CN102512685B - 一种疫苗保护剂、麻疹乙型脑炎联合疫苗及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种疫苗保护剂，其特征在于：它包括如下重量配比的成分：二糖60-200份、明胶3～10份，氨基酸0.5～10份，尿素3～10份，山梨醇3～10份，人血白蛋白2～10份。本发明还提供了一种麻疹乙型脑炎联合疫苗及其制备方法。本发明疫苗保护剂可有效增强麻疹乙型脑炎联合疫苗的稳定性，具有较强的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种疫苗保护剂，特别涉及一种麻疹乙型脑炎联合疫苗的保护剂。
背景技术
麻疹乙型脑炎联合疫苗是用麻疹病毒减毒株和乙型脑炎病毒减毒株制备的二联活疫苗，因为麻疹减毒活疫苗和乙型脑炎减毒活疫苗同为冻干减毒活疫苗，二者冻干保护剂成分、冻干工艺都有相似之处。且两者的免疫接种年龄类似(麻疹：8月龄以上，加免年龄为18～24月龄；乙脑：8月龄接种，2岁时加强免疫)、注射方式相同(上臂三角肌皮下接种)，我国早已开始研制麻疹乙型脑炎联合疫苗，但由于疫苗稳定性等原因，目前一直没有麻疹乙脑联合疫苗成品上市。传统的疫苗剂型为液体制剂，而冻干疫苗剂型因其保护性强、稳定性好的优点已经逐步或完全取代了传统的液体剂型。为了防止冷冻干燥过程对疫苗的损伤，需在疫苗中添加保护剂，增强疫苗的稳定性。然而，现有文献报到的麻疹乙型脑炎联合疫苗保护剂有诸多问题，如稳定性差，有效期短、不良反应率高等。急需对现有保护剂进行改良，提高麻疹乙型脑炎联合疫苗的稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的疫苗保护剂。本发明的另一目的是提供了一种麻疹乙型脑炎联合疫苗及其制备方法。
本发明提供了一种疫苗保护剂，它包括如下重量配比的成分：二糖60-200份、明胶3～10份，氨基酸0.5～10份，尿素3～10份，山梨醇3～10份，人血白蛋白2～10份。
其中，所述的二糖为蔗糖、乳糖、海藻糖或麦芽糖；所述的氨基酸为脯氯酸、精氨酸、甘氨酸或赖氨酸、盐酸精氨酸。
进一步优选地，它包括如下重量配比的成分：
海藻糖30～100份，蔗糖30～100份，明胶3～10份，盐酸精氨酸0.5～10份，尿素3～10份，山梨醇3～10份，人血白蛋白2～10份。
更进一步优选地，所述重量配比为：海藻糖30～100份，蔗糖30～100份，明胶5份，盐酸精氨酸1份，尿素3～10份，山梨醇5-10份，人血白蛋白2份。
更进一步优选地，所述重量配比为：海藻糖30份，蔗糖30份，明胶5份，盐酸精氨酸1份，尿素10份或5份，山梨醇10份或5份，人血白蛋白2份。
本发明还提供了一种麻疹乙型脑炎联合疫苗，它是由麻疹疫苗原液、乙型脑炎疫苗原液、上述疫苗保护剂制备而成。
其中，所述的乙脑减毒活疫苗原液的滴度为7.2-8.0lgPFU/ml；所述的麻疹减毒活疫苗原液的滴度为5.0-6.0lgCCID50/ml。
本发明还提供了一种制备麻疹乙型脑炎联合疫苗的方法，它包括如下步骤：
a、制备滴度为7.2-8.0lgPFU/ml乙脑减毒活疫苗原液、滴度为5.0-6.0lgCCID50/ml麻疹减毒活疫苗原液；
b、制备明胶溶液：将明胶在热水浴助溶条件下溶于灭菌的无酚红EBSS平衡盐溶液中，搅拌，待完全溶解、清亮后定容使明胶浓度为5％～25％，灭菌，得明胶溶液；
c、制备糖液：将二糖在热水浴助溶条件下溶于灭菌的EBSS平衡盐溶液中，搅拌，待完全溶解、清亮，定容，使溶液中糖浓度为20～40％；
d、制备氯基酸溶液：将尿素、山梨醇、盐酸精氨酸在50-60℃热水浴助溶条件下溶解于灭菌的EBSS平衡盐溶液中，搅拌，待完全溶解、清亮后，定容，使溶液中尿素浓度为10-20％，山梨醇浓度为10-20％，盐酸精氨酸浓度为10％-20％，过滤即得氨基酸溶液；
e、将乙脑减毒活疫苗原液和麻疹减毒活疫苗原有按照1∶2-2∶1的体积比进行混合配比后，向混合液中按照1％-10％体积比的比例加入蛋白含量为20％的人血白蛋白，即得疫苗人白混合液；向疫苗人白混合液中加入糖液、明胶溶液和氨基酸液，混合比例为：疫苗人白混合液体积∶糖液体积∶明胶液体积∶氨基酸液体积＝20∶3～6∶1～3∶1～2；混合完毕后再调整疫苗混合物pH为6.8-8.0；
f、分装、冷冻干燥，即得麻疹乙型脑炎联合疫苗。
其中，e步骤所述的冷冻干燥步骤为：
(1)预冻阶段：将配制的疫苗半成品组合物降温至-40℃以下，保温2-3小时后转入抽真空阶段；
(2)抽真空阶段：冷凝器温度降至-45℃以下时，启动真空泵抽真空，冻干箱压力控制在13Pa以内；
(3)第一阶段干燥：隔板温度控制在-50℃至-10℃，疫苗温度控制在-50℃至-25℃，干燥13-16小时；第一阶段干燥完毕后，待温度上升至20-30℃，升温时间约7-8小时，进入第二阶段干燥；
(4)第二阶段干燥：疫苗在20-30℃下保温10-13小时，冻干完毕，即得成品。
本发明提供的保护剂稳定性好且不会导致疫苗致敏性增加，可明显延长疫苗的保质期，并且在56℃的高温条件下也有很好的保护效果，拥有一般疫苗保护剂没有的辅助热稳定的效果，利用该保护剂配方制备的疫苗即使在运输过程中遭遇短暂的冷链故障，也仍然能保证疫苗的本身的有效性，临床应用前景好。
下面通过具体实施方式对本发明作进一步描述，但并非对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1本发明保护剂的制备
1、制备方法
(1)、明胶溶液：将明胶在100℃热水浴助溶条件下溶于灭菌的无酚红EBSS平衡盐溶液中，实时搅拌，待完全溶解、清亮后定容使明胶浓度为5％～25％，0.11MPa30分钟灭菌，再于无菌环境下用灭菌的无酚红EBSS平衡盐溶液定容，得明胶溶液，37℃保存待用；
(2)、糖液：将海藻糖、蔗糖在100℃热水浴助溶条件下溶于灭菌的EBSS平衡盐溶液中，实时搅拌，待完全溶解、清亮后，100℃30分钟灭菌，定容，使溶液中每种糖浓度为20-40％，趁热，除菌过滤即得糖溶液，2～8℃保存待用。
(3)、氨基酸溶液：将尿素、山梨醇、盐酸精氨酸在50-60℃热水浴助溶条件下溶于灭菌的EBSS平衡盐溶液中，实时搅拌，待完全溶解、清亮后，定容，使溶液中尿素浓度为10-20％，山梨醇浓度为10-20％，盐酸精氨酸浓度为10％-20％，除菌过滤即得氨基酸溶液，2～8℃保存待用。
(4)、人血白蛋白：由成都蓉生药业股份有限公司生产的20％人血白蛋白。
实施例2本发明保护剂的筛选实验
1、制备方法
(1)、制备保护剂
依照表1所示配方，按照如下步骤制备保护剂：
a、明胶溶液：将明胶在100℃热水浴助溶条件下溶于灭菌的无酚红EBSS平衡盐溶液中，实时搅拌，待完全溶解、清亮后定容使明胶浓度为5％～25％，0.11MPa30分钟灭菌，再于无菌环境下用灭菌的无酚红EBSS平衡盐溶液定容，得明胶溶液，37℃保存待用；
b、糖液：将海藻糖、蔗糖在100℃热水浴助溶条件下溶于灭菌的EBSS平衡盐溶液中，实时搅拌，待完全溶解、清亮后，100℃30分钟灭菌，定容，使溶液中每种糖浓度为20-40％，趁热，除菌过滤即得糖溶液，2～8℃保存待用；
c、氨基酸溶液：将尿素、山梨醇、盐酸精氨酸在50-60℃热水浴助溶条件下溶于灭菌的EBSS平衡盐溶液中，实时搅拌，待完全溶解、清亮后，定容，使溶液中尿素浓度为10-20％，山梨醇浓度为10-20％，盐酸精氨酸浓度为10％-20％，除菌过滤即得氨基酸溶液，2～8℃保存待用；
d、人血白蛋白：由成都蓉生药业股份有限公司生产的20％人血白蛋白。
(2)制备疫苗
a、按照现行的《中华人民共和国药典》第三部的要求，制备乙脑减毒活疫苗原液，滴度应为7.2-8.0lgPFU/ml；
b、按照现行的《中华人民共和国药典》第三部的要求，制备麻疹减毒活疫苗原液，滴度应为5.0-6.0lgCCID50/ml；
(3)制剂
a、将乙脑减毒活疫苗原液和麻疹减毒活疫苗原有按照1∶2-2∶1的体积比进行混合配比后，向混合液中按照1％-10％体积比的比例加入蛋白含量为20％的人血白蛋白，即得疫苗人白混合液。
b、向疫苗人白混合液中加入糖液、明胶溶液和氨基酸液，混合比例为：疫苗人白混合液体积∶糖液体积∶明胶液体积∶氨基酸液体积＝20∶3～6∶1～3∶1～2；混合完毕后再调整疫苗混合物pH为6.8-8.0，即为配制好的乙脑麻疹联合疫苗半成品；
c、预冻阶段：将配制的疫苗半成品组合物降温至-40℃以下，保温2-3小时后转入抽真空阶段；
d、抽真空阶段：冷凝器温度降至-45℃以下时，启动真空泵抽真空，冻干箱压力控制在13Pa以内；
e、第一阶段干燥：隔板温度控制在-50℃至-10℃，疫苗温度控制在-50℃至-25℃，干燥13-16小时；第一阶段干燥完毕后，待温度上升至20-30℃，升温时间约7-8小时，进入第二阶段干燥；
f、第二阶段干燥：疫苗在20-30℃下保温10-13小时，冻干完毕，即得成品。
2、检测方法
对制备的疫苗成品按照《中华人民共和国药典》三部2010版中记载进行检测：
麻疹减毒活疫苗成品滴度不低于3.3lgCCID50/ml，乙脑减毒活疫苗成品滴度不低于5.7lgPFU/ml；
37℃七天热稳定放置后，麻疹减毒活疫苗成品滴度下降不超过1.0lg，乙脑减毒活疫苗成品滴度下降不超过1.0lg；
水分含量不高于3.0％；
牛血清白蛋白残留量应不高于50ng/剂；
抗生素残留量应不高于50ng/剂；
无菌检查、支原体检查、鉴别试验、异常毒性检查、安全试验(乙脑病毒)等均应符合规定。
3、实验结果
实验结果如表1所示：
表1乙脑麻疹联合疫苗半成品中不同含量保护剂的保护作用
如表1所示，本发明11个批次的疫苗均符合药典的规定，检测结果均符合要求，其中，MJV20100505、MJV20100509、MJV20100610和MJV20100611批号(分别为两个配方，其重量配比为：“海藻糖30份、蔗糖30份、明胶5份、盐酸精氨酸1份、尿素10份、山梨醇10份、人血白蛋白2份”、“海藻糖30份、蔗糖30份、明胶5份、盐酸精氨酸1份、尿素5份、山梨醇5份、人血白蛋白2份”)的疫苗在配制及冻干过程中病毒滴度下降少、疫苗成品外观理想、热稳定性相对较好，证明两个配方四个批次的保护剂的保护作用最优。
实施例3本发明疫苗稳定性试验
取实施例2MJV20100611批号制备以及与实施例2中保护剂配方完全一致的MJV20100712，MJV20100813共三批乙脑麻疹联合疫苗，参照ICH的《STABILITYTESTINGOFNEWDRUGSUBSTANCESANDPRODUCTS》，进行3批疫苗成品的56℃加速热稳定试验。将三批疫苗联合疫苗成品与56℃条件下分别于放置1小时、4小时、8小时、12小时、24小时、72小时后，抽样测定联合疫苗中的麻疹病毒、乙脑病毒滴度。实验结果如表2所示：
表2麻疹乙脑联苗56℃放置不同时间后滴度
由表2可知，麻疹乙型脑炎联合减毒活疫苗在56℃放置8小时以内，麻疹病毒滴度和乙脑病毒滴度下降在1.0lg以内，且滴度大于3.3lgCCID50/ml，仍符合《中国药典》麻疹、乙脑减毒活疫苗病毒滴度的要求。说明该疫苗保护剂配方对联合疫苗在56℃的高温条件下也有很好的保护效果，拥有一般疫苗保护剂没有的辅助热稳定的效果。提示利用该保护剂配方制备的疫苗即使在运输过程中遭遇短暂的冷链故障，也仍然能保证疫苗的本身的有效性。
实施例4本发明保护剂制备的疫苗的致敏性实验
1、豚鼠主动过敏试验
取实施例2MJV20100611批号制备的乙脑麻疹联合疫苗，参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》(指导原则编号：【H】PTG4-1)，进行豚鼠主动过敏试验，实验结果如表3所示：
表3-1.乙脑麻疹联合疫苗豚鼠主动过敏试验结果
备注：1.致敏阶段：每日观察每只动物的症状。初次，最后一次致敏和激发当日测定每组每只动物的体重。
2.激发阶段：静脉注射后立刻至30分钟，按表3-3附表1症状详细观察每只动物的反应，症状的出现及消失时间。最长观察3小时。
3.可按表8判断过敏反应发生程度。计算过敏反应发生率。根据过敏反应发生率和发生程度进行综合判断。
4.激发注射后，若发现有过敏反应症状时，可取健康未致敏豚鼠2只，静脉注射激发剂量的受试物，观察有无由于类似过敏反应症状。
表3-2.乙脑麻疹联合疫苗豚鼠主动过敏试验结果
表3-3.附1过敏反应症状
| 0正常 | 7呼吸急促 | 14步态不稳 |
| 1躁动 | 8排尿 | 15跳跃 |
| 2竖毛 | 9排粪 | 16喘息 |
| 3颤抖 | 10流泪 | 17痉挛 |
| 4搔鼻 | 11呼吸困难 | 18旋转 |
| 5喷嚏 | 12哮鸣音 | 19潮式呼吸 |
| 6咳嗽 | 13紫癜 | 20死亡 |
表3-4附2全身致敏性评价标准
| 0 | - | 过敏反应阴性 |
| 1-4症状 | + | 过敏反应弱阳性 |
| 5-10症状 | ++ | 过敏反应阳性 |
| 11-19症状 | +++ | 过敏反应强阳性 |
| 20 | ++++ | 过敏反应极强阳性 |
由表3可知，本发明保护剂制备的疫苗无过敏反应。
2、家兔注射给药部位刺激性敏试验
取实施例2MJV20100611批号制备的乙脑麻疹联合疫苗，参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》(指导原则编号：【H】PTG4-1)，进行家兔注射给药实验结果如表4和表5所示：
表4.间隔注射刺激性试验
“N/A”表示不适用，下表同。
表5连续注射刺激性试验
如表4和表5所示，上述实验中，本发明保护剂制备的疫苗注射所有部位均未产生过敏反应。
综上，本发明疫苗保护剂能显著减少疫苗滴度降低，提高疫苗的稳定性，且不致过敏，制备的疫苗成品外观理想、热稳定性好，尤其是在56℃的高温条件下也能很好的保护，拥有一般疫苗保护剂没有的辅助热稳定的效果，为临床制备乙脑麻疹联合疫苗成品保护剂提供了新的选择，具有良好的市场应用前景。
Claims (5)
1.一种麻疹乙型脑炎联合疫苗保护剂，其特征在于：它是由如下重量配比的成分组成：海藻糖30份、蔗糖30份、明胶5份、盐酸精氨酸1份、尿素10份或5份、山梨醇10份或5份、人血白蛋白2份。
2.一种麻疹乙型脑炎联合疫苗，它是由麻疹减毒活疫苗原液、乙脑减毒活疫苗原液、权利要求1所述的疫苗保护剂制备而成。
3.根据权利要求2所述的麻疹乙型脑炎联合疫苗，其特征在于：所述的乙脑减毒活疫苗原液的滴度为7.2-8.0lgPFU/ml；所述的麻疹减毒活疫苗原液的滴度为5.0-6.0lgCCID50/ml。
4.一种制备权利要求2或3所述的麻疹乙型脑炎联合疫苗的方法，它包括如下步骤：
a、制备滴度为7.2-8.0lgPFU/ml乙脑减毒活疫苗原液、滴度为5.0-6.0lgCCID50/ml麻疹减毒活疫苗原液；
b、制备明胶溶液：将明胶在热水浴助溶条件下溶于灭菌的无酚红EBSS平衡盐溶液中，搅拌，待完全溶解、清亮后定容使明胶浓度为5％～25％，灭菌，得明胶溶液；
c、制备糖液：将二糖在热水浴助溶条件下溶于灭菌的EBSS平衡盐溶液中，搅拌，待完全溶解、清亮，定容，使溶液中糖浓度为20～40％；
d、制备氨基酸溶液：将尿素、山梨醇、盐酸精氨酸在50-60℃热水浴助溶条件下溶解于EBSS平衡盐溶液中，搅拌，待完全溶解、清亮后，定容，使溶液中尿素浓度为10-20％，山梨醇浓度为10-20％，盐酸精氨酸浓度为10％-20％，过滤即得氨基酸溶液；
e、将乙脑减毒活疫苗原液和麻疹减毒活疫苗原液按照1:2-2:1的体积比进行混合配比后，向混合液中按照1％-10％体积比的比例加入蛋白含量为20％的人血白蛋白，即得疫苗人白混合液；向疫苗人白混合液中加入糖液、明胶溶液和氨基酸溶液，混合体积比为：疫苗人白混合液:糖液:明胶溶液:氨基酸溶液：20:(3～6):(1～3):(1～2)；混合完毕后再调整疫苗混合物pH为6.8-8.0；
f、分装、冷冻干燥，即得麻疹乙型脑炎联合疫苗。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：f步骤所述的冷冻干燥步骤为：
(1)预冻阶段：将配制的疫苗半成品组合物降温至-40℃以下，保温2-3小时后转入抽真空阶段；
(2)抽真空阶段：冷凝器温度降至-45℃以下时，启动真空泵抽真空，冻干箱压力控制在13Pa以内；
(3)第一阶段干燥：隔板温度控制在-50℃至-10℃，疫苗温度控制在-50℃至-25℃，干燥13-16小时；第一阶段干燥完毕后，待温度上升至20-30℃，升温时间7-8小时，进入第二阶段干燥；
(4)第二阶段干燥：疫苗在20-30℃下保温10-13小时，冻干完毕，即得成品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |