JP2021138745A - ワクチン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
行可能性を予測している。ジカワクチンプロジェクトが早期に、2015年12月にジカウイルス感染とギラン・バレー症候群との及び小頭症との因果関係が公知となる数カ月前に開始することに関心を持ったのは、ブラジルなどの国々において継続しているウイルス伝播を止めるため、及びジカウイルスの危険性がある国々におけるさらなる伝播を予防するためのワクチンを開発する準備ができている国が世界になく、またその時点で誰も処置を開始していなかったことによるものであった。ウイルス伝播が継続している地域へ及びそれらの地域からの外国旅行の増加は、ヤブカ属蚊、特にネッタイシマカが高度に蔓延している国々及びウイルス曝露されていない多くの無感作人口を有する国々での大流行が始まる大きな危険性をもたらしている。特徴的な高熱、斑状丘疹性皮疹及び関節痛を有する初期段階でのジカウイルス感染の臨床像は、チクングニア及びデングウイルス感染の初期発症症状に著しく類似しており、鑑別診断を特に困難にしている。
イルス科(Flaviviridae)及びブニヤウイルス科(Bunyaviridae)に属している。アルボウイルス感染は、発展途上国において蔓延しており、深刻な死亡率を特に高齢者において生じる。デング、チクングニア、ジカ、日本脳炎及びウエストナイルウイルスによって生じるアルボウイルス感染の一般的な特徴的特性は、とりわけ、ウイルス感染の急性期での発熱、頭痛、筋肉痛、腫脹を伴う関節痛及び斑状丘疹状皮疹である。関節痛は、チクング
ニア、デング及びジカウイルス発熱の特に特徴的な特性である。同時感染は、アルボウイルスがヤブカ属蚊によって伝播される例えばデング、チクングニア及びジカウイルスなどと同じ蚊ベクターを広く共有していることから、一般的である。日本脳炎ウイルス及びウエストナイルウイルスは、イエカ属(Culex)蚊によって主に伝播される。問題は、蚊ベ
クター制御プログラムが有効でなく、広く失敗に終わっている発展途上国において緊急である。問題は、疾患を生じるウイルスを確実に診断するために利用可能な確固たる診断法がないという事実によって悪化している。外国旅行がこれらの感染性因子の広範な伝播を促進しており、デング及びチクングニアなどのこれまで熱帯の国に閉じ込められていた疾患は、今や地理的に新たな地域及び温帯地域に広がっている。ジカウイルスは、過去2年間に65を超える国に広がったと報告されている。これらの地域の数カ国で報告された、現地における集団発生は、蚊ベクターの局所集団によって維持されている。
ロリ(A. taylori)、A.ルテオセファルス(A.luteocephalus)、A.アフリカヌス(A. africanus)、ヒトスジシマカ(A.albopictus)及び主にネッタイシマカによっても伝播され得る。ポリネシアなどの近年流行が報告された国々への観光旅行は、ウイルス感染のブラジル、コロンビア、イタリア及び他の国々への地理的拡散を助けた。ウイルスの自発性の大流行は、局地的に確立されたヤブカ属蚊によって生じたことがイタリアで報告された。アジアではジカウイルス感染は、カンボジア、タイ、インドネシア、マレーシア及びバングラデシュにおいて散発的に発生する一方で、大流行はこれらの地域では報告されていない。
リーのアルファウイルス(Alphavirus)である。ウイルスは、高熱、頭痛、筋肉痛、関節痛、関節の腫脹及び斑状丘疹性皮疹の急な発症によって特徴付けられる自然治癒する熱性感染を生じる。出血、劇症肝炎及び神経症状などの重篤な症状が、最近の流行では報告された。チクングニアウイルスは、ネッタイシマカ及びヒトスジシマカの両方の蚊によって伝播される。日本脳炎ウイルス(JEV、Japanese encephalitis virus)もフラビウイ
ルス科ファミリーのフラビウイルスであり、主にイエカ属の蚊によって伝播される。JEVは、デング、黄熱ウイルス、ジカウイルス及びウエストナイルウイルスに関連する。JEV感染は、ほとんどが無症候性であるが、一般に発熱を伴う倦怠感、頭痛及び他のインフルエンザ様症状を生じる。まれに臨床的感染は、発作、痙性麻痺、昏睡及び死亡を伴う脳炎に進行する。小児は特に感染しやすい。JEVが流行している国々では、大部分の成人は小児期の感染後に自然免疫を有している。小児期に感染に曝されなかった成人は、年齢を問わず感染しやすい。脳炎によって生じるJEVでの致死率は、30%に達する場合がある。神経学的合併症又は神経学的続発症は、脳炎を伴う症例において高い割合で生じる。地球規模で約30億の人々が、JEV感染の危険がある。JEV感染の予防のためにいくつかのワクチンが良好に商品化されている。デングウイルス(DENV、Dengue virus)は、フラビウイルス科ファミリーの一員である。アルボウイルス感染は、それらが現在地理的に広範囲に及び、世界の多数の地域で重要な公衆衛生の問題となっていることから、もはや地域特異的であるとは見なすことはできない。前述のアルボウイルス感染によって生じる疾病率が通常高いこと及び特に関節痛は、患者の身体的移動性に悪影響を与える。ジカウイルスは、妊娠中の感染でさらに深刻な先天性出生時奇形を生じ、ジカ関連ギラン・バレー症候群は、継続的に流行していることが確認されている。任意の他のウイルス感染と同様に、特異的な治療薬はない。予防的ワクチン接種は、ジカウイルス伝播を有効に遮断でき、ワクチンはジカウイルス疾患からの防御の最前線である。この点を考慮して、流行が継続している国々及び活発なジカウイルス伝播がまだ報告されていない国々の無感作の人々を保護するために、ジカウイルスのさらなる伝播を妨げるために効果的な戦
略が開発された。アルボウイルス感染に対する混合ワクチンは、デング、チクングニア、ジカ、日本脳炎、ウエストナイル及び黄熱ウイルスによって生じる衰弱性疾病から脆弱な人々を保護するためのよい戦略である。JEV、黄熱のためのワクチン及びデング血清型のためのものは商品化されており、ウエストナイル及びCHIKVのためのものは臨床開発中である。ジカウイルス感染に対するワクチンはまだなく、本発明は最初の候補ジカワクチンの開発のための方法を開示する。
(a)ジカウイルス培養のための細胞基質としてVero細胞株を使用すること
(b)10Lの採取容量までジカウイルス培養を大規模化すること
(c)ウイルス培養物を不活化すること
(d)ウイルス培養物を精製すること
(e)別の態様ではジカウイルスprMEタンパク質を組換えクローニング及び発現させること
を含む工程によってワクチン製剤を得る方法を対象とする。
れ、力価を増加させるためのVero細胞での増殖が続いた。
ラム、続くダイアフィルトレーション、及び20〜60%ショ糖勾配での超遠心分離から選択され、最も好ましくはCaptocore700カラムによる。
a.超遠心分離;
b.密度勾配遠心分離;
c.膜ろ過を使用するウイルス採取物の清澄化、及びそれに続くカラムクロマトグラフィーによる精製;並びに
d.100kDa〜300kDaのカットオフを有する膜を使用するタンジェンシャルフローろ過であって、タンジェンシャルろ過が、ウイルス不活化の前又は後に実行される、タンジェンシャルフローろ過
から選択される1又は2以上の方法から得られた精製及び濃縮抗原である。
出される。
a.ホルマリン:ウイルスが、1:500〜1:4000v/vまでの範囲の任意の濃度
、8℃〜37℃、好ましくは25±3℃、少なくとも1〜7日間でのホルマリン処置
b.ホルマリン:ウイルスが、1:500〜1:4000v/vまでの範囲の任意の濃度、2℃〜8℃、少なくとも10〜30日間でのホルマリン処置;
c.ベータプロピオラクトン(以下BPL):ウイルスが、1:500〜1:4000v/vまでの範囲の任意の濃度、少なくとも24〜48時間、温度範囲8℃〜30℃、好ましくは25±3℃、48時間でのベータプロピオラクトン;
d.1:500〜1:4000まで(BPL、:ウイルス、v/v)の範囲の任意の濃度、2℃〜8℃、少なくとも3〜7日間でのベータプロピオラクトン;
e.前述のいずれかの条件でのBPLとホルマリンとの組合せ、好ましくは1:3000(BPL:ウイルス、v/v)、24時間のBPL不活化、及びそれに続く1:3000(ホルマリン:ウイルス、v/v)、24〜48時間、15℃〜30℃、好ましくは25±3℃でのホルマリン不活化;
f.0.1〜3%、好ましくは0.1〜1%の任意の濃度、20〜30℃の任意の温度、5分間〜120分間での過酸化水素
から選択される方法のいずれか1つによって不活化される。
別の実施形態では照射剤によるジカウイルスの不活化は、254nmへの30〜60分間曝露によるUV照射による不活化を含む。
a.2%ソルビトール及び1% L−グリシン;
b.1%ソルビトール及び0.5% L−グリシン;
c.1%マンニトール及び0.5% L−グリシン;
d.1%マンニトール及び0.5% L−グルタミン酸;並びに
e.1%ソルビトール及び0.5% L−グリシン、1%ヒト血清アルブミン.
から選択されてよい。
意のジカウイルスゲノムの配列を使用してインビトロ又はインビボで派生させた感染性合成ウイルス粒子の不活化を含む。
現のためのバキュロウイルスなどの真核宿主中にクローニングされている真核プラスミドベクターである。
a.組換えプラスミドDNAを昆虫細胞にトランスフェクトするステップ;
b.細胞を採取するステップ及びそれから組換えタンパク質を単離するステップ;
c.イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過、アフィニティクロマトグラフィー、疎水性カラムクロマトグラフィー、混合モードレジンクロマトグラフィー、ダイアフィルトレーション、超遠心分離、密度勾配遠心分離及び塩での分画から選択される方法によってタンパク質を精製するステップ
を含む工程によって得られる。
i)ジカウイルス抗原と共に製剤化された場合にウイルスに対する免疫応答を誘発する前述のアジュバントの任意の2つ又は3つ以上の組合せ、からなる群から選択される。好ましい一実施形態では組成物は、ワクチン用量あたりアルミニウム0.1mg〜1.5mg、好ましくはワクチン用量あたりアルミニウム0.25mg〜0.5mgの範囲の濃度で水酸化アルミニウムを含む。
a)水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、アルミニウム硫酸リン酸を含むアルミニウム塩;b)イヌリン;c)イヌリンと水酸化アルミニウムとの合剤であるアルガムリン;d)モノホスホリルリピドA(MPL);e)レシキモド;f)ムラミルジペプチド(MDP);g)N−グリコリルジペプチド(GMDP);h)ポリIC;i)CpGオリゴヌクレオチド;j)MPLを含む水酸化アルミニウム;k)任意の油中水乳剤;l)次の成分の1又は2以上を含有する任意の水中油乳剤:スクアレン若しくはそのアナログ若しくは任意の薬学的に許容される油、tween-80、ソルビタントリオレート、アルファ−トコフェロール、コレカルシフェロール及び水性緩衝剤、又はその分子の任意のアナログ及び誘導体i)ジカウイルス抗原と共に製剤化された場合にウイルスに対する免疫応答を誘発する前述のアジュバントの任意の2つ又は3つ以上の組合せ、からなる群から選択されてよい。好ましい一実施形態ではアジュバントは、ワクチン用量あたり0.25mg〜1.0mgのアルミニウム含有量を有する水酸化アルミニウムである。
a)水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、アルミニウム硫酸リン酸を含むアルミニウム塩;b)イヌリン;c)イヌリンと水酸化アルミニウムとの合剤であるアルガムリン;d)モノホスホリルリピドA(MPL);e)レシキモド;f)ムラミルジペプチド(MDP);g)N−グリコリルジペプチド(GMDP);h)ポリIC;i)CpGオリゴヌクレオチド;j)MPLを含む水酸化アルミニウム;k)任意の油中水乳剤;l)次
の成分の1又は2以上を含有する任意の水中油乳剤:スクアレン又はそのアナログ又は任意の薬学的に許容される油、tween-80、ソルビタントリオレート、アルファ−トコフェロール、コレカルシフェロール及び水性緩衝剤、又はその分子の任意のアナログ及び誘導体i)ジカウイルス抗原と共に製剤化された場合にウイルスに対する免疫応答を誘発する前述のアジュバントの任意の2又は3つ以上の組合せ、からなる群から選択されてよい。好ましい一実施形態ではアジュバントは、ワクチン用量あたり0.25mg〜1.5mgのアルミニウム含有量を有する水酸化アルミニウムである。
a)水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、アルミニウム硫酸リン酸を含むアルミニウム塩;b)イヌリン;c)イヌリンと水酸化アルミニウムとの合剤であるアルガムリン;d)モノホスホリルリピドA(MPL);e)レシキモド;f)ムラミルジペプチド(MDP);g)N−グリコリルジペプチド(GMDP);h)ポリIC;i)CpGオリゴヌクレオチド;j)MPLを含む水酸化アルミニウム;k)任意の油中水乳剤;l)次の成分の1又は2以上を含有する任意の水中油乳剤:スクアレン若しくはそのアナログ若しくは任意の薬学的に許容される油、tween-80、ソルビタントリオレート、アルファ−トコフェロール、コレカルシフェロール及び水性緩衝剤、又はその分子の任意のアナログ及び誘導体i)ジカウイルス抗原と共に製剤化された場合にウイルスに対する免疫応答を誘発する前述のアジュバントの任意の2又は3つ以上の組合せ、からなる群から選択されてよい。好ましくはアジュバントは、ワクチン用量あたり0.25mg〜1.0mgのアルミニウム含有量での水酸化アルミニウムである。
a.超遠心分離;
b.密度勾配遠心分離;
c.膜ろ過を使用するウイルス採取物の清澄化;
d.カラムクロマトグラフィーによる精製;
e.100kDa〜300kDaのカットオフを有する膜を使用するタンジェンシャルフローろ過であって、タンジェンシャルろ過が、ウイルス不活化の前又は後に実行される、タンジェンシャルフローろ過
から選択される1又は2以上のステップを含む、方法を提供する。
ー、任意のイオン交換カラムクロマトグラフィー、アフィニティマトリクスクロマトグラフィー及び疎水性相互作用クロマトグラフィーを含み、ウイルス抗原の大部分をCapto core700などのフロースルー中に、最も好ましくはCaptocore700のフロースルー中に溶出し、ウイルス試料は、Capto core700カラムで精製され、フロースルー中に溶出される。
a.ホルマリン:ウイルスが、1:500〜1:4000v/vまでの範囲の任意の濃度、8℃〜37℃、好ましくは25±3℃、少なくとも1〜7日間でのホルマリン処置
b.ホルマリン:ウイルスが、1:500〜1:4000v/vまでの範囲の任意の濃度、2℃〜8℃、少なくとも10〜30日間でのホルマリン処置;
c.ベータプロピオラクトン(以下BPL):ウイルスが、1:500〜1:4000v/vまでの範囲の任意の濃度、少なくとも24〜48時間、少なくとも温度範囲8℃〜30℃、好ましくは25±3℃、48時間でのベータプロピオラクトン;
d.1:500〜1:4000まで(BPL:ウイルス、v/v)の範囲の任意の濃度、2℃〜8℃、少なくとも3〜7日間でのベータプロピオラクトン;
e.前述のいずれかの条件でのBPLとホルマリンとの組合せ、好ましくは1:3000(BPL:ウイルス、v/v)、24時間のBPL不活化、及びそれに続く1:3000(ホルマリン:ウイルス、v/v)、24〜48時間、15℃〜30℃、好ましくは25±3℃でのホルマリン不活化;
f.0.1〜3%、好ましくは0.1〜1%の任意の濃度、20〜30℃の任意の温度、5分間〜120分間での過酸化水素
から選択される方法のいずれか1つによって不活化されるジカウイルスバルクの不活化を含む。
a.2%ソルビトール及び1% L−グリシン;
b.1%ソルビトール及び0.5% L−グリシン;
c.1%マンニトール及び0.5% L−グリシン;
d.1%マンニトール及び0.5% L−グルタミン酸;並びに
e.1%ソルビトール及び0.5% L−グリシン、1%ヒト血清アルブミン.
から選択される。
a.組換えプラスミドDNAを昆虫細胞にトランスフェクトするステップ;
b.細胞を採取するステップ及びそれから組換えタンパク質を単離するステップ;
c.イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過、アフィニティクロマトグラフィー、疎水性カラムクロマトグラフィー、混合モードレジンクロマトグラフィー、ダイアフィルトレーション、超遠心分離、密度勾配遠心分離及び塩での分画を含む少なくとも1つの方法によってタンパク質を精製するステップ
を含む、組換えタンパク質を産生する方法を開示する。
について配列番号5、及び完全ORFについて配列番号6)は、構造エンベロープタンパク質においてアジア遺伝子型株FSS13025と96.5%を超えるアミノ酸同一性を共有し、その配列はヌクレオチド及びタンパク質配列についてそれぞれ配列番号7及び配列番号8に開示されている。MR766株のワクチン抗血清は、ホモタイプMR766株に相当する100%の等しい力価でFSS13025株を中和する。同様に本明細書に開示の文脈では、ジカウイルスprME(配列番号3)抗血清はMR766株を効率的に交差中和し、すべてのジカウイルスが血
清学的に類似していることを確認している。本明細書の開示の文脈では、ジカウイルス株のいずれか1つを使用して開発されたワクチン方法は、候補ワクチンとしての使用のための同種の及び任意の異種ジカウイルス株に適用できる。
され得る。ジカウイルス株を増殖させるために、好ましくは、ウイルスの十分な増殖を可能にする許容細胞が選択される。例えば、MRC-5及びWI-38などの二倍体細胞株並びにVero、BHK-21、CHO細胞などの連続継代細胞株は使用され得る。例えばVero細胞(ATCC番
号CCL−81)、BHK-21(ATCC番号CCL−10)、C6/C3(ATCC番号CRL
−1660)などは使用され得る。好ましい実施形態では、本発明で使用される1つのそのような細胞株は、ワクチン産生のための宿主細胞としての使用のために検証されたVero細胞(ATCC番号CCL−81)である。検証されたVero細胞株は、世界保健機関(WHO)によって推奨されている生物製剤の産生のための細胞の使用についての必要要件に関するthe Requirements for Biological Substances No.50に適合しており、それによりこれらの細胞株をワクチン産生のために認定されたとして確認している(WHO Technical report Series, No. 878, pp 19-52, 1998)。
カウイルスは、ワクチン産生物のために好適なウイルス力価が増加している。
ラフィー、ヒドロキシアパタイトマトリクス、無機塩、一例は硫酸アンモニウムの加塩などの化学的又は生理化学的反応を通じた吸着/脱離の方法を用いる。
の精製前又は精製後のいずれかで達成される。Capto core700カラム前に採取されたウイ
ルスは、さまざまなポアサイズを有する膜フィルター、好ましくは0.45μM以上の低タンパク質結合膜を使用して清澄化され得る。好ましい実施形態ではウイルス採取物は、2つの異なるポアサイズ、例えば1.2μM、及びそれに続く0.45μM又は0.8μM、及びそれに続く0.45μMの二重膜で清澄化され得る。清澄化されたウイルス採取物は、Capto core700カラムでの精製のために好適である。Capto core700での精製のために使用される緩衝液は、不純物のカラムへの結合を最大化し、ウイルスをフロースルー中に溶出するための最適pH及びイオン強度である。ウイルス試料は、ウイルス不活化の前又は後にダイアフィルトレーションによってさらに濃縮される。不活化後のウイルス試料のダイアフィルトレーションは、ウイルス不活化剤をバルク抗原から除去し、製剤化のために好適である。
た)ジカウイルス。不活化は、ウイルスの精製の前又は後のいずれかに実行されてよい。好ましい実施形態ではジカウイルスの不活化は、ウイルスの精製後に実行される。
酸及びリン酸カルシウムなどの他の有機及び無機化合物との組合せでイヌリンを含有するアジュバント;リポソーム、キトサン並びに、デキストラン、デキストリン、デンプン、マンナン及びグルコマンナン、ガラクトマンナン、ベータグルカン、ヘパリン、セルロース、ヘミサルロース、ペクチン及びペクチネート、レクチンなどの複合体炭水化物並びに合成又は任意の供給源由来の任意の他の炭水化物、ポリラクチド及びポリラクチドコ−グリコリド(PLG、poly lactide又はPLGA、polylactide co-glycolides)などの任
意の生分解性及び生体適合性ポリマー;これだけに限らないが例えばスクアレン又は水中油アジュバントを含むスクアレンアナログなどの水中油乳剤、植物油を含有している水中油乳剤を含む任意の乳剤;任意の油中水乳剤;他の脂溶性化合物と共に成分の1つとしてコレカルシフェロールと共に調製されたリポソーム;他の組成のリポソーム;RIBIアジュバント系、これだけに限らないがQS−21、QuilA、トマチン、ISCOM、ISCOMATRIXなどを含むサポニン、リポペプチド、糖ペプチド及びそれらのアナログ、レシキモイド、リポ多糖類、リピドA、ムラミルジペプチド又はそれらのアナログ及び任意のペプチドベースアジュバント、オリゴヌクレオチド、任意のTLRリガンド及びそれらのアジュバントとしてのアナログ、任意のサイトカイン、ビタミン及び無毒性細菌性毒素、実際にワクチン製剤(複数可)に適合性である前述のすべてのアジュバントの任意のアナログ及び前述のアジュバント又はそれらのアナログの2つ又は3つ以上の組合せ、を含む一覧から選択され、免疫原性の増強について検査された。上に加えて、良好な免疫賦活活性を有する任意の他の有機及び無機物質は、アルボウイルス抗原の免疫原性を増強するために単一で又はアジュバント組合せのいずれかで、アジュバントとして使用されるために好適である。ワクチン製剤中のアジュバントの使用は、必要な抗原の量を低減できる。
50μgで混合ワクチン中に存在するワクチン組成物が開示される。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、アジュバントを含まない又は好ましくは本発明において開示のアジュバントの一覧から選択されるアジュバント、好ましくはワクチン用量あたり0.25mg〜1.5mgのアルミニウム含有量を有する水酸化アルミニウムを含む薬学的に許容される製剤中にチクングニア及びジカウイルス抗原を各抗原の濃度範囲5μg〜50μgで製剤中に含むワクチン組成物が開示される。
[実施例]
Vero細胞株(ATCC番号CCL−81)をジカウイルスの培養のための細胞基質として使用した。BioReliance社, USAから得た広範に特徴付けられたVero細胞をパイロットスケール産生において使用した。Vero細胞を、5%ウシ胎児血清(FBS、fetal bovine serum)又は新生仔ウシ血清(NBCS、New BornCalf Serum)を含有するDMEM(ダ
ルベッコ変法イーグル培地、(Dulbecco’s ModifiedEagle Medium);Sigma-Aldrich社Catalog #D5523、製造者の説明書により使用した)又はEMEM(イーグル基礎培地、EaglesMinimal Essential Medium)で単層の80〜100%コンフルエンスに達するまで
35℃〜37℃でインキュベートして増殖させた。感染後、1%血清を含有する同じ培地を使用した、又は代替的にウイルスを無血清培地に順応させたVero細胞で培養した。ジカウイルスは、5%血清を含み、Hepes緩衝液で中性pHにした緩衝EMEMからなる増殖培地中に調製したMRC-5細胞単層でも、増殖させ、35℃〜37℃、6〜8日間静置
でインキュベートした。ジカウイルスをVero細胞中で日常的に培養した。ジカウイルスMR766株(ATCC VR−84)をVero細胞での直接接種によってVero細胞に順応させた
。代替的にウイルスは、連続継代2回でC6/36ヒトスジシマカ細胞に順応され、これらの
細胞由来の培養上清中のジカウイルスをVero細胞に感染させるために使用した。25℃〜28℃で培養されたC6/36細胞中のジカウイルスの連続継代は、10e8.0TCID5
0/mL又は10e8.0PFU/mLより高いウイルス力価に増加させた。これによって、高力価を得るためのVero細胞での続く反復継代の必要性もなくなった。この方法によって順応されたウイルスは、高力価及び続く産生での高収量を達成するために有用である
。C6/36細胞での培養後、ウイルスをVero細胞から2回、連続プラーク精製し、単一のウ
エルで単離されたプラークからのウイルスを増幅し、次世代配列決定(NGS、Next GenerationSequencing)プラットフォームを使用して外来病原体(すべての周知のRNA及びDNAウイルス、細菌、真菌、マイコプラズマなど)を含まないことについて広範に特徴付けた。ウイルスゲノムRNAをNGSプラットフォームで配列分析しMR766株の完全
なヌクレオチド配列を配列番号5に提供し、対応する推定アミノ酸配列を配列番号6に提供する。配列決定からは、細胞が哺乳動物細胞で広範に継代されていたなら失われるはずの、エンベロープタンパク質中のインタクトなグリコシル化部位が示された。ジカウイルスは、Vero細胞で細胞変性効果(CPE、cytopathic effect)を産生し、最適感染効率
(MoI、Multiplicity of Infection)及び採取条件で、10e8.5TCID50/
mL又は10e8.5PFU/mLを超えるウイルス力価を達成できた。
パイロットスケールでのジカウイルス培養のためにウイルス培養をT−175フラスコからCS1(細胞スタック1)、CS10(細胞スタック10)及びCS40(細胞スタック40)に体系的に大規模化した。標準化したMoIのウイルスで同時に感染させた複数のCS40を、大規模産生に使用した。複数のCS40の使用は、所望の容量の産生への急速で直線的な大規模化を可能にする。各CS40からの採取容量は、およそ8〜10Lであった。ウイルスを4〜6日目又は90%を超えるCPEが達成された場合に採取した。代替的に温度35℃〜37℃、pH7.0以上、最適にはpH7.4、溶存酸素45〜75ppm、好ましくは60rpm及び撹拌240〜280rpm、1L〜100Lの培養物容量規模に最適化された最適に制御された流入及び流出の十分に標準化された条件下のディスポーザブルバイオリアクターを、細胞密度及びウイルス採取を増加させるために使用した。ウイルス採取物を精密ろ過又は1.2μM及び0.45μMのカットオフを有する二重フィルターを使用することによって清澄化した。次いで清澄化したウイルス採取物をリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4中でCapto core700カラム(GE Healthcare Life Sciences社)に通した。フロースルー中のジカウイルス含有画分は、100kDa又は300kDaいずれかのカットオフ膜を使用するダイアフィルトレーションによって濃縮してよい。濃縮ウイルス画分をウイルス不活化のために使用した。代替方法では清澄化ウイルス採取物を続くセクションに記載の方法によりBPL又はホルマリンのいずれかで不活化し、次いでカラムにロードした。ウイルスの純度を12.5%SDS−PAGEで調べた。精製の前及び後のウイルスの不活化において収量又は純度に顕著な差異はなかった。ウイルスを塩勾配でのセルファインサルフェート、DEAE-Sephadex CM-sephadex及びセ
ファロースCL-4B上のゲルろ過、0.2M〜0.8Mリン酸の勾配でのセラミックヒドロ
キシアパタイトカラム、続いてすべての場合において100又は300kDaカットオフ膜を使用するダイアフィルトレーションを使用して精製した。ウイルス調製物の純度を12.5%のSDS−PAGEゲル中のウイルス試料の銀染色(図1を参照されたい)で調べた。前述の方法によるジカウイルスは、ワクチンバルク抗原としての使用のために好適な高純度に精製できた。ウイルスを、100,000xg、6〜8時間の遠心分離後にHitachi社製 HIMACultracentrifugeのP28Sローターを使用して20〜60%ショ糖勾配での超遠心分離によっても精製した。
ジカウイルス試料をワクチン抗原としての使用のために種々の方法によって不活化した(死滅させた)。ホルマリン不活化を1:1000(ホルマリン:ウイルス、v/v)〜1:4000(ホルマリン:ウイルス、v/v)の範囲の種々の濃度、温度25±5℃、さらに具体的には22℃で検査し、ウイルス不活化の動態を24時間ごと、10日間までモニターし、日常的にはウイルス不活化は25±3℃、好ましくは22℃、7日間で実行
した。ウイルス不活化は、1:1000v/vホルマリン:ウイルス〜1:3500v/vホルマリン:ウイルスまでのすべての濃度、前述の温度及び時間間隔で有効であった。ホルマリン:ウイルスの1:4000v/vの割合は、ウイルス不活化に30〜37℃までの高温で、3〜7日間有効であった。ホルマリン不活化は、ホルマリン対ウイルスの前述のすべての割合、2〜8℃の温度範囲で10日間より長い時間間隔でインキュベートした場合に有効であった。したがってホルマリン不活化は、2℃〜37℃の任意の温度、24時間から10日間を超える範囲の時間間隔でのウイルス不活化の柔軟性を、不活化のために使用される条件に応じて付与する。ベータプロピオラクトン(BPL)でのジカウイルス不活化を種々の条件下で検査した。ジカウイルスはBPL濃度1:1000(BPL:ウイルス、v/v)〜1:3500(BPL:ウイルス、v/v)、温度25±5℃、24〜48時間で完全に不活化された。BPLのさらに高い濃度又は37℃までのさらに高い温度での完全な不活化は、24時間以下で達成され、ウイルスの急速不活化のための方法として使用できる。ジカウイルスは、2〜8℃、3〜7日間でインキュベートした場合にBPLの前述の濃度でも不活化できる。1:3500(BPL:ウイルス、v/v)、22〜25℃、48時間、及びそれに続く1:3000〜1:4000v/vのホルマリン:ウイルスの低濃度のホルマリン、24時間での処置でのBPL不活化の組合せは、ウイルスを不活化する及び安定化することの両方において有効であった。BPL及びホルマリンの任意の濃度は、不活化が免疫原性に有害な影響を有することなく完了できる限り、ウイルスを不活化する及び安定化することの両方のために使用できた。不活化は、0.005%〜3%までの最終濃度の過酸化水素、20℃〜25℃、期間2時間で検査した。さらに低い濃度の過酸化水素での数分間以内の短い曝露時間ではウイルスの免疫原性に有害な影響はなかったが、検査したより高い用量の濃度での長期間では有害であった。さまざまな期間及び用量濃度への曝露後の不活化ウイルス試料は、感染性ウイルス粒子について、もしあればTCID50/mL、5分間から6時間まで、間隔5、10、20、30及び60分間並びに2、4及び6時間で力価測定した。さらに高い濃度ではウイルスは、数秒間以内に不活化された。各時点で反応は、急速に過酸化水素を加水分解する10U/mLのカタラーゼの添加によって停止した。不活化のための最適濃度は、TCID50/mLによる感染性粒子の滴定及び続く免疫原性によって決定されたとおり最終0.01%、継続時間60分間以下であった。過酸化水素でのジカウイルス不活化は、試料中のウイルス粒子の濃度によりさまざまな濃度、さまざまな時点での曝露の継続時間の柔軟性を提供する。
らの20kGy(キロGray)から35kGyまでの曝露によるガンマ照射によって不活化した。上のすべての不活化方法を種々の濃度のショ糖、乳糖、トレハロース、マルトース、特にマンノースなどの糖などのウイルス安定化剤の存在及び非存在下で実行した。安定化効果を付与するために使用した糖アルコールは、ソルビトール及びマンニトールであった。検査したアミノ酸は、L−ヒスチジン、L−グルタミン酸、L−グリシン及びL−アスパラギン酸及びL−グルタミン並びに同様にヒト血清アルブミン並びに前述の安定化剤の1又は2以上の組合せから選択した。最も有効な安定化剤は、0.5%〜2%、好ましくは0.5%のL−グリシンとの組合せでの0.5%〜2%、好ましくは1.0%のソルビトールであった。組合せでのマンニトール及びL−グリシンは、マンニトール及びL−グリシンの単独よりも不活化の際にウイルス試料を安定化することに有効であった。
での3回連続継代後の不活化ウイルス試料を2日齢マウスの頭蓋内に注射し、死亡率及び発育異常について21日間観察し、インビトロ及びインビボ検査で有害作用が示されなかった場合に完全に不活化されたと見なした。ホルマリン及びベータプロピオラクトン不活化ビリオンについて前述の範囲の濃度及び検査した種々の期間で感染性は観察されなかった。上に開示の方法の代表的な一例としてホルマリン及びBPLによるジカウイルスの不活化動態を図2(図2A及び図2B)に示す。
ジカウイルスの配列番号3のprMEタンパク質の翻訳領域(ORF、Open Reading Frame)をコードしているヌクレオチド配列配列番号1の合成遺伝子をGenScript, NJ, USAで合成した。遺伝子を配列番号3のprMEタンパク質をコードする配列番号1の約2.1kb断片を得るために、下に列挙するプライマーでPCR増幅した。図3Aを参照されたい。
FVFP:5’AACTGCTCGAGGAATTCGGATCCAAC3’
FVRP:5’AATGGGCATGCCTGCAGGCGGCCGCTC3’
有している大腸菌Max Efficiency DH10Bac(商標)のコンピテント細胞に形質転換する。組換えバクミドは、アンピシリン、ゲンタマイシン及びカナマイシン含有プレート上でbluo-gal又はX-gal及びIPTGを使用する青色/白色選択によって選択した。遺伝子挿入
物の存在についてPCRによって確認した後の組換えバクミドを前述の使用取扱説明書に記載の標準的プロトコールによって単離した。約1μgのバクミドDNAを無血清昆虫細胞培地で増殖させたヨトウガ(Spodoptera frugiperda)Sf9昆虫細胞(Life Technologies社, Carlsbad, USA)においてリポフェクタミンでのトランスフェクションのために使用した。P1ウイルスストックのトランスフェクション、単離及び滴定のために使用した方法は、上に記載のBac to Bac Baculovirus expression systemの使用取扱説明書に記載のとおりある。P1ストックは、Sf9細胞での組換えprMEタンパク質の発現のための高力価
P3ストックを得るために2回連続増幅した。配列番号3のprMEタンパク質の発現のための高力価バキュロウイルスストックをSf9細胞の25mL懸濁培養物中で発現させ、50
0mLフラスコあたり125mLまで体系的にさらに大規模化した。複数のフラスコからのバキュロウイルス感染細胞を感染72時間後に採取し、プールし、1xPBS pH7.6で1回洗浄し、10mMリン酸を含有する50mM NaCl、1mM PMSF及び5mM EDTAの細胞溶解緩衝液、pH7.6中に溶解した。細胞可溶化物を20,000rpm、30分間で細胞デブリを除去するために遠心分離し、上清を10kDaカットオフ膜を有するタンパク質濃縮器を使用して濃縮した。濃縮試料をあらかじめ平衡化した20%〜60%ショ糖勾配上に重ね、100,000xg、6〜8時間遠心分離した。組換え膜及びエンベロープタンパク質を含有する画分を単離し、ウサギR766ポリクローナル抗血清を使用してウエスタンブロットによって確認した(図3B)。精製された組換えタンパク質は、配列番号3のタンパク質をコードする遺伝子配列配列番号1を使用して発現させた最新のアジア遺伝子型のジカウイルスの配列のものである。組換えMEタン
パク質は、ウエスタンブロットで及びELISAでMR766抗体と交差反応し、下のセクシ
ョンに記載のとおりBalb/cマウスでの検査のためにワクチン抗原として製剤化した。
先行する実施例における前述のいずれかの方法のジカウイルスワクチン抗原をアジュバントと併せて又は併せずに実験動物において免疫原性について検査した。高い結合(95%を超える)が40mcgの高抗原用量で検査した場合でも用量あたり0.1mg〜1.5mgのアルミニウム(水酸化アルミニウムとして提供される)の用量範囲で使用された、アジュバントとしての水酸化アルミニウム(Alhydrogel(登録商標)2%Brenntag)について観察された。結合は、マウスでの検査のために使用された先行するセクションで検討されたジカウイルス抗原並びにCHIKV及びJE抗原を含むワクチン合剤のすべての濃度で完了した。水酸化アルミニウムへの結合は、3時間、室温で実行した。製剤のアリコートを5000xg、5分間遠心分離し、上清を抗原ELISAによって結合の完了について検査した。抗原の結合はELISAによって上清においてそれが検出できなかったことから完了していた。アジュバント化製剤のための緩衝液は、154mM NaCl、pH7.40±0.2を含有し、1%ソルビトール及び0.5% L−グリシンを含有してよい10mMリン酸緩衝液であった。具体的な製剤のために使用される他の緩衝液を下に述べる。下に列挙したアジュバントを比較免疫原性について検査し、すべての場合について濃度はワクチンの用量あたりで示す。不活化ジカウイルス抗原を用量あたり10μgで検査した:
a)イヌリン(Orafti-HPX, Beneo社)を用量あたり0.5mgで検査した;ガンマイヌ
リンを(Cooper PD, Steele EJ. The adjuvanticity of gammainulin. Immunol Cell Biol. 1988, 66:345-52)に記載の方法によって調製した
b)水酸化アルミニウム及びイヌリンの合剤、イヌリン及び水酸化アルミニウムの合剤、アルガムリンを10:1(10mg/mLイヌリン:1mg/mLアルミニウム、水酸化アルミニウムとして)の割合で調製し、用量あたり0.5mgで検査した
c)ムラミルジペプチド(L18−MDP)(tlrl-Imdp, Invivogen社)用量あたり10μg
d)用量あたり25μgでのMPL(サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)
由来のリピドAモノホスホリル、L-6895-1 MG, Sigma Aldrich社)
e)用量あたり0.25mgアルミニウム(水酸化アルミニウムとして)及び25μgのMPLの合剤
f)9.75mgのスクアレン(S3626-100ML, Sigma Aldrich社)、11.86mgのアルファ−トコフェロール(T3251-5G, Sigma Aldrich社)、4.58mgのTween-80(61771205001730, Merck社)を、10mMリン酸緩衝液、pH7.4±0.2中に含有する水中油乳剤(OWEM1)。
g)9.75mgスクアレン、1.175mgのtween-80、1.175mg Span-85(S7135-250ML, Sigma Aldrich社)を10mMクエン酸緩衝液、pH7.0中に含有する水
中油乳剤3(OWEM2)
h)用量あたり25μgでのポリIC(ポリイノシンポリシチジン酸、カリウム塩、カタログ番号P9582-5MG,Sigma Aldrich社)
i)用量あたり0.75mgでのコレカルシフェロール(Arachitol, Abbot社)
j)レシキモド(SML0196-10MG, Sigma Aldrich社)+ポリIC、各25μg
k)9.75mgスクアレン、1.175mgのtween-80、1.175mg Span−85(S7135-250ML, Sigma Aldrich社)を10mMクエン酸緩衝液、pH7.0中に含有するレシキモド(25μg)+水中油乳剤2
l)水酸化アルミニウムとして提供される用量あたりアルミニウム0.25mg及び0.5mg
非アジュバント化ワクチン抗原としての使用のためのホルマリン不活化ワクチンバルクの安定性を次の濃度の安定化剤:a)2%ソルビトール及び1% L−グリシン;b)1%ソルビトール及び0.5% L−グリシン、c)1%マンニトール及び0.5% L−グリシン;d)1%マンニトール及び0.5% L−グルタミン酸、e)1%ソルビトール及び0.5% L−グリシン、1%ヒト血清アルブミンで、安定性について検査した。安定性検査は、37℃、2週間で行われ、抗原濃度は37℃での曝露前又は後にELISAによって検査した。1%ソルビトール及び0.5% L−グリシンを含む非アジュバント化製剤1μg及び10μgをBalb/cマウスにおいて免疫原性について続くセクションに検討のとおり検査した。
前述の方法によって不活化したジカワクチン抗原をBalb/cマウスにおいて容量100μL(部位あたり50μLで2カ所に注射した)中に用量あたり0.125μg〜40μgまでの抗原で、用量あたりアルミニウム(水酸化アルミニウムとして)0.25mgを含む形で、0、14、28日目の筋肉内経路によって検査した。アルミニウム(水酸化アルミニウムとして提供された効果についての最初の検査は、アルム吸着ワクチンが非アジュバント化ワクチンよりも高い力価の中和抗体を与えたことを示した。アルムを含まない約1及び10μgの不活化ワクチン抗原は、ワクチン抗原に安定性を付与するために賦形剤として1%ソルビトール及び0.5% L−グリシンを含有した。血液をPRNT50による中和抗体力価、ELISAによる総Ab力価、Abアビディティー及びサイトカインプロファイルの概算のために眼窩後方洞から13、21及び35日目に採取した。各投薬後の採血及び検査は、ワクチン調製物の単一、2用量及び3用量の効力及び安全性についてのデータをもたらした。動物を36日目に10e5PFUのジカウイルスで静脈内経路によってそれぞれ感作した。血液試料をホルマリン群について7日目まで24時間間隔で、BPL不活化群について48時間及び96時間の2点で50%組織培養感染用量(TCID50、50% Tissue Culture Infectious Dose)によってウイルス血症に対する防御をモニターし、あればウイルス力価をTCID50/mLとして表した。動物感作研究は、検査した1μg〜40μgの用量群においてウイルス血症からの完全防御を示した。それによりBPL及びホルマリン不活化ワクチン製剤をBalb/cマウスにおいてIM経路によって用量あたり0.5μgで、及び0.25μg0.125μgでさらに検査し、低希釈物でさえ免疫原性であることを見出した。アルムアジュバント化製剤について用量あたり0.25mgのアルミニウム(水酸化アルミニウムとして)をプラセボ対照として使用し、非アジュバント化製剤について、154mM NaCl、1%ソルビトール及び0.5%
L−グリシン、pH7.40を含有する10mMリン酸緩衝液を媒体対照として使用した。すべてのホルマリン及びBPL不活化製剤は、図5A、図5B及び図6に示すとおり
高レベルの中和抗体を誘発し、ウイルス血症に対して防御した。抗原のみの製剤も高レベルの中和抗体を誘発し、ウイルス感作から防御した。昆虫細胞において発現された組換えprMEタンパク質をBalb/c(8匹)での用量あたり0.25mgアルミニウム(水酸化アルミニウムとして)を含む形で10及び20μgの2つの用量で製剤化し、0及び21日目に筋肉内注射し、中和抗体を誘発した、データを表1に示す。10μgの用量濃度で用量あたり0.25mgアルミニウム(水酸化アルミニウムとして)を含む形で製剤化されたガンマ照射及び過酸化水素不活化ジカウイルス抗原をBalb/cマウスに0及び21日目にIM経路によって注射し、PRNT50による中和抗体の概算のために28日目に血液を採取した。10μgのホルマリン不活化ウイルス抗原を実施例5に開示の各アジュバントと製剤化し、4〜6週齢Balb/cマウス(用量群あたり5匹)に筋肉内注射し、中和抗体及びサイトカインの概算のためにワクチン投与21日後に血液を採取した。対照群は各アジュバントに含まれ、中和抗体(PRNT50により≦10)は検出できず、データは示さない。各群由来のプール血清を使用したさまざまなアジュバント化製剤のPRNT50による中和抗体力価を図4に示す。高レベルの中和抗体が前述のアジュバント化製剤によって誘発された。
料をジカ、CHIKV及びJEVについてPRNT50による中和抗体の概算のために使用した。すべての製剤において使用した緩衝液は、154mM NaClを含有する10mMリン酸緩衝液、pH7.2〜7.6であった。上に開示のすべての方法は、チクングニアウイルス、ジカウイルス及び日本脳炎ウイルスの任意の遺伝子型/遺伝子型バリアント/血清型及び株に適用可能である。結果について表1を参照されたい。
中和抗体がジカウイルス感染に対する防御と関連する重要な免疫であるという概念の証明は、既知の力価のウサギポリクローナルジカ抗血清の1回の注射から実証された。PBSで1:1に希釈した約200μLの抗血清をBalb/cマウスに腹腔内注射し、8〜24時間後に10e5PFUのジカウイルスで静脈内経路により100μLの容量で感作した。同じ数の対照動物は、PBS、pH7.4を受け、ウイルス注射を検査動物と同様に受けた。ウイルス血症の検出のために血液を両群の動物においてウイルス感作24、48、72、96及び144時間後に回収した。受動免疫処置はウイルス血症に対して完全防御を提供し、感染性ウイルスはTCID50によって検出できなかった。図7を参照されたい。ウイルス血症は、対照動物において観察され、ウイルス感作後6日間まで継続した。ジカ抗体は、ジカウイルス感染を回復、除去又は予防するための治療剤として使用できる。
さまざまな不活化剤で不活化され、さまざまなアジュバントを含む形で製剤化されたすべての一価のジカワクチンを含む、実施例7に記載のマウスにおける前述のワクチン検査由来の動物血清、投与量決定試験由来のワクチン抗血清並びに先のセクションに記載のCHIKV及びJEVを含む混合ワクチンを中和抗体について標準的手順による50%プラーク減少中和試験(PRNT50、50% Plaque Reduction Neutralization Test)によってアッセイした。簡潔にはアッセイの前日に、6ウエルプレートにVero細胞(ATCC CCL−81)1ウエルあたり2.5x103個を播種し、37℃、5% CO2インキュベーターでインキュベートした。等量の標準化ジカウイルス株(105pfu/mL)を含有するMEM中の血清試料の4倍希釈物を加え、37℃、5% CO2で90分間インキュベートした。細胞を1xPBS pH7.4(150mM NaClを含む10mMリン酸)で2回洗浄し、血清−ウイルス混合物の各希釈物0.30mlを対応するウエルに加え、90分間、37℃、5% CO2インキュベーターでインキュベートした。各アッセイを3回反復で実行した。細胞を1%ペニシリン−ストレプトマイシン及び1%L−グルタミンを含むMEM中の0.85%メチルセルロース2mlで覆った。プレートを37℃、5% CO2インキュベーターで4日間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、プラークを10%ホルマリンで固定し、1xPBS pH7.4で洗浄し、0.1%クリスタルバイオレッドで可視化した。対照ウイルス試料によって形成されたプラークの数を50%低減させた最も高い希釈の血清をPRNT50力価として概算した。ワクチン合剤からの抗CHIKV及び抗JE抗体もPRNT50を概算した。すべての前述のワクチン抗原は、図5及び6に記載のとおり高レベルの中和抗体を誘発した。
ホルマリン不活化ワクチン抗血清は、アフリカ遺伝子型の同種MR766ウイルス株及びア
ジア遺伝子型のFSS13025ジカウイルス株(GenBank Acc No.JN860885)をMR766及びFS13025株に対してそれぞれ18105及び18325のPRNT50力価で等効率で交差中和した(研究BS−3018はIBT Bioservices社, Gaithersburg,
MD, USAと契約した)。簡潔にはMR766及びFS13025ジカウイルス株の両方を無血清培地中
約250PFUに希釈した。ワクチン抗血清及び対照血清(プラセボ)の両方を2倍希釈で系列希釈した。ウイルス試料を1:1で系列希釈血清試料と混合し、37℃、2時間インキュベートした。24ウエルプレートに播種したVero細胞を希釈物で1時間感染させ、0.85%メチルセルロースを各ウエルに加え、3日間インキュベートした。細胞を固定し、プラークアッセイによって分析した。プレートをスキャンし、プラーク数を、4PLカーブフィットを使用してPRNT50力価を計算するために使用した。それによりワクチン抗原の調製、製剤化及び検査方法は、一遺伝子型を有するワクチンが異種株を100%交差中和することから、ジカウイルスの任意の遺伝子型にわたって完全に適用可能であり、このことは、ジカウイルスには血清型は存在せず、任意の株を使用したジカの不活化ワクチンが、任意の遺伝子型、遺伝子型バリアント又は実際のところ任意のジカウイルス株を使用して調製されたワクチンと同等に防御的及び強力であることも証明している。昆虫細胞においてprME(配列番号3のタンパク質)として発現された組換えタンパク質に対して生じた抗体がMR766ウイルスを高効率で交差中和する場合に、この事実はさらに実証
された。配列番号3のタンパク質は、アジア遺伝子型のさらに最新の株であるアフリカ遺伝子型のジカウイルス株H/PF/013のprMEに由来する。配列番号6の完全なORFをコードしているヌクレオチド配列番号5の同種MR766株と、配列番号8の完全なORFをコード
している配列番号7の異種FSS13025とのワクチン抗血清の交差中和を図8A及び図8Bに示す。
簡潔にはジカウイルス抗原をコーティング緩衝剤中の標準化された濃度で96ウエルプレートに一晩、2〜8℃でコートした。プレート内容物を廃棄し、ウエルをブロッキング緩衝液でブロックし、ワクチン抗血清を系列希釈で加える前に十分に洗浄した。各ワクチン抗血清を3回反復でアッセイした。抗体希釈緩衝液中1:2500に希釈した二次抗体(抗マウス−IgG HRPOコンジュゲート)を加える前にプレートを90分間、37℃でインキュベートした。各ウエルを洗浄緩衝液(PBST、pH7.4)で5回、PBS(pH7.4)で3回、それぞれ30秒間洗浄した。約100μl/ウエルの新鮮調製基質溶液を加え、室温、10分間、発色のためにインキュベートした。発色を50μL/ウエルの停止溶液の添加によって停止させた。吸光度を492nmで読み取り、結果を記録した。各アッセイについて、抗原ブランク、一次及び二次抗体ブランクを対照として含めた。抗体陽転カットオフ値=曝露前平均力価+(3x標準偏差)。陽性に転換した試料の、曝露前レベルの力価に相当する力価を示す最終希釈物を同定した。陽性に転換した試料の最後から2番目の希釈の逆数を抗体最終力価と解釈した。BPL不活化及びホルマリン不活化ジカワクチン製剤の両方への抗体力価は、抗原単独よりも水酸化アルミニウムを含んだ方が高かった。すべての用量(図9A〜9C)でのホルマリン不活化ワクチンのワクチン製剤及びすべての用量のBPL不活化ワクチン(データ未記載)は、各用量のワクチン投与後に高レベルの抗体を誘発し、ジカウイルスに対する強い免疫応答を誘導するためにワクチンを単一用量として又は2つ又は3つ以上の用量で投与できることを確認した。
ワクチンに対する抗体応答の性質を抗体アビディティーアッセイによって概算した。抗原抗体結合のアビディティーはB細胞での親和性成熟の程度である。より高い抗体アビディティーは、いくつかのワクチン研究において中和抗体と関連している。アビディティー指数の決定の前に、イソチオシアン酸ナトリウム(NaSCN)、0M〜6M濃度での滴定を0〜2.0Mで0.25Mステップで実施した。一次抗血清の抗原コートプレートへの添加及びインキュベーション後に、プレートを段階的な濃度のNaSCNと15分間、断続的に振とうしながらインキュベートし、通常のELISAと同様に洗浄及び発色させ
た。各濃度で得られた光学密度をプロットした。最も高いOD(A)をプロットし、半数(A/2)及び、A/2でのOD曲線の間の距離をNaSCNシフト値として測定した。NaSCNシフトは、初回投与(prime dose)と比較して1回目の追加投与(booster dose)後の方が高く、2回目の追加免疫投与後は変化がない又は僅かに増加し続け、高親和性抗体が経時的に追加免疫注射で生じたことを示している。ELISA滴定における基準点は、カオトロピック剤NaSCNを含む又は含まない形で処置された血清試料のELISAにおける抗体濃度(吸光度によって測定される)の比であるアビディティー指数の(AI、avidity index)の計算を必要とした。1μgのホルマリン不活化ジカワクチンの
最低単一用量濃度でさえ、抗原への高親和性結合を有する抗体が検出され、低濃度のワクチン抗原でも、ワクチンは強力であることを示している(図10を参照されたい)。
水酸化アルミニウムを含むさまざまなアジュバントを含む形で及び比較のために抗原のみの対照として製剤化された2用量のホルマリン不活化ジカ抗原の投与後に、Th1及びTh2両方のサイトカインをマウス血清中で概算した。Mouse ELISA kit - Th1 / Th2(
カタログ番号88-7711-44, eBioscience社)をキット中に提供された標準物を使用して正
確にキットプロトコールのとおりの方法によってIL−2、IFNガンマ、IL−4及びIL−10の概算のために使用した。サイトカインの濃度はpg/mLで表す。Th1サイトカインレベルについての結果は図11A及び図11Bに示し、Th2サイトカインは図12A及び図12Bに示す。
上流及び下流バイオプロセス試料中の感染性ウイルス粒子の量、動物感作研究のためのジカウイルス力価をTCID50(50%組織培養感染用量)アッセイによって測定した。このアッセイは、50%の細胞において細胞変性効果(CPE)を生じるウイルス試料の希釈物を測定した。Vero細胞を96ウエルマイクロプレートに播種し、5% CO2、37℃で一晩インキュベートした。細胞をウイルス試料の10倍系列希釈で感染させ、5日間、5% CO2、33℃でのインキュベーションが続いた。細胞をCPEについて視覚的に検査し、TCID50力価をReed LJ. Muench H. A simple method of estimating
fifty percent endpoints. Am. J. Epidemiol. (1938) 27 (3): 493-497(参考文献)の方法により計算した。結果をlog10力価(10xTCID50単位/mL)として表す。代替的にプラークアッセイを使用し、力価をプラーク形成単位、PFU/mLとして表した。
1.Cooper PD, Steele EJ. The adjuvanticity of gammainulin. Immunol Cell Biol. 1988, 66:345-52.
2.Reed LJ. Muench H. A simple method of estimatingfifty percent endpoints. Am. J. Epidemiol. (1938) 27 (3): 493-497
Claims (1)
- ジカウイルス、チクングニアウイルス、及び日本脳炎ウイルスから選択される1又は2以上のアルボウイルス抗原を含む安定なワクチン組成物であって、前記抗原が、薬学的に許容される緩衝剤中にアジュバントを含む又は含まない形で製剤化されており、前記ワクチン組成物が、哺乳動物において前記ウイルスのそれぞれに対する防御免疫応答を誘発する、前記ワクチン組成物。
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