JP2019501908A5 - - Google Patents
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Description
本発明の別の態様は、本明細書に記載される通りの方法によって生成した、アルファ−トコトリエノールを含む組成物である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法であって、
(a)少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも1種の非トコール、任意でアルファ−トコトリエノール、および任意で1種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって前記少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、
(b)前記アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、
(c)前記混合物から1種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、
(d)前記混合物を、1種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、
(e)前記作用物質を除去するステップと
を含む方法。
(項目2)
ステップ(c)後に、
(c)(1)前記アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノール塩に変換するステップと、
(c)(2)極性溶媒相および非極性溶媒相を供給し、前記アルファ−トコトリエノール塩を前記極性溶媒相に分配するステップと、
(c)(3)前記非極性溶媒相を除去するステップと、
(c)(4)前記極性溶媒相中の前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップと
をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
ステップ(a)後に、
(a)(1)ステップ(a)の反応から形成された水を除去するステップ
をさらに含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
ステップ(c)(1)における前記アルファ−トコトリエノールが、約10よりも大きいpK a を有する無機塩塩基で、前記アルファ−トコトリエノール塩に変換される、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
前記無機塩塩基が、ナトリウムメトキシド(NaOMe)である、項目4に記載の方法。
(項目6)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相が、N−メチル−ピロリドン(NMP)を含む、項目2〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、アルカンを含む、項目2〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、ヘキサンまたはヘプタンを含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、n−ヘプタンを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するス
テップが、10℃未満で行われる、項目2〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するステップが、約0℃で行われる、項目2〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
ステップ(c)(4)における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、約7未満のpKaを有する酸の添加を含む、項目2〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
ステップ(c)(4)における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、HClの添加を含む、項目2〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
ステップ(c)(4)が、塩副生成物の生成を含み、前記方法が、ステップ(c)(4)後にステップ(c)(5)を含み、ステップ(c)(5)は、ステップ(c)(4)で生成した前記塩副生成物を除去することを含む、項目2〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
ステップ(c)(5)が、非極性の軽い相での溶媒抽出、それに続く前記非極性の軽い相を保持することを含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記非極性の軽い相が、トルエン、ヘプタン、またはそれらの組合せを含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記ヘプタンが、n−ヘプタンである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記非極性の軽い相が、水性洗浄で洗浄される、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
ステップ(a)(1)が、前記水を除去するための共沸蒸留を含む、項目3〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
ステップ(a)(1)が、1気圧で少なくとも80℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
ステップ(a)(1)が、1気圧で少なくとも95℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記溶媒が、2−ブタノール、2−ペンタノール、2−メチル−2−ブタノール、エタノール、トルエン、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、シクロヘキサノール、2−ペンタノール、2−ヘキサノール、および2−メチル−1−プロパノールからなる群から選択される、項目20または21に記載の方法。
(項目23)
前記溶媒が、2−メチル−2−ブタノールである、項目22に記載の方法。
(項目24)
ステップ(a)における前記アミノアルキル化剤が、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体を含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記第二級アミンが、N−メチル−ピペラジンである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ホルムアルデヒド等価体が、パラホルムアルデヒドである、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
ステップ(b)における前記還元剤が、ホウ化水素である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
ステップ(b)における前記還元剤が、NaBH 3 CNである、項目27に記載の方法。
(項目29)
ステップ(b)における溶媒として、少なくとも約95℃の沸点を有するアルコールが使用される、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
ステップ(b)における前記溶媒が、炭素4または5個のアルコールである、項目29に記載の方法。
(項目31)
ステップ(b)における前記溶媒が、2−メチル−2−ブタノールである、項目30に記載の方法。
(項目32)
ステップ(a)および/またはステップ(b)において、1種または複数種の副生成物が生成し、前記混合物が、任意で残留した第二級アミンを含み、前記方法が、ステップ(b)後に、ステップ(a)および/またはステップ(b)で生成した前記1種または複数種の副生成物の少なくとも1種を除去し、前記任意の残留した第二級アミンを除去するステップを含むステップ(b)(1)を含む、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
ステップ(b)(1)が、水性後処理を含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、(ii)前記水性相を除去することと、(iii)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記水性後処理のステップ(i)が、前記混合物を、酢酸イソプロピル、水、およびNa 2 HPO 4 と接触させることであって、それによって水性相を形成することを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、(ii)前記水性相を除去することと、(iii)前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成し、前記水性相を除去することと、(iv)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目33に記載の方法。
(項目37)
ステップ(c)が、前記混合物中に存在する可能性がある溶媒を冷却および/または除去することであって、前記1種または複数種のワックス状不純物を沈殿させることを含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−35℃〜約5℃に冷却することを含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−20℃〜約−10℃に冷却することを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−35℃〜約−15℃に冷却することを含む、項目37に記載の方法。
(項目41)
ステップ(c)における前記1種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物と固体結合性材料とを接触させることを含む、項目1〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記1種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物を前記固体結合性材料と接触させることであって、スラリーを生成し、続いて、前記スラリーを濾過すること、濾液を保持することを含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記固体結合性材料が、炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む微粉化した固体である、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記固体結合性材料が、Celite(登録商標)である、項目41〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
ステップ(c)が、ヘプタンの添加、前記混合物を約20℃〜30℃の温度で保持することを含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記混合物が、約20℃〜30℃の温度で約1時間〜約4時間保持される、項目45に記載の方法。
(項目47)
ステップ(c)が、前記混合物を濾過することであって、不溶性固体副生成物を除去することをさらに含む、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
ステップ(c)が、水性後処理を含む、項目45〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成すること、および前記水性相を除去することと、(ii)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記酸洗浄が、クエン酸を含む、項目34〜36、および49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
ステップ(c)が、前記混合物をほぼ最小限の撹拌体積に減少させることを含む、項目1〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記混合物が、溶媒の存在下での蒸留によって最小限の撹拌体積に減少される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記溶媒が、ヘプタン、t−AmOH、またはそれらの組合せである、項目52に記載の方法。
(項目54)
ステップ(d)における前記作用物質が、シリカ、セライト(登録商標)、珪藻土、アルミナ、またはフロリジルを含む、項目1〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
ステップ(d)およびステップ(e)が、前記作用物質を含むカラムに前記混合物を添
加すること、前記混合物を前記カラムから溶出することを含む、項目1〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
ステップ(e)後に、
(f)前記混合物を、メタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒に溶媒交換するステップ
をさらに含む、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記溶媒交換するステップが、メタノールへの交換である、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記溶媒交換するステップが、アセトニトリルへの交換である、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記溶媒交換するステップが、光の非存在下で行われる、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記トコール混合物が、パーム油またはパーム油由来の物質である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記トコール混合物が、Tocomin 50(登録商標)である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記トコール混合物のフィトステロール含有量が、少なくとも約5%である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約7%である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約8%である、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約10%である、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約12%である、項目65に記載の方法。
(項目67)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約65(A)%のトコールを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約68(A)%のトコールを含む、項目67に記載の方法。
(項目69)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約70(A)%のトコールを含む、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記トコール混合物が、Gold Tri.E(商標)70である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記トコール混合物が、トコトリエノールとトコフェロールとの混合物を84(A)%含む、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記方法の生成物が、少なくとも約50重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記方法の生成物が、少なくとも約55重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記方法の生成物が、少なくとも約58重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目73に記載の方法。
(項目75)
供給原料溶液からトコトリエノールを精製する方法であって、
a.前記供給原料溶液を、固定相および移動相ストリームを含むクロマトグラフィープロセスに通すステップであって、前記供給原料溶液は、前記トコトリエノールおよび1種または複数種の不純物化合物を含む、ステップと、
b.前記クロマトグラフィープロセスを、少なくとも1種の不純物化合物から前記トコトリエノールを精製するのに有効な条件下で擬似移動床(SMB)プロセスとして操作するステップと、
c.SMB装置からストリームを収集するステップであって、前記ストリームは、精製されたトコトリエノールを含む、ステップと、
d.任意で、ステップa.〜ステップc.を繰り返すステップと
を含む方法。
(項目76)
前記クロマトグラフィープロセスが、連続クロマトグラフィープロセスである、項目71に記載の方法。
(項目77)
前記クロマトグラフィープロセスが、半連続クロマトグラフィープロセスである、項目71に記載の方法。
(項目78)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、抽出ストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、ラフィネートストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第1の通過での抽出ストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第2またはその後の通過でのラフィネートストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第1の通過でのラフィネートストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第2またはその後の通過での抽出ストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、およびガンマ−トコトリエノールからなる群から選択される、項目75〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノールである、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記固定相が、シリカゲル、官能化シリカゲル、逆相ゲル、またはキラル相ゲルからなる群から選択される、項目75〜83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記固定相が、約2〜約300μm、約5〜約50μm、または約20〜約30μmの粒子サイズを有する、項目75〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記移動相ストリームが、水、アセトニトリル、t−AmOH、メタノール、エタノール、n−プロパノール(n-proposal)、イソプロピルアルコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、MtBE、ジエチルエーテル、フッ素化溶媒、アルカン類、ヘキサン類、n−ヘキサン、ヘプタン類、n−ヘプタン、メチル−シクロペンタン、ペンタン、メチル−シクロヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、およびCO 2 からなる群から選択される1種または複数種の溶媒を含む、項目75〜85のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
前記移動相ストリームが、アセトニトリルを含む、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記移動相ストリームが、メタノールを含む、項目86に記載の方法。
(項目89)
前記供給原料ストリーム中の前記アルファ−トコトリエノールが、項目1〜74のいずれかによって調製される、項目75〜88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
精製されたトコトリエノールを含む最終生成物ストリームが、少なくとも約90(A)%純度を有する前記トコトリエノールを含む、項目75〜89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
精製されたトコトリエノールを含む前記最終生成物ストリームが、少なくとも約90重量%のトコトリエノール濃度に濃縮される、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記クロマトグラフィープロセスが、連続的に連結された2〜30のカラム、連続的に連結された2〜12のカラム、または連続的に連結された5〜8のカラムを含む、項目75〜91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記クロマトグラフィープロセスが、24時間当たり固定相1kg当たり約0.05〜約5kgの供給原料ストリーム、または24時間当たり固定相1kg当たり約1〜約3kgの供給原料ストリームの速度で操作される、項目75〜92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記クロマトグラフィープロセスが、約2バール〜約100バール、約5バール〜約60バール、20バール〜約45バール、または約30バール〜約45バールの圧力で操作される、項目75〜93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記クロマトグラフィープロセスが、約10℃〜約50℃、約15℃〜約40℃、約20℃〜約35℃、または約25℃〜約30℃の温度で操作される、項目75〜94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記抽出ストリームが、収集され、トコトリエノール含有画分が、項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される、項目78、81、および項目78または81に従属するときの82〜95に記載の方法。
(項目97)
項目1〜74のいずれかの方法に供される前記抽出ストリームが、次いで項目75〜95のいずれかによって精製される、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記ラフィネートストリームが、収集され、トコトリエノール含有画分が、項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される、項目79、80、および項目79または80に従属するときの82〜95に記載の方法。
(項目99)
項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される前記ラフィネートストリームが、次いで項目75〜95のいずれかによって精製される、項目93に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法であって、
(a)少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも1種の非トコール、任意でアルファ−トコトリエノール、および任意で1種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって前記少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、
(b)前記アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、
(c)前記混合物から1種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、
(d)前記混合物を、1種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、
(e)前記作用物質を除去するステップと
を含む方法。
(項目2)
ステップ(c)後に、
(c)(1)前記アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノール塩に変換するステップと、
(c)(2)極性溶媒相および非極性溶媒相を供給し、前記アルファ−トコトリエノール塩を前記極性溶媒相に分配するステップと、
(c)(3)前記非極性溶媒相を除去するステップと、
(c)(4)前記極性溶媒相中の前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップと
をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
ステップ(a)後に、
(a)(1)ステップ(a)の反応から形成された水を除去するステップ
をさらに含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
ステップ(c)(1)における前記アルファ−トコトリエノールが、約10よりも大きいpK a を有する無機塩塩基で、前記アルファ−トコトリエノール塩に変換される、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
前記無機塩塩基が、ナトリウムメトキシド(NaOMe)である、項目4に記載の方法。
(項目6)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相が、N−メチル−ピロリドン(NMP)を含む、項目2〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、アルカンを含む、項目2〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、ヘキサンまたはヘプタンを含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
ステップ(c)(2)における前記非極性溶媒相が、n−ヘプタンを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するス
テップが、10℃未満で行われる、項目2〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
ステップ(c)(2)における前記極性溶媒相と前記非極性溶媒相との間に分配するステップが、約0℃で行われる、項目2〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
ステップ(c)(4)における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、約7未満のpKaを有する酸の添加を含む、項目2〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
ステップ(c)(4)における前記アルファ−トコトリエノール塩をアルファ−トコトリエノールに変換するステップが、HClの添加を含む、項目2〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
ステップ(c)(4)が、塩副生成物の生成を含み、前記方法が、ステップ(c)(4)後にステップ(c)(5)を含み、ステップ(c)(5)は、ステップ(c)(4)で生成した前記塩副生成物を除去することを含む、項目2〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
ステップ(c)(5)が、非極性の軽い相での溶媒抽出、それに続く前記非極性の軽い相を保持することを含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記非極性の軽い相が、トルエン、ヘプタン、またはそれらの組合せを含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記ヘプタンが、n−ヘプタンである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記非極性の軽い相が、水性洗浄で洗浄される、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
ステップ(a)(1)が、前記水を除去するための共沸蒸留を含む、項目3〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
ステップ(a)(1)が、1気圧で少なくとも80℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
ステップ(a)(1)が、1気圧で少なくとも95℃の沸点を有する溶媒の存在下での共沸蒸留を含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記溶媒が、2−ブタノール、2−ペンタノール、2−メチル−2−ブタノール、エタノール、トルエン、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルエチルケトン、シクロヘキサノール、2−ペンタノール、2−ヘキサノール、および2−メチル−1−プロパノールからなる群から選択される、項目20または21に記載の方法。
(項目23)
前記溶媒が、2−メチル−2−ブタノールである、項目22に記載の方法。
(項目24)
ステップ(a)における前記アミノアルキル化剤が、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体を含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記第二級アミンが、N−メチル−ピペラジンである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ホルムアルデヒド等価体が、パラホルムアルデヒドである、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
ステップ(b)における前記還元剤が、ホウ化水素である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
ステップ(b)における前記還元剤が、NaBH 3 CNである、項目27に記載の方法。
(項目29)
ステップ(b)における溶媒として、少なくとも約95℃の沸点を有するアルコールが使用される、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
ステップ(b)における前記溶媒が、炭素4または5個のアルコールである、項目29に記載の方法。
(項目31)
ステップ(b)における前記溶媒が、2−メチル−2−ブタノールである、項目30に記載の方法。
(項目32)
ステップ(a)および/またはステップ(b)において、1種または複数種の副生成物が生成し、前記混合物が、任意で残留した第二級アミンを含み、前記方法が、ステップ(b)後に、ステップ(a)および/またはステップ(b)で生成した前記1種または複数種の副生成物の少なくとも1種を除去し、前記任意の残留した第二級アミンを除去するステップを含むステップ(b)(1)を含む、項目1〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
ステップ(b)(1)が、水性後処理を含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、(ii)前記水性相を除去することと、(iii)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記水性後処理のステップ(i)が、前記混合物を、酢酸イソプロピル、水、およびNa 2 HPO 4 と接触させることであって、それによって水性相を形成することを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を酢酸イソプロピルおよび水と接触させることであって、それによって水性相を形成することと、(ii)前記水性相を除去することと、(iii)前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成し、前記水性相を除去することと、(iv)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目33に記載の方法。
(項目37)
ステップ(c)が、前記混合物中に存在する可能性がある溶媒を冷却および/または除去することであって、前記1種または複数種のワックス状不純物を沈殿させることを含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−35℃〜約5℃に冷却することを含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−20℃〜約−10℃に冷却することを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
ステップ(c)における前記冷却することが、約−35℃〜約−15℃に冷却することを含む、項目37に記載の方法。
(項目41)
ステップ(c)における前記1種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物と固体結合性材料とを接触させることを含む、項目1〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記1種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物を前記固体結合性材料と接触させることであって、スラリーを生成し、続いて、前記スラリーを濾過すること、濾液を保持することを含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記固体結合性材料が、炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む微粉化した固体である、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記固体結合性材料が、Celite(登録商標)である、項目41〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
ステップ(c)が、ヘプタンの添加、前記混合物を約20℃〜30℃の温度で保持することを含む、項目1〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記混合物が、約20℃〜30℃の温度で約1時間〜約4時間保持される、項目45に記載の方法。
(項目47)
ステップ(c)が、前記混合物を濾過することであって、不溶性固体副生成物を除去することをさらに含む、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
ステップ(c)が、水性後処理を含む、項目45〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記水性後処理が、(i)前記混合物を水と接触させることであって、それによって水性相を形成すること、および前記水性相を除去することと、(ii)前記混合物に酸洗浄を行うこととを含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記酸洗浄が、クエン酸を含む、項目34〜36、および49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
ステップ(c)が、前記混合物をほぼ最小限の撹拌体積に減少させることを含む、項目1〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記混合物が、溶媒の存在下での蒸留によって最小限の撹拌体積に減少される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記溶媒が、ヘプタン、t−AmOH、またはそれらの組合せである、項目52に記載の方法。
(項目54)
ステップ(d)における前記作用物質が、シリカ、セライト(登録商標)、珪藻土、アルミナ、またはフロリジルを含む、項目1〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
ステップ(d)およびステップ(e)が、前記作用物質を含むカラムに前記混合物を添
加すること、前記混合物を前記カラムから溶出することを含む、項目1〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
ステップ(e)後に、
(f)前記混合物を、メタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒に溶媒交換するステップ
をさらに含む、項目1〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記溶媒交換するステップが、メタノールへの交換である、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記溶媒交換するステップが、アセトニトリルへの交換である、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記溶媒交換するステップが、光の非存在下で行われる、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記トコール混合物が、パーム油またはパーム油由来の物質である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記トコール混合物が、Tocomin 50(登録商標)である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記トコール混合物のフィトステロール含有量が、少なくとも約5%である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約7%である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約8%である、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約10%である、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記トコール混合物の前記フィトステロール含有量が、少なくとも約12%である、項目65に記載の方法。
(項目67)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約65(A)%のトコールを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約68(A)%のトコールを含む、項目67に記載の方法。
(項目69)
ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約70(A)%のトコールを含む、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記トコール混合物が、Gold Tri.E(商標)70である、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記トコール混合物が、トコトリエノールとトコフェロールとの混合物を84(A)%含む、項目1〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記方法の生成物が、少なくとも約50重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目1〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記方法の生成物が、少なくとも約55重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記方法の生成物が、少なくとも約58重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、項目73に記載の方法。
(項目75)
供給原料溶液からトコトリエノールを精製する方法であって、
a.前記供給原料溶液を、固定相および移動相ストリームを含むクロマトグラフィープロセスに通すステップであって、前記供給原料溶液は、前記トコトリエノールおよび1種または複数種の不純物化合物を含む、ステップと、
b.前記クロマトグラフィープロセスを、少なくとも1種の不純物化合物から前記トコトリエノールを精製するのに有効な条件下で擬似移動床(SMB)プロセスとして操作するステップと、
c.SMB装置からストリームを収集するステップであって、前記ストリームは、精製されたトコトリエノールを含む、ステップと、
d.任意で、ステップa.〜ステップc.を繰り返すステップと
を含む方法。
(項目76)
前記クロマトグラフィープロセスが、連続クロマトグラフィープロセスである、項目71に記載の方法。
(項目77)
前記クロマトグラフィープロセスが、半連続クロマトグラフィープロセスである、項目71に記載の方法。
(項目78)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、抽出ストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、ラフィネートストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第1の通過での抽出ストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第2またはその後の通過でのラフィネートストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第1の通過でのラフィネートストリームであり、前記精製されたトコトリエノールを含む前記ストリームが、第2またはその後の通過での抽出ストリームである、項目75〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、およびガンマ−トコトリエノールからなる群から選択される、項目75〜81のいずれか一項に記載の方法。
(項目83)
前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノールである、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記固定相が、シリカゲル、官能化シリカゲル、逆相ゲル、またはキラル相ゲルからなる群から選択される、項目75〜83のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
前記固定相が、約2〜約300μm、約5〜約50μm、または約20〜約30μmの粒子サイズを有する、項目75〜84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記移動相ストリームが、水、アセトニトリル、t−AmOH、メタノール、エタノール、n−プロパノール(n-proposal)、イソプロピルアルコール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、MtBE、ジエチルエーテル、フッ素化溶媒、アルカン類、ヘキサン類、n−ヘキサン、ヘプタン類、n−ヘプタン、メチル−シクロペンタン、ペンタン、メチル−シクロヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、およびCO 2 からなる群から選択される1種または複数種の溶媒を含む、項目75〜85のいずれか一項に記載の方法。
(項目87)
前記移動相ストリームが、アセトニトリルを含む、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記移動相ストリームが、メタノールを含む、項目86に記載の方法。
(項目89)
前記供給原料ストリーム中の前記アルファ−トコトリエノールが、項目1〜74のいずれかによって調製される、項目75〜88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
精製されたトコトリエノールを含む最終生成物ストリームが、少なくとも約90(A)%純度を有する前記トコトリエノールを含む、項目75〜89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
精製されたトコトリエノールを含む前記最終生成物ストリームが、少なくとも約90重量%のトコトリエノール濃度に濃縮される、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記クロマトグラフィープロセスが、連続的に連結された2〜30のカラム、連続的に連結された2〜12のカラム、または連続的に連結された5〜8のカラムを含む、項目75〜91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記クロマトグラフィープロセスが、24時間当たり固定相1kg当たり約0.05〜約5kgの供給原料ストリーム、または24時間当たり固定相1kg当たり約1〜約3kgの供給原料ストリームの速度で操作される、項目75〜92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記クロマトグラフィープロセスが、約2バール〜約100バール、約5バール〜約60バール、20バール〜約45バール、または約30バール〜約45バールの圧力で操作される、項目75〜93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記クロマトグラフィープロセスが、約10℃〜約50℃、約15℃〜約40℃、約20℃〜約35℃、または約25℃〜約30℃の温度で操作される、項目75〜94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記抽出ストリームが、収集され、トコトリエノール含有画分が、項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される、項目78、81、および項目78または81に従属するときの82〜95に記載の方法。
(項目97)
項目1〜74のいずれかの方法に供される前記抽出ストリームが、次いで項目75〜95のいずれかによって精製される、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記ラフィネートストリームが、収集され、トコトリエノール含有画分が、項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される、項目79、80、および項目79または80に従属するときの82〜95に記載の方法。
(項目99)
項目1〜74のいずれかに記載の方法に供される前記ラフィネートストリームが、次いで項目75〜95のいずれかによって精製される、項目93に記載の方法。
Claims (22)
- アルファ−トコトリエノール富化トコール混合物を製造するための方法であって、
(a)少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノール、少なくとも1種の非トコール、任意でアルファ−トコトリエノール、および任意で1種または複数種のトコフェロールを含むトコール混合物を、アミノアルキル化剤と接触させるステップであって、それによって前記少なくとも1種の非アルファ−トコトリエノールをアミノアルキル化するステップと、
(b)前記アミノアルキル化非アルファ−トコトリエノールをアルファ−トコトリエノールに還元剤で還元するステップと、
(c)前記混合物から1種または複数種のワックス状不純物を除去するステップと、
(d)前記混合物を、1種または複数種の極性不純物と結合する作用物質と接触させるステップと、
(e)前記1種または複数種の極性不純物と結合する作用物質を除去するステップと
を含む方法。 - ステップ(a)後に、
(a)(1)ステップ(a)の反応から形成された水を除去するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - ステップ(a)における前記アミノアルキル化剤が、第二級アミンおよびホルムアルデヒド等価体を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第二級アミンが、N−メチル−ピペラジンである、請求項3に記載の方法。
- ステップ(b)における前記還元剤が、NaBH3CNである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)における溶媒として、少なくとも約95℃の沸点を有するアルコールが使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)および/またはステップ(b)において、1種または複数種の副生成物
が生成し、前記混合物が、任意で残留した第二級アミンを含み、前記方法が、ステップ(b)後に、ステップ(a)および/またはステップ(b)で生成した前記1種または複数種の副生成物の少なくとも1種を除去し、前記任意の残留した第二級アミンを除去するステップを含むステップ(b)(1)を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ(c)が、前記混合物中に存在する可能性がある溶媒を冷却および/または除去することであって、前記1種または複数種のワックス状不純物を沈殿させることを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)における前記1種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物と固体結合性材料とを接触させることを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1種または複数種のワックス状不純物を除去することが、前記混合物を前記固体結合性材料と接触させることであって、スラリーを生成し、続いて、前記スラリーを濾過すること、濾液を保持することを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記固体結合性材料が、炭素、シリカ、アルミナ、または珪藻土を含む微粉化した固体である、請求項9または10に記載の方法。
- ステップ(d)における前記作用物質が、シリカ、セライト(登録商標)、珪藻土、アルミナ、またはフロリジルを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(d)およびステップ(e)が、前記1種または複数種の極性不純物と結合する作用物質を含むカラムに前記混合物を添加すること、前記混合物を前記カラムから溶出することを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(e)後に、
(f)前記混合物を、メタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒に溶媒交換するステップ
をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 前記トコール混合物が、パーム油またはパーム油由来の物質である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トコール混合物が、Tocomin 50(登録商標)である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)における前記トコール混合物が、少なくとも約65(A)%のトコールを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トコール混合物が、トコトリエノールとトコフェロールとの混合物を84(A)%含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法の生成物が、少なくとも約50重量%のアルファ−トコトリエノールの含有量を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法によって生成した、アルファ−トコトリエノールが富化された組成物。
- 供給原料溶液からトコトリエノールを精製する方法であって、
a.前記供給原料溶液を、固定相および移動相ストリームを含むクロマトグラフィープロセスに通すステップであって、前記供給原料溶液は、前記トコトリエノールおよび1種または複数種の不純物化合物を含む、ステップと、
b.前記クロマトグラフィープロセスを、少なくとも1種の不純物化合物から前記トコトリエノールを精製するのに有効な条件下で擬似移動床(SMB)プロセスとして操作するステップと、
c.SMB装置からストリームを収集するステップであって、前記ストリームは、精製されたトコトリエノールを含む、ステップと、
d.任意で、ステップa.〜ステップc.を繰り返すステップと
を含む方法。 - 請求項21に記載の方法によって生成した、精製されたトコトリエノール生成物。
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