JP2021138779A - 混合されたトコール組成物からアルファ−トコトリエノールを富化するための改良された方法 - Google Patents
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Abstract
Description
植物または植物由来の材料などから、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法が、本明細書で提供される。また、アルファ−トコトリエノールなどのトコトリエノール化合物のための擬似移動床精製方法も本明細書で提供される。
ある特定の植物は、トコール化合物、例えば、トコフェロール(アルファ−、ベータ−、ガンマ−および/またはデルタ−トコフェロール)および/またはトコトリエノール(アルファ−、ベータ−、ガンマ−および/またはデルタ−トコトリエノール)化合物の混合物を含有する。従来の方法は、天然植物源、例えば、パーム油および精製パーム油からアルファ−トコトリエノール含有組成物を得るために使用されてきた。植物源からアルファ−トコトリエノールを生成するための一部のプロセスは、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノールをアルキル化することによってアルファ−トコトリエノールが生成されるが、それらのプロセスは、そうでなければ得られることがあり得るよりも低い量のアルファ−トコトリエノールをもたらす。特に、約5%よりも多いフィトステロール含有量を含有する植物源から望ましい量のアルファ−トコトリエノールを得ることは困難であった。
一つの態様は、アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造する方法である。一部の実施形態では、この方法は、(a)少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも1種の非トコール、任意選択でアルファ−トコトリエノール、および任意選択で1種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって前記少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、(b)前記アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、(c)前記混合物から1種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、(d)前記混合物を、1種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、(e)前記作用物質を除去するステップとを含む。一部の実施形態では、この方法は、ステップ(c)後に、(c)(1)前記アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノール塩に変換するステップと、(c)(2)極性溶媒相および非極性溶媒相を供給し、前記アルファ−トコトリエノール塩を前記極性溶媒相に分配するステップと、(c)(3)前記非極性溶媒相を除去するステップと、(c)(4)前記極性溶媒相中の前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップとをさらに含む。上記の実施形態の任意のものを含めた一部の実施形態では、この方法は、ステップ(a)後に、(a)(1)ステップ(a)の反応から形成された水を除去するステップをさらに含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法であって、
(a)少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも1種の非トコール、任意でアルファ−トコトリエノール、および任意で1種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって前記少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、
(b)前記アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、
(c)前記混合物から1種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、
(d)前記混合物を、1種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、
(e)前記作用物質を除去するステップと
を含む方法。
(項目2)
ステップ(c)後に、
(c)(1)前記アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノール塩に変換するステップと、
(c)(2)極性溶媒相および非極性溶媒相を供給し、前記アルファ−トコトリエノール塩を前記極性溶媒相に分配するステップと、
(c)(3)前記非極性溶媒相を除去するステップと、
(c)(4)前記極性溶媒相中の前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップと
をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
ステップ(a)後に、
(a)(1)ステップ(a)の反応から形成された水を除去するステップ
をさらに含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
ステップ(c)(1)における前記アルファ−トコトリエノールが、約10よりも大きいpKaを有する無機塩塩基で、前記アルファ−トコトリエノール塩に変換される、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
前記無機塩塩基が、ナトリウムメトキシド(NaOMe)である、項目4に記載の方法。
(項目6)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相が、N−メチル−ピロリドン(NMP)を含む、項目2〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、アルカンを含む、項目2〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、ヘキサンまたはヘプタンを含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、n−ヘプタンを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するステップが、10℃未満で行われる、項目2〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するステップが、約0℃で行われる、項目2〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
ステップ(c)(4)における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、約7未満のpKaを有する酸の添加を含む、項目2〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
ステップ(c)(4)における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、HClの添加を含む、項目2〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
ステップ(c)(4)が、塩副生成物の生成を含み、前記方法が、ステップ(c)(4)後にステップ(c)(5)を含み、ステップ(c)(5)は、ステップ(c)(4)で生成した前記塩副生成物を除去することを含む、項目2〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
ステップ(c)(5)が、非極性の軽い相での溶媒抽出、それに続く前記非極性の軽い相を保持することを含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記非極性の軽い相が、トルエン、ヘプタン、またはそれらの組合せを含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記ヘプタンが、n−ヘプタンである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記非極性の軽い相が、水性洗浄で洗浄される、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
ステップ(a)(1)が、前記水を除去するための共沸蒸留を含む、項目3〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
ステップ(a)(1)が、1気圧で少なくとも80℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
ステップ(a)(1)が、1気圧で少なくとも95℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記溶媒が、2−ブタノール、2−ペンタノール、2−メチル−2−ブタノール、エタノール、トルエン、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、シクロヘキサノール、2−ペンタノール、2−ヘキサノール、および2−メチル−1−プロパノールからなる群から選択される、項目20または21に記載の方法。
(項目23)
前記溶媒が、2−メチル−2−ブタノールである、項目22に記載の方法。
(項目24)
ステップ(a)における前記アミノアルキル化剤が、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体を含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記第二級アミンが、N−メチル−ピペラジンである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ホルムアルデヒド等価体が、パラホルムアルデヒドである、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
ステップ(b)における前記還元剤が、ホウ化水素である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
ステップ(b)における前記還元剤が、NaBH3CNである、項目27に記載の方法。
(項目29)
ステップ(b)における溶媒として、少なくとも約95℃の沸点を有するアルコールが使用される、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
ステップ(b)における前記溶媒が、炭素4または5個のアルコールである、項目29に記載の方法。
(項目31)
ステップ(b)における前記溶媒が、2−メチル−2−ブタノールである、項目30に記載の方法。
(項目32)
ステップ(a)および/またはステップ(b)において、1種または複数種の副生成物が生成し、前記混合物が、任意で残留した第二級アミンを含み、前記方法が、ステップ(b)後に、ステップ(a)および/またはステップ(b)で生成した前記1種または複数種の副生成物の少なくとも1種を除去し、前記任意の残留した第二級アミンを除去するステップを含むステップ(b)(1)を含む、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。(項目33)
ステップ(b)(1)が、水性後処理を含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、(ii)前記水性相を除去することと、(iii)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記水性後処理のステップ(i)が、前記混合物を、酢酸イソプロピル、水、およびNa2HPO4と接触させることであって、それによって水性相を形成することを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、(ii)前記水性相を除去することと、(iii)前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成し、前記水性相を除去することと、(iv)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目33に記載の方法。
(項目37)
ステップ(c)が、前記混合物中に存在する可能性がある溶媒を冷却および/または除去することであって、前記1種または複数種のワックス状不純物を沈殿させることを含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−35℃〜約5℃に冷却することを含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−20℃〜約−10℃に冷却することを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−35℃〜約−15℃に冷却することを含む、項目37に記載の方法。
(項目41)
ステップ(c)における前記1種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物と固体結合性材料とを接触させることを含む、項目1〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記1種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物を前記固体結合性材料と接触させることであって、スラリーを生成し、続いて、前記スラリーを濾過すること、濾液を保持することを含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記固体結合性材料が、炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む微粉化した固体である、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記固体結合性材料が、Celite(登録商標)である、項目41〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
ステップ(c)が、ヘプタンの添加、前記混合物を約20℃〜30℃の温度で保持することを含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記混合物が、約20℃〜30℃の温度で約1時間〜約4時間保持される、項目45に記載の方法。
(項目47)
ステップ(c)が、前記混合物を濾過することであって、不溶性固体副生成物を除去することをさらに含む、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
ステップ(c)が、水性後処理を含む、項目45〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成すること、および前記水性相を除去することと、(ii)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記酸洗浄が、クエン酸を含む、項目34〜36、および49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
ステップ(c)が、前記混合物をほぼ最小限の撹拌体積に減少させることを含む、項目1〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記混合物が、溶媒の存在下での蒸留によって最小限の撹拌体積に減少される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記溶媒が、ヘプタン、t−AmOH、またはそれらの組合せである、項目52に記載の方法。
(項目54)
ステップ(d)における前記作用物質が、シリカ、セライト(登録商標)、珪藻土、アルミナ、またはフロリジルを含む、項目1〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
ステップ(d)およびステップ(e)が、前記作用物質を含むカラムに前記混合物を添加すること、前記混合物を前記カラムから溶出することを含む、項目1〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
ステップ(e)後に、
(f)前記混合物を、メタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒に溶媒交換するステップ
をさらに含む、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記溶媒交換するステップが、メタノールへの交換である、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記溶媒交換するステップが、アセトニトリルへの交換である、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記溶媒交換するステップが、光の非存在下で行われる、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記トコール混合物が、パーム油またはパーム油由来の物質である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記トコール混合物が、Tocomin 50(登録商標)である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記トコール混合物のフィトステロール含有量が、少なくとも約5%である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約7%である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約8%である、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約10%である、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約12%である、項目65に記載の方法。
(項目67)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約65(A)%のトコールを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約68(A)%のトコールを含む、項目67に記載の方法。
(項目69)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約70(A)%のトコールを含む、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記トコール混合物が、Gold Tri.E(商標)70である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記トコール混合物が、トコトリエノールとトコフェロールとの混合物を84(A)%含む、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記方法の生成物が、少なくとも約50重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記方法の生成物が、少なくとも約55重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記方法の生成物が、少なくとも約58重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目73に記載の方法。
(項目75)
供給原料溶液からトコトリエノールを精製する方法であって、
a.前記供給原料溶液を、固定相および移動相ストリームを含むクロマトグラフィープロセスに通すステップであって、前記供給原料溶液は、前記トコトリエノールおよび1種または複数種の不純物化合物を含む、ステップと、
b.前記クロマトグラフィープロセスを、少なくとも1種の不純物化合物から前記トコトリエノールを精製するのに有効な条件下で擬似移動床(SMB)プロセスとして操作するステップと、
c.SMB装置からストリームを収集するステップであって、前記ストリームは、精製されたトコトリエノールを含む、ステップと、
d.任意で、ステップa.〜ステップc.を繰り返すステップと
を含む方法。
(項目76)
前記クロマトグラフィープロセスが、連続クロマトグラフィープロセスである、項目71に記載の方法。
(項目77)
前記クロマトグラフィープロセスが、半連続クロマトグラフィープロセスである、項目71に記載の方法。
(項目78)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、抽出ストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、ラフィネートストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第1の通過での抽出ストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第2またはその後の通過でのラフィネートストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第1の通過でのラフィネートストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第2またはその後の通過での抽出ストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、およびガンマ−トコトリエノールからなる群から選択される、項目75〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノールである、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記固定相が、シリカゲル、官能化シリカゲル、逆相ゲル、またはキラル相ゲルからなる群から選択される、項目75〜83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記固定相が、約2〜約300μm、約5〜約50μm、または約20〜約30μmの粒子サイズを有する、項目75〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記移動相ストリームが、水、アセトニトリル、t−AmOH、メタノール、エタノール、n−プロパノール(n-proposal)、イソプロピルアルコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、MtBE、ジエチルエーテル、フッ素化溶媒、アルカン類、ヘキサン類、n−ヘキサン、ヘプタン類、n−ヘプタン、メチル−シクロペンタン、ペンタン、メチル−シクロヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、およびCO2からなる群から選択される1種または複数種の溶媒を含む、項目75〜85のいずれか一項に記載の方法。(項目87)
前記移動相ストリームが、アセトニトリルを含む、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記移動相ストリームが、メタノールを含む、項目86に記載の方法。
(項目89)
前記供給原料ストリーム中の前記アルファ−トコトリエノールが、項目1〜74のいずれかによって調製される、項目75〜88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
精製されたトコトリエノールを含む最終生成物ストリームが、少なくとも約90(A)%純度を有する前記トコトリエノールを含む、項目75〜89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
精製されたトコトリエノールを含む前記最終生成物ストリームが、少なくとも約90重量%のトコトリエノール濃度に濃縮される、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記クロマトグラフィープロセスが、連続的に連結された2〜30のカラム、連続的に連結された2〜12のカラム、または連続的に連結された5〜8のカラムを含む、項目75〜91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記クロマトグラフィープロセスが、24時間当たり固定相1kg当たり約0.05〜約5kgの供給原料ストリーム、または24時間当たり固定相1kg当たり約1〜約3kgの供給原料ストリームの速度で操作される、項目75〜92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記クロマトグラフィープロセスが、約2バール〜約100バール、約5バール〜約60バール、20バール〜約45バール、または約30バール〜約45バールの圧力で操作される、項目75〜93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記クロマトグラフィープロセスが、約10℃〜約50℃、約15℃〜約40℃、約20℃〜約35℃、または約25℃〜約30℃の温度で操作される、項目75〜94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記抽出ストリームが、収集され、トコトリエノール含有画分が、項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される、項目78、81、および項目78または81に従属するときの82〜95に記載の方法。
(項目97)
項目1〜74のいずれかの方法に供される前記抽出ストリームが、次いで項目75〜95のいずれかによって精製される、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記ラフィネートストリームが、収集され、トコトリエノール含有画分が、項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される、項目79、80、および項目79または80に従属するときの82〜95に記載の方法。
(項目99)
項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される前記ラフィネートストリームが、次いで項目75〜95のいずれかによって精製される、項目93に記載の方法。
定義
本明細書に記載される方法および組成物の記載は、実施形態を「含む」、それら「からなる」、およびそれら「から本質的になる」を含むことが理解されるべきである。例えば、方法が、列挙されたステップ「から本質的になる」と記載される場合、方法は、列挙されたステップを含み、アルファ−トコトリエノール富化組成物を生成するための方法に実質的に影響を与えない他のステップを含んでもよいが、方法は、明示的に列挙されたステップ以外の方法に実質的に影響を与えるいかなる他のステップも含まない。
富化アルファ−トコトリエノール(AT3)組成物は、本発明の方法によってトコール混合物から得ることができる。特に、高レベルのアルファ−トコトリエノールが、本提示発明の方法によって得られてもよい。本明細書に開示される方法は、有利には、比較的に高い量の非トコール化合物を含有するトコール混合物から高レベルのアルファ−トコトリエノールを得るために使用され得る。例えば、本明細書に開示される方法は、少なくとも5%のフィトステロール含有量を有するトコール混合物に適用され得る。さらに、本明細書に開示される方法は、以下に記載される通りのステップ(a)とステップ(b)の間に分離ステップがほとんどないため、トコール混合物中に初期に存在するアルファ−トコトリエノールの改善された回収を可能にする。その上、本明細書に開示される方法は、擬似移動床(SMB)プロセスを使用して高純度のアルファ−トコトリエノールを生成する。
である。前述の実施形態のいずれかを含めた様々な実施形態では、生成物組成物中のアルファ−トコトリエノールは、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%の、アルファ−トコトリエノールの天然形態である。
を有する。
(実施例1)
Tocomin(登録商標)からのアルファ−トコトリエノール富化組成物の調製
1.導入
機械式撹拌器、温度プローブ、還流冷却器、および窒素入口を備える12L丸底フラスコ(反応器1)に、N−メチル−ピペラジン(0.996kg、9.94mol)およびパラホルムアルデヒド(0.188kg、6.26mol)を投入した。混合物を75℃に加熱し、1.25時間撹拌した(記:強い発熱が55℃で観察された)。Tocomin 50(登録商標)(2.00kg、2.44mol)をフラスコに投入し、続いて105℃に加熱し、18時間撹拌した。反応を75℃に冷却し、続いて2−メチル−2−ブタノール(3.78kg)を添加した。
3.1 概論
項2において記載した富化プロセスを、Tocomin 50(登録商標)のAT3含有量を富化し、不可視不純物を除去するために発展させた。プロセスは、既存のプロセスの欠点を克服しようとするものであった。
油状物のAT3含有量を、表4におけるプロセス全体を通して追跡した。追跡した一次純度分析法は、UPLC面積パーセントAT3、粗製油状物の重量パーセントAT3、およびデルタ(面積パーセントから重量パーセントを引いた値)であった。面積パーセントAT3は、供給原料ストリームのUPLC純度を表した。この測定は、210nmでUPLCにより可視であった不純物のみを考慮した。重量パーセントは、純AT3標準(Fluka、#BCBN1012V)に対する、210nmでのUPLC応答として測定した。これは、すべての他の不純物に対する、供給原料ストリームにおける実際のAT3含有量の測定値であった。デルタ百分率は、供給原料材料における検出不可能な不純物含有量の測定値であった。
還元ステップの間、望ましくないベータ−、デルタ−、およびガンマ−トコトリエノール異性体がいくらか再生成されることが、以前に観察されている。これらの副生成物は、逆マンニッヒ反応に関する機構を介して生じると疑われる。これらの「異性体」のレベルを、表5に示す。
SMB精製
実施例1に従ってTocomin 50(登録商標)から調製した供給原料ストリームからの、アルファ−トコトリエノールのSMB精製を、本明細書で提供する。
Gold Tri.E(商標)70からのアルファ−トコトリエノール富化組成物の調製
1.導入
アルファ−トコトリエノール(AT3)を、精製パーム油(ブランド名Sime Darby Gold Tri.E(商標)70)の化学処理によって得た。Gold Tri.E(商標)70は、トコトリエノールおよびトコフェロールの70%混合物である。残りの質量は、様々なエステル、遊離酸、カロテノイド、スクアレン、およびステロールで構成されると考えられ、これらの不純物の比はロット毎に変動し得る。
機械式撹拌器、温度プローブ、還流冷却器、および窒素入口を備える1Lジャケット付反応器(反応器1)に、Gold Tri.E(商標)70(400.0g、0.68mol)およびパラホルムアルデヒド(52.4g、1.74mol、2.56当量)を投入した。N−メチル−ピペラジン(276.0g、2.76mol、4.04当量)を、発熱を27℃未満の内部温度に制御するために、30分間かけてゆっくり投入した。混合物を75℃に温め、30分間撹拌した後、105℃に温め、20時間撹拌し、その時間の後、すべての出発材料をUPLCによって消費した。反応を75℃に冷却し、続いて2−メチル−2−ブタノール(520.0g、5.90mol、8.65当量)を添加した。
有機相を反応器1に戻し(総体積3.05L)、ジャケットを75℃に設定した。溶液を、減圧下で所望の体積(1.8L)に蒸留した。トルエン溶液をシリカカラム(800g SiO2、トルエン中に充填)上にローディングし、薄黄色溶離液(560g)を廃棄した。カラムをトルエン(2500g)で洗浄し、トルエン350gが溶出した後、溶離液を収集した。総質量2128gの溶離液を収集し、粘性のオレンジ色油状物に濃縮した。油状物を、窒素ストリーム下で風乾した。合計180.99gの油状物を収集し、これは、UPLC分析によるとAT3 66.5A%および59.3重量%であった。重量パーセントについて補正すると、合計107.33gのAT3が単離され、理論AT3収率は49.97%(出発材料のトコトリエノール含有量53.7重量%に基づく)であった。材料を、SMB精製の2回通過のための供給原料として使用した。
廃棄ストリーム分析
実施例3のバルク供給原料調製の間に生成したすべての廃棄ストリームを単離し、AT3含有量について分析した(AFC−704−051)。この分析の目的は、AT3を大量に損失する処理ステップがあるかを判定することであった。この分析の結果を、AT3質量(グラム)、および理論AT3収率の百分率としてのAT3損失の形式で表にまとめる(表6)。質量バランスデータは、処理ステップが非常に効率的であり、廃棄ストリームへの合計3.3gの損失物、または1.65%のAT3収率損失が生じたことを示している。
3.1 概論
項2において記載した富化プロセスを、Gold Tr.E(商標)70のAT3含有量を富化し、不可視不純物を除去するために発展させた。プロセスは、既存のプロセスの欠点を克服しようとするものであった。
SMB精製
実施例3に従ってGold Tr.E(商標)70から調製した供給原料ストリームからの、α−トコトリエノールのSMB精製を本明細書で提供する。開始アルファ−トコトリエノール純度は、66.5面積パーセントおよび59.3重量パーセントであった。
天然パーム油(TC84、Davos Life Science)からのアルファ−トコトリエノール富化組成物の調製
1.導入
アルファ−トコトリエノール(AT3)を、天然パーム油(ブランド名Davos Life Science TC84)の化学処理によって得た。TC84は、AT3、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノールならびに対応するトコフェロールを含む、トコトリエノールおよびトコフェロールの混合物を84A%含有する。残りの質量は、様々なエステル、遊離酸、カロテノイド、スクアレン、およびステロールで構成されると考えられ、これらの不純物の比はロット毎に変動し得る。
概説。富化プロセスの第1のステップは、パラホルムアルデヒドおよびN−メチルピペラジンを使用して、ニート条件下、約75℃〜80℃のバッチ温度、約2〜3時間でベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノールをモノ−メチル−(N−メチルピペラジニル)中間体に変換する、マンニッヒ反応である。第2のマンニッヒ反応により、デルタ−トコトリエノールモノ−メチル−(N−メチルピペラジニル)をビス−メチル−(N−メチルピペラジニル)中間体に変換する。この第2のマンニッヒ反応は、約110℃〜120℃のバッチ温度で、約12〜16時間の継続時間起こる。第1のマンニッヒ反応は、水の除去ありまたはなしで、約2〜3時間で完了し得る。しかし、バッチ温度が溶媒の還流温度(t−AmOH、約90〜104℃)によって制限されるため、変換のための第2のマンニッヒ反応について、約110〜120℃の温度に達することが妨げられる。したがって、t−AmOH(bp=105℃)などの溶媒の存在下で、水を、マンニッヒ反応生成物の形成の間に、共沸により除去する。したがって、マンニッヒ反応を、ニート条件下、次の2ステップで実施する:(1)第1のマンニッヒ反応を、75〜80℃で約2〜3時間実施し、(2)第2のマンニッヒ反応を110〜115℃で約10〜16時間実施する。マンニッヒ反応の間に生成される水副生成物を、還元反応の前に、t−AmOHの存在下で、共沸蒸留によって除去する。アミノ化合物(例えば、N−メチルピペラジン)の部分除去も、共沸蒸留の間に生じ得る。
SiO2、直径12cm×高さ7.6cm)にローディングし、カラムが乾燥するまで抜き取った。カラムを、ヘプタン反応器すすぎ液から、600mLヘプタンですすぎ、溶出液と合わせて第1のカラム画分とした。その後、3つの後続の画分を、カラムから収集し、最初の2つの画分は体積比1:99のt−AmOH:ヘプタン1.5Lを含有し、最後の画分は100%のt−AmOH 1.5Lを含有していた。各画分の含有量を推定した。画分1は、65.9A%のAT3(約640gの粗製AT3)を含有し、画分2は68.3A%のAT3(約14gの粗製AT3)を含有した。表5に、SiO2カラムから収集した各画分の含有量を例示する。
SMB精製
実施例6に従って天然パーム油(例えば、TC84、Davos Life Science)から調製した供給原料ストリームからの、アルファ−トコトリエノールのSMB精製を本明細書で提供する。出発材料は、油状物濃度約280g/Lを有する、アセトニトリル中アルファ−トコトリエノールの懸濁液であった。
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- 明細書に記載の発明。
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---|---|---|---|---|
CA2704473C (en) | 2007-11-06 | 2016-10-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
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HUE058877T2 (hu) | 2014-12-16 | 2022-09-28 | Ptc Therapeutics Inc | (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociklohexa-1,4-dienil)butánamid polimorf és amorf alakjai |
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JP2018083799A (ja) | 2016-11-15 | 2018-05-31 | バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション | 2−置換アミノ−ナフト[1,2−d]イミダゾール−5−オン化合物またはその製薬学上許容される塩 |
US20200121618A1 (en) | 2017-04-14 | 2020-04-23 | Bioelectron Technology Corporation | Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress |
MY184673A (en) * | 2018-03-16 | 2021-04-15 | Palm Nutraceuticals Sdn Bhd | A process of preparing vitamin e concentrate |
EP4257190A3 (en) | 2018-10-17 | 2024-01-03 | PTC Therapeutics, Inc. | 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating alpha-synucleinopathies, tauopathies, and other disorders |
IL310011A (en) | 2021-07-08 | 2024-03-01 | Ptc Therapeutics Inc | Pharmaceutical compositions containing 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002153702A (ja) * | 2000-11-21 | 2002-05-28 | Japan Organo Co Ltd | トコトリエノ−ルのクロマト分取法 |
JP2012506910A (ja) * | 2008-10-28 | 2012-03-22 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | α−トコトリエノールおよび誘導体の産生のためのプロセス |
WO2012154613A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Improved process for the preparation of d-alpha-tocotrienol from natural extracts |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2519863A (en) * | 1949-05-14 | 1950-08-22 | Eastman Kodak Co | Conversion of beta-, gamma-, and delta-tocopherol to alpha-tocopherol by aminoalkylation and reduction |
AU581216B2 (en) * | 1984-04-17 | 1989-02-16 | Henkel Corporation | Production of d-alpha-tocopherol from natural plant sources |
US4977282A (en) * | 1984-04-17 | 1990-12-11 | Henkel Corporation | Production of d-alpha-tocopherol from natural plant sources |
US4603142A (en) | 1984-06-01 | 1986-07-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cholesterol lowering method of use |
JPH0788376B2 (ja) | 1986-09-02 | 1995-09-27 | エーザイ株式会社 | 光学活性α−トコトリエノ−ルの製造方法 |
JP2685785B2 (ja) | 1988-03-11 | 1997-12-03 | エーザイ株式会社 | 光学活性α−トコトリエノールの製造方法 |
JPH029875A (ja) | 1988-03-16 | 1990-01-12 | Bio Ind Kyokai | トコフェロール及びトコトリエノールの製造方法 |
US5157132A (en) | 1990-05-18 | 1992-10-20 | Carotech Associates | Integrated process for recovery of carotenoids and tocotrienols from oil |
JPH07504887A (ja) | 1991-11-22 | 1995-06-01 | リポジェニックス,インコーポレイテッド | トコトリエノールおよびトコトリエノール様化合物ならびにこれらを使用する方法 |
DK0735033T3 (da) | 1995-03-28 | 2000-10-23 | Hoffmann La Roche | Aminomethylering af tocopheroler |
US5660691A (en) | 1995-11-13 | 1997-08-26 | Eastman Chemical Company | Process for the production of tocotrienol/tocopherol blend concentrates |
US6232060B1 (en) | 1996-01-19 | 2001-05-15 | Galileo Laboratories, Inc. | Assay system for anti-stress agents |
US5801159A (en) | 1996-02-23 | 1998-09-01 | Galileo Laboratories, Inc. | Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress |
US5932748A (en) | 1997-06-06 | 1999-08-03 | Roche Vitamins Inc. | Process for permethylating non-α-tocopherols to produce α-tocopherol |
DE69814163T2 (de) | 1997-10-29 | 2004-02-12 | Flexsys America L.P., Akron | Herstellung von chinondiiminen aus phenylendiaminen unter verwendung von wasserstoffperoxid als katalysator |
CN1295568A (zh) | 1998-01-29 | 2001-05-16 | 伊斯曼化学公司 | 从含有母育酚的混合物中分离生育三烯酚的方法及其组合物 |
WO2000027393A1 (fr) | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Poudres contenant des trocotrienols, procede de production de ces poudres et comprimes prepares par moulage par compression de ces poudres |
US6395915B1 (en) | 1999-09-10 | 2002-05-28 | Technikrom, Inc. | Method for producing purified tocotrienols and tocopherols using liquid chromatography |
MY127451A (en) | 1999-11-04 | 2006-12-29 | Malaysian Palm Oil Board | A method of chromatographic isolation for vitamin e isomers |
DE10034233A1 (de) | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Basf Ag | Tocotrienolchinon-Cyclisierungsprodukte |
US7034054B2 (en) | 2000-12-15 | 2006-04-25 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols |
US6838104B2 (en) | 2000-12-20 | 2005-01-04 | Archer Daniels Midland Company | Process for the production of tocotrienols |
US6608196B2 (en) | 2001-05-03 | 2003-08-19 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds |
JP4842455B2 (ja) | 2001-06-13 | 2011-12-21 | コマツNtc株式会社 | 半導体単結晶引上げ装置及びそのライン構成 |
JP2003171376A (ja) | 2001-09-27 | 2003-06-20 | Lion Corp | トコフェロール類及びトコトリエノール類濃縮物、その製造方法 |
US6667330B2 (en) | 2002-01-31 | 2003-12-23 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Furanone derivatives |
US6653346B1 (en) | 2002-02-07 | 2003-11-25 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective benzofuran derivatives |
US6590113B1 (en) | 2002-03-26 | 2003-07-08 | Ronald T. Sleeter | Process for treating oils containing antioxidant compounds |
JP4599292B2 (ja) | 2002-10-30 | 2010-12-15 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 物理的−化学的特性に基づく治療用化合物の同定 |
MY130618A (en) | 2002-11-27 | 2007-07-31 | Malaysian Palm Oil Board | A method of extracting and isolating minor components from vegetable oil |
CA2580584C (en) | 2003-09-19 | 2015-07-28 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases |
WO2005035491A2 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Yasoo Health, Inc. | PROCESS FOR SYNTHESIZING d-TOCOTRIENOLS FROM 2- VINYLCHROMANE COMPOUND |
MY173044A (en) | 2003-11-19 | 2019-12-20 | Carotech Bhd | Recovery of phytonutriens from oils |
US7393662B2 (en) | 2004-09-03 | 2008-07-01 | Centocor, Inc. | Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses |
ES2714900T3 (es) | 2005-06-01 | 2019-05-30 | Bioelectron Tech Corp | Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos |
ES2823728T3 (es) | 2005-09-15 | 2021-05-10 | Ptc Therapeutics Inc | Variantes de cola de agentes terapéuticos con actividad redox para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y la modulación de biomarcadores de energía |
WO2007100652A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
WO2007105297A1 (ja) | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | メチン系色素とその用途 |
US20100056429A1 (en) | 2007-01-10 | 2010-03-04 | Miller Guy M | Treatment of respiratory chain disorders using compounds having erythropoietin or thrombopoietin activity |
MY162051A (en) | 2007-05-24 | 2017-05-31 | Loders Croklaan Bv | Process for producing compositions comprising tocopherols and tocotrienols |
CA2704473C (en) | 2007-11-06 | 2016-10-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
WO2009088572A2 (en) | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Centocor, Inc. | Method of treating erythropoietin hyporesponsive anemias |
EP2237664A4 (en) | 2008-01-08 | 2013-05-22 | Edison Pharmaceuticals Inc | (HET) ARYL-p-CHINONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OCHONDRIAL DISEASES |
WO2009111576A2 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 2-SUBSTITUTED-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES |
US20110046156A1 (en) | 2008-03-05 | 2011-02-24 | Miller Guy M | Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics |
EP2310038A4 (en) | 2008-05-15 | 2012-03-14 | Edison Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF HEARING AND BALANCE DISORDERS WITH COMPOUNDS HAVING ERYTHROPOIETIN ACTIVITY |
CA2724841A1 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with an erythropoietin mimetic |
CA2729227C (en) | 2008-06-25 | 2018-05-22 | Andrew W. Hinman | 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
WO2010005989A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties |
WO2010014361A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti- inflammatory and skin even-toning properties |
WO2010014758A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Use of hydrogenated pyrido[4,3-b] indoles for the treatment of oxidative stress |
LT3827815T (lt) | 2008-09-10 | 2023-10-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Psichologinių raidos sutrikimų gydymas oksidacijos redukcijos atžvilgiu aktyviais vaistais |
US10039722B2 (en) | 2008-10-14 | 2018-08-07 | Bioelectron Technology Corporation | Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells |
US20120136048A1 (en) | 2009-04-28 | 2012-05-31 | Miller Guy M | Topical, periocular, or intraocular use of tocotrienols for the treatment of ophthalmic diseases |
EP2424494A1 (en) | 2009-04-28 | 2012-03-07 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of tocotrienol quinones for the treatment of ophthalmic diseases |
JP2012525399A (ja) | 2009-04-28 | 2012-10-22 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | トコトリエノールキノンを用いる、レーバー遺伝性視神経症および優性遺伝性視神経萎縮症の治療 |
EA201200054A1 (ru) | 2009-06-25 | 2012-05-30 | Эмпэр Лайф Сайнсиз, Инк. | Лечение токотриенолами или экстрактами, богатыми токотриенолами, первазивных расстройств развития |
US20110207828A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-08-25 | Miller Guy M | Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia |
WO2011082355A1 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones |
CA2792520A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of alpha-tocopherolquinone derivatives, and methods of using the same |
WO2011113018A1 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Ampere Life Sciences, Inc. | Measurement and control of biological time |
WO2011126998A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of ataxia telangiectasia |
EA201201465A1 (ru) | 2010-04-27 | 2013-04-30 | Эдисон Фармасьютикалз, Инк. | Лекарственные формы хинонов для лечения офтальмических заболеваний |
WO2012009271A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Methods of providing anticoagulation effects in subjects |
EP2600857A4 (en) | 2010-08-06 | 2014-06-11 | Edison Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF OCHONDRIAL DISEASES WITH NAPHTHOCHINONES |
US20120295985A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-11-22 | Miller Guy M | Methods for improving blood glucose control |
EP2522647B1 (en) | 2011-05-10 | 2014-04-30 | DSM IP Assets B.V. | Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors |
WO2012170773A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Adjunctive therapy for the treatment of mitochondrial disorders with quinones and naphthoquinones |
WO2012174286A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
WO2013006736A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Edison Pharmaceuticals, Inc | Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome, including complications of sucla2 mutations, with tocotrienol quinones |
US20150057363A1 (en) | 2011-07-06 | 2015-02-26 | Guy M. Miller | Treatment of methylmalonic aciduria, isovaleric aciduria, and other organic acidurias with tocotrienol quinones |
JP2014520894A (ja) | 2011-07-19 | 2014-08-25 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 非アルファトコトリエノールの存在下でのアルファトコトリエノールの選択的酸化のための方法 |
US20150216820A1 (en) | 2012-09-07 | 2015-08-06 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Quinone derivatives for use in the modulation of redox status of individuals |
US8937191B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-01-20 | Orochem Technologies, Inc. | Recovery of highly pure alpha-tocotrienol from crude palm oil extract |
CA3167320A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Unilever Global Ip Limited | Resorcinol compounds for dermatological use |
US9670170B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-06 | Bioelectron Technology Corporation | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
CA2906145A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US20140275045A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9296712B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-29 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9868711B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-16 | Bioelectron Technology Corporation | Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
WO2014194292A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
JP2018500317A (ja) | 2014-12-16 | 2018-01-11 | バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション | トロロックスのキラル分割のための方法 |
HUE058877T2 (hu) | 2014-12-16 | 2022-09-28 | Ptc Therapeutics Inc | (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociklohexa-1,4-dienil)butánamid polimorf és amorf alakjai |
WO2016114860A1 (en) | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Quinones for protection against radiation exposure |
EP3390377A1 (en) | 2015-12-16 | 2018-10-24 | BioElectron Technology Corporation | Improved methods for enriching alpha-tocotrienol from mixed tocol compositions |
CA3008849A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Bioelectron Technology Corporation | Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
WO2017123823A1 (en) | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Bioelectron Technology Corporation | Alkyl-, acyl-, urea-, and aza-uracil sulfide:quinone oxidoreductase inhibitors |
EP3402472A1 (en) | 2016-01-12 | 2018-11-21 | BioElectron Technology Corporation | Tocopherol and tocotrienol quinone derivatives for increasing thiosulfate levels or decreasing hydrogen sulfide levels |
US20190241497A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-08-08 | Andrew W. Hinman | Methods for analyzing p-hydroquinone levels and ratios |
WO2018093957A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | Bioelectron Technology Corporation | 2-substituted amino-naphth[1,2-d]imidazol-5-one compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof cross reference to related applications |
WO2018129411A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Bioelectron Technology Corporation | Aryl- and heteroaryl-resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders and liver and kidney disorders |
US20200121618A1 (en) | 2017-04-14 | 2020-04-23 | Bioelectron Technology Corporation | Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress |
EP4257190A3 (en) | 2018-10-17 | 2024-01-03 | PTC Therapeutics, Inc. | 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating alpha-synucleinopathies, tauopathies, and other disorders |
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WO2021077034A1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-22 | Ptc Therapeutics, Inc. | 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating hemoglobinopathy, thalassemia, sickle cell disease and other disorders |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002153702A (ja) * | 2000-11-21 | 2002-05-28 | Japan Organo Co Ltd | トコトリエノ−ルのクロマト分取法 |
JP2012506910A (ja) * | 2008-10-28 | 2012-03-22 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | α−トコトリエノールおよび誘導体の産生のためのプロセス |
WO2012154613A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Improved process for the preparation of d-alpha-tocotrienol from natural extracts |
Also Published As
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