインプット組成物をインキュベートする工程であって、それにより、刺激された組成物を生成する、工程;ならびに
（b）該刺激された組成物に組換え受容体を導入する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含む操作された組成物を生成する、工程
を含む方法によって作製される、本発明1044〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
インプット組成物が、70％超もしくは約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
インプット組成物が本質的にCD4＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1049の方法。
[本発明1051]
1つまたは複数のサイトカインが、IL-7および/またはIL-15をさらに含む、本発明1049または本発明1050の方法。
[本発明1052]
培養する工程が界面活性剤の存在下で行われる、本発明1037〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
培養する工程の少なくとも一部が、連続混合および/または灌流を用いて行われる、本発明1037〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
操作された細胞の組成物を作製するための方法であって、
1つまたは複数のサイトカインの存在下で、組換え受容体で操作された細胞を含むCD4＋およびCD8＋初代ヒトT細胞の一方または両方を含有する操作された細胞組成物を培養する工程であって、該培養が界面活性剤の存在下で行われ、ならびに/または該培養の少なくとも一部が連続混合および/もしくは灌流を用いて行われる、工程
を含み、
該組成物中の細胞の増殖または拡大をもたらして、操作されたCD4＋および/またはCD8＋T細胞を含むアウトプット組成物を作製する、方法。
[本発明1055]
操作された細胞組成物が、70％超もしくは約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋および/またはCD8＋初代ヒトT細胞あるいはCD4＋および/またはCD8＋組換え受容体発現初代T細胞を含む、ならびに/あるいは
操作された細胞組成物が本質的にCD4＋および/またはCD8＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1054の方法。
[本発明1056]
増殖または拡大が、組換え受容体で操作されたCD4＋および/またはCD8＋T細胞の数の2倍もしくは約2倍もしくは少なくとも2倍、3倍もしくは約3倍もしくは少なくとも3倍、4倍もしくは約4倍もしくは少なくとも4倍、5倍もしくは約5倍もしくは少なくとも5倍、または5倍を超える増加をもたらす、本発明1054または本発明1055の方法。
[本発明1057]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される、本発明1055の方法。
[本発明1058]
組換えIL-2の濃度が50〜500IU/mLもしくは約50〜約500IU/mLである;
組換えIL-7の濃度が500IU/mL〜2000IU/mLもしくは約500IU/mL〜約2000IU/mLである;および/または
組換えIL-15の濃度が5IU/mL〜50IU/mLまたは約5IU/mL〜約50IU/mLである、
本発明1056または本発明1057の方法。
[本発明1059]
操作された細胞組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋初代ヒトT細胞またはCD4＋かつ組換え受容体発現初代ヒトT細胞を含む、ならびに/あるいは
操作された細胞組成物が本質的にCD4＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1054の方法。
[本発明1060]
増殖または拡大が、組換え受容体で操作されたCD8＋T細胞の数の2倍もしくは約2倍もしくは少なくとも2倍、3倍もしくは約3倍もしくは少なくとも3倍、4倍もしくは約4倍もしくは少なくとも4倍、5倍もしくは約5倍もしくは少なくとも5倍、または5倍を超える増加をもたらす、本発明1059の方法。
[本発明1061]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および組換えIL-15から選択される、本発明1054または本発明1055の方法。
[本発明1062]
操作された細胞組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD8＋初代ヒトT細胞またはCD8＋かつ組換え受容体発現初代ヒトT細胞を含む、ならびに/あるいは
操作された細胞組成物が本質的にCD8＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1054の方法。
[本発明1063]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2および組換えIL-15から選択される、本発明1054または本発明1062の方法。
[本発明1064]
界面活性剤がポロキサマーを含み、任意で、該ポロキサマーが0.5μL/mL〜5μL/mLまたは約0.5μL/mL〜約5μL/mLの濃度で存在する、本発明1052〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
ポロキサマーがポロキサマー188である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
操作された細胞組成物が、
（a）（i）TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬および（ii）1つまたは複数のサイトカインの存在を含む刺激条件下で、CD4＋およびCD8＋初代ヒトT細胞の一方または両方が濃縮された初代T細胞を含むインプット組成物をインキュベートする工程であって、それにより、刺激された組成物を生成する、工程;ならびに
（b）該刺激された組成物に組換え受容体を導入する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含む操作された組成物を生成する、工程
を含む方法によって作製される、本発明1054〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
インプット組成物が、70％超もしくは約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋および/またはCD8＋初代ヒトT細胞を含む、ならびに/あるいは
インプット組成物が本質的にCD4＋および/またはCD8＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1066の方法。
[本発明1068]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および/または組換えIL-15から選択される、本発明1066または本発明1067の方法。
[本発明1069]
インプット組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
インプット組成物が本質的にCD4＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1066の方法。
[本発明1070]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および組換えIL-15から選択される、本発明1066または本発明1069の方法。
[本発明1071]
インプット組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD8＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
インプット組成物が本質的にCD8＋初代ヒトT細胞からなる、
本発明1066の方法。
[本発明1072]
1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2および組換えIL-15から選択される、本発明1066または本発明1071の方法。
[本発明1073]
刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する、任意でCD3に特異的に結合する一次剤を含む、本発明1049〜1053および1066〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
刺激試薬が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次剤をさらに含み、任意で、該共刺激分子がCD28、CD137（4-1-BB）、OX40、またはICOSから選択される、本発明1073の方法。
[本発明1075]
一次および/または二次剤が抗体を含み、任意で、刺激試薬が抗CD3抗体および抗CD28抗体、またはその抗原結合断片とのインキュベーションを含む、本発明1073または本発明1074の方法。
[本発明1076]
一次剤および/または二次剤が固体支持体の表面上に存在する、本発明1073〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
固体支持体がビーズであるか、またはビーズを含む、本発明1076の方法。
[本発明1078]
ビーズが、3.5μmを超えるかまたは約3.5μmを超えるが、約9μm以下または約8μm以下または約7μm以下または約6μm以下または約5μm以下の直径を含む、本発明1077の方法。
[本発明1079]
ビーズが、4.5μmまたは約4.5μmの直径を含む、本発明1077または本発明1078の方法。
[本発明1080]
ビーズが不活性である、本発明1077〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
ビーズがポリスチレン表面であるか、またはポリスチレン表面を含む、本発明1077〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
ビーズが磁性または超常磁性である、本発明1077〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
ビーズ対細胞の比が3:1未満または約3:1未満である、本発明1077〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
ビーズ対細胞の比が2:1〜0.5:1または約2:1〜約0.5:1である、本発明1077〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
ビーズ対細胞の比が1:1または約1:1である、本発明1077〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
インキュベートする工程が、1つまたは複数の抗酸化剤の存在下で行われる、本発明1049〜1053および1066〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
1つまたは複数の抗酸化剤が硫黄含有抗酸化剤を含む、本発明1086の方法。
[本発明1088]
1つまたは複数の抗酸化剤がグルタチオン前駆体を含む、本発明1086または本発明1087の方法。
[本発明1089]
1つまたは複数の抗酸化剤がN-セチルシステイン（NAC）を含み、任意で、該NACが0.2mg/mL〜2.0mg/mLまたは約0.2mg/mL〜約2.0mg/mLの濃度である、本発明1086〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
導入する工程が、刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターで形質導入することを含む、本発明1049〜1053および1066〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
ウイルスベクターがレトロウイルスベクターである、本発明1090の方法。
[本発明1092]
ウイルスベクターがレンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、本発明1090または本発明1091の方法。
[本発明1093]
導入する工程が形質導入アジュバントの存在下で行われる、本発明1049〜1053および1066〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
形質導入アジュバントが、硫酸プロタミン、任意で1μg/ml〜50μg/mlもしくは約1μg/ml〜約50μg/mlの硫酸プロタミン、フィブロネクチン由来の形質導入アジュバント、および/またはRetroNectinであるか、あるいはそれを含む、本発明1093の方法。
[本発明1095]
導入する工程が、刺激された組成物の細胞を、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むベクターでトランスフェクトすることを含む、本発明1049〜1053および1066〜1089のいずれかの方法。
[本発明1096]
ベクターがトランスポゾンであり、任意でSleeping Beauty（SB）トランスポゾンまたはPiggybacトランスポゾンである、本発明1095の方法。
[本発明1097]
操作された細胞組成物が刺激試薬を含まず、および/または該刺激試薬が培養する工程の前に該組成物から実質的に除去されており、該刺激試薬が、TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる試薬を含む、本発明1044〜1069のいずれかの方法。
[本発明1098]
培養する工程が、少なくともアウトプット組成物が閾値数のT細胞、閾値数の生存T細胞、閾値濃度のT細胞、または閾値濃度の生存T細胞を含むまで行われる、本発明1037〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
培養する工程が、T細胞の閾値数、生存T細胞の閾値数、T細胞の閾値濃度、または生存T細胞の閾値濃度に達した後、少なくとも1日間継続される、本発明1098の方法。
[本発明1100]
T細胞の閾値数、生存T細胞の閾値数、T細胞の閾値濃度、または生存T細胞の閾値濃度が、培養前の操作された細胞組成物の数もしくは濃度、または生存可能な数もしくは濃度より少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍またはそれ以上である、本発明1098または本発明1099の方法。
[本発明1101]
培養する工程が、両端の値を含む2日間〜10日間行われる、および/または培養する工程が少なくとも10日間行われる、本発明1037〜1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
培養する工程が、両端の値を含む2日間〜10日間行われる、および/または培養する工程が、インキュベートする工程の開始から少なくとも9日後まで行われる、本発明1037〜1100のいずれかの方法。
[本発明1103]
培養する工程が少なくとも4日間行われる、本発明1037〜1100のいずれかの方法。
[本発明1104]
培養する工程の後に、アウトプット組成物の細胞を収集する、本発明1037〜1101のいずれかの方法。
[本発明1105]
アウトプット組成物のインキュベートする工程の開始と細胞の収集との間の時間が、7日〜15日または約7日〜約15日である、本発明1104の方法。
[本発明1106]
アウトプット組成物のインキュベートする工程の開始と細胞の収集との間の時間が、9日〜13日または約9日〜約13日である、本発明1104または本発明1105の方法。
[本発明1107]
アウトプット組成物のインキュベートする工程の開始と細胞の収集との間の時間が、8日〜13日または約8日〜約13日である、本発明1104〜1106のいずれかの方法。
[本発明1108]
任意で薬学的に許容される賦形剤の存在下で、凍結保存および/または対象への投与のためのアウトプット組成物の細胞を製剤化する工程をさらに含む、本発明1037〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
アウトプット組成物の細胞が、凍結保護剤の存在下で製剤化される、本発明1108の方法。
[本発明1110]
凍結保護剤がDMSOを含む、本発明1109の方法。
[本発明1111]
アウトプット組成物の細胞が、容器中に、任意でバイアルまたはバッグ中に製剤化される、本発明1108〜1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
インキュベートする工程の前に生物学的試料からCD4＋および/またはCD8＋T細胞を単離する工程をさらに含む、本発明1001〜1043および1049〜1053および1066〜1089のいずれかの方法。
[本発明1113]
単離する工程が、任意で陽性選択または陰性選択によって、CD4および/またはCD8の表面発現に基づいて細胞を選択することを含む、本発明1112の方法。
[本発明1114]
単離する工程が、免疫親和性に基づく選択を行うことを含む、本発明1112または本発明1113の方法。
[本発明1115]
生物学的試料が、対象から得られた初代T細胞を含む、本発明1112〜1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
対象がヒト対象である、本発明1115の方法。
[本発明1117]
生物学的試料が、全血試料、バフィーコート試料、末梢血単核細胞（PBMC）試料、未分画T細胞試料、リンパ球試料、白血球試料、アフェレーシス産物、もしくは白血球アフェレーシス産物であるか、またはそれを含む、本発明1112〜1114のいずれかの方法。
[本発明1118]
組換え受容体が、疾患、障害もしくは病態の細胞もしくは組織に関連する、疾患、障害もしくは病態の細胞もしくは組織に特異的である、および/または疾患、障害もしくは病態の細胞もしくは組織の上に発現される標的抗原に結合することができる、本発明1001〜1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
疾患、障害または病態が、感染性疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、本発明1118の方法。
[本発明1120]
標的抗原が腫瘍抗原である、本発明1118または1119の方法。
[本発明1121]
標的抗原が、5T4、8H9、avb6インテグリン、B7-H6、B細胞成熟抗原（BCMA）、CA9、がん精巣抗原、炭酸脱水酵素9（CAIX）、CCL-1、CD19、CD20、CD22、CEA、B型肝炎表面抗原、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、がん胎児性抗原（CEA）、CE7、サイクリン、サイクリンA2、c-Met、二重抗原、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、エフリンB2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、エストロゲン受容体、胎児AchR、葉酸受容体α、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、G250/CAIX、GD2、GD3、gp100、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13受容体α2（IL-13Rα2）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、MART-1、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、NCAM、NKG2D、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、O-アセチル化GD2（OGD2）、胎児腫瘍性抗原、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、PSCA、プロゲステロン受容体、サバイビン、ROR1、TAG72、tEGFR、VEGF受容体、VEGF-R2、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原およびユニバーサルタグに関連する抗原の中から選択される、本発明1118〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
組換え受容体が、機能的非TCR抗原受容体もしくはTCRもしくはその抗原結合断片であるか、または機能的非TCR抗原受容体もしくはTCRもしくはその抗原結合断片を含む、本発明1001〜1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1001〜1122のいずれかの方法。
[本発明1124]
組換え受容体が抗CD19 CARである、本発明1001〜1123のいずれかの方法。
[本発明1125]
キメラ抗原受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、本発明1123の方法。
[本発明1126]
抗原結合ドメインが、抗体もしくは任意で単鎖断片であるその抗体断片であるか、または抗体もしくは任意で単鎖断片であるその抗体断片を含む、本発明1125の方法。
[本発明1127]
断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、本発明1126の方法。
[本発明1128]
断片がscFvを含む、本発明1126または本発明1127の方法。
[本発明1129]
キメラ抗原受容体が、スペーサーおよび/またはヒンジ領域をさらに含む、本発明1125〜1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
キメラ抗原受容体が細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1125〜1129のいずれかの方法。
[本発明1131]
細胞内シグナル伝達領域が細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1130の方法。
[本発明1132]
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞において一次活性化シグナルを誘導することができるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）成分のシグナル伝達ドメイン、および/もしくは免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるか、またはそれを含む、本発明1131の方法。
[本発明1133]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、もしくはそのシグナル伝達部分であるか、またはそれを含む、本発明1132の方法。
[本発明1134]
キメラ抗原受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、本発明1130〜1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
細胞内シグナル伝達領域が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1130〜1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
共刺激シグナル伝達領域が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1135の方法。
[本発明1137]
共刺激シグナル伝達領域が、CD28、4-1BBもしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1135または本発明1136の方法。
[本発明1138]
共刺激シグナル伝達領域が、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間にある、本発明1135〜1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
閾値数またはそれより大きい数の細胞を含むアウトプット組成物が、該方法の85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、または95％超もしくは約95％超の繰り返しで作製される、本発明1098〜1101のいずれかの方法。
[本発明1140]
本発明1001〜1137のいずれかの方法によって作製される操作された細胞を含む組成物。
[本発明1141]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1140の組成物。
[本発明1142]
凍結保護剤、任意でDMSOを含む、本発明1140または本発明1141の組成物。
[本発明1143]
本発明1138〜1140のいずれかの組成物と、該アウトプット組成物を対象に投与するための説明書とを含む、製品。
[本発明1144]
対象が疾患または病態を有し、任意で、組換え受容体が該疾患もしくは病態に関連する、または該疾患もしくは病態の細胞上に発現されるもしくは存在する抗原を特異的に認識するまたは該抗原に特異的に結合する、本発明1143の製品。
[本発明1145]
アウトプット組成物が、操作されたCD4＋T細胞の組成物である、本発明1143または1144の製品。
[本発明1146]
アウトプット組成物が、操作されたCD8＋T細胞の組成物である、本発明1143または1144の製品。
[本発明1147]
本発明1001〜1011、1013〜1060、1063〜1070、または1072〜1139のいずれかの方法によって作製された操作されたCD4＋T細胞の組成物と、本発明1006〜1008、1011〜1043、1054〜1058、1060〜1068、または1070〜1139のいずれかの方法によって作製された操作されたCD8＋T細胞の組成物と、該操作されたCD4＋T細胞および該操作されたCD8＋T細胞を対象に投与するための説明書とを含む、製品。
[本発明1148]
説明書が、前記CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を対象に別々に投与することを指定する、本発明1147の製品。
[本発明1149]
説明書が、前記CD4＋T細胞およびCD8＋T細胞を所望の比率で対象に投与することを指定する、本発明1147または1148の製品。
[本発明1150]
21日を含む21日未満で行われる、本発明1001〜1139のいずれかの方法。
[本発明1151]
21日を含む21日未満の95％信頼区間内で、対象に投与されるおよび/または対象に投与される準備ができているアウトプット組成物を作製する、本発明1001〜1139のいずれかの方法。
[本発明1152]
培養する工程の少なくとも一部の間、細胞が、細胞生存率、濃度、密度、数、またはそれらの組合せについてモニターされる、本発明1037〜1137のいずれかの方法。
[本発明1153]
モニタリングが、光学的方法、任意で顕微鏡法によって行われる、本発明1152の方法。
[本発明1154]
モニタリングが、明視野顕微鏡法、蛍光顕微鏡法、微分干渉コントラスト顕微鏡法、位相差顕微鏡法、デジタルホログラフィ顕微鏡法（DHM）、微分デジタルホログラフィ顕微鏡法（DDHM）、またはそれらの組合せによって行われる、本発明1152または本発明1153の方法。
[本発明1155]
モニタリングが微分デジタルホログラフィ顕微鏡法（DDHM）によって行われる、本発明1152〜1154のいずれかの方法。
[本発明1156]
モニタリングが、培養の少なくとも一部の間、断続的または連続的に行われ、任意で培養中少なくとも1時間ごと、少なくとも6時間ごと、少なくとも12時間ごと、少なくとも18時間ごと、少なくとも24時間ごと、または少なくとも26時間ごとに行われる、本発明1152〜1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
モニタリングが、細胞がT細胞の閾値数、生存T細胞の閾値数、T細胞の閾値濃度または生存T細胞の閾値濃度に達するまで行われる、本発明1152〜1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
モニタリングおよび培養が閉鎖系で行われる、本発明1152〜1157のいずれかの方法。

Claims (50)

  1. 操作された細胞の組成物を作製するための方法であって、以下の工程を含む、方法：
    （a）（i）TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬、および（ii）少なくとも1つのサイトカインが組換えヒトIL-2であるかまたは組換えヒトIL-2を含む1つまたは複数のサイトカイン、の存在を含む刺激条件下で、CD4＋初代ヒトT細胞が濃縮されたT細胞を含むインプット組成物をインキュベートする工程であって、それにより、刺激された組成物を生成する、工程;ならびに
    （b）該刺激された組成物に組換え受容体を導入する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含む操作された組成物を生成する、工程。
  2. インプット組成物が、70％超もしくは約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
    インプット組成物が本質的にCD4＋初代ヒトT細胞からなる、
    請求項1記載の方法。
  3. 組換えIL-2の濃度が、10IU/mL〜200IU/mL、または約10IU/mL〜約200IU/mLである、請求項1または請求項2記載の方法。
  4. 1つまたは複数のサイトカインがIL-7および/またはIL-15をさらに含み、
    任意でIL-7の濃度が100IU/mL〜1000IU/mLもしくは約100IU/mL〜約1000IU/mLである、および/またはIL-15の濃度が1IU/mL〜50IU/mLもしくは約1IU/mL〜約50IU/mLである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
  5. 操作された細胞の組成物を作製するための方法であって、以下の工程を含む、方法：
    （a）CD4＋およびCD8＋初代ヒトT細胞の一方または両方が濃縮されたT細胞を含むインプット組成物をインキュベートする工程であって、それにより、刺激された組成物を生成する、工程、ここで、該インキュベートする工程は、
    （1）（i）TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび/または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬、および（ii）1つもしくは複数のサイトカインの存在を含む1つもしくは複数の刺激条件下で;ならびに/あるいは
    （2）1つまたは複数の抗酸化剤の存在下で
    行われる;ならびに
    （b）該刺激された組成物に組換え受容体を導入する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含む操作された組成物を生成する、工程。
  6. インプット組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD4＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
    インプット組成物が本質的にCD4＋初代ヒトT細胞からなる、
    請求項5記載の方法。
  7. 1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2、組換えIL-7および組換えIL-15から選択され、任意で、
    組換えIL-2の濃度が10IU/mL〜200IU/mLもしくは約10IU/mL〜約200IU/mLである;
    組換えIL-7の濃度が100IU/mL〜1000IU/mLもしくは約100IU/mL〜約1000IU/mLである;および/または
    組換えIL-15の濃度が1IU/mL〜25IU/mLもしくは約1IU/mL〜約25IU/mLである、
    請求項5または請求項6記載の方法。
  8. インプット組成物がCD4＋初代ヒトT細胞が濃縮されたT細胞を含む第1のインプット組成物であり、刺激された組成物が第1の刺激された組成物であり、操作された組成物が第1の操作された組成物であり、前記方法がさらに以下を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法：
    (a) 刺激条件下で、CD8＋初代ヒトT細胞が濃縮されたT細胞を含む第2のインプット組成物を別々にインキュベートする工程であって
    ここで、CD8＋初代ヒトT細胞が濃縮された該T細胞は、CD4＋初代ヒトT細胞が濃縮されたT細胞と同じ生物学的試料から単離され；かつ
    前記刺激条件が、(i) TCR複合体の1つもしくは複数の成分の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインおよび／または1つもしくは複数の共刺激分子の1つもしくは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる刺激試薬および(ii) 1つもしくは複数のサイトカインの存在を含み、それにより第2の刺激された組成物を生成する、工程；および
    (b) 組換え受容体を第2の刺激された組成物に導入し、それにより、操作されたT細胞を含む第2の操作された組成物を生成する、工程。
  9. 第2の刺激された組成物に導入される組換え受容体が、第1の刺激された組成物に導入されるものと同じ組換え受容体である、請求項8記載の方法。
  10. インプット組成物および/もしくは第2のインプット組成物が、約70％超、75％超もしくは約75％超、80％超もしくは約80％超、85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、95％超もしくは約95％超、または98％超もしくは約98％超のCD8＋初代ヒトT細胞を含む、および/あるいは
    インプット組成物および/もしくは第2のインプット組成物が本質的にCD8＋初代ヒトT細胞からなる、
    請求項5、8、および9のいずれか一項記載の方法。
  11. 1つまたは複数のサイトカインが、組換えIL-2および組換えIL-15から選択され、 任意で、
    組換えIL-2の濃度が10IU/mL〜200IU/mLもしくは約10IU/mL〜約200IU/mLである;および/または
    組換えIL-15の濃度が1IU/mL〜25IU/mLもしくは約1IU/mL〜約25IU/mLである、
    請求項5および8〜10のいずれか一項記載の方法。
  12. 刺激試薬が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する、任意でCD3に特異的に結合する一次剤を含み、および/または
    刺激試薬が、T細胞共刺激分子に特異的に結合する二次剤をさらに含み、任意で、該共刺激分子がCD28、CD137（4-1-BB）、OX40、またはICOSから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
  13. 一次および/または二次剤が抗体を含む、請求項12記載の方法。
  14. 刺激試薬が抗CD3抗体および抗CD28抗体、またはその抗原結合断片を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
  15. 一次剤および/または二次剤が固体支持体の表面上に存在し、該固体支持体がビーズであるか、またはビーズを含む、請求項12〜14のいずれか一項記載の方法。
  16. ビーズ対細胞の比が3:1未満もしくは約3:1未満、2:1〜0.5:1、約2:1〜約0.5:1、または1:1もしくは約1:1である、請求項15記載の方法。
  17. インプット組成物および／または第2のインプット組成物のインキュベーションが、1つまたは複数の抗酸化剤の存在下で行われ、任意で、1つまたは複数の抗酸化剤が硫黄含有抗酸化剤および/またはグルタチオン前駆体を含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
  18. 1つまたは複数の抗酸化剤がN-アセチルシステイン（NAC）を含み、任意で、該NACが0.2mg/mL〜2.0mg/mL、または約0.2mg/mL〜約2.0mg/mLの濃度である、請求項17記載の方法。
  19. 導入する工程が、刺激された組成物および/もしくは第2の刺激された組成物の細胞に、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターで形質導入することを含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
  20. ウイルスベクターがレトロウイルスベクターであり、任意でレンチウイルスベクターまたはガンマレトロウイルスベクターである、請求項19記載の方法。
  21. 導入する工程が形質導入アジュバントの存在下で行われる、請求項19または20記載の方法。
  22. 形質導入アジュバントが、硫酸プロタミン、任意で1μg/ml〜50μg/mlもしくは約1μg/ml〜約50μg/mlの硫酸プロタミン、フィブロネクチン由来の形質導入アジュバント、および/またはRetroNectinであるか、あるいはそれを含む、請求項21記載の方法。
  23. 操作された細胞の増殖または拡大を促進する条件下で該操作された組成物を培養する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含むアウトプット組成物を作製する、工程；および/または
    操作された細胞の増殖または拡大を促進する条件下で該第2の操作された組成物を培養する工程であって、それにより、操作されたT細胞を含む第2のアウトプット組成物を作製する、工程
    をさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
  24. 操作された組成物を培養する工程が1つまたは複数のサイトカインの存在下で行われ、少なくとも1つのサイトカインが組換えヒトIL-2であるかまたは組換えヒトIL-2を含み、任意で、IL-2の濃度が50IU/mL〜500IU/mLもしくは約50IU/mL〜約500IU/mLである、請求項23記載の方法。
  25. 1つまたは複数のサイトカインがIL-7および/またはIL-15をさらに含み、任意で、IL-7の濃度が500IU/mL〜2000IU/mLもしくは約500IU/mL〜約2000IU/mLである、および/またはIL-15の濃度が5IU/mL〜50IU/mLもしくは約5IU/mL〜約50IU/mLである、請求項24記載の方法。
  26. 第2の操作された組成物の培養工程が1つまたは複数のサイトカインの存在下で行われ、1つまたは複数のサイトカインがIL-2およびIL-15を含み、任意で、
    IL-2の濃度が50IU/mL〜500IU/mLもしくは約50IU/mL〜約500IU/mLである、および/または
    IL-15の濃度が5IU/mL〜50IU/mLもしくは約5IU/mL〜約50IU/mLである、
    請求項23〜25のいずれか一項記載の方法。
  27. 培養する工程が界面活性剤の存在下で行われる、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
  28. 界面活性剤がポロキサマーを含み、任意で、
    該ポロキサマーがポロキサマー188であり、および/または
    該ポロキサマーが0.5μL/mL〜5μL/mLまたは約0.5μL/mL〜約5μL/mLの濃度で存在する、
    請求項27記載の方法。
  29. 培養する工程の少なくとも一部が、連続混合および/または灌流を用いて行われる、請求項23〜28のいずれか一項記載の方法。
  30. 刺激試薬が、培養する工程の前に操作された組成物および/もしくは第2の操作された組成物から除去される、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
  31. 刺激試薬が、インキュベートする工程の開始後7日以内または7日未満、開始から3日〜6日後、約3日〜約6日後、または4日後もしくは約4日後に除去される、請求項30記載の方法。
  32. 操作された細胞の組成物を作製するための方法であって、
    1つまたは複数のサイトカインの存在下で、組換え受容体で操作された細胞を含むCD4＋初代ヒトT細胞を含有する操作された細胞組成物を培養する工程であって、該少なくとも1つのサイトカインが組換えヒトIL-2であるかまたは組換えヒトIL-2を含む、工程
    を含み、
    該組成物中の細胞の増殖または拡大をもたらして、操作されたCD4＋細胞を含有するアウトプット組成物を作製する、方法。
  33. 操作された細胞の組成物を作製するための方法であって、
    1つまたは複数のサイトカインの存在下で、組換え受容体で操作された細胞を含むCD4＋およびCD8＋初代ヒトT細胞の一方または両方を含有する操作された細胞組成物を培養する工程であって、該培養が界面活性剤の存在下で行われ、ならびに/または該培養の少なくとも一部が連続混合および/もしくは灌流を用いて行われる、工程
    を含み、
    該組成物中の細胞の増殖または拡大をもたらして、操作されたCD4＋および/またはCD8＋T細胞を含むアウトプット組成物を作製する、方法。
  34. 培養する工程が、少なくともアウトプット組成物および/もしくは第2のアウトプット組成物が閾値数のT細胞、閾値数の有核細胞、閾値数の生存T細胞、閾値濃度のT細胞、または閾値濃度の生存T細胞を含むまで行われる、請求項23〜33のいずれか一項記載の方法。
  35. 培養する工程が、T細胞の閾値数、有核細胞の閾値数、生存T細胞の閾値数、T細胞の閾値濃度、または生存T細胞の閾値濃度に達した後、少なくとも1日間継続される、請求項34記載の方法。
  36. T細胞の閾値数、有核細胞の閾値数、生存T細胞の閾値数、T細胞の閾値濃度、または生存T細胞の閾値濃度が、培養前の操作された細胞組成物の数もしくは濃度、または生存可能な数もしくは濃度より少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍またはそれ以上であり、および/または
    T細胞の閾値数もしくは生存T細胞の閾値数が、50×10 6 細胞もしくは約50×10 6 細胞もしくは少なくとも50×10 6 細胞、100×10 6 細胞もしくは約100×10 6 細胞もしくは少なくとも100×10 6 細胞、200×10 6 細胞もしくは約200×10 6 細胞もしくは少なくとも200×10 6 細胞、300×10 6 細胞もしくは約300×10 6 細胞もしくは少なくとも300×10 6 細胞、400×10 6 細胞もしくは約400×10 6 細胞もしくは少なくとも400×10 6 細胞、600×10 6 細胞もしくは約600×10 6 細胞もしくは少なくとも600×10 6 細胞、800×10 6 細胞もしくは約800×10 6 細胞もしくは少なくとも800×10 6 細胞、1000×10 6 細胞もしくは約1000×10 6 細胞もしくは少なくとも1000×10 6 細胞、1200×10 6 細胞もしくは約1200×10 6 細胞もしくは少なくとも1200×10 6 細胞である、請求項34または請求項35記載の方法。
  37. 培養する工程が、両端の値を含む2日間〜10日間行われる、および/または培養する工程が、インキュベートする工程の開始から少なくとも9日後まで行われる、請求項23〜36のいずれか一項記載の方法。
  38. 培養する工程の後に、アウトプット組成物および/もしくは第2のアウトプット組成物の細胞を収集する工程をさらに含む、請求項23〜37のいずれか一項記載の方法。
  39. アウトプット組成物および/もしくは第2のアウトプット組成物のインキュベートする工程の開始と細胞の収集との間の時間が、7日〜15日または約7日〜約15日、9日〜13日または約9日〜約13日、並びに、8日〜13日または約8日〜約13日である、請求項38記載の方法。
  40. 凍結保存および/または対象への投与のためのアウトプット組成物および/もしくは第2のアウトプット組成物の細胞を製剤化する工程をさらに含む、請求項23〜39のいずれか一項記載の方法。
  41. アウトプット組成物および/もしくは第2のアウトプット組成物の細胞が、許容される賦形剤および/または凍結保護剤、任意でDMSOの存在下で製剤化される、請求項40記載の方法。
  42. (a) 前記方法はエクスビボで行われる；
    (b) CD4＋T細胞またはCD4＋T細胞かつCD8＋T細胞は、インキュベートする工程の前に生物学的試料から単離される；および/または
    (c) 前記方法は、インキュベートする工程の前に生物学的試料からCD4＋および/またはCD8＋T細胞を単離する工程をさらに含む；
    任意で、
    (i) (b)および/または(c)における生物学的試料は、対象から得られた初代T細胞を含み、任意で、
    (1) 対象が患者または健康なドナーである；および/または
    (2) CD4＋T細胞かつCD8＋T細胞が同じ対象から単離されたものである；および/または
    (ii) (b)および/または(c)における単離は、免疫親和性に基づく選択を行うことを含む、
    請求項1〜31および34〜41のいずれか一項記載の方法。
  43. 組換え受容体が、TCRもしくはその抗原結合断片またはキメラ抗原受容体（CAR）であるか、またはTCRもしくはその抗原結合断片またはキメラ抗原受容体（CAR）を含む、請求項1〜42のいずれか一項記載の方法。
  44. 組換え受容体が抗CD19 CARである、請求項1〜43のいずれか一項記載の方法。
  45. 閾値数またはそれより大きい数の細胞を含むアウトプット組成物および/もしくは第2のアウトプット組成物が、該方法の85％超もしくは約85％超、90％超もしくは約90％超、または95％超もしくは約95％超の繰り返しで作製される、請求項34〜44のいずれか一項記載の方法。
  46. 21日を含む21日未満で行われる；および/または
    21日を含む21日未満の95％信頼区間内で、対象に投与されるおよび/または対象に投与される準備ができているアウトプット組成物および/もしくは第2のアウトプット組成物を作製する；
    請求項1〜45のいずれか一項記載の方法。
  47. 培養する工程の少なくとも一部の間、細胞が、細胞生存率、濃度、密度、数、またはそれらの組合せについてモニターされ、ここで、モニタリングが光学的方法、任意で、微分デジタルホログラフィ顕微鏡法（DDHM）によって行われる、請求項23〜46のいずれか一項記載の方法。
  48. 請求項1〜47のいずれか一項記載の方法によって作製される操作された細胞を含み、任意で、薬学的に許容される担体または凍結保護剤をさらに含み、任意で該凍結保護剤はDMSOである、組成物。
  49. 請求項48記載の組成物と、該アウトプット組成物を対象に投与するための説明書とを含む、製品。
  50. 請求項1〜47のいずれか一項記載の方法によって作製された操作されたCD4＋T細胞の組成物と、請求項5、8〜31、および33〜47のいずれか一項記載の方法によって作製された操作されたCD8＋T細胞の組成物と、該操作されたCD4＋T細胞および該操作されたCD8＋T細胞を対象に投与するための説明書とを含む、製品。
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