KR20180036987A - 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역원성 조성물 형태로 지카 바이러스 항원을, 그리고 지카 항원을 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스 항원과 같은 하나 이상의 아르보바이러스 항원과의 조합으로 포함하는 지카 바이러스 감염을 예방 및 치료하기 위한 백신 조성물, 상기한 병원체에 대해 포유류에서 면역 반응을 형성하기 위한 백신으로서 사용하기 위한 상기한 조성물의 제조 및 생산 방법을 개시한다.
Description
본 발명은 포유류에서 지카 바이러스 (Zika virus) 감염을 예방 및 치료하기 위한 지카 바이러스 항원을 포함하는 백신 조성물을 개시한다. 또한, 본 발명은 지카 바이러스 항원을 치쿤구니야 및/또는 일본 뇌염 바이러스 항원과 같은 하나 이상의 아르보바이러스 (arbovirus) 항원과 함께 포함하는 안정한 백신 조성물을 개시한다. 또한, 본 발명은 포유류에서 상기한 각각의 병원체에 대해 면역 반응을 동시에 구축하며, 인간 데상체를 면역화하는데 적합한, 상기 조성물의 제조 방법, 제형 및 용도에 관한 것이다.
현재 전세계적으로 지카 바이러스 감염을 예방하거나 또는 치료하기 위해 이용가능한 백신은 존재하지 않는다. 그래서 본 출원에 개시된 본 발명에 대한 종래 기술이 없다. 그러나, 본 발명의 배후 배경기술 및 목적에 대한 전반적인 이해를 제공하기 위해 다음과 같은 설명을 제시한다.
본 발명의 발명자들은 숲모기 (Aedes mosquito), 특히 바이러스를 전파하는 이집트 숲모기 (Aedes aegypti)가 창궐하는 지역에서 지카 바이러스의 유행 가능성을 예상하였다. 지카 바이러스 감염과 길랑 바레 증후군, 그리고 소두증 간의 인과 관계가 2015년 12월에 공개되기 수개월 전, 일찍이 지카 백신 프로젝트에 착수하고자 하는 관심은 전 세계 어느 국가에서도 준비되지 않았으며, 백신을 개발하여 브라질과 같은 국가에서 발생 중인 바이러스 전염을 차단하고 지카 바이러스 발병 위험성이 있는 국가들에서 추가적인 전파를 방지하기 위한 조처는 그 당시에 어느 누구에 의해서도 착수되지 않았다. 바이러스 전파가 진행 중인 국가를 오가는 국제 여행 증가는, 숲모기, 특히 이집트 숲모기가 창궐하고, 바이러스에 노출되지 않은 나이브 집단이 상당한 국가들에서 주요한 발병 발생 위험성을 부가시킨다. 고열, 반구진성 발진 및 관절통이 특징적인 지카 바이러스 감염의 초기 단계 임상 징후는 놀랍게도 치쿤구니야 바이러스 감염 및 뎅기열바이러스 감염의 초기 발병 증상과 유사하여, 차별적인 진단이 특히 어렵다.
지카 바이러스 백신 프로젝트는 바이러스 병인, 유전자 다양성, 전파, 진단, 백신 컨셉을 테스트하기 위한 예방 또는 동물 모델에 대한 혈청학적 연관성에 대한 정보가 거의 없거나 또는 전혀 없는 시기에 시작되었다. 백신 관점에서, 그 당시 공개된 정보는 백신 제조에 적합하지 않은 마우스 뇌에서의 바이러스 계대 배양에 관한 것이었기 때문에, 바이러스를 세포 기질에서 시험관내에서 배양할 수 있는지, 그렇다면 가장 적합한 세포 기질, 세포 적응 기전, 잠재적인 바이러스 역가 및 인간 투여용 백신 제품의 제조 실현가능성에 대한 정보는 존재하지 않았다. 바라트 바이오테크는 2014년 후반기에 지카 백신 프로젝트를 시작하기 위한 단계에 착수하였으며, 곧 실험 연구에 돌입하여 본 출원으로 이어졌다.
아르보바이러스 (절지동물-매개) 감염은 모기와 같은 절지동물에 의해 전파되는 바이러스에 의해 유발된다. 이는 경미한 무-증상성 감염에서 치명적인 것으로 밝혀질 수 있는 급성 뇌염 또는 출혈성 열에 이르는 심각한 인간 질병을 야기한다. 인간 질병을 유발하는 가장 주요한 아르보바이러스는 3가지 바이러스 과, 즉 토가비리대 (Togaviridae), 플라비비리대 (Flaviviridae) 및 부니아비리대 (Bunyaviridae)에 속한다. 아르보바이러스 감염은 개발도상국가들에서 만연하고 있으며, 특히 노년 집단에서 심각한 발병율을 야기한다. 특히 뎅기 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 지카 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트 나일 바이러스에 의해 유발되는 아르보바이러스 감염의 공통적인 특징은 열, 두통, 근육통, 종창을 동반한 관절 통증 및 바이러스 감염 급성기의 반구진성 발진이다. 관절통은 특히 치쿤구니야, 뎅기 및 지카 바이러스 감염의 특징이다. 아르보바이러스는 예를 들어 숲모기에 의해 전파되는 뎅기 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 지카 바이러스와 같이 동일한 모기 매개체를 대부분 공유하기 때문에, 공동-감염이 일반적이다. 일본 뇌염 바이러스와 웨스트 나일 바이러스는 주로 집모기속 (Culex) 모기에 의해 전파된다. 모기 매개체 방제 프로그램이 효과가 없고 거의 성공을 거두지 못한 개발도상국에서는 이 문제가 시급한 실정이다. 이 문제는 바이러스 유발성 질환을 명확하게 진단하기 위해 이용가능한 확실한 진단 방법이 존재하지 않는다는 점으로 인해 더욱 심각해진다. 국제 여행은 이러한 감염성 물질을 널리 퍼뜨리는데 일조하고 있으며, 지금까지 열대 국가로 국한된 뎅기 및 치쿤구니야와 같은 질환들이 현재 지리학적으로 새로운 대륙과 온대 지역으로 퍼지고 있다. 지카 바이러스는 과거 2년간 65개국으로 전파된 것으로 보고되어 있다. 이들 지역의 소수 국가들에서 보고된 토착 유행병의 발병은 국소 모기 매개 집단에 의해 계속되고 있다.
지카 바이러스 (ZIKV)는 플라비비리대 (Flaviviridae) 과에 속하는 떠오르는 동물성 아르보바이러스이다. 뎅기 바이러스 및 치쿤구니야 바이러스와 마찬가지로, 지카 바이러스는 또한 숲모기에 의해, 구체적으로는 에데스 푸르시퍼 (Aedes furcifer), 에데스 테일로리 (Aedes taylori), 에데스 루테오세팔러스 (Aedes luteocephalus), 에데스 아프리카누스 (Aedes africanus), 에데스 알보픽투스 (Aedes albopictus) 및 주로 에데스 이집티 (Aedes aegypti)에 의해 전파될 수 있다. 폴리네시아와 같이 최근 유행이 보고된 국가로의 관광 여행이, 브라질, 콜롬비아, 이탈리아 및 기타 국가로의 바이러스 감염을 지리학적으로 전파하는데 일조하였다. 바이러스의 토착성 유행은 이탈리아에서 토착화된 숲모기에 의해 유발된 것으로 보고되었다. 아시아의 경우, 대유행은 보고된 적 없지만, 지카 바이러스의 감염이 캄보디아, 태국, 인도네시아, 말레이지아 및 방글라데시에서 산발적으로 발생하고 있다.
치쿤구니야 바이러스 (CHIKV)는 토가비리대 (Togaviridae) 과에 속하는 알파바이러스 (Alphavirus)이다. 이 바이러스는 갑작스러운 열, 두통, 근육통, 관절통, 관절 종창 및 반구진성 발진 발생이 특징적인 자기-한정적인 발열성 감염을 야기한다. 출혈, 전격성 간염 및 신경 증상과 같은 중증 증상들도 최근 유행에서 보고되었다. 치쿤구니야 바이러스는 에데스 이집티 (Aedes aegypti) 및 에데스 알보픽투스 (Aedes albopictus) 모기 둘다에 의해 전파된다. 일본 뇌염 바이러스 (JEV)는 또한 플라비비리대 과에 속하는 플라비바이러스로서, 집모기속 (Culex) 모기에 의해 주로 전파된다. JEV는 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 지카 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스와 연관되어 있다. JEV 감염은 대개 증상이 없으며, 일반적으로 열, 두통 및 기타 독감과 유사한 증상을 동반한 문제를 야기한다. 드물게는, 임상 감염이 발작을 동반한 뇌염, 경련성 마비, 코마 및 사망으로도 이어진다. 특히 어린이가 취약하다. JEV 유행 국가에서는, 대부분의 성인들은 어린 시절에 감염되어 자연적인 면역을 가지고 있다. 어린 시절에 감염에 노출되지 않은 성인은 어떤 연령에서도 감염되기 쉽다. 뇌염으로 유발되는 JEV의 증례 치사율은 30% 정도로 높을 수 있다. 뇌염 증례에서 신경 합병증 또는 정신적 후유증도 높은 비율로 발생한다. 전 세계적으로, 약 30억명이 JEV 감염 위험에 노출되어 있다. JEV 감염의 예방 백신 몇가지가 성공적으로 상업화되어 있다. 뎅기 바이러스 (DENV)는 플라비비리대 과에 속하는 바이러스이다. 아르보바이러스 감염은 현재 지리학적으로 퍼져 있어 세계 여러 곳에서 심각한 공중 보건 문제이기 때문에 더 이상 지역 특이적인 것으로 볼 수 없다. 이러한 아르보바이러스 감염에 의해 유발되는 이환율은 일반적으로 높으며, 특히 관절통이 환자의 신체 움직임에 좋지 않게 작용한다. 지카 바이러스는 임신 중에 감염되면 보다 심각한 선천적인 신생아 장애를 야기하며, 유행시 지카 관련 길랑 바레 증후군이 확증된 바 있다. 다른 바이러스 감염들과 마찬가지로, 이용가능한 특별한 치료제는 없다. 예방 백신 접종이 지카 바이러스의 전염을 효과적으로 차단시킬 수 있어, 백신이 지카 바이러스 질환에 대한 최일선의 방어가 될 것이다.
이점에 유념하여, 전염병이 유행되는 국가와 활성 지카 바이러스 전염이 아직 보고되지 않은 국가들에서 지카 바이러스의 추가적인 전파를 방지하여 나이브 집단을 보호하기 위해, 효과적인 전략들이 개발되었다. 아르보바이러스 감염에 대한 조합 백신이 감수성 집단을 뎅기, 치쿤구니야, 지카. 일본 뇌염, 웨스트 나일 및 황열 바이러스에 의해 유발되는 쇠약성 질병으로부터 보호하기 위한 훌륭한 전략이 된다. JEV, 황열 및 한가지 뎅기 혈청형에 대한 백신들이 상업화되어 있으며, 웨스트 나일 및 CHIKV의 경우 임상 개발 중에 있다. 아직까지 지카 바이러스 감염에 대한 백신은 없으며, 본 발명은 첫번째의 후보 지카 백신을 개발하는 방법을 개시한다.
그러나, 이러한 백신 키트에 포함될 항원의 선택은 여러 인자들에 의해 결정된다. 뎅기 혈청형에 의해 유발되는 바이러스의 항체 의존적인 강화에 대해 잘 연구되어 공개되어 있으며, 또한 플라비바이러스 항체의 교차 반응성도 잘 연구되어 공개되어 있다. 그러나, 지카 바이러스에 감염된 동일 집단에서 퍼져있는 치쿤구니야 항체가 그러한 방해 또는 교차 반응성을 보일 것인지에 대해서는 불명확하였다. 마찬가지로, 일본 뇌염 바이러스에 대한 항체가 지카 바이러스에 대한 면역을 형성하는데 항원 간섭 (antigenic interference)을 유발할 수 있는 지도 알려져 있지 않으며, 이에 대한 연구는 흥미로운 것이었다. 본원의 연구는 만연된 JE 및 CHIKV 항체에 의해 유발되는, 후보 지카 백신에 대한 모든 가능성있는 면역 간섭에 대한 통찰력을 제공해준다.
본 발명에서, 후보 지카 바이러스 백신이 개발되었으며, 지카 바이러스 질환으로부터 보호하기 위해 적정 수준의 면역 반응을 유발시키기 위한 다양한 제형들의 효능을 조사하였다. 지카 유발성 면역 반응에 대한 일본 뇌염 바이러스 백신 및 치쿤구니야 바이러스 백신에 의한 유의한 항원 간섭은 이들의 공동-투여시 또는 조합 백신으로 조합되었을 때 존재하지 않으므로, 이들 제형은 각 바이러스에 대한 방어를 부여할 수 있는 중화 항체를 높은 수준으로 형성하는데 효과적이었다.
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본 발명의 과제는 지카 바이러스 감염을 예방 및 치료하기 위한 안정한 면역원성 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 Vero 세포에서 지카 바이러스의 적응 및 증식 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 불활성화된 지카 바이러스 백신의 제조 방법 및 지카 바이러스 벌크 항원의 정제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한가지 이상의 과제는 포르말린, 베타-프로피오락톤 및 과산화수소를 이용한 화학적 수단에 의해 지카 바이러스를 불활성화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 열, 감마선 조사 및 자외선 등의 물리적인 수단에 의해 지카 바이러스를 불활성화하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 prME 단백질을 포함하는 재조합 지카 바이러스 항원의 제조 및 제형화 방법과 동물에서의 면역원성 테스트 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 여러가지 보강제를 이용한 지카 바이러스 항원의 제형화 방법과 동물에서 제형에 대한 면역 반응 추정 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 동물에서 포르말린 불활성화된 지카 바이러스 백신 및 BPL 불활성화된 지카 바이러스 백신의 1회 투여, 2회 투여 및 3회 투여시 면역 반응 카이네틱스를 제공하는 것이다.
본 발명의 하나 이상의 과제는 지카 바이어스 및 치쿤구니야 바이러스 감염을 예방하기 위한 면역원성 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 지카, 치쿤구니야 및 일본 뇌염 바이러스 감염을 예방하기 위한 면역원성 조성물을 제공하는 것이다.
● 본 발명은 지카 바이러스 감염 뿐만 아니라 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스와 같은 다른 아르보바이러스에 의해 유발되는 감염을 예방 및 치료하기 위한 조성물 및 백신 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
● 일 측면에서, 본 발명은, 조성물이 면역원성 조성물로 지카 바이러스 항원을 포함하며; 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스 항원과 같은 하나 이상의 아르보바이러스 항원을 적합한 보강제 및 부형제와 함께 포함할 수 있는, 지카 바이러스 감염을 예방 및 치료하기 위한 백신 조성물에 관한 것이다.
● 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 공정에 의해 백신 제형을 수득하는 방법에 관한 것이다:
(a)
지카 바이러스 배양을 위한 세포 기질로서 Vero 세포를 이용하는 단계;
(b)
지카 바이러스 배양을 10 L 회수 부피까지 확대하는 단계;
(c)
바이러스 배양물을 불활성화하는 단계;
(d)
바이러스 배양물을 정제하는 단계;
(e)
다른 측면에서, 지카 바이러스 pRME 단백질을 재조합 클로닝 및 발현하는 단계.
● 본 발명의 일 구현예에서, Vero 세포주는 지카 바이러스를 배양하기 위한 세포 기질로서 사용되며, 혈청을 첨가하여 또는 혈청 첨가없이 배양 배지에서 배양되었다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 지카 바이러스는 고 역가로 수득하기 위해 Vero 세포에서 연속 계대 배양을 반복함으로써 적응되었다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 지카 바이러스는 C6/36 Ae. 알보픽투스 (Albopictus)에서 계대 배양된 후 역가를 높이기 위해 Vero 세포에서 증식되었다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 바이러스 배양물의 규모를 확대하는 방법 및 규모 확대된 바이러스 배양물을 추가로 정제하는 방법이 개시되며, 회수 부피는 약 8-10 L이다. 바이러스 회수물은 다양한 방법으로 불활성화 처리되었다. 그런 후, 바이러스를 정제하였다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 불활성화 방법은, 바이러스 안정화 물질 및 아미노산의 존재 또는 부재 하에, 포르말린 불활성화, 베타 프로피오락톤 (BPL) 불활성화, 열 불활성화, UV 불활성화, gamma 불활성화로 된 군으로부터 선택된다.
● 본 발명의 바람직한 구현예에서, 아미노산은 L-히스티딘, L-글루탐산, L-글리신, L-아스파르트산 및 L-글루타민과 인간 혈청 알부민으로 된 군으로부터 각각 또는 조합으로 선택될 수 있다.
● 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 정제 방법은 cellufine 설페이트, DEAE-세파덱스, 염 농도 구배를 이용한 CM-세파덱스, Captocore-700에서의 겔 여과, Sepharose CL-4B, 0.2M에서 0.8M 포스페이트 농도 구배를 이용한 세라믹 하이드록시아파티트 컬럼과 이후의 정용여과, 및 20-60% 슈크로스 농도 구배에서의 초원심분리의 사용에 의한 방법으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 Capto core 700 컬럼에 의한 것이다.
● 본 발명의 다른 구현예는 재조합 클로닝에 관한 것이며, 지카 바이러스 prME 단백질의 발현이 제공된다. 재조합 클로닝 방법은, E. coli에서 증폭되고 곤충 세포에서 발현되는 베쿨로바이러스 셔틀 벡터로의, 클로닝된 삽입체를 가진 발현 카세트의 부위 특이적인 전위 (transposition)를 이용한다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 백신 제형이 제공된다. 백신은 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스로부터 선택되는 하나 이상의 아르보바이러스 항원을 포함할 수 있다.
● 다른 구현예에서, 보강제는 알루미늄 염, 이눌린, 알감물린 (algammulin), 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물, 모노포스포릴 리피드 A (MPL), 레시퀴모이드 (resiquimoid), 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP), N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP), poly IC, CpG 올리고뉴클레오티드, 레시퀴모드, MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드, 임의의 유중수 에멀젼, 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 임의의 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄 트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체, 또는 칼슘 포스페이트 또는 보강제의 임의 조합으로 된 군으로부터 선택될 수 있다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 제형은 부형제 및 보존제를 첨가하여 제조된다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 백신 제형에서 안정화 물질은 각각 사용되거나, 또는 소르비톨, L-글리신, 만니톨, L-글루탐산 및 인간 혈청 알부민의 조합으로 사용되며, 이를 실험하기 위해 다양한 농도로 사용되었다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 백신 제형의 효능은 다양한 투여량 범위에서 완전한 바이러스 혈증 (viremia) 방어를 확인하기 위해 동물 모델에서 테스트되었다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 조합 백신 제형은 또한 일본 뇌염 뿐만 아니라 치쿤구니야 바이러스에 대해 적절한 방어를 제공하는데 효과적이었다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 항혈청 (antisera)은 토끼에서 지카 바이러스 감염에 대해 수동 면역 (passive immunity)을 부여하여 바이러스 혈증에 대한 완전한 방어를 제공하는데 반해, 대조군 동물에서는 바이러스 혈증이 검출되어 바이러스 기회 감염 후 최대 6일간 지속되었다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 불활성화된 지카 바이러스 백신 후보는 근육내 경로에 의해 1회 투여 또는 2회 이상의 투여로서 투여될 수 있다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 중화 항체 역가 분석이, 중화 항체를 높은 수준으로 형성하는 것으로 입증된 본 발명의 백신 제형에 대해, 항체 수준을 체크하기 위해 수행되었다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 교차 중화 실험에서, 본 발명의 불활성화된 백신 제형은 임의의 지카 바이러스 균주에 대해 동일하게 방어적이며 효과적인 것으로 확인되었다.
● 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, BPL 불활성화된 지카 백신 제형 및 포르말린 불활성화된 지카 백신 제형의 항체 역가는, 항원 단독에 비해, 알루미늄 하이드록사이드 첨가시 더 높았다.
● 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 백신 제형에 대한 항체 반응성은 항체 결합활성 분석에 따르면, 고 친화성 항체가 부스터 투여시 경시적으로 형성되는 것으로 나타났다.
즉, 본 발명은, 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스로부터 선택되는 하나 이상의 아르보바이러스 항원을 포함하며; 항원이 약제학적으로 허용가능한 완충제 중에 보강제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 제형화되며; 백신 조성물은 포유류에서 각 바이러스에 대해 예방적인 면역 반응을 형성하는, 안정한 백신 조성물을 제공한다. 본 조성물의 지카 바이러스 항원은 임의의 지카 바이러스 유전자형/유전자형 변이체/균주를 치료, 진단 및 예방하는데 효과적이며, 이 조성물은 게놈의 임의 부위에서 50% 내지 100%의 아미노산 동일성을 공유한 임의의 유전자형/유전자형 변이체/균주/합성 지카 바이러스에 효과적이다. 본 발명의 조성물은 임의의 유전자형/유전자형 변이체/균주/합성 지카 바이러스의 지카 바이러스 항원을 포함하며, 상기한 지카 바이러스 타입들 중 임의에 대한 항체는 전체 게놈의 임의 부위, 특히 외막 E 단백질에서 적어도 50% - 100% 아미노산 동일성을 공유한 상동적인 바이러스 또는 임의의 이종의 지카 바이러스 균주를 교차 중화한다.
본 조성물의 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스의 항원은 불활성화된 전체 비리온 (바이러스) 항원이다. 반면, 지카 및 치쿤구니야 바이러스 항원은 정제된 재조합 항원이다.
본 발명의 지카 바이러스 항원은 바이러스를 Vero 세포에서 적응시킴으로써 세포 기질로서 Vero 세포를 이용해 제조된다.
본 발명에 따른 조성물의 지카 바이러스 항원은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 방법으로 수득되는 정제된 및 농축된 항원이다:
a.
초원심분리;
b.
밀도 구배 원심분리;
c. 막 여과를 이용한 바이러스 회수물의 청징 (clarification) 후 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제; 및
d. 바이러스 불활성화 이전에 또는 이후에 수행되는, 컷 오프가 100 kDa 내지 300 kDa인 막을 이용한 접선유동여과 (tangential flow filtration).
여기서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 겔 여과, 혼합 방식의 수지 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피, 친화성 매트릭스 크로마토그래피 및 소수성 상호작용 크로마토그래피를 포함한다. 컬럼 크로마토그래피는 Capto Core 700, 가장 바람직하게는 Capto Core 700을 이용하여 대부분의 바이러스 항원을 통과 분획 (flow through)으로 용출시키며, 상기 바이러스 샘플은 Capto Core 700 컬럼 상에서 정제되며, 통과 분획에서 용출된다.
본 발명의 지카 바이러스는 하나 이상의 화학적 불활성화제, 물리적 불활성화제 및 방사성 물질에 의해 불활성화되며, 지카 바이러스의 불활성화는 바이러스의 정제 전 또는 정제 후에 수행된다. 예시적인 구현예에서, 지카 바이러스는 포르말린 (포름알데하이드), 베타 프로피오락톤 (BPL) 및 과산화수소로부터 선택되는 화학적 불활성화제에 의해 불활성화된다.
바람직한 일 구현예에서, 지카 바이러스는 하기 방법들로부터 선택되는 임의의 한가지 방법에 의해 불활성화된다:
a.
포르말린:바이러스 1: 500 - 1: 4000 v/v 범위의 임의 농도에서 8℃ 내지 37℃, 바람직하게는 25±3℃에서 적어도 1 내지 7일간, 포르말린 처리;
b.
포르말린:바이러스 1:500 - 1: 4000 v/v 범위의 임의 농도에서 2℃ 내지 8℃에서 적어도 10 - 30일간, 포르말린 처리;
c.
베타 프로피오락톤 (이하 BPL): 바이러스 1:500 - 1: 4000 v/v 범위의 임의 농도에서 적어도 24 - 48시간 동안 8℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 25±3℃에서 48시간 동안, 베타 프로피오락톤 (이하 BPL);
d.
1: 500 - 1:4000 (BPL: 바이러스, v/v) 범위의 임의 농도에서 2℃ 내지 8℃에서 적어도 3-7일간, 베타 프로피오락톤;
e.
전술한 임의 조건에서 BPL과 포르말린의 조합, 바람직하게는 1:3000 (BPL:바이러스, v/v)에서 24시간 동안 BPL 불활성화 후 1: 3000 (포르말린: 바이러스, v/v)에서 24 내지 48시간 동안 15℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 25±3℃에서 포르말린 불활성화;
f.
0.1 - 3%, 바람직하게는 0.1 - 1%의 임의 농도에서 20 - 30℃에서 5분 내지 120분간, 과산화수소.
일 구현예에서, 방사성 물질에 의한 지카 바이러스의 불활성화는 60Co 소스에 20 kGy (Kilo Gray) - 35 kGy, 바람직하게는 25 kGy - 30 kGy 범위로 노출시킴으로써 감마 조사에 의한 불활성화를 포함한다.
다른 구현예에서, 방사성 물질에 의한 지카 바이러스의 불활성화는 30 - 60분간 UV 254 nm에 노출시킴으로써 UV 조사에 의한 불활성화를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 바이러스는 50℃ 내지 65℃의 온도에서 30분 - 60분간의 열 처리에 의해 불활성화된다.
사용되는 완충제는 포스페이트 완충제, 사이트레이트 완충제, 포스페이트 사이트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (Tris) 함유성 완충제, 숙시네이트 완충제, 완충화제들 중 하나로서 글리신 또는 히스티딘을 포함하는 완충제로 이루어진 리스트로부터 선택될 수 있으며, 여기서 포스페이트 완충제는 포스페이트 이온 농도 5 mM - 200 mM의 pH 6.50 - pH 9의 소듐 포스페이트 완충제이고, 선택적으로 소듐 클로라이드를 50 - 200 mM 농도로 포함한다. 완충제는 바이러스 배양물로부터 적어도 불활성화된 정제된 바이러스 벌크의 제조시까지 바이오프로세스 동안에 액체 조성물에서 pH를 > pH 6.5, 바람직하게는 > pH 7.0으로 유지한다.
일 구현예에서, 지카 바이러스의 불활성화는 락토스, 슈크로스, 트레할로스, 말토스, 만노스, iso-말토스, 라피노스, 스타키오스, 락토바이오스, 소르비톨, 만니톨, 락토비온산, 덱스트란, L-글리신, L-히스티딘, L-글루탐산, L-아스파르트산 및 인간 혈청 알부민 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 안정화 물질의 존재 하에 수행된다. 그러나, 바람직한 일 구현예에서, 안정화 물질은 하기로부터 선택될 수 있다:
a. 2% 소르비톨 및 1% L-글리신;
b. 1% 소르비톨 및 0.5 % L-글리신;
c. 1% 만니톨 및 0.5% L-글리신;
d. 1% 만니톨 및 0.5% L-글루탐산; 및
e. 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신, 1% 인간 혈청 알부민.
예시적인 구현예에서, 지카 바이러스의 불활성화는 임의의 유전자형/균주, 약독화된 생 지카 바이러스, 비활성화된 바이러스, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신 (vectored vaccine)에서와 같은 임의의 이종의 바이러스 백본에 임의의 지카 바이러스 항원, 특히 E 단백질을 운반하는 키메라 바이러스 입자 및 임의의 지카 바이러스 게놈의 서열을 이용한 시험관내 또는 생체내 유래된 감염성 합성 바이러스 입자의 불활성화를 포함한다.
본 발명의 정제된 재조합 지카 바이러스는 외막 (E) 단백질, 막 (M) 단백질 및 선택적으로 비-구조 1 (NS1) 단백질을 포함하는 지카 바이러스의 항원을 지카 바이러스 감염을 예방하기 위한 면역 반응을 유도하기 위한 백신 항원으로서 포함하며, 지카 바이러스는, 유전자형 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 지카 바이러스 감염에 대한 백신 항원으로서 사용하기 위해, 서열번호 1 및 서열번호 2의 뉴클레오티드 서열에 각각 대응되는 서열번호 3 및 서열번호 4에 기재된 구조 단백질 서열을 가진다. 재조합 DNA 구조체는 (i) 벡터, (ii) 서열번호 3 및 서열번호 4와 70% 이상의 아미노산 동일성을 공유하는 임의의 지카 바이러스 단백질에 적용가능한, 서열번호 3 또는 서열번호 4의 단백질의 아미노산 서열을 각각 코딩하는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 대응되는 하나 이상의 핵산 단편을 포함한다. 본 발명의 조성물은 재조합 DNA 구조체를 포함하며, 여기서 벡터는 바이러스 유사 입자 (VLP)로서 곤충 세포에서 발현시키기 위해 베큘로바이러스와 같은 진핵생물 숙주에서 클로닝되는 진핵생물 플라스미드 벡터이다.
지카 바이러스의 재조합 단백질은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 수득된다:
a.
곤충 세포를 재조합 플라스미드 DNA로 형질전환하는 단계;
b.
세포를 회수하여 재조합 단백질을 분리하는 단계;
c.
이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과, 친화성 크로마토그래피, 소수성 컬럼 크로마토그래피, 혼합 방식의 수지 크로마토그래피, 정용여과, 초원심분리, 밀도 구배 원심분리 및 염을 이용한 분별화 (fractionation with salt)로부터 선택되는 방법에 의해 단백질을 정제하는 단계.
지카 바이러스의 구조 항원은 곤충 세포에서 베큘로바이러스 매개 발현을 포함하여 임의의 원핵생물 또는 진핵생물 발현 시스템에서 발현된다.
본 발명의 백신 조성물은, 중화 항체가 최적으로 불활화된 바이러스, 약독화된 생 바이러스, 비활성화된 바이러스, DNA 백신, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신과 같은 임의의 이종의 바이러스 백본에 지카 바이러스 E 단백질을 제시하는 키메라 바이러스 입자 및 임의의 지카 바이러스 게놈 RNA 서열로부터 유래되는 합성 바이러스 입자와 같은 외막 단백질에 대해 주로 생성되는, 방법에 의해 수득된다.
본 발명의 백신 조성물을 보강제를 더 포함할 수 있으며, 보강제는 a) 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트를 포함하는 알루미늄 염; b) 이눌린; c) 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물인 알가물린; d) 모노포스포릴 리피드 A (MPL); e) 레시퀴모드 (resiquimod); f) 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP); g) N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP); h) polyIC; i) CpG 올리고뉴클레오티드; j) MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드; k) 임의의 유중수 에멀젼; l) 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 임의의 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 및 수성 완충제, 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며, i) 상기 보강제들의 2 이상의 조합이 지카 바이러스 항원과 함께 제형화되었을 때 바이러스에 대해 면역 반응을 유도한다. 바람직한 일 구현예에서, 조성물은 알루미늄 하이드록사이드를 백신 투여량 당 알루미늄 0.1 mg - 1.5 mg, 바람직하게는 백신 투여량 당 알루미늄 0.25 mg - 0.5 mg 농도 범위로 포함한다.
본 발명의 조성물의 보강제는 포유류에 투여되었을 때 점막 면역 및 전신 면역을 부여한다.
지카 바이러스 항원을 포함하는 백신 조성물은 투여량 당 0.125 ㎍ - 100 ㎍ 범위의 임의의 투여량으로 보강제를 첨가하여 또는 보강제의 첨가없이 포유류에서 면역 반응을 유발하기 위해 단일 투여로 또는 2회 이상의 투여로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은, 청구항 제1항에 따른 백신 조성물을 근육내, 진피내, 피하, 정맥내, 경구, 비강내 또는 경피 경로를 포함하는 임의 경로에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함하여 포유류에서 예방 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 미리 충진된 시린지, 마이크로바늘 패치 (microneedle patch), 무-바늘성 패치 (needle-free patch), 흡입 스프레이 및 코 스프레이를 비롯한 바늘 및 시린지를 포함하는 임의 방법에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 지카 바이러스 감염에 대한 면역진단제 및 면역치료제를 제조하기 위한 본 조성물의 지카 바이러스 항체를 시험관내 또는 생체내 사용하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 백신 조성물은 지카 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스 항원을 포유류에서 각 바이러스에 대한 예방적 면역 반응을 유발하는 조합 백신으로 포함하며, 여기서 지카 바이러스 항원 및 일본 뇌염 바이러스 불활성화된 항원이, 보강제를 첨가하여 또는 보강제 첨가없이, 조합 백신에 각 항원이 5 ㎍ - 50 ㎍ 범위의 농도로 존재한다.
보강제는 a) 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트를 포함하는 알루미늄 염; b) 이눌린; c) 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물인 알가물린; d) 모노포스포릴 리피드 A (MPL); e) 레시퀴모드; f) 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP); g) N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP); h) polyIC; i) CpG 올리고뉴클레오티드; j) MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드; k) 임의의 유중수 에멀젼; l) 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 임의의 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 및 수성 완충제, 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 보강제 2 이상의 조합은 지카 바이러스 항원과 함께 제형화되었을 때 상기 바이러스에 대해 면역 반응을 유발한다. 바람직한 일 구현예에서, 보강제는 알루미늄 하이드록사이드이고, 백신 투여량 당 알루미늄 함량이 0.25 mg - 1.0 mg이다.
다른 구현예에서, 백신 조성물은 포유류에서 각 바이러스에 대해 예방적 면역 반응을 유도하는 지카 바이러스 및 치쿤구니야 바이러스 항원을 조합 백신 형태로 포함하며, 여기서 지카 및 치쿤구니야 바이러스 항원은 각 항원 5 ㎍ - 50 ㎍ 범위의 농도로 보강제를 첨가하거나 또는 보강제의 첨가없이 약제학적으로 허용가능한 제형 형태로 조합 백신에 존재한다.
보강제는 a) 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트를 포함하는 알루미늄 염; b) 이눌린; c) 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물인 알가물린; d) 모노포스포릴 리피드 A (MPL); e) 레시퀴모드; f) 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP); g) N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP); h) polyIC; i) CpG 올리고뉴클레오티드; j) MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드; k) 임의의 유중수 에멀젼; l) 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 임의의 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 및 수성 완충제, 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 보강제 2 이상의 조합은 지카 바이러스 항원과 함께 제형화되었을 때 상기 바이러스에 대해 면역 반응을 유발한다. 바람직한 일 구현예에서, 보강제는 알루미늄 하이드록사이드이고, 백신 투여량 당 알루미늄 함량이 0.25 mg - 1.5 mg이다.
다른 구현예에서, 백신 조성물은 포유류에서 각 바이러스에 대해 예방적 면역 반응을 유도하는 조합 백신 형태의 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스 항원을 포함하며, 여기서 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스 항원은 각 항원 5 ㎍ - 50 ㎍ 범위의 농도로 보강제를 첨가하거나 또는 보강제의 첨가없이 약제학적으로 허용가능한 제형 형태로 조합 백신에 존재한다.
보강제는 a) 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트를 포함하는 알루미늄 염; b) 이눌린; c) 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물인 알가물린; d) 모노포스포릴 리피드 A (MPL); e) 레시퀴모드; f) 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP); g) N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP); h) polyIC; i) CpG 올리고뉴클레오티드; j) MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드; k) 임의의 유중수 에멀젼; l) 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 임의의 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 및 수성 완충제, 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, i) 보강제 2 이상의 조합은 지카 바이러스 항원과 함께 제형화되었을 때 상기 바이러스에 대해 면역 반응을 유발한다. 바람직하게는, 보강제는 알루미늄 하이드록사이드이고, 백신 투여량 당 알루미늄 함량이 0.25 mg - 1.0 mg이다.
조성물은 선택적으로 2-페녹시에탄올 보존제를 2.5 - 5 mg/mL 농도로 포함한다.
백신 조성물은, 포유류에게 1회 투여 또는 2회 이상의 투여로 투여되었을 때 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스를 포함하는 임의의 아르보바이러스 항원에 대한 Th1 및 Th2 면역 반응을 발생시키며, 인간에게 투여하기 적합하다.
일 구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 불활성화, 재조합 단백질 생산, 구조 항원의 발현 및 바이러스 항원의 정제 및 농축 단계를 포함하며; 정제 및 농축하는 단계가 하기 단계들로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 포함하는, 지카 바이러스를 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스로부터 선택되는 하나 이상의 아르보바이러스 항원을 포함하는 백신 조성물의 제조 방법을 제공한다:
a.
초원심분리;
b.
밀도 구배 원심분리;
c.
막 여과를 이용한 바이러스 회수물의 청징;
d.
컬럼 크로마토그래피에 의한 정제;
e.
바이러스 불활성화 이전에 또는 이후에 수행되는, 컷 오프가 100 kDa 내지 300 kDa인 막을 이용한 접선유동여과.
컬럼 크로마토그래피 방법은 겔 여과, 혼합 방식의 수지 컬럼 크로마토그래피, 임의의 이온 교환 컬럼 크로마토그래피, 친화성 매트릭스 크로마토그래피 및 소수성 상호작용 크로마토그래피를 포함하며, 컬럼 크로마토그래피 방법은 Capto Core 700 등에서, 가장 바람직하게는 Capto Core 700에서 바이러스 항원 대부분을 통과 분획으로 용출시키며, 바이러스 샘플은 Capto Core 700에서 정제되며, 통과 분획으로 용출된다.
본 발명의 지카 바이러스는 화학적 불활성화제, 물리적 불활성화제 및 방사성 물질로부터 선택되는 하나 이상의 불활성화제에 의해 불활성화된다.
제조 방법은 바이러스의 정제 전 또는 정제 후에 수행될 수 있는 지카 바이러스의 불활성화를 포함하며, 지카 바이러스는 포르말린 (포름알데하이드), 베타 프로피오락톤 (BPL) 및 과산화수소로부터 선택되는 화학적 불활성화제에 의해 불활성화될 수 있다.
일 구현예에서, 제조 방법은 하기 방법들로부터 선택되는 임의의 한가지 방법에 의해 불활성화되는 지카 바이러스 벌크의 불활성화를 포함한다:
a.
포르말린:바이러스 1: 500 - 1: 4000 v/v 범위의 임의 농도에서 8℃ 내지 37℃, 바람직하게는 25±3℃에서 적어도 1 내지 7일간, 포르말린 처리;
b.
포르말린:바이러스 1:500 - 1: 4000 v/v 범위의 임의 농도에서 2℃ 내지 8℃에서 적어도 10 - 30일간, 포르말린 처리;
c.
베타 프로피오락톤 (이하 BPL): 바이러스 1:500 - 1: 4000 v/v 범위의 임의 농도에서 적어도 24 - 48시간 동안 8℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 25±3℃에서 48시간 동안, 베타 프로피오락톤 (이하 BPL);
d.
1: 500 - 1:4000 (BPL: 바이러스, v/v) 범위의 임의 농도에서 2℃ 내지 8℃에서 적어도 3-7일간, 베타 프로피오락톤;
e.
전술한 임의 조건에서 BPL과 포르말린의 조합, 바람직하게는 1:3000 (BPL:바이러스, v/v)에서 24시간 동안 BPL 불활성화 후 1: 3000 (포르말린: 바이러스, v/v)에서 24 내지 48시간 동안 15℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 25±3℃에서 포르말린 불활성화;
f.
0.1 - 3%, 바람직하게는 0.1 - 1%의 임의 농도에서 20 - 30℃에서 5분 내지 120분간, 과산화수소.
제조 방법의 일 구현예에서, 지카 바이러스는 60Co 소스에 20 kGy (Kilo Gray) - 35 kGy, 바람직하게는 25 kGy - 30 kGy 범위로 노출시킴으로써 감마 조사에 의한 불활성화된다.
제조 방법의 다른 구현예에서, 지카 바이러스는 30 - 60분간 UV 254 nm에 노출시킴으로써 UV 조사에 의한 불활성화된다.
제조 방법의 또 다른 구현예에서, 지카 바이러스는 50℃ 내지 65℃의 온도에서 30분에서 최대 2시간의 열 처리에 의해, 바람직하게는 65℃에서 1시간 열 처리에 의해 불활성화된다.
제조 방법의 일 구현예에서, 불활성화는 락토스, 슈크로스, 트레할로스, 말토스, 만노스, iso-말토스, 라피노스, 스타키오스, 락토바이오스, 소르비톨, 만니톨, 락토비온산, 덱스트란, L-글리신, L-히스티딘, L-글루탐산, L-아스파르트산 및 인간 혈청 알부민 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 안정화 물질의 존재 하에 수행된다. 바람직한 일 구현예에서, 안정화 물질은 하기로부터 선택된다:
a. 2% 소르비톨 및 1% L-글리신;
b. 1% 소르비톨 및 0.5 % L-글리신;
c. 1% 만니톨 및 0.5% L-글리신;
d. 1% 만니톨 및 0.5% L-글루탐산; 및
e. 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신, 1% 인간 혈청 알부민.
전술한 불활성화 방법은 임의의 유전자형/균주, 약독화된 생 지카 바이러스, 비활성화된 바이러스, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신 (vectored vaccine)에서와 같은 임의의 이종의 바이러스 백본에 임의의 지카 바이러스 항원, 특히 E 단백질을 운반하는 키메라 바이러스 입자 및 임의의 지카 바이러스 게놈의 서열을 이용한 시험관내 또는 생체내 유래된 감염성 합성 바이러스 입자에 적용가능하다.
본 발명의 일 구현에는 하기 단계를 포함하는 단계를 포함하는 지카 바이러스의 재조합 단백질의 제조 방법을 개시한다:
a.
곤충 세포를 재조합 플라스미드 DNA로 형질전환하는 단계;
b.
세포를 회수하여 재조합 단백질을 분리하는 단계;
c.
이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과, 친화성 크로마토그래피, 소수성 컬럼 크로마토그래피, 혼합 방식의 수지 크로마토그래피, 정용여과, 초원심분리, 밀도 구배 원심분리 및 염을 이용한 분별화 (fractionation with salt)로부터 선택되는 방법에 의해 단백질을 정제하는 단계.
다른 구현예에서, 본 발명은 곤충 세포에서 베큘로바이러스 매개 발현을 포함하여 임의의 원핵생물 또는 진핵생물 발현 시스템인 발현 시스템을 포함하는 지카 바이러스의 구조 항원을 발현하는 방법을 개시한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 최적으로 불활화된 바이러스, 약독화된 생 바이러스, 비활성화된 바이러스, DNA 백신, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신과 같은 임의의 이종의 바이러스 백본에 지카 바이러스 E 단백질을 제시하는 키메라 바이러스 입자 및 임의의 지카 바이러스 게놈 RNA 서열로부터 유래되는 합성 바이러스 입자와 같은 외막 단백질에 대해 주로 생성되는 중화 항체를 포함하는, 방법을 개시한다.
본 발명의 백신 조성물은 프라임 부스트 전략 (prime boost strategy)으로 투여될 수 있으며, 상기 프라임은 불활성화된 후보 백신이고, 상기 부스트는 DNA 백신, 키메라 지카 바이러스 백신, 바이러스 유사 입자, 비활성화된 Zika 백신, 약독화된 생 바이러스 백신, 재조합 서브유닛 백신, 벡터형 백신 또는 합성 지카 바이러스 유래의 임의 백신과 같은 동일 백신 또는 임의의 다른 백신이며, 이들 각각에서 중화 항체가 지카 바이러스 외막 단백질에 대해 형성된다.
도 1: 은 염색에 의해 검출된 12.5% SDS-PAGE 겔에서의 정제된 지카 바이러스 벌크. 정제된 항원에서 검출되는 주 단백질은 외막 (E) 단백질 및 막 (M) 단백질이다.
도 2: 도 2A - 포르말린: 바이러스 1:1000 v/v - 1:4000 v/v 범위의 농도의 포르말린에 의한 25±3℃에서 지카 바이러스의 불활성화 카이네틱스. 도 2B - BPL: 바이러스 1:1000 v/v - 1:3500 v/v 범위의 농도의 베타-프로피오락톤에 의한 25±3℃에서 지카 바이러스의 불활성화 카이네틱스. 이들 불활성화 공정에서, 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신 (최종 농도)을 안정화제로서 첨가하였으며, 불활성화 카이네틱스에 영향을 미치지 않았다. 불활성화된 샘플을 Vero 세포에서 시험관내에서 연속 증폭시켰으며, TCID50에 의해 3회 계배 배양 후 분석하였다.
도 3: 도 3A: 서열번호 1의 ~2.1 kb 지카 바이러스 prME 유전자를 곤충 세포에서 발현을 위해 pFastBac 벡터에서 일차 클로닝하기 위한 유전자 특이 프라이머에 의해 증폭시켰다. 도 3B: 지카 토끼 다클론 항혈청을 표준 절차에 의해 이용하여 prME 단백질의 발현을 검출하기 위한 웨스턴에 의해 Sf9 세포 용해물을 탐침하였다. 외막 단백질 - 55 kD을 주 밴드로서 검출할 수 있었다.
도 4: 여러가지 보강제가 첨가된 지카 백신 제형에 의해 형성되는 중화 항체 역가 추정. 보강제는 다음과 같이 약자로 표시된다: pIC (polyIC); C- 콜레칼시페롤; MPL (리피드 A; 모노포스포릴); RP (레시퀴모이드 + polyIC); RM (레시퀴모이드 + OWEM2); I (이눌린); OWEM2 (수중유 에멀젼 2); AI (알루미늄 하이드록사이드 + 이눌린); MDP (무라밀다이펩타이드); OWEM1 (수중유 에멀젼 1). 해당 대조군에서는 유의한 항체 역가를 검출할 수 없었으며, 그리서 도면에 표시되지 않았다. 모든 경우에서, 지카 백신 항원 2회 투여량 10 ㎍을 IM 경로에 의해 Balb/c 마우스에 투여하기 위해 제형화하였다.
도 5: 도 5A: Balb/c 마우스에 IM 경로에 의해 2회 투여함으로써 투여되는 알루미늄 하이드록사이드가 보강제로 첨가되고 포르말린으로 불활성화된 지카 바이러스 백신 투여 당 0.125 ㎍ - 40 ㎍ 범위의 투여량에서 PRNT50에 의한 중화 항체 역가 추정. 도 5B: 백신 접종된 동물에 부스터 투여 후 7일째에 지카 바이러스 균주를 10e5 PFU /동물로 사용해 정맥내 주사하고, 바이러스 혈증을 7일간 24시간 마다 모니터링하였다 (6일간 그래프로 나타냄). 동물들 모두 바이러스 혈증으로부터 완전히 보호된 것으로 나타난 반면, 위약 대조군 투여된 동물에서는 바이러스 혈증이 나타났으며 최대 6일간 지속되었다. 감염성 바이러스는 혈액 샘플에서 TCID50으로 추정하였다.
도 6: BPL 불활성화된 알럼 흠착된 지카 바이러스 백신을 1 ㎍ - 40 ㎍ 투여한 후 4-6주령 Balb/c 마우스에서 바이러스 기회 감염. 백신 투여군 및 위약군의 모든 동물에 부스터 투여량 투여 후 7일째에 지카 바이러스 MR766 균주를 10e5 PFU로 기회 감염시켰다. 바이러스 감염 후 24시간 마다 바이러스 혈증을 모니터링하였으며, 혈중 감염성 입자의 역가를 TCID50에 의해 추정하였다. 후보 지카 백신은 모든 투여군들에서 바이러스 감염에 대해 완전한 예방을 제공하였다.
도 7: 수동 면역은 바이러스 혈증에 대해 완전한 예방을 제공하였으며, 감염성 바이러스는, 지카 토끼 다클론 항혈청을 복막내 투여받고 24 후 지카 바이러스 10e5 PFU을 기회 감염시킨 동물에서, TCID50으로 검출할 수 없었다. 감염성 바이러스 입자는 6일간 24시간 마다 모니터링하였을 때 혈중에서 TCID50에 의해 검출할 수 없었으며, PBS를 동일 부피로 투여받은 대조군 동물에서는 바이러스를 동일 투여량으로 기회 감염받았을 때 최대 6일간 바이러스 혈증이 지속되었다.
도 8: 백신 접종받은 마우스의 포르말린 불활성화된, 알럼 흡착된 지카 바이러스 백신 항혈청은 상동성 MR766 지카 바이러스 균주를 중화하고 (도 8B), 이종의 아시아 유전자형 FSS 13025 균주를 교차 중화하며 (도 8A), 18105 및 18325 각각에 대해 동일한 PRNT50 역가 효과를 가진다. 위약 (알럼 단독) 결과 역시 그래프에 동시에 표시된다.
도 9: 실시예 7에 기술된 바와 같이 4-6주령의 Balb/c 마우스에 포르말린 불활성화된 백신을 (도 9A) 1회 투여, (도 9B) 2회 투여, (도 9C) 3회 투여하는 투여량 범위 실험에서 혈청 희석 역수의 log10으로서 표시된 항체 역가. 도 9D는 알럼 첨강벗이 백신 항원 10 ㎍을 1회, 2회 및 3회 투여한 경우의 항체 역가이다. 모든 값들은 95% CI로 기하평균 역가 (Geometric Mean Titer)로 표시된다. 9A-9D에서, 개별 동물 데이타를 그래프로 표시한다. 지카 바이러스 항원은 보강제 첨가없는 경우에도 면역원성이었다. 다른 투여량 범위의 데이타도 추정하였지만, 그래프에는 포함되지 않았다.
도 10: 고 친화성 항체는, 백신 항원 최대 1 ㎍의 저용량에서도, Balb/c 마우스에서 포르말린 불활성화되고 알럼 흡착된 지카 바이러스 백신의 1회 투여에 의해 형성될 수 있었다. 항체의 결합활성을 결합활성 지수로 표시하였으며, 실시예 12에 기술된 방법으로 추정하였다.
도 11: 여러가지 보강제가 첨가된 지카 백신 제형으로 백신 접종한 마우스에서 Th1 사이토카인 (도 11A) IFN gamma 및 (도 11B) IL-2 추정. 모든 경우에서, 투여량 당 백신 항원은 10 ㎍이었다. 보강제는 실시예 5에 기술된 바와 같이 다음과 같이 약어로 표시된다: pIC (polyIC); C- 콜레칼시페롤; MPL (리피드 A; 모노포스포릴); RP (레시퀴모이드 + polyIC); RM (레시퀴모이드 + OWEM2); I (이눌린); OWEM2 (수중유 에멀젼 2); AI (알루미늄 하이드록사이드 + 이눌린); MDP (뮤라밀 다이펩타이드); OWEM1 (수중유 에멀젼 1). 오일계 보강제 및 polyIC는 조사한 다른 보강제들과 비교해 강력한 Th1 반응을 형성하였다.
도 12: 여러가지 보강제가 첨가된 지카 백신 제형으로 백신 접종한 마우스에서 Th2 사이토카인 (도 12A) IL-4 및 (도 12B) IL-10 추정. 모든 경우에서, 투여량 당 백신 항원은 10 ㎍이었다. 보강제는 실시예 5에 기술된 바와 같이 다음과 같이 약어로 표시된다: pIC (polyIC); C- 콜레칼시페롤; MPL (리피드 A; 모노포스포릴); RP (레시퀴모이드 + polyIC); RM (레시퀴모이드 + OWEM2); I (이눌린); OWEM2 (수중유 에멀젼 2); AI (알루미늄 하이드록사이드 + 이눌린); MDP (뮤라밀 다이펩타이드); OWEM1 (수중유 에멀젼 1). 오일계 보강제 및 polyIC는 조사한 다른 보강제들과 비교해 Th1 반응과 더불어 강력한 Th2 반응을 형성하였다.
도 2: 도 2A - 포르말린: 바이러스 1:1000 v/v - 1:4000 v/v 범위의 농도의 포르말린에 의한 25±3℃에서 지카 바이러스의 불활성화 카이네틱스. 도 2B - BPL: 바이러스 1:1000 v/v - 1:3500 v/v 범위의 농도의 베타-프로피오락톤에 의한 25±3℃에서 지카 바이러스의 불활성화 카이네틱스. 이들 불활성화 공정에서, 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신 (최종 농도)을 안정화제로서 첨가하였으며, 불활성화 카이네틱스에 영향을 미치지 않았다. 불활성화된 샘플을 Vero 세포에서 시험관내에서 연속 증폭시켰으며, TCID50에 의해 3회 계배 배양 후 분석하였다.
도 3: 도 3A: 서열번호 1의 ~2.1 kb 지카 바이러스 prME 유전자를 곤충 세포에서 발현을 위해 pFastBac 벡터에서 일차 클로닝하기 위한 유전자 특이 프라이머에 의해 증폭시켰다. 도 3B: 지카 토끼 다클론 항혈청을 표준 절차에 의해 이용하여 prME 단백질의 발현을 검출하기 위한 웨스턴에 의해 Sf9 세포 용해물을 탐침하였다. 외막 단백질 - 55 kD을 주 밴드로서 검출할 수 있었다.
도 4: 여러가지 보강제가 첨가된 지카 백신 제형에 의해 형성되는 중화 항체 역가 추정. 보강제는 다음과 같이 약자로 표시된다: pIC (polyIC); C- 콜레칼시페롤; MPL (리피드 A; 모노포스포릴); RP (레시퀴모이드 + polyIC); RM (레시퀴모이드 + OWEM2); I (이눌린); OWEM2 (수중유 에멀젼 2); AI (알루미늄 하이드록사이드 + 이눌린); MDP (무라밀다이펩타이드); OWEM1 (수중유 에멀젼 1). 해당 대조군에서는 유의한 항체 역가를 검출할 수 없었으며, 그리서 도면에 표시되지 않았다. 모든 경우에서, 지카 백신 항원 2회 투여량 10 ㎍을 IM 경로에 의해 Balb/c 마우스에 투여하기 위해 제형화하였다.
도 5: 도 5A: Balb/c 마우스에 IM 경로에 의해 2회 투여함으로써 투여되는 알루미늄 하이드록사이드가 보강제로 첨가되고 포르말린으로 불활성화된 지카 바이러스 백신 투여 당 0.125 ㎍ - 40 ㎍ 범위의 투여량에서 PRNT50에 의한 중화 항체 역가 추정. 도 5B: 백신 접종된 동물에 부스터 투여 후 7일째에 지카 바이러스 균주를 10e5 PFU /동물로 사용해 정맥내 주사하고, 바이러스 혈증을 7일간 24시간 마다 모니터링하였다 (6일간 그래프로 나타냄). 동물들 모두 바이러스 혈증으로부터 완전히 보호된 것으로 나타난 반면, 위약 대조군 투여된 동물에서는 바이러스 혈증이 나타났으며 최대 6일간 지속되었다. 감염성 바이러스는 혈액 샘플에서 TCID50으로 추정하였다.
도 6: BPL 불활성화된 알럼 흠착된 지카 바이러스 백신을 1 ㎍ - 40 ㎍ 투여한 후 4-6주령 Balb/c 마우스에서 바이러스 기회 감염. 백신 투여군 및 위약군의 모든 동물에 부스터 투여량 투여 후 7일째에 지카 바이러스 MR766 균주를 10e5 PFU로 기회 감염시켰다. 바이러스 감염 후 24시간 마다 바이러스 혈증을 모니터링하였으며, 혈중 감염성 입자의 역가를 TCID50에 의해 추정하였다. 후보 지카 백신은 모든 투여군들에서 바이러스 감염에 대해 완전한 예방을 제공하였다.
도 7: 수동 면역은 바이러스 혈증에 대해 완전한 예방을 제공하였으며, 감염성 바이러스는, 지카 토끼 다클론 항혈청을 복막내 투여받고 24 후 지카 바이러스 10e5 PFU을 기회 감염시킨 동물에서, TCID50으로 검출할 수 없었다. 감염성 바이러스 입자는 6일간 24시간 마다 모니터링하였을 때 혈중에서 TCID50에 의해 검출할 수 없었으며, PBS를 동일 부피로 투여받은 대조군 동물에서는 바이러스를 동일 투여량으로 기회 감염받았을 때 최대 6일간 바이러스 혈증이 지속되었다.
도 8: 백신 접종받은 마우스의 포르말린 불활성화된, 알럼 흡착된 지카 바이러스 백신 항혈청은 상동성 MR766 지카 바이러스 균주를 중화하고 (도 8B), 이종의 아시아 유전자형 FSS 13025 균주를 교차 중화하며 (도 8A), 18105 및 18325 각각에 대해 동일한 PRNT50 역가 효과를 가진다. 위약 (알럼 단독) 결과 역시 그래프에 동시에 표시된다.
도 9: 실시예 7에 기술된 바와 같이 4-6주령의 Balb/c 마우스에 포르말린 불활성화된 백신을 (도 9A) 1회 투여, (도 9B) 2회 투여, (도 9C) 3회 투여하는 투여량 범위 실험에서 혈청 희석 역수의 log10으로서 표시된 항체 역가. 도 9D는 알럼 첨강벗이 백신 항원 10 ㎍을 1회, 2회 및 3회 투여한 경우의 항체 역가이다. 모든 값들은 95% CI로 기하평균 역가 (Geometric Mean Titer)로 표시된다. 9A-9D에서, 개별 동물 데이타를 그래프로 표시한다. 지카 바이러스 항원은 보강제 첨가없는 경우에도 면역원성이었다. 다른 투여량 범위의 데이타도 추정하였지만, 그래프에는 포함되지 않았다.
도 10: 고 친화성 항체는, 백신 항원 최대 1 ㎍의 저용량에서도, Balb/c 마우스에서 포르말린 불활성화되고 알럼 흡착된 지카 바이러스 백신의 1회 투여에 의해 형성될 수 있었다. 항체의 결합활성을 결합활성 지수로 표시하였으며, 실시예 12에 기술된 방법으로 추정하였다.
도 11: 여러가지 보강제가 첨가된 지카 백신 제형으로 백신 접종한 마우스에서 Th1 사이토카인 (도 11A) IFN gamma 및 (도 11B) IL-2 추정. 모든 경우에서, 투여량 당 백신 항원은 10 ㎍이었다. 보강제는 실시예 5에 기술된 바와 같이 다음과 같이 약어로 표시된다: pIC (polyIC); C- 콜레칼시페롤; MPL (리피드 A; 모노포스포릴); RP (레시퀴모이드 + polyIC); RM (레시퀴모이드 + OWEM2); I (이눌린); OWEM2 (수중유 에멀젼 2); AI (알루미늄 하이드록사이드 + 이눌린); MDP (뮤라밀 다이펩타이드); OWEM1 (수중유 에멀젼 1). 오일계 보강제 및 polyIC는 조사한 다른 보강제들과 비교해 강력한 Th1 반응을 형성하였다.
도 12: 여러가지 보강제가 첨가된 지카 백신 제형으로 백신 접종한 마우스에서 Th2 사이토카인 (도 12A) IL-4 및 (도 12B) IL-10 추정. 모든 경우에서, 투여량 당 백신 항원은 10 ㎍이었다. 보강제는 실시예 5에 기술된 바와 같이 다음과 같이 약어로 표시된다: pIC (polyIC); C- 콜레칼시페롤; MPL (리피드 A; 모노포스포릴); RP (레시퀴모이드 + polyIC); RM (레시퀴모이드 + OWEM2); I (이눌린); OWEM2 (수중유 에멀젼 2); AI (알루미늄 하이드록사이드 + 이눌린); MDP (뮤라밀 다이펩타이드); OWEM1 (수중유 에멀젼 1). 오일계 보강제 및 polyIC는 조사한 다른 보강제들과 비교해 Th1 반응과 더불어 강력한 Th2 반응을 형성하였다.
본원은 면역원성 조성물의 제형화에 관한 것이다. 본 발명은 보다 상세하게는 백신의 지카 바이러스 항원의 일가 조성물 및 치쿤구니야 및/또는 일본 뇌염 바이러스와 같은 다른 아르보바이러스와 조합된 형태로의 제조 및 제형화를 기술하다. 구체적으로, 본 발명은 지카 바이러스 감염을 예방 및 치료하기 위한 조성물을 기술한다.
본 발명의 일 측면에서, 면역 반응을 형성하기 위한 백신으로서 지카 항원의 제조, 제형화 및 사용 방법은 지카 바이러스의 임의의 유전자형, 유전자형 변이체 또는 임의 균주에 적용가능하며, 이때 지카 바이러스의 한가지 유전자형이 이종의 균주를 효과적으로 교차 중화한다. 지카 바이러스는 바이러스의 아시아, 서아프리카 또는 동아프리카 유전자형들로부터 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명에 기술된 방법은 임의 유전자형/균주의 지카 바이러스, 약독화된 생 지카 바이러스, 비활성화된 바이러스, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신에서 임의의 이종의 바이러스 백본에 임의의 지카 바이러스 항원, 특히 E 단백질 및 M 단백질을 운반하는 키메라 바이러스 입자 및 임의의 지카 바이러스 게놈의 서열을 이용한 시험관내 또는 생체내 유래된 감염성 합성 바이러스 입자에 적용가능한다. 키메라 바이러스는 이종의 바이러스의 핵산과 지카 바이러스의 핵산을 가진다.
본원에 기술된 면역원성 조성물 맥락에서, 특히 면역원성 조성물의 제조에 사용되는 벌크 항원과 관련하여, 지카 백신 항원의 제조, 제형화 및 사용 방법은, 게놈의 임의 영역에 대해 적어도 50% 내지 100%의 아미노산 동일성을 공유한 전술한 임의의 지카 바이러스 타입에 적용가능하다. 본원에 기술된 면역원성 조성물에 있어서, 아프리카 유전자형의 지카 바이러스 MR766 균주의 서열 (게놈 뉴클레오티드 서열은 서열번호 5, 전체 ORF는 서열번호 6)은, 아시아 유전자형 균주 FSS13025와 구조 외막 단백질에 대해 96.5% 이상의 아미노산 동일성을 공유하며, 이의 서열은 뉴클레오티드 서열과 단백질 서열 각각에 대해 서열번호 7 및 서열번호 8로 기재된다. MR766 균주의 백신 항혈청은 FSS13025 균주를 교차 중화하며, 호모타입 MR766 균주와 100% 동일한 효과를 나타내었다. 또한, 본원에서, 지카 바이러스 prME (서열번호 3) 항혈청은 MR766 균주를 효과적으로 교차 중화하였으며, 이는 모든 지카 바이러스들이 혈청형이 유사하다는 것을 검증해준다. 본원의 맥락에서, 임의의 한가지 지카 바이러스 균주를 이용하여 개발된 백신 방법은 후보 백신으로서 사용하기 위한 상동성 및 임의의 이종의 지카 바이러스 균주에 적용가능하다.
배양시 시험관내에서 증폭될 수 있는 세포주는 지카 바이러스 배양의 숙주로 사용될 수 있다. 지카 바이러스 균주를 증폭시키기 위해, 바람직하게는 바이러스를 잘 배양할 수 있는 허용 세포 (permissive cell)가 선택된다. 예를 들어, MRC-5 및 WI-38 등의 이배체 세포주와, Vero, BHK-21, CHO 세포 등의 연속 계대 배양된 세포주가 사용될 수 있다. 예를 들어, Vero 세포 (ATCC No. CCL-81), BHK-21 (ATCC No. CCL-10), C6/C3 (ATCC No. CRL-1660) 등이 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 사용되는 상기한 세포주 1종은 Vero 세포 (ATCC No. CCL-81)이며, 이 세포는 백신 제조를 위한 숙주 세포로서의 용도가 검증되었다. 검증된 Vero 세포주는, 세계 보건 기구 (WHO)에서 권고된 생물 물질 제조를 위한 세포 사용 조건과 관련하여, 생물학적 물질 No. 50의 요건을 따르며, 따라서 이들 세포주는 백신 제조에 적격인 것으로 검증된다 (WHO Technical report Series, No. 878, pp 19-52, 1998).
본 발명의 일 측면에서, 지카 바이러스를 Vero 세포에서 적응시키는 방법은 바이러스의 역가를 증가시킨다. Vero 세포에서 반복적으로 계대 배양된 지카 바이러스는 바이러스 역가를 증가시킨다. 본원에 기술된 Vero 세포에서의 바이러스 증식 측면에서, 먼저 마우스 뇌 또는 Ae.albopictus C6/36 세포 (ATCC No. CRL-160)에서 계대 배양한 다음 Veto 세포에서 적응시킨 지카 바이러스는 백신 생산에 적합한 바이러스 역가로 증가된다.
전술한 세포주, 특히 Vero 세포에서 세포 배양으로 유지하기 위해, 단일층에서의 정치 배양 (stationary culture), 관류 시스템 배양 (perfusion system culture), 교반 플라스크 (shake flask), 롤러 튜브 (roller tube)/바틀 배양, 마이크로캐리어를 수반한 및 비-수반한 현탁 배양, 세포 팩토리 (cell factory) 및 세포 스택 (cell stack), 생물반응조 및 일회용 생물반응조, 웨이브 반응조 등이 채택될 수 있다. 예를 들어, 다양한 타입의 마이크로캐리어들이 상업적으로 이용가능하다. 상업적으로 이용가능한 동물 세포 배양 디바이스를 사용해, 세포를 고 세포 밀도로 쉽게 증식시킬 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 일 측면에서, 지카 바이러스는 후보 백신으로 사용하기 위해 정제된다. 정제는 바이러스의 불활성화 전 또는 이후에 물리적 방법 및 화학적 방법 둘다의 조합에 의해 달성된다. 물리적 방법으로는 비-제한적인 예로 초원심분리, 밀도 구배 원심분리, 한외여과 (ultrafiltration), 정용여과 및 적절한 분자 컷-오프 크기를 가진 반-투과성 막을 이용한 농축 등의 임의 기법을 포함한다. 화학적 수단을 통한 정제는 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 예를 들어 Capto core 700TM, 하이드록시아파티트 매트릭스, 무기염, 예를 들어 암모늄 설페이트를 이용한 염 처리 (salting)와 같은 화학적 또는 물리화학적 반응을 통한 흡착/탈착 등의 방법을 사용한다.
바람직한 구현예에서, 바이러스는 Capto core 700 (GE Healthcare Life Sciences) 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제된다. 바이러스의 불활성화는 Capto core 700 컬럼에서 정제하기 전 또는 정제한 이후에 달성된다. Capto core 700 컬럼을 수행하기 이전의 바이러스 회수물은 여러가지 포어 크기를 가진, 바람직하게는 저 단백질 결합 막이 0.45 ㎛ 미만인 막 필터를 사용해 청징 처리될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 바이러스 회수물은 서로 다른 2가지 포어 크기를 가진 이중 막, 예를 들어 1.2 ㎛ 다음에 0.45 ㎛, 또는 0.8 ㎛ 다음에 0.45 ㎛의 막으로 청징 처리될 수 있다. 청징된 바이러스 회수물은 Capto Core 700 컬럼에서 정제하기 적합하다. Capto Core 700 컬럼에서 정제하는데 사용되는 완충제는 컬럼에서 불순물의 결합을 극대화하고 통과 분획으로 바이러스를 용출시키기 위한 최적의 pH와 이온 세기의 완충제이다. 바이러스 샘플은 바이러스 불활성화 전에 또는 후에 정용여과에 의해 추가로 농축된다. 불활성화 이후의 바이러스 샘플의 정용여과는 벌크 항원으로부터 바이러스 불활성화 물질을 제거하며, 제형화에 적합하다.
본 발명의 일 구현예에서, 지카 바이러스를 백신 항원으로서 사용하기 위해 불활성화 (사멸)된다. 불활성화는 바이러스를 정제하기 전 또는 정제한 이후에 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 지카 바이러스의 불활성화는 바이러스의 정제 이후에 수행된다.
지카 바이러스는 열, 감마 조사, 자외선 또는 화학적 수단에 의해 불활성화될 수 있다. 본원에 기술된 바람직한 구현예에서, 지카 바이러스는 화학적으로 불활성화된다. 화학적인 불활성화 물질은 비-제한적으로 하기를 포함하는 리스트로부터 선택된다: 포르말린, 베타-프로피오락톤, 글루타르알데하이드, N-아세틸에틸렌이민, 바이너리 에틸렌이민, 터셔리 에틸렌이민, 아스코르브산, 카프릴산, 솔라렌 (psolaren), 디터전트 (detergent), 예를 들어, 비-이온성 디터전트 등. 화학적 불활성화 물질은 바이러스를 불활성화하기 위해 바이러스 현탁물에 첨가된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학적 불활성화 물질은 포르말린 및/또는 베타 프로피오락톤 (BPL)으로부터 선택된다. 포르말린은 포르말린: 바이러스 1:1000 내지 1:4000 v/v 범위의 임의 농도에서 사용된다. 베타 프로피오락톤은 BPL: 바이러스 1:1000 내지 1:4000 v/v 범위의 임의 농도에서 사용된다. 불활성화 온도 및 기간은 면역원성에 대한 유해한 효과를 최소화하면서 바이러스 불활성화를 달성하기 위해 최적화된다. 이는 불활성화 물질을 최소량으로 사용하여 짧은 노출 기간으로 달성될 수 있다. 바이러스 불활성화와 관련하여, 본 발명은 포르말린 및 BPL에 대한 지카 바이러스의 농도, 온도 및 노출 시간을 기술한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 불활성화 온도는 25±3℃이고, 가장 바람직하게는 22℃에서 7일이다. 2℃ 내지 8℃의 낮은 온도에서, 포르말린 노출 기간은 전술한 농도 범위에서 완전한 바이러스 불활성화를 달성하기 위해 7일 보다 더 길다. 바이러스의 포르말린 노출 기간은 노출 온도를 최대 37℃까지 높임으로써 48시간 이하로 낮출 수 있다. 따라서, 지카 바이러스의 효과적인 포르말린 불활성화는, 2℃ 내지 37℃의 임의 온도 범위를 선택하고, 노출 시간을 전술한 임의의 농도, 시간 및 노출 온도에서 24시간 내지 10일 이상으로 달리함으로써, 1:1000 v/v 포르말린: 바이러스 - 1:4000 v/v 포르말린: 바이러스의 임의의 포르말린 농도 범위에서 달성될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, BPL은 지카 바이러스에 대한 바이러스 불활성화 물질로서 사용된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, BPL은 BPL: 바이러스 1:1000 v/v - 1: 4000 v/v 범위의 농도에서 사용된다. 2 - 8℃의 낮은 온도에서, BPL의 노출 기간은 전술한 농도 범위에서 완전한 바이러스 불활성화를 달성하기 위해 3 - 7일간이 바람직하다. 바이러스의 BPL 노출 기간은 노출 온도를 최대 25±3℃ 또는 심지어 최대 37℃까지 높임으로써 48시간 이하로 낮출 수 있다. 따라서, 지카 바이러스의 효과적인 BPL 불활성화는, 2℃ - 37℃의 임의 온도 범위를 선택하고; 전술한 임의의 농도, 시간 및 노출 온도에서 노출 시간을 24시간 내지 10일 이상으로 달리함으로써, BPL: 바이러스 1:1000 v/v 내지 1:4000 v/v에서 임의의 BPL 농도 범위를 선택함으로써 달성될 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 일 구현예는 전술한 임의 조건에서의 BPL과 포르말린의 조합 사용이며, 바람직하게는 BPL: 바이러스 1:3000 v/v에서 24시간 동안 BPL 불활성화 후 포르말린: 바이러스 1: 3000 v/v에서 24 내지 48시간 동안 15℃ 내지 30℃, 바람직하게는 25±3℃에서의 포르말린 불활성화이다. 지카 바이러스 불활성화에 BPL과 포르말린의 조합 사용에서, 불활성화 기전은 포르말린과 BPL에서 서로 상이하며, 이의 조합 사용은 이들 2가지 불활성화 물질의 전체 농도 및 노출 시간을 감소시키며, 또한 저 농도의 포르말린 사용은 바이러스 에피토프의 가교를 촉진함으로써 바이러스 벌크의 안정성을 촉진한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 과산화수소는, 높지 않다면, 20 내지 30℃ 범위의 임의 온도에서 5 내지 120분간, 0.1 - 3%, 바람직하게는 0.1 - 1% 범위의 농도에서 지카 바이러스를 불활성화하는데 사용된다.
본 발명의 구현예는 지카 바이러스에 대한 면역 반응을 형성하기 위한 후보 백신 항원으로서 지카 바이러스의 prME 항원의 사용을 기술한다. 본원은, 지카 중화 항체가 대상 항원을 겨냥하는 방식으로 prME 또는 E 단백질이 발현되는, 임의의 백신 설계 방법에 적용가능하다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, prME 단백질은 곤충 세포에서 베큘로바이러스 매개 발현시 재조합 바이러스 유사 입자 (VLP)로서 발현된다. 당해 기술 분야의 당업자라면, DNA 백신, prME 단백질을 포함하는 바이러스 유사 입자, 외막 (E) 항원을 포함하는 서브유닛 백신, 살아있는 벡터형 백신, 이종의 핵산 백본 상의 지카 prME를 이용한 키메라 백신 등의 타겟 지카 항원으로서 prME 단백질을 이용하는 백신 후보를 설계하기 위해 전술한 내용을 이용해 추가적인 구현예들을 도출할 것이며, 이들 전체에서 anti-Zika 항체는 직접 E 단백질에 관한 것이다.
본 발명에서, 본원은 외막 (E) 단백질, 막 (M) 단백질 및 선택적으로 비-구조 1 (NS1) 단백질을, 지카 바이러스 감염을 예방하기 위한 면역 반응을 형성하기 위한 백신 항원으로서 포함하는, 정제된 재조합 지카 바이러스 항원을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 서열번호 3 및 4의 구조 단백질을 각각 코딩하는 서열번호 1 및 서열번호 2의 prME 유전자 서열을 가진 지카 바이러스의 용도를 개시하며, 발현 및 정제된 prM 단백질은 지카 바이러스 감염을 예방하기 위한 백신 항원으로서 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 지카 바이러스 prME 유전자를 사용해, 바이러스 유사 입자 (VLP로서) 원핵생물 또는 진핵생물 발현 시스템에서, 바람직하게는 베큘로바이러스 매개 곤충 세포에서의 발현에서 prME 단백질을 발현하는데 사용될 수 있는 재조합 유전자 구조체를 구축한다. 본원의 방법은 전술한 서열번호 3 및 서열번호 4와 70% 이상의 아미노산 동일성을 공유한 임의 지카 바이러스 균주에 적용가능한다.
본원의 일 구현예는, 완충제가 비-제한적인 예로 하기 중 임의의 하나 이상으로 구성된 리스트로부터 선택되는, 생물공정에서의 약제학적으로 허용가능한 완충제의 선정에 과한 것이다: 포스페이트 완충제; 사이트레이트 완충제; 포스페이트 사이트레이트 완충제; 보레이트 완충제; 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (Tris) 함유 완충제; 숙시네이트 완충제; 완충화제 하나 이상으로서 글리신 또는 히스티딘을 포함하는 완충제. 가장 바람직한 구현예에서, 포스페이트 완충제가 사용되며, 포스페이트 완충제는 포스페이트 이온 농도 5 mM - 200 mM의 소듐 포스페이트 완충제이고, 바람직하게는 10 mM - 100 mM 포스페이트 완충제이고, 가장 바람직하게는 10 mM - 50 mM 포스페이트 완충제이며, pH 6.50 - pH 9, 바람직하게는 pH 6.8 - pH 7.8가 상류 및 하류 공정에 사용된다. 바람직한 구현예에서, pH 7.4±0.2의 10 mM 소듐 포스페이트 완충제가 지카 바이러스 항원의 정제된 불활성화된 백신 벌크 제조에 사용되며, 선택적으로 소듐 클로라이드를 50 - 200 mM 농도로 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, 소르비톨 및 L-글리신은 선택적으로 최종 농도 각각 1% 및 0.5%로 첨가된다.
또한, 본 발명의 일 구현예는 지카 바이러스 항원과의 제형화에 혼용가능한 보강제의 선택을 기술한다.
일가 백신으로서 지카 바이러스의 항원성 조성물은, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스와 함께 조합 백신 형태로, 면역화를 위해 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 제형화된다. 보강제(들)의 사용은 제형에 필요한 한원의 양을 줄일 수 있으며, 보강제 첨가된 백신 제형에서 적합한 보강제 (들)는 비-제한적으로 하기를 포함하는 하기 리스트로부터 선택된다: 알럼과 같은 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트 또는 비정질 알루미늄 설페이트 포스페이트; 칼슘 포스페이트; 임의의 다형체 형태의 이눌린, 바람직하게는 gamma 이눌린; 다른 유기 및 무기 화합물, 예를 들어 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트 및 칼슘 포스페이트와 조합된 이눌림 함유 보강제; 리포좀, 키토산 및 복합 탄수화물, 예를 들어 덱스트란, 덱스트린, 전분, 만나스 및 글루코만나스, 갈락토만난, 베타-글루칸, 헤파린, 셀룰로스, 헤미셀룰로스, 펙틴 및 펙티네이트, 렉틴 및 임의 소스로부터 유래되거나 또는 합성된 임의의 다른 탄수화물, 임의의 생분해성 및 생체적합한 폴리머, 예를 들어 폴리락티드 및 폴리락티드 co-글리콜라이드 (PLG 또는 PLGA); 임의의 에멀젼, 비-제한적인 예로, 수중유 에멀젼, 예를 들어 스쿠알렌 및 스쿠알렌 유사체를 함유한 수중유 보강제, 식물성 오일을 함유한 수중유 에멀젼; 임의의 유중수 에멀젼; 다른 지용성 화합물과 더불어 한가지 성분으로서 콜레칼시페롤을 이용해 제조된 리포좀; 다른 조성의 리포좀; RIBI 보강제 시스템, 사포닌, 비-제한적인 예로, QS-21, QuilA, 토마틴 (tomatine), ISCOM, ISCOMATRIX 등, 리포펩타이드, 글리코펩타이드 및 이들의 유사체, 레시퀴모이드, 리포폴리사카라이드, 리피드 A, 뮤라밀 다이펩타이드 또는 이들의 유사체 및 임의의 펩타이드계 보강제, 올리고뉴클레오티드, 보강제로서 임의의 TLR 리간드 및 이의 유사체, 임의의 사이토카인, 비타민 및 무독성의 세균성 독소, 실제 전술한 보강제 전체에 대한 임의 유사체 및 백신 제형 (들)에 혼용가능하며 강화된 면역원성에 대해 검사된 전술한 보강제 또는 그 유사체 2종 이상의 조합물. 전술한 바와 더불어, 면역강화 활성이 우수한 임의의 다른 유기 및 무기 물질들도 아르보바이러스 항원의 면역원성을 강화하기 위해 단독 보강제로서 또는 보강제 조합물로서 사용되는 것이 적합하다. 백신 제형에 보강제의 사용은 필요한 항원의 양을 줄일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 알루미늄 하이드록사이드는 포르말린과 BPL에 의해 불활성화된 지카 항원에 대해선 뿐만 아니라 타겟 집단에서의 사용에 대한 안전성 프로파일로 인해 Zika, CHIKV 및 JEV 백신의 백신 조합물에 대한 용량 범위 연구에 사용되었다. 오일성 에멀젼 및 polyIC는 보강제로 사용되었을 때 Zika 항원에 우수한 면역 강화 효과를 제공하였다. 본 발명의 일 구현예에서, 전신 및 점막 면역 둘다를 제공하는 polyIC 및 기타 보강제는 특히 지카 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환을 예방하는데 유익하다. polyIC 및 오일성 에멀젼 및 본 발명에 개시된 보강제 조합물은 백신 접종 후 Th1 및 Th2 사이토카인의 측정에 의해 추정되는 Th1 및 Th2 반응을 둘다 유발한다.
본 발명의 일 구현예에서, 백신 보존제가 백신 제형에 사용된다. 바람직한 구현예는 투여량 당 2.5 - 5 mg 농도의 2-페녹시에탄올이다.
본원에 기술된 본 발명의 일 측면은, 전술한 임의 방법에 의한 지카 바이러스의 불활성화 과정 중에 안정성을 부여하기 위해 사용되는 임의의 적절한 농도에서, 비-제한적인 예로, 하기들 중 하나 이상으로부터 선택되는 안정화 물질의 사용에 관한 것이다: 락토스, 슈크로스, 트레할로스, 말토스, 만노스, iso-말토스, 라피노스, 스타키오스, 락토바이오스, 소르비톨, 만니톨, 락토비온산, 덱스트란, L-글리신, L-히스티딘, L-글루탐산, L-아스파르트산, 인간 혈청 알부민 및 이들의 조합, 바람직한 구현예에서, 안정화 물질은 비-제한적인 예로 하기 조합물들 중 임의의 것으로부터 선택된다: 2% 소르비톨 및 1% L-글리신; 1% 소르비톨 및 0.5 % L-글리신; 1% 만니톨 및 0.5% L-글리신; 1% 만니톨 및 0.5% L-글루탐산; 1% 소르비톨, 0.5% L-글리신, 1% 인간 혈청 알부민. 바람직한 구현예에서, 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신의 조합과 1% 만니톨 및 0.5% L-글리신의 조합이 바람직한 조합이며, 가장 바람직하게는, 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신의 조합이다. 당해 기술 분야의 당업자는 전술한 내용에 기초하여 또 다른 구현예들을 인지할 것이다.
동결건조된 제형은 백신 제품을 제조하는 한가지 방법이다. 지카 바이러스 백신의 동결건조된 제제는, 전형적으로, 정제된 불활성화된 지카바이럿, 당 폴리올, 바람직하게는 소르비톨 및 만티콜, 가장 바람직하게는 소르비톨을, 유리 형성 당 (glass forming sugar), 바람직하게는 이당류 또는 올리고당과 조합된 형태로 포함한다. 바람직한 이당류는 비-제한적으로 하기 리스트로부터 선택된다: 슈크로스, 트레할로스, 말토스, 만노스, 락토스, 라피노스, 이소말토스, 스타키오스 등. 본원의 바람직한 구현예는 1% 소르비톨과 5% 슈크로스의 조합, 1% 만니톨과 5% 슈크로스의 조합, 및 3% 슈크로스와 2% 트레할로스의 조합, 1% 만니톨과 1% L-글리신 및/또는 2% 트레할로스의 조합이다. 당해 기술 분야의 임의 당업자라면 전술한 내용에 기초하여 또 다른 구현예들을 유추할 것이다.
동결건조된 제형은, 예를 들어, 인간 개체에게 주사용 액체로서 투여하기 위해 약제학적으로 허용가능한 주사용수 또는 수성 완충제에 재-현탁될 수 있다. 또한, 동결건조된 제형은 점막 면역을 유도하는데 적합한 흡입성 분말로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 지카 바이러스의 동결건조된 제형은, 바람직하게는, 예를 들어, polyIC 등의, 지카 바이러스에 대해 본 발명에서 평가된 보강제 리스트로부터 유래되는 점막 면역을 부여하는 보강제를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 견고한 (robust) 면역 반응을 형성하기 위한 지카 바이러스 항원의 최적의 사용에 대한 내용이 본원에 제공되는데, 백신 항원은 투여량 당 0.10 ㎍ - 100 ㎍으로 사용될 수 있으며, 바람직한 구현예에서, 투여된 백신 투여량이 ELISA 및 PRNT50과 같은 분석으로 측정가능한 항체 역가를 형성하도록, 투여량 당 0.125 ㎍ - 40 ㎍의 임의 농도이다. 불활성화된 백신 및 보강제 첨가된 제형 둘다 양호한 면역 반응을 형성하므로, 백신은 보강제를 첨가하여, 그리고 보강제 첨가없이 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 내용에 따르면, 불활성화된 Zika 백신 후보는 면역 반응을 형성하기 위해 1회 투여 또는 2회 투여로서 투여될 수 있다. 본 발명에 개시된 방법은, 백신 접종을 위한 타겟 집단에 맞게 백신 용량 범위 농도 및 투여 횟수 선택에 유연성을 제공하는, 투여량 당 0.125 ㎍ - 40 ㎍ 용량 범위에서, 백신 각 투여 후 면역 반응의 카이네틱스를 제공한다.
백신의 투여 경로는, 비-제한적인 예로, 근육내, 진피내, 피하, 정맥내, 경구, 비강내 및 경피 경로로부터 선택되는 임의 경로일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 바람직한 백신 투여 경로는 근육내 (IM) 경로이다.
백신 제형은 유리 바이얼 안에 제공될 수 있으며, 바늘 및 주사기를 사용해 주입될 수 있거나, 사용할 준비가된 상태 (ready to use presentation)로 사전 충전된 주사기 안에 제공되거나, 또는 전기천공, 미세바늘 패치, 무-바늘성 패치, 흡입에 의해 또는 코 스프레이에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 (CHIKV), 및 일본 뇌염 바이러스 (JEV)를 포함하는 리스트에서 선택되는 하나 이상의 아르보바이러스 항원을 포함하는 제형의 제조 및 사용 방법을 개시한다. 백신 조합물로 사용되는 경우, 이 백신은 조합 백신에 존재하는 각각 바이러스에 대해 면역 반응을 발생시킬 수 있다. 지카 바이러스 항원 및 일본 뇌염 바이러스 항원이, 조합 백신에 각 항원 5 ㎍ - 50 ㎍ 범위의 농도로, 보강제를 첨가하지 않거나 또는 바람직하게는 본원에 기술된 보강제 리스트로부터 선택되는 보강제를 첨가하여, 바람직하게는 백신 투여량 당 알루미늄 함량 0.25 mg - 1.5 mg으로 알루미늄 하이드록사이드를 첨가하여, 약제학적으로 허용가능한 제형 중에 존재하는, 백신 조성물을 포함하는 본 발명의 바람직한 구현예가 개시된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 각 항원을 5 ㎍ - 50 ㎍으로 보강제를 첨가하지 않거나 또는 바람직하게는 본원에 기술된 보강제 리스트로부터 선택되는 보강제를 첨가하여, 바람직하게는 백신 투여량 당 알루미늄 함량 0.25 mg - 1.5 mg으로 알루미늄 하이드록사이드를 첨가하여, 약제학적으로 허용가능한 제형 중에 포함하는 제형내에 치쿤구니야 및 지카 바이러스 항원을 포함하는 백신 조성물이 개시된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 보강제를 첨가하지 않거나 또는 바람직하게는 본원에 기술된 보강제 리스트로부터 선택되는 보강제를 첨가하여, 바람직하게는 백신 투여량 당 알루미늄 함량 0.25 mg - 1.5 mg으로 알루미늄 하이드록사이드를 첨가하여, 약제학적으로 허용가능한 제형 중에 각 항원을 5 ㎍ - 50 ㎍으로 포함하는 제형으로 치쿤구니야, Zika 및 JEV 바이러스 항원을 포함하는 백신 조성물이 개시된다. 백신 조합의 사용은 백신을 제조하고 분배하는데 있어 명백한 경제적인 이점을 부여하며, 단 면역 반응은 제형내 각 항원에 대해 발생되며, 부가적인 항원의 존재로 인한 어느 항원에 대한 항원 간섭은 관찰되지 않는다. 백신 항원은, 동족 (cognate) 항원에 대해 면역 반응을 유도하기 위해, 단일 제형으로 투여되거나 또는 동시에 또는 적절한 시간 간격으로 개별적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은, 항체가 지카 바이러스 감염을 검출 또는 진단하는데 사용되는, ELISA에 의한 지카 바이러스 검출 또는 임의의 면역진단 방법에서의 지카 바이러스 항체의 용도를 개시한다.
또한, 본 발명은 지카 바이러스 질환을 예방 및 치료하기 위한 지카 바이러스 항체의 용도를 개시한다.
본 발명에서 사용되는 약어: IM - 근육내; mcg - ㎍; TCID50 - 조직 배양물 감염 용량 (Tissue Culture Infectious Dose)의 50%; PFU - 플라크 형성 단위 (Plaque forming unit).
실시예
실시예 1: Vero 세포에서 지카 바이러스 배양
지카 바이러스를 배양하기 위한 세포 기질로서 Vero 세포주 (ATCC No. CCL-81)를 사용하였다. 미국 BioReliance로부터 수득된 광범위하게 규명된 Vero 세포를 파일롯 스케일 생산에 사용하였다. Vero 세포는 DMEM (둘베코의 변형된 이글배지; Sigma-Aldrich Catalog # D5523, 제조사의 설명서에 따라 사용됨) 또는 5% 소 태아 혈청 (FBS) 또는 NBC - New Born Calf Serum)가 첨가된 EMEM (이글스 최소 필수 배지)에서 증식시켰으며, 80 - 100% 컨플루언스 단일층에 도달할 때까지 35℃ - 37℃에서 배양하였다. 감염 후, 1% 혈청이 첨가된 동일 배지를 사용하거나, 또는 다른 예로 바이러스를 무혈청 배지에 적응된 Vero 세포에서 증식시켰다. 또한, 지카 바이러스를, Hepes 완충제를 사용해 중성 pH로 완충화된 EMEM 완충제로 구성된 5% 혈청이 첨가된 배양 배지에서 제조되고 35℃ 내지 37℃에서 6 내지 8일간 정치 배양된 MRC-5 세포 단일층에서 배양할 수 있었다. 지카 바이러스를 Vero 세포에서 통례적으로 배양하였다. 지카 바이러스 MR766 균주 (ATCC VR-84)를 Vero 세포에 직접 접종함으로써 Vero 세포에 적응시켰다. 다른 예로, 바이러스를 C6/36 Ae . albopictus 세포에서 연속 계대 배양에 의해 2회 적응시키고, 이들 세포의 배양 상층액내 지카 바이러스를 사용해 Vero 세포를 감염시켰다. 25℃ 내지 28℃에서 배양된 C6/36 세포에서의 지카 바이러스의 연속 계대 배양으로 바이러스 역가가 10e8.0 TCID50/mL 또는 10e8.0 PFU/mL 보다 높은 수준으로 증가되었다. 이는, 또한, 고 역가를 달성하기 위해 Vero 세포에서 후속적인 반복 계대 배양의 필요성을 제외시킨다. 이 방법에 의한 바이러스 적응은 제조시 고 역가 및 고 수율을 달성하는데 유용하다. C6/36 세포에서 배양 후, 바이러스를 Vero 세포에서 2번 연속 플라크 정제하였으며, 하나의 웰에서 분리한 플라크에서 바이러스를 증폭시키고, NGS (Next Generation Sequencing) 플랫폼을 이용해 외생 물질 (모두 RNA 및 DNA 바이러스, 박테리아, 진균, 마이크로플라스마 등으로 알려져 있음)이 없다는 것을 광범위로 규명하였다. 바이러스 게놈 RNA를 NGS 플랫폼으로 서열분석하고, MR766 균주의 전체 뉴클레오티드 서열을 서열번호 5로, 대응되는 유추된 아미노산 서열은 서열번호 6으로 제시된다. 서열분석 결과, 외막 단백질내 무손상 당화 부위가, 만일 세포가 포유류 세포에서 대규모로 계대 배양되는 경우에 없어지는 것으로, 확인되었다. 지카 바이러스는 Vero 세포에서 세포변성 효과 (CPE)를 발생시키며, 최적 MOI (optimal Multiplicity of Infection) 및 회수 조건에서 10e8.5 TCID50/mL 또는 10e8.5 PFU/mL 보다 높은 수준의 바이러스 역가를 수득할 수 있었다.
실시예 2: 지카 바이러스 정제
파일롯 스케일로 지카 바이러스를 배양하기 위해, 바이러스 배양을 T-175 플라스크에서 CS1 (세포 스택 1), CS10 (세포 스택 10) 및 CS40 (세포 스택 40)으로 체계적으로 규모를 확대하였다. 바이러스를 표준 MOI로 동시에 감염시킨 복수의 CS40를 사용해 생산 규모 확장을 수행하였다. 복수의 CS40의 사용으로 원하는 생산 체적으로 신속하고 선형적으로 규모를 확장할 수 있다. 각 CS40의 회수 부피는 약 8-10 L이었다. 바이러스를 4-6일에 또는 90% 이상의 CPE 달성시 회수하였다. 또는, 1 L 내지 100 L의 배양 체적 스케일에 따라 최적화된, 35℃ 내지 37℃의 온도, < pH 7.0, 최적으로는 pH 7.4, 산소 용해 농도 45 - 75 ppm, 바람직하게는 60 ppm, 교반 속도 240 - 280 rpm, 최적으로는 제어된 유입 및 유출 속도로 구성된 충분히 표준화된 조건 하에서, 일회용 생물반응조를 사용해 세포 밀도 및 바이러스 회수율을 증가시켰다. 바이러스 회수물은 미세여과에 의해 또는 컷 오프 0.2 ㎛ 및 0.45 ㎛의 이중 필터를 이용해 청징 처리하였다. 청징 처리된 바이러스 회수물을 포스페이트 완충화된 염수, pH 7.4 중에 Capto Core700 컬럼 (GE healthcare Life Sciences)을 통해 통과시켰다. 통과 분획에서 지카 바이러스 함유 분획들을 선택적으로는 100 kDa 또는 300 kDa 컷 오프 막을 이용한 정용여과에 의해 농축하였다. 농축한 바이러스 분획은 바이러스 불활성화에 사용하였다. 다른 방법으로, 청징 처리된 바이러스 회수물을 후속 단락에 기술된 방법에 따라 BPL 또는 포르말린으로 불활성화시킨 다음 컬럼에 로딩하였다. 바이러스 순도를 12.5% SDS-PAGE에서 체크하였다. 정제 전 및 정제 이후에 바이러스 불활성화에 있어 수율 또는 순도에 현저한 차이는 없었다. 또한, 바이러스를 cellufine 설페이트, DEAE-세파덱스, 염 농도 구배를 이용한 CM-세파덱스 및 Sepharose CL-4B에 의한 겔 여과, 0.2M - 0.8M 포스페이트 농도 구배를 이용한 세라믹 하이드록시아파티트 컬럼을 이용해 정제할 수 있으며, 이들 모두 이후에 100 또는 300 kDa 컷 오프 막을 이용한 정용여과에 의해 후속적으로 정제될 수 있다. 바이러스 조제물의 순도는 12.5% SDS-PAGE 겔에서 바이러스 샘플의 은 염색에 의해 체크하였다 (도 1). 상기 방법을 통해 지카 바이러스를 백신 벌크 항원으로 사용하기에 적합한 고 순도로 정제할 수 있었다. 또한, 바이러스는 100,000 x g에서 6 - 8시간 동안 원심분리한 후 Hitachi HIMAC 초원심분리기에서 P28S 로터를 사용하여 20-60% 슈크로스 농도 구배에서의 초원심분리에 의해서도 정제할 수 있었다.
실시예 3: 지카 바이러스 불활성화
지카 바이러스 샘플을 백신 항원으로서 사용하기 위해 다양한 방법들로 불활성화하였다 (사멸 처리). 포르말린 불활성화를 온도 25±5℃, 보다 구체적으로 22℃에서 1:1000 (포르말린: 바이러스, v/v) 내지 1: 4000 (포르말린: 바이러스, v/v) 범위의 다양한 농도에서 테스트하였으며, 바이러스 불활성화 카이네틱스를 최대 10일간 24시간 마다 모니터링하였으며, 바이러스 불활성화를 25 ± 30℃, 바람직하게는 22℃에서 7일간 통례적으로 수행하였다. 바이러스 불활성화는 전술한 온도 및 시간 간격으로 1:1000 v/v 포르말린: 바이러스, - 1:3500 v/v 포르말린: 바이러스의 모든 농도에서 효과적이었다. 포르말린: 바이러스 1:4000 v/v 비율은 최대 30 내지 37℃의 높은 온도에서 3일 내지 7일간 바이러스 불활성화에 효과적이었다. 포르말린 불활성화는, 배양 시간 간격이 10일 이상일 경우, 전술한 모든 포르말린:바이러스 비율에서, 2℃ 내지 8℃ 범위의 온도에서 효과적이었다. 따라서, 포르말린 불활성화는, 불활성화에 사용된 조건에 따라, 24시간 내지 10일 이상 범위의 시간 간격 및 2℃ 내지 37℃의 임의 온도에서 바이러스 불활성화의 유연성을 제공해준다. 베타 프로피오락톤 (BPL)을 사용한 지카 바이러스의 불활성화를 다양한 조건들에서 테스트하였다. 지카 바이러스는 25±5℃에서 24 - 48시간 동안 1:1000 (BPL: 바이러스, v/v) - 1: 3500 (BPL: 바이러스, v/v) 범위의 BPL 농도에서 완전히 불활성화되었다. 더 높은 BPL 농도 또는 최대 37℃의 고 높은 온도에서, 24시간 이하 이내에 완전한 불활성화가 달성되었으며, 바이러스의 신속한 불활성화 방법으로서 사용될 수 있다. 또한, 지카 바이러스는, 2 내지 8℃에서 3 내지 7일간 배양하였을 때, 전술한 BPL 농도에서 불활성화될 수 있었다. 1:3500 (BPL: 바이러스, v/v)에서 22 - 25℃ 및 48시간 동안 BPL 불활성화한 다음 포르말린: 바이러스 1:3000 내지 1: 4000 v/v으로 24시간 동안 포르말린을 낮은 농도로 사용하는 조합은 바이러스의 불활성화 및 안정화에 모두 효과적이었다. 불활성화가 면역원성에 유해한 효과없이 완료되는 한, 임의 농도의 BPL과 포르말린이 바이러스 불활성화 및 안정화에 사용될 수 있다. 불활성화는 2시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 과산화수소 최종 농도 0.005% - 3%에서 조사하였다. 더 낮은 농도의 과산화수소는 수분내의 매우 짧은 노출 시간에서는 바이러스의 면역원성에 유해한 효과가 없었지만, 테스트한 고 용량 범위에서는 장기간 노출시 유해하였다. 여러가지 시간 및 처리 농도에 노출시킨 후 불활성화된 바이러스 샘플에 대해, 5분, 10분, 20분, 30분, 60분 및 2시간, 4시간 및 6시간의 간격으로 5분 내지 6시간 동안 TCID50/mL에 의해 존재한다면 감염성 바이러스 입자의 역가를 측정하였다. 고 농도에서, 바이러스는 수초내에 불활성화되었다. 각 시간대에 과산화수소를 빠르게 가수분해하는 카탈라제 10 U/mL을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 불활성화의 최적 농도는, TCID50/mL에 의한 감염성 입자의 역가를 측정 및 후속적인 면역원성 측정에 따르면 60분 이하의 기간 동안 최종 농도 0.01%였다. 과산화수소를 이용한 지카 바이러스 불활성화는 샘플낼 바이러스 입자의 농도에 따라 여러가지 시간 동안 여러가지 농도에 노출시키는 유연성을 제공해준다.
정제된 지카 바이러스 샘플을 최대 60분간 50℃ 내지 65℃의 온도에서 열 불활성화하였다. 바이러스의 UV 불활성화는 최대 120분간 254 nm에서 UV 노출을 통해 수행하였다.
지카 바이러스를 하이데라바드에 위치한 Gamma Agro Medical Processing Facility에서 60Co 소스에 20 kGy (Kilo Gray) - 35 kGy 범위로 노출시킴으로써 감마선 조사에 의해 불활성화하였다. 전술한 모든 불활성화 방법은 특히 슈크로스, 락토스, 트레할로스, 말토스, 만노스 등의 다양한 농도의 당류와 같은 바이러스 안정화 물질의 존재 및 부재 하에 수행되었다. 안정화 효과를 부여하기 위해 사용되는 당 알코올은 소르비톨 및 만니톨이었다. 테스트한 아미노산은 L-히스티딘, L-글루탐산, L-글리신 및 L-아스파르트산과 L-글루타민으로부터, 또한 인간 혈청 알부민 및 상기한 안정화 물질들 중 하나 이상의 조합으로부터 선택되었다. 가장 효과적인 안정화 물질은 0.5% 내지 2%의 소르비톨이었으며, 바람직하게는 소르비톨 1.0%와 L-글리신 0.5% 내지 2%, 바람직하게는 0.5%의 조합이었다. 만니톨과 L-글리신 조합이 만니톨 및 L-글리신 단독에 비해 불활성화 중에 바이러스 샘플을 안정화하는데 효과적이었다.
백신 항원에 사용하기 위한 전술한 모든 방법들에 의해 불활성화된 지카 바이러스 샘플을 대상으로 Vero 세포에서 불활성화된 샘플을 3회 연속 계대 배양함으로써 불활성화 완전성을 테스트하였으며, 불활성화 기간 종료시 감염성 바이러스를 TCID50로 테스트하였다. 이와 더불어, 시험관내 3회 연속 계대 배양 후 불활성화된 바이러스 샘플을 2일된 마우스의 두개강내에 주사하여, 21일간 사망율 및 성장 이상을 관찰하였으며, 시험관내 및 생체내 테스트에서 유해한 효과가 관찰되지 않았을 때 완전히 불활성화된 것으로 간주하였다. 전술한 농도 범위 및 다양한 테스트 기간 동안에 포르말린 및 베타-프로피오락톤 불활성화된 비리온에서는 감염성이 관찰되지 않았다. 포르말린 및 BPL에 의한 지카 바이러스의 불활성화 카이네틱스를 전술한 방법의 한가지 예로서 도 2에 나타낸다 (도 2A 및 도 2B).
실시예 4: 지카 바이러스 pRME 단백질의 재조합 클로닝 및 발현
서열번호 3의 지카 바이러스 prME 단백질의 오픈 리딩 프래임 (ORF)을 코딩하는 서열번호 1의 뉴클레오티드 서열의 합성 유전자를 미국 뉴저지 GenScript에서 합성하였다. 유전자를 하기 열거된 프라이머를 사용해 PCR 증폭시켜, 서열번호 3의 prME 단백질을 코딩하는 서열번호 1의 ~2.1 kb 단편을 수득하였다. 도 3A를 참조한다.
FVFP: 5'-AACTGCTCGAGGAATTCGGATCCAAC-3'
FVRP: 5'-AATGGGCATGCCTGCAGGCGGCCGCTC-3'
PCR 증폭 단편을 EcoR1 및 Not1 제한효소로 절단하여, pFastBac 플라스미드 벡터 (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)의 EcoR1 및 Not1 부위에 폴리헤드론 프로모터의 통제 하에 Bac 투 Bac 베큘로바이러스 발현 시스템의 사용자 매뉴얼에 기술된 방법에 따라 클로닝하였다 ("An efficient site-specific transposition system to generate baculovirus for high-level expression of recombinant proteins, Life Technologies, USA). 간략하게는, 이 방법은 전술한 바와 같이 클로닝된 삽입체를 가진 재조합 pFastBac 벡터 등의 발현 카세트의 E. coli에서 증폭시킨 베큘로바이러스 셔틀 벡터 (bacmid)로의 부위 특이적인 전위를 이용한다. 폴리헤드론 프로모터의 통제 하에 클로닝된 삽입체 서열번호 1 또는 서열번호 2 중 하나를 포함하는 재조합 pFastBac 벡터는, 베큘로바이러스 셔틀 벡터 (bMON14272)와 재조합 백스미드를 효율적으로 재생할 수 있도록 전위를 촉진하는 헬퍼 플라스미드 (pMON7124)를 포함하는 E.coli Max Efficiency DH10BacTM의 컴피턴트 세포에 형질전환하였다. 재조합 백스미드는 암피실린, 겐타마이신 및 카나마이신 함유 플레이트에서 bluo-gal 또는 X-gal, 및 IPTG를 이용한 블루/화이트 선별에 의해 선별하였다. 유전자 삽입체의 존재를 PCR에 의해 검증 한 후 재조합 백스미드를 전술한 사용자 매뉴얼에 기술된 표준 프로토콜에 따라 분리하였다. 백스미드 DNA 약 1 ㎍을 무혈청성 곤충 세포 배지에서 배양한 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) Sf9 곤충 세포에서 리포펙타민을 이용한 형질전환에 사용하였다. 형질전환, 분리 및 P1 바이러스 스톡의 역가 측정에 사용되는 방법들은 전술한 Bac 투 Bac 베큘로바이러스 발현 시스템의 사용자 매뉴얼에 기술된 바와 정확하게 일치된다. P1 스톡을 2번 연속 증폭시켜, Sf9 세포에서 재조합 prME 단백질을 발현하기 위한 고 역가의 P3 스톡을 수득하였다. 서열번호 3의 prME 단백질을 발현시키기 위한 고 역가의 베큘로바이러스 스톡을 Sf9 세포의 25 mL 현택 배양물에서 발현시켰으며, 500 mL 플라스크 당 최대 125 mL로 체계적으로 규모를 확대시켰다. 복수의 플라스크에서 수득한 베큘로바이러스 감염 세포를 감염 후 72시간에 회수하여 모은 다음 1x PBS, pH 7.6으로 1번 세척한 후 10 mM 포스페이트, pH 7.6, 50 mM NaCl, 1 mM PMSF 및 5 mM EDTA가 첨가된 세포 용해 완충제에서 세포용해 처리하였다. 세포 용해물을 30분간 20,000 rpm에서 원심분리하여 세포 파편을 제거하고, 상층액을 10 kDa 컷 오프 막을 이용한 단백질 농축기를 사용해 농축하였다. 농축한 샘플을 미리-평형화한 20% 내지 60% 슈크로스 농도 구배에 적층하여, 6-8시간 동안 100,000 x g에서 원심분리하였다. 재조합 막 및 외막 단백질이 함유된 분획들을 분리하고, 토끼 MR766 다클론 항혈청을 사용해 웨스턴 블롯으로 검증하였다 (도 3B). 정제된 재조합 단백질은 서열번호 3의 단백질을 코딩하는 서열번호 1의 유전자 서열을 이용해 발현된 지카 바이러스의 당대 아시아 유전자형의 서열이다. 재조합 ME 단백질은 웨스턴 블롯 및 ELISA에서 MR766 항체와 교차 반응하였으며, 아래 섹션에 기술된 바와 같이 Balb/c 마우스에서 테스트하기 위해 백신 항원으로서 제형화하였다.
실시예 5: 백신 제형
상기 실시예들에서 전술한 임의 방법의 지카 바이러스 백신 항원을 대상으로 보강제 첨가시 및 보강제 무-첨가시 실험 동물에서 면역원성을 조사하였다. 보강제로서 투여량 당 알루미늄 (알루미늄 하이드록사이드로서 제공됨)이 투여 용량 0.1 mg 내지 1.5 mg으로 사용된 알루미늄 하이드록사이드 (Alhydrogel얄 2%, Brenntag)에서, 심지어 항원 고 투여량 40 mcg에서 테스트한 경우에도, 높은 결합성 (> 95%)이 관찰되었다. 결합성은 지카 바이러스 항원의 모든 농도에서, 그리고 마우스 테스트에 사용되는 하기 섹션에 기술된 CHIKV 및 JE 항원이 첨가된 백신 조합들에서 완결되었다. 알루미늄 하이드록사이드에 대한 결합은 주위 온도에서 3시간 동안 수행하였다. 제형의 분액을 5분간 5000 x g에서 원심분리하였으며, 상층액에 대해 항원 ELISA에 의해 결합 완전성을 테스트하였다. 항원은 ELISA에 의해 상층액에서 검출할 수 없었으므로, 항원의 결합성이 완결되었다. 보강제 첨가된 제형의 완충제는 154 mM NaCl이 첨가되고 선택적으로 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신이 첨가된 된 10 mM 포스페이트 완충제 pH 7.40±0.2였다. 특정 제형에 사용되는 다른 완충제들을 아래에 나타낸다. 하기 열거된 보강제를 대상으로 비교 면역원성을 조사하였으며, 모든 경우들에서 농도를 백신의 투여량에 대해 나타낸다. 불활성화된 지카 바이러스 항원은 투여량 당 10 ㎍에서 테스트하였다:
a)
이눌린 (Orafti-HPX, Beneo)을 투여량 당 0.5 mg으로 테스트하고; 감마 이눌린은 (Cooper and Steele, 1988)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
b)
알루미늄 하이드록사이드 및 이눌린의 조합물. 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물로서 알감물린은 10:1 비율로 제조하여으며, 투여량 당 0.5 mg으로 테스트하였다 (10 mg /mL 이눌린: 1 mg/mL 알루미늄 하이드록사이드로서 알루미늄).
c)
뮤라밀 다이펩타이드 (L18-MDP) (tlrl-Imdp, Invivogen) 10 ㎍/투여량.
d)
MPL (살모넬라 엔테리카 (Salmonella enterica) 유래의 리피드 A, 모노포스포릴, L-6895-1 MG, Sigma Aldrich) 25 ㎍/투여량.
e)
알루미늄 (알루미늄 하이드록사이드) 0.25 mg과 MPL 25 ㎍의 조합물/투여량.
f)
10 mM 포스페이트 완충제, pH 7.4±0.2 중에 스쿠알렌 (S3626-100ML, Sigma Aldrich) 9.75 mg, α-토코페롤 (T3251-5G, Sigma Aldrich) 11.86 mg, Tween-80 (61771205001730, Merck) 4.58 mg을 포함하는, 수중유 에멀젼 (OWEM1).
g)
10 mM 사이트레이트 완충제, pH 7.0 중에 스쿠알렌 9.75 mg, tween-80 1.175 mg, Span-85 (S7135-250ML, Sigma Aldrich) 1.175 mg을 포함하는 수중유 에멀젼 3 (OWEM2).
h)
Poly IC (폴리이노신 폴리시티딜산, 포타슘 염, Cat. NO. P9582-5MG, Sigma Aldrich) 25 ㎍/투여량.
i)
콜레칼시페롤 (Arachitol, Abbot), 0.75 mg/투여량
j)
레시퀴모드 (SML0196-10MG, Sigma Aldrich) + Poly IC, 각각 25 ㎍
k)
레시퀴모드 (25 ㎍) + 10 mM 사이트레이트 완충제, pH 7.0 중에 스쿠알렌 9.75 mg, tween-80 1.175 mg, Span-85 (S7135-250ML, Sigma Aldrich) 1.175 mg을 포함하는 수중유 에멀젼 2
l)
알루미늄 하이드록사이드로서 제공되는 알루미늄 0.25 mg 및 0.5 mg/투여량.
상기 제형들 모두 중화 항체를 높은 수준으로 유도하였으며, 그 결과는 도 4에 도시한다. 전술한 보강제 각 성분와 이의 임의 유사체, 유도체, 측쇄 치환체 및 이들의 임의 변형제들은 면역강화 효과를 가지는 한 다양한 농도에서 무독성 백신 보강제로서 사용할 수 있다. 상기 섹션에 기술된 포르말린 불활성화된 재조합 지카 백신 항원을 각각 10 ㎍/투여량 농도에서 하기 부형제들 중 어느 것과 조합하여 동결건조하였다: 1% 만니톨 및 0.5% 글리신, 5% 슈크로스 및 1% 트레할로스, 5% 슈크로스 및 1% 말토스 및 2% 만니톨 및 0.5% 글리신. 동결건조한 건조 제형은 물, 식염수 및 10 mM 포스페이트 완충화된 염수, pH 7.4±0.2를 사용해 쉽게 수용액으로 재구성할 수 있었다. 제형의 안정성을 2주간 37℃에서 테스트하였다. 케이크 특징에 변화가 없었으며, 이는 제형의 안정성을 의미한다. 함습량은 1% 이하였다.
실시예
6: 안정화 물질의 효과
보강제 무-첨가된 백신 항원으로서 사용하기 위한 포르말린 불활성화된 백신 벌크의 안정성을, 하기 농도로 안정화 물질을 첨가한 안정성으로 테스트하였다: a) 2% 소르비톨 및 1% L-글리신; b) 1% 소르비톨 및 0.5 % L-글리신; c) 1% 만니톨 및 0.5% L-글리신; d) 1% 만니톨 및 0.5% L-글루탐산; e) 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신, 1% 인간 혈청 알부민. 안정성 검사는 2주간 37℃에서 수행하였으며, 37℃에서 노출 전 및 노출 후 ELISA에서 항원의 농도를 테스트하였다. 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신이 첨가된 보강제-무첨가 제형 1 ㎍ 및 10 ㎍에 대해 하기 섹션에서 기술된 바와 같이 Balb/c 마우스에서의 면역원성을 테스트하였다.
실시예
7: 동물 모델에서 백신 제형의 효능 테스트
전술한 방법에 의해 불활성화된 Zika 백신 항원을, 알루미늄/투여량 (알루미늄 하이드록사이드) 0.25 mg을 첨가하여, 100 ㎕ 부피로 0일, 14일 및 28일에 근육내 경로를 통해 0.125 ㎍ - 40 ㎍ 항원/투여량 범위의 용량으로 Balb/c 마우스에서 테스트하였다 (부위 당 50 ㎕로 2곳에 주사). 첫 알루미늄 효과 테스트 (알루미늄 하이드록사이드로서 제공됨) 결과, 알럼 흡착된 백신은 보강제-무첨가 백신 보다 중화 항체를 고 역가로 제공하였다. 알럼이 첨가되지 않은 불활성화된 백신 항원 약 1 및 10 ㎍은 백신 항원의 안정성을 부여하기 위해 부형제로서 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신을 함유하였다. PRNT50에 의한 중화 항체의 역가, ELISA에 의한 총 Ab 역가, Ab 항체결합성 및 사이토카인 프로파일을 추정하기 위해, 13일, 21일 및 35일에 안와-후방 부비강에서 혈액을 채혈하였다. 채혈 및 각 용량에서 테스트하여, 백신 제제의 1회, 2회 및 3회 투여시 효능과 안전성에 대한 데이타를 입수하였다. 정맥내 경로를 통해 지카 바이러스 10e5 PFU를 36일에 동물에 각각 기회 감염시켰다. 혈액 샘플을 포르말린 군의 경우 24시간 간격으로 최대 5일간, 그리고 BPL 불활성화 군의 경우 48시간 및 96시간 2 시점에 TCID50 (조직 배양물 감염 용량의 50%)에 의해 바이러스 혈증에 대한 예방을 모니터링하였으며, 바이러스 역가를 존재하는 경우 TCID50/mL로 표시하였다. 동물 감염 실험에서 테스트한 용량 군 1 ㎍ - 40 ㎍에서 바이러스 혈증에 대한 완전한 예방이 관찰되었다. 이에, BPL 및 포르말린 불활성화된 백신 제형을 Balb/c 마우스에서 IM 경로에 의해 0.5 ㎍, 0.25 ㎍ 및 0.125 ㎍/투여량으로 추가로 테스트하였으며, 낮은 희석율에서도 면역원성인 것으로 관찰되었다. 알럼 보강제 첨가된 제형의 경우, 0.25 mg 알루미늄 (알루미늄 하이드록사이드)/투여량을 위약 대조군으로 사용하였으며, 보강제 무-첨가 제형의 경우, 154 mM NaCl, 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신, pH 7.40을 포함하는 10 mM 포스페이트 완충제를 비히클 대조군으로서 사용하였다. 포르말린 불활성화된 제형 및 BPL 불활성화된 제형 모두 중화 항체를 높은 수준으로 유발하였으며, 도 5A, 도 5B 및 도 6에 도시된 바와 같이 바이러스 혈증을 예방하였다. 항원 단독 제형 역시 중화 항체를 높은 수준으로 유발하였으며, 바이러스 기회 감염으로부터 예방하였다. 곤충 세포에서 발현된 재조합 prME 단백질을 Balb/c (8 nos)에서 알루미늄 (알루미늄 하이드록사이드)을 0.25 mg/투여량으로 첨가하여 2가지 용량, 즉, 10 및 20 ㎍/투여량으로 제형화하여, 0일 및 21일에 근육내 주사하여 중화 항체를 유발하였으며, 그 데이타를 표 1에 나타낸다. 감마선 조사되고 과산화수소에 의해 불활성화된 지카 바이러스 항원을 용량 농도 10 ㎍으로, 알루미늄 (알루미늄 하이드록사이드)을 0.25 mg/투여량으로 첨가하여 제형화하여, Balb/c 마우스에 0일 및 21일에 IM 경로로 주사하였으며, PRNT50에 의해 중화 항체를 추정하기 위해 28일에 채혈하였다. 포르말린 불활성화된 바이러스 항원 10 ㎍을 실시예 5에 기술된 각 보강제를 첨가하여 제형화하여 4-6주령의 Balb/c 마우스 (5 nos/투여군)에 근육내 주사하였으며, 중화 항체 및 사이토카인을 추정하기 위해 백신 투여 후 21일째에 채혈하였다. 각 보강제에 대해 대조군을 포함시켰으며, 중화 항체 (≤10, PRNT50)를 검출할 수 없었으며, 데이타는 표시하지 않는다. 각 그룹에서 수집한 혈청을 이용해, 보강제 첨가된 제형의 PRNT50에 의한 중화 항체 역가를 도 4에 나타낸다. 상기한 보강제 첨가된 제형에 의해 중화 항체가 높은 수준으로 생성되었다.
아르보바이러스 항원들의 조합 백신을 하기 농도로 제조하여 Balb/c 마우스에서 테스트하였다: a) 3가 백신 조합물로서, 10 ㎍의 포르말린 불활성화된 지카 바이러스 항원, 20 ㎍의 BPL 불활성화된 치쿤구니야 바이러스 항원 및 6 ㎍의 포르말린 불활성화된 JE 항원, b) 10 ㎍의 포르말린 불활성화된 지카 바이러스 항원 및 20 ㎍의 BPL 불활성화된 CHIKV 바이러스 항원, c) 10 ㎍의 포르말린 불활성화된 지카 바이러스 항원 및 6 ㎍의 JE 바이러스 항원. 이들 백신 조합 모두 알루미늄 (알루미늄 하이드록사이드)을 0.25 mg/투여량으로 첨가하여 Balb/c 마우스 (각각 8 nos)에서 상기한 항원을 단독으로 포함하는 적절한 대조군과 함께 테스트하였으며, 또한 대조군 동물에는 동량의 알럼을 투여하였다. 1차 면역화 후 14일 및 21일에 동물에 부스터 접종하였다. 마지막 부스터 주사 후 7일째에 채혈하였다. 혈청 샘플을 사용해 Zika, CHIKV 및 JEV에 대한 중화 항체를 PRNT50에 의해 추정하였다. 이들 제형들 전체에 사용된 완충제는 154 mM NaCl이 첨가된 10 mM 포스페이트 완충제, pH 7.2 - 7.6이었다. 상기 기술된 방법들 모두 치쿤구니야 바이러스, 지카 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스의 임의의 유전자형/유전자형 변이체/혈청형 및 균주에 적용가능하다. 그 결과는 표 1을 참조한다.
표 1: 실시예에 기술된 다양한 항원 제형에 의해 생성되는 중화 항체.
테스트 군 | Log10PRNT50으로서 중화 항체 역가 | ||
Zika | CHIKV | JE | |
재조합 Zika prME - 10 ㎍ x 2회 투여 | 2.8 | - | - |
재조합 Zika prME - 20 ㎍ x 2회 투여 | 3.22 | - | - |
과산화수소 불활성화된 Zika 항원 - 10 ㎍ x 2회 투여 | 2.6 | - | - |
감마 조사된 Zika 항원 10 ㎍ x 2회 투여 | 2.71 | - | - |
Zika 알럼 흡착된 - 10 ㎍ x 3회 투여 | 3.06 | - | - |
치쿤구니야 알럼 흡착된 - 20 ㎍ x 3회 투여 | - | 2.808 | - |
JE 알럼 흡착된 - 6 ㎍ x 3회 투여 | - | - | 3.06 |
Zika (10 ㎍) + CHIKV (20 ㎍) x 3회 투여 | 2.95 | 2.68 | - |
Zika (10 ㎍) + JE (6 ㎍) x 3회 투여 | 2.80 | - | 3.28 |
Zika (10 ㎍) + CHIKV(20 ㎍) + JE (6 ㎍) x 3회 투여 | 2.79 | 2.63 | 3.21 |
표 1 범례: 알루미늄을 0.25 mg/투여량으로 첨가하여 제형화된 지카 바이러스의 정제된 재조합 prME 항원 및 과산화수소 불활성화된 지카 바이러스 항원과 감마 조사된 지카 바이러스 항원은 Balb/c 마우스에서 중화 항체를 유도하였다. 역가는 Log10PRNT50 값으로 나타낸다. 백신 조합물들은 2종 이상의 항원을 단일 제형으로 투여하였을 때 중화 항체를 유도하였으며, JE, Zika 및 CHIKV 바이러스 간에 유의한 항원 간섭은 관찰되지 않았다.
실시예
8: 수동 면역 실험
중화 항체가 지카 바이러스 감염을 예방하는 중요한 면역 연관성을 가진다는 개념의 증거는, 역가를 알고 있는 토끼 다클론 Zika 항혈청을 1회 주사함으로써 입증되었는데, PBS와 1:1로 희석한 항혈청 약 200 ㎕를 Balb/c 마우스에 복막내 주사하였으며, 8-24시간 후 지카 바이러스 10e5 PFU를 부피 100 ㎕로 정맥내 경로로 감염시켰다. 동일 수의 대조군 동물에 PBS, pH 7.4를 주사하고, 테스트 동물로서 바이러스 주사제를 투여하였다. 양쪽 동물 군에서 바이러스 혈증을 검출하기 위해 바이러스 감염 후 24, 48, 72, 96 및 144시간째에 채혈하였다. 수동 면역은 바이러스 혈증에 대한 완전한 보호를 제공하였으며, 감염성 바이러스를 TCID50에 의해 검출할 수 없었다. 도 7을 참조한다. 바이러스 혈증은 대조군 동물에서 검출되었으며, 바이러스 감염 후 최대 6일간 지속되었다. Zika 항체는 지카 바이러스 감염을 완화, 박멸 또는 예방하기 위한 치료제로서 사용될 수 있었다.
실시예
9: 중화 항체
역가
분석
여러가지 불활성화 물질로 불활성화되고 여러가지 보강제와 함께 제형화된 일가 Zika 백신을 모두 포함하는, 실시예 7에 기술된 동물에서 상기한 모든 백신 테스트에서 수득한 동물 혈청, 옹량 범위 연구에서 수득한 백신 항혈청 뿐만 아니라 상기 섹션에 기술된 CHIKV 및 JEV가 첨가된 조합 백신에서 수득한 동물 혈청에 대해, 표준 공정에 따라 50% 플라크 감소 중화 테스트 (PRNT50)에 의해 중화 항체를 분석하였다. 간략하게는, 분석 하루 전날, 6-웰 플레이트에 Vero 세포 (ATCC CCL-81)를 2.5 x 103/웰로 접종하고, 플레이트를 5% CO2 배양기에서 37℃에서 배양하였다. 표준화된 지카 바이러스 균주 (105 pfu/mL)를 동일 부피로 포함하는 MEM을 첨가하여 혈청 샘플을 4배 희석하여, 90분간 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 세포를 1 x PBS pH 7.4 (10 mM 포스페이트 + 150 mM NaCl)로 2번 헹구고, 혈청-바이러스 혼합물의 각 희석액 0.30 ml를 각 웰에 첨가하여, 5% CO2 배양기에서 37℃에서 90분간 인큐베이션하였다. 각 분석은 3세트로 수행하였다. 세포에 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 1% L-글루타민이 첨가된 MEM에서 0.85% 메틸 셀룰로스 2 ml을 적층하였다. 플레이트를 5% CO2 배양기에서 37℃에서 4일간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 후, 플라크를 10% 포르말린으로 고정하고, 1 x PBS, pH 7.4로 헹군 다음 0.1% 크리스탈 바이올렛으로 가시화하였다. 대조군 바이러스 샘플에 의해 형성된 플라크 수의 50% 감소를 유발하는 혈청의 최고 희석율을 PRNT50 역가로 추정하였다. 백신 조합으로부터 유래된 anti-CHIKV 및 anti-JE 항체 역시 PRNT50으로 추정하였다. 상기항 백신 항원들 모두 도 5 및 6에 도시된 바와 같이 중화 항체를 높은 수준으로 유발하였다.
실시예
10: 지카 바이러스 교차 중화 실험
포르말린 불활성화된 백신 항혈청은, 아프리카 유전자형의 상동성 MR766 바이러스 균주 및 아시아 유전자형의 FSS13025 지카 바이러스 균주 (GenBank Acc No. JN860885)를, MR766 및 FS13025 각각에 대해 PRNT50 역가 18105 및 18325의 EQUAL 효율 (EQUAL efficiency)로 교차 중화하였다. (본 실험 BS-3018은 미국 메릴랜드 게이더스버그 IBT Bioservices와 계약되었다). 간략하게는, MR766 및 FS13025 지카 바이러스 균주 둘다 무-혈청성 배지에 ~250 PFU로 희석하였다. 백신 항혈청 및 대조군 혈청 (위약)을 2배 희석으로 연속 희석하였다. 바이러스 샘플을 연속 희석된 혈청 샘플과 1:1로 혼합하여, 37℃에서 2시간 인큐베이션하였다. 24웰 플레이트에 접종한 Vero 세포를 희석물에 1시간 동안 감염시켰으며, 각 웰에 0.85% 메틸 셀룰로스를 첨가하여 3일간 인큐베이션하였다. 세포를 고정하여 플라크 분석에 의해 분석하였다. 플레이트를 스캐닝하고, 플라크 수를 4PL 커브 피트 (curve fit)를 이용한 PRNT50 역가 계산에 이용하였다. 한가지 유전자형의 백신이 이종의 균주를 100% 교차 중화하고, 지카 바이러스의 혈청형이 존재하지 않고, 임의 균주를 이용한 Zika의 불활성화된 백신이 임의의 유전자형 및 유전자형 변이체 또는 실제 임의의 지카 바이러스 균주를 이용하여 제조된 백신과 비슷하게 예방적이고 강력할 것이라고 입증되어 있기 때문에, 백신 항원 준비 방법, 제형 및 테스트는 모든 유전자형의 지카 바이러스에 전체적으로 적용가능하다. 이는, 곤충 세포에서 prME (서열번호 3의 단백질)로서 발현된 재조합 단백질에 대해 생성된 항체는 고 효율로 MR766 바이러스를 교차 중화한 경우에 추가로 입증되었다. 서열번호 3의 단백질은 아시아 유전자형에 비해 더 동시대 균주인 아프리카 유전자형의 지카 바이러스 균주 H/PF/013의 prME로부터 유래된다. 서열번호 6의 완전 ORF를 코딩하는 뉴클레오티드 서열번호 5의 상동적인 MR766 균주와 서열번호 8의 완전 ORF를 코딩하는 서열번호 7의 이종의 FSS13025 균주의 백신 항혈청의 교차 중화를 도 8A 및 도 8B에 도시한다.
실시예
11: 항체 ELISA
간략하게는, 지카 바이러스 항원을 96웰 플레이트에 코팅 완충제에 표준 농도로 밤새 2-8℃에서 코팅하였다. 플레이트 내용물은 버리고, 웰을 차단 완충제로 차단 처리한 다음 백신 항혈청을 연속 희석 수준으로 첨가하기 전에 잘 헹구었다. 각 백신 항혈청을 3세트로 분석하였다. 플레이트를 37℃에서 90분간 인큐베이션한 다음 항체 희석 완충제에 1:2500로 희석한 이차 항체 (항-마우스-IgG HRPO 접합체)를 첨가하였다. 각각의 웰을 세척 완충제 (PBST, pH 7.4)로 5번, PBS (pH 7.4)로 3번 각각 30초씩 헹구었다. 금방 준비한 기질 용액을 약 100 ㎕/웰로 첨가하여, 주위 온도에서 발색을 위해 10분간 인큐베이션하였다. 정지 용액 50 ㎕/웰을 첨가하여 발색을 중단하였다. 흡광도를 492 nm에서 판독하고, 결과를 기록하였다. 각 분석에서, 항원 블랭크, 일차 항체 및 이차 항체 블랭크를 대조군으로 포함시켰다. 혈청변환 컷 오프 값 (seroconversion cut off value) = 노출 전 평균 역가 + (3 x 표준편차). 파지티브 혈청변환된 샘플의, 노출 전 역가와 동일한 역가를 나타내는, 최종 희석율을 동정하였다. 파지티브 혈청변환된 샘플의 종결 점의 두번째 희석율의 역수를 항체 엔드포인트 역가로서 해석하였다. BPL 불활성화된 및 포르말린 불활성화된 Zika 백신 제형들에 대한 항체 역가는 항원 단독에 비해 알루미늄 하이드록사이드 첨가시 더 높았다. 백신을 각 용량으로 투여한 후 모든 용량의 포르말린 불활성화된 백신의 백신 제형 (도 9A-9C) 및 BPL 불활성화된 백신의 모든 용량 (데이타 도시 안함)이 항체를 높은 수준으로 유발하였으며, 이는 백신을 지카 바이러스에 대해 확고한 면역 반응을 유발하기 위해 1회 또는 2회 이상 투여로서 투여할 수 있다는 것을 검증해준다.
실시예
12: 항체 결합활성
백신에 대한 항체 반응의 질을 항체 결합활성 분석에 의해 추정하였다. 항원-항체 결합성 결합활성은 B 세포에서 친화성 성숙도 (degree of affinity maturation)이다. 높은 항체 결합활성은 여러 백신 실험들에서 중화 항체와 연관되어 있다. 결합활성 지수를 결정하기 전에, 0 M - 6 M 농도의 소듐 이소티오시아네이트 (NaSCN)를 사용해 0.25 M 간격으로 0 - 2.0 M에서 타이트레이션을 수행하였다. 항원 코팅된 플레이트에 일차 항혈청을 첨가하여 인큐베이션한 후, 플레이트를 15분간 NaSCN을 차등 농도로 첨가하여 이따금 교반하면서 인큐베이션하였으며, 헹군 다음 일반 ELISA에서 발색시켰다. 각 농도에서 수득되는 광학 밀도를 그래프로 작성하였다. 최고 OD (A)를 그래프에 표시하고 절반 (A/2) 지점을 표시한 다음 A/2에서 OD 커브 간의 거리를 NaSCN 쉬프트 값으로 측정하였다. NaSCN 쉬프트는 프라임 투여에 비해 1차 부스터 투여 후 더 높았으며, 2차 부스터 투여 후 고정되어 유지되거나 또는 미미하게 증가하였는데, 이는 고 친화성 항체가 경시적으로 그리고 부스터 주사에 의해 발생된다는 것을 의미한다. ELISA 타이트레이션에서 기준 포인트를 취하여 결합활성 지수 (AI)를 계산하였으며, 이는 카오트로픽 물질 (chaotropic agent) NaSCN 처리 및 비-처리된 혈청 샘플의 ELISA에서 항체 농도 (흡광도로 측정)의 비이다. 포르말린 불활성화된 Zika 백신 1 ㎍인 심지어 최소 단독 용량 농도에서도, 항원에 대한 친화성이 높은 항체가 검출되었으며, 이는 백신이 낮은 농도의 백신 항원에서도 강력하다는 것을 시사한다 (도 10 참조).
실시예
13: 사이토카인 프로파일링
알루미늄 하이드록사이드를 포함하는 다양한 보강제를 첨가하여 제형화된 포르말린 불활성화된 Zika 항원을 2회 투여한 후 마우스 혈청에서, 그리고 비교를 위한 항원 단독 대조군에서 Th1 및 Th2 사이토카인을 추정하였다. 마우스 ELISA 키트 - Th1 / Th2 (Catalog No. 88-7711-44, eBioscience)를 IL-2, IFN gamma, IL-4 및 IL-10을 추정하는데 이용하였으며, 키트에 제공된 표준 물질을 이용해 키트 프로토콜과 동일한 방법으로 수행하였다. 사이토카인의 농도는 pg/mL로 표시된다. Th1 사이토카인 농도 결과를 도 11A 및 도 11B에 도시하며, Th2 사이토카인의 경과는 도 12A 및 도 12B에 도시한다.
실시예
14: 바이러스
역가
추정
상류 및 하류 바이오프로세스 샘플에서 감염성 바이러스 입자의 양, 동물 감염 실험의 지카 바이러스 역가를 TCID50 (조직 배양물 감염 용량의 50%) 분석에 의해 측정하였다. 본 분석은 세포의 50%에서 세포변성 효과 (CPE)를 발생시키는 바이러스 샘플의 희석율을 측정한다. Vero 세포를 96웰 마이크로플레이트에 접종하여, 5% CO2, 37℃에서 밤새 배양하였다. 세포에 바이러스 샘플 10배 연속 희석물로 감염시킨 다음 5일간 5% CO2, 33℃에서 인큐베이션하였다. 세포를 CPE에 대해 조사하였으며, Reed & Muench (참조문헌) 방법에 따라 TCID50 역가를 계산하였다. 결과는 log10 역가 (10 x TCID50 units/mL)로 표시한다. 또는, 플라크 분석을 이용하고, 역가를 플라크 형성 단위, PFU /mL로 표시하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> BHARAT BIOTECH INTERNATIONAL LIMITED
<120> VACCINE COMBINATIONS FOR PROPHYLAXIS AGAINST ARBOVIRAL INFECTIONS
<130> P 15-309-IN
<140> 3652/CHE/2015
<141> 2015-07-16
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2121
<212> DNA
<213> prME, Zika Asian genotype
<400> 1
ctcgaggaat tcggatccaa ctcctaaaaa accgccacca tggcagatac cagcgtcggc 60
atcgtcggac tcttgttgat taccacggca atggcagcag aagtgacccg caggggcagc 120
gcctactaca tgtacctcga caggaacgat gcgggagagg ctatcagctt ccctaccact 180
ttgggcatga acaagtgtta catccagatt atggacctgg gtcacatgtg cgatgctacc 240
atgtcttacg aatgtcctat gctggacgag ggcgtggaac ccgacgatgt cgattgctgg 300
tgtaacacaa cgagtacttg ggtggtgtac ggtacatgtc accataagaa aggtgaagct 360
aggcgttcga ggagagctgt gacgctcccc agtcactcga ccaggaagtt gcagactaga 420
agtcaaacat ggctggagtc gcgcgaatac acaaaacatc tgatcagggt cgaaaactgg 480
attttcagaa accctggatt cgctctcgct gccgcagcga tcgcttggct gctcggttcc 540
agcacctccc aaaaggttat ttacctggtc atgatcttgc tgattgctcc cgcctactcc 600
atccgctgca ttggcgttag caaccgtgac ttcgtggagg gaatgagcgg tggcacttgg 660
gtggatgttg tgttggaaca cggaggttgt gtcacggtta tggctcagga caagccaacc 720
gttgatatcg agctggtcac cactacagtt tctaacatgg ctgaggtcag gtcatactgc 780
tacgaagcct ccatcagcga catggcatct gattcaagat gtccgaccca aggtgaagct 840
tacctcgaca agcagtcaga tactcaatac gtctgcaaac gcacattggt tgaccgtggc 900
tggggaaacg gttgtggcct cttcggaaag ggtagtttgg tcacgtgcgc caaattcgca 960
tgtagtaaga aaatgaccgg caagtcgatc cagccagaga acctggaata ccgcattatg 1020
ctctctgtgc acggaagtca acattcgggt atgatcgtca acgacacggg ccacgagacc 1080
gatgaaaacc gcgccaaggt ggagatcacg cctaactctc cccgtgcaga agctaccctc 1140
ggcggattcg gatcactggg tctcgactgc gagccccgta ctggcttgga cttctcagat 1200
ttgtactacc tgacaatgaa caacaagcac tggctcgtcc ataaagaatg gttccacgac 1260
atcccactgc cttggcacgc tggagctgat actggcaccc ctcactggaa caacaaggag 1320
gccctggtgg agttcaagga cgcacatgcg aaacgccaga cagtcgttgt gctcggctcc 1380
caagaaggag ctgtgcacac tgctctggcc ggtgctctgg aggccgaaat ggacggcgca 1440
aagggacgtc tgtcttcagg ccatttgaaa tgcaggctga agatggacaa attgagactg 1500
aagggagtga gttactcgtt gtgtacggct gccttcactt tcacaaaaat ccctgctgag 1560
actctgcacg gcacggtgac cgtcgaagtt cagtacgccg gtactgacgg accatgcaag 1620
gtgccggctc agatggctgt cgatatgcaa actttgacac cagtcggcag gctgatcaca 1680
gctaacccgg ttattacgga gtctaccgaa aactcaaaga tgatgctgga gctggaccct 1740
cctttcggag attcctacat cgtgattggc gtcggagaaa agaaaatcac ccaccattgg 1800
cacagatccg gtagcactat tggcaaggcc ttcgaggcaa cagttcgcgg tgcgaaacgt 1860
atggctgtgc tgggagacac tgcctgggat ttcggttccg tgggtggtgc tctgaactcc 1920
ctgggcaagg gcatccacca gattttcgga gcagcgttca aaagcctgtt cggaggtatg 1980
tcctggttca gccaaatcct cattggtact ctcttgatgt ggctgggcct caacacaaag 2040
aacggatcta tctcactgat gtgcttggct ttgggaggtg ttttgatctt cttgtctact 2100
gctgtgagcg ccgatgtggg a 2121
<210> 2
<211> 2079
<212> DNA
<213> prME, Zika MR766
<400> 2
atggcagaca ccagcatcgg aatcattggc ctcctgctga ctacagccat ggcagcagag 60
atcactagac gcgggagtgc atactacatg tacttggata ggagcgatgc cgggaaggcc 120
atttcgtttg ctaccacatt gggagtgaac aagtgccacg tacagatcat ggacctcggg 180
cacatgtgtg acgccaccat gagttatgag tgccctatgc tggatgaggg agtggaacca 240
gatgatgtcg attgctggtg caacacgaca tcaacttggg ttgtgtacgg aacctgtcat 300
cacaaaaaag gtgaggcacg gcgatctaga agagccgtga cgctcccttc tcactctaca 360
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gcctggcttt tgggaagctc gacgagccaa aaagtcatat acttggtcat gatactgctg 540
attgccccgg catacagtat caggtgcatt ggagtcagca atagagactt cgtggagggc 600
atgtcaggtg ggacctgggt tgatgttgtc ttggaacatg gaggctgcgt taccgtgatg 660
gcacaggaca agccaacagt tgacatagag ttggtcacga cgacggttag taacatggcc 720
gaggtaagat cctattgcta cgaggcatcg atatcggaca tggcttcgga cagtcgttgc 780
ccaacacaag gtgaagccta ccttgacaag caatcagaca ctcaatatgt ctgcaaaaga 840
acattagtgg acagaggttg gggaaacggt tgtggacttt ttggcaaagg gagcttggtg 900
acatgtgcca agtttacgtg ttctaagaag atgaccggga agagcattca accggaaaat 960
ctggagtatc ggataatgct atcagtgcat ggctcccagc atagcgggat gattgtcaat 1020
gatacaggat atgaaactga cgaaaataga gcgaaagtcg aggttacgcc taattcacca 1080
agagcggaag caaccttggg aggctttgga agcttaggac ttgactgtga accaaggaca 1140
ggccttgact tttcagatct gtattacctg accatgaaca ataagcattg gttggtgcac 1200
aaagagtggt ttcatgacat cccattgcct tggcatgctg gggcagacac cggaactcca 1260
cactggaaca acaaagaggc attggtagaa ttcaaggatg cccacgccaa gaggcaaacc 1320
gtcgtcgttc tggggagcca ggaaggagcc gttcacacgg ctctcgctgg agctctagag 1380
gctgagatgg atggtgcaaa gggaaagctg ttctctggcc atttgaaatg ccgcctaaaa 1440
atggacaagc ttagattgaa gggcgtgtca tattccttgt gcactgcggc attcacattc 1500
accaaggtcc cagctgaaac actgcatgga acagtcacag tggaggtgca gtatgcaggg 1560
acagatggac cctgcaagat cccagtccag atggcggtgg acatgcagac cctgacccca 1620
gttggaaggc tgataaccgc caaccccgtg attactgaaa gcactgagaa ctcaaagatg 1680
atgttggagc ttgacccacc atttggggat tcttacattg tcataggagt tggggacaag 1740
aaaatcaccc accactggca taggagtggt agcaccatcg gaaaggcatt tgaggccact 1800
gtgagaggcg ccaagagaat ggcagtcctg ggggatacag cctgggactt cggatcagtc 1860
gggggtgtgt tcaactcact gggtaagggc attcaccaga tttttggagc agccttcaaa 1920
tcactgtttg gaggaatgtc ctggttctca cagatcctca taggcacgct gctagtgtgg 1980
ttaggtttga acacaaagaa tggatctatc tccctcacat gcttggccct ggggggagtg 2040
atgatcttcc tctccacggc tgtttctgct gacgtgggg 2079
<210> 3
<211> 694
<212> PRT
<213> prME, Zika Asian genotype
<400> 3
Met Ala Asp Thr Ser Val Gly Ile Val Gly Leu Leu Leu Ile Thr Thr
1 5 10 15
Ala Met Ala Ala Glu Val Thr Arg Arg Gly Ser Ala Tyr Tyr Met Tyr
20 25 30
Leu Asp Arg Asn Asp Ala Gly Glu Ala Ile Ser Phe Pro Thr Thr Leu
35 40 45
Gly Met Asn Lys Cys Tyr Ile Gln Ile Met Asp Leu Gly His Met Cys
50 55 60
Asp Ala Thr Met Ser Tyr Glu Cys Pro Met Leu Asp Glu Gly Val Glu
65 70 75 80
Pro Asp Asp Val Asp Cys Trp Cys Asn Thr Thr Ser Thr Trp Val Val
85 90 95
Tyr Gly Thr Cys His His Lys Lys Gly Glu Ala Arg Arg Ser Arg Arg
100 105 110
Ala Val Thr Leu Pro Ser His Ser Thr Arg Lys Leu Gln Thr Arg Ser
115 120 125
Gln Thr Trp Leu Glu Ser Arg Glu Tyr Thr Lys His Leu Ile Arg Val
130 135 140
Glu Asn Trp Ile Phe Arg Asn Pro Gly Phe Ala Leu Ala Ala Ala Ala
145 150 155 160
Ile Ala Trp Leu Leu Gly Ser Ser Thr Ser Gln Lys Val Ile Tyr Leu
165 170 175
Val Met Ile Leu Leu Ile Ala Pro Ala Tyr Ser Ile Arg Cys Ile Gly
180 185 190
Val Ser Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Met Ser Gly Gly Thr Trp Val
195 200 205
Asp Val Val Leu Glu His Gly Gly Cys Val Thr Val Met Ala Gln Asp
210 215 220
Lys Pro Thr Val Asp Ile Glu Leu Val Thr Thr Thr Val Ser Asn Met
225 230 235 240
Ala Glu Val Arg Ser Tyr Cys Tyr Glu Ala Ser Ile Ser Asp Met Ala
245 250 255
Ser Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala Tyr Leu Asp Lys Gln
260 265 270
Ser Asp Thr Gln Tyr Val Cys Lys Arg Thr Leu Val Asp Arg Gly Trp
275 280 285
Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Val Thr Cys Ala
290 295 300
Lys Phe Ala Cys Ser Lys Lys Met Thr Gly Lys Ser Ile Gln Pro Glu
305 310 315 320
Asn Leu Glu Tyr Arg Ile Met Leu Ser Val His Gly Ser Gln His Ser
325 330 335
Gly Met Ile Val Asn Asp Thr Gly His Glu Thr Asp Glu Asn Arg Ala
340 345 350
Lys Val Glu Ile Thr Pro Asn Ser Pro Arg Ala Glu Ala Thr Leu Gly
355 360 365
Gly Phe Gly Ser Leu Gly Leu Asp Cys Glu Pro Arg Thr Gly Leu Asp
370 375 380
Phe Ser Asp Leu Tyr Tyr Leu Thr Met Asn Asn Lys His Trp Leu Val
385 390 395 400
His Lys Glu Trp Phe His Asp Ile Pro Leu Pro Trp His Ala Gly Ala
405 410 415
Asp Thr Gly Thr Pro His Trp Asn Asn Lys Glu Ala Leu Val Glu Phe
420 425 430
Lys Asp Ala His Ala Lys Arg Gln Thr Val Val Val Leu Gly Ser Gln
435 440 445
Glu Gly Ala Val His Thr Ala Leu Ala Gly Ala Leu Glu Ala Glu Met
450 455 460
Asp Gly Ala Lys Gly Arg Leu Ser Ser Gly His Leu Lys Cys Arg Leu
465 470 475 480
Lys Met Asp Lys Leu Arg Leu Lys Gly Val Ser Tyr Ser Leu Cys Thr
485 490 495
Ala Ala Phe Thr Phe Thr Lys Ile Pro Ala Glu Thr Leu His Gly Thr
500 505 510
Val Thr Val Glu Val Gln Tyr Ala Gly Thr Asp Gly Pro Cys Lys Val
515 520 525
Pro Ala Gln Met Ala Val Asp Met Gln Thr Leu Thr Pro Val Gly Arg
530 535 540
Leu Ile Thr Ala Asn Pro Val Ile Thr Glu Ser Thr Glu Asn Ser Lys
545 550 555 560
Met Met Leu Glu Leu Asp Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr Ile Val Ile
565 570 575
Gly Val Gly Glu Lys Lys Ile Thr His His Trp His Arg Ser Gly Ser
580 585 590
Thr Ile Gly Lys Ala Phe Glu Ala Thr Val Arg Gly Ala Lys Arg Met
595 600 605
Ala Val Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser Val Gly Gly Ala
610 615 620
Leu Asn Ser Leu Gly Lys Gly Ile His Gln Ile Phe Gly Ala Ala Phe
625 630 635 640
Lys Ser Leu Phe Gly Gly Met Ser Trp Phe Ser Gln Ile Leu Ile Gly
645 650 655
Thr Leu Leu Met Trp Leu Gly Leu Asn Thr Lys Asn Gly Ser Ile Ser
660 665 670
Leu Met Cys Leu Ala Leu Gly Gly Val Leu Ile Phe Leu Ser Thr Ala
675 680 685
Val Ser Ala Asp Val Gly
690
<210> 4
<211> 693
<212> PRT
<213> prME, Zika MR766 strain
<400> 4
Met Ala Asp Thr Ser Ile Gly Ile Ile Gly Leu Leu Leu Thr Thr Ala
1 5 10 15
Met Ala Ala Glu Ile Thr Arg Arg Gly Ser Ala Tyr Tyr Met Tyr Leu
20 25 30
Asp Arg Ser Asp Ala Gly Lys Ala Ile Ser Phe Ala Thr Thr Leu Gly
35 40 45
Val Asn Lys Cys His Val Gln Ile Met Asp Leu Gly His Met Cys Asp
50 55 60
Ala Thr Met Ser Tyr Glu Cys Pro Met Leu Asp Glu Gly Val Glu Pro
65 70 75 80
Asp Asp Val Asp Cys Trp Cys Asn Thr Thr Ser Thr Trp Val Val Tyr
85 90 95
Gly Thr Cys His His Lys Lys Gly Glu Ala Arg Arg Ser Arg Arg Ala
100 105 110
Val Thr Leu Pro Ser His Ser Thr Arg Lys Leu Gln Thr Arg Ser Gln
115 120 125
Thr Trp Leu Glu Ser Arg Glu Tyr Thr Lys His Leu Ile Lys Val Glu
130 135 140
Asn Trp Ile Phe Arg Asn Pro Gly Phe Ala Leu Val Ala Val Ala Ile
145 150 155 160
Ala Trp Leu Leu Gly Ser Ser Thr Ser Gln Lys Val Ile Tyr Leu Val
165 170 175
Met Ile Leu Leu Ile Ala Pro Ala Tyr Ser Ile Arg Cys Ile Gly Val
180 185 190
Ser Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Met Ser Gly Gly Thr Trp Val Asp
195 200 205
Val Val Leu Glu His Gly Gly Cys Val Thr Val Met Ala Gln Asp Lys
210 215 220
Pro Thr Val Asp Ile Glu Leu Val Thr Thr Thr Val Ser Asn Met Ala
225 230 235 240
Glu Val Arg Ser Tyr Cys Tyr Glu Ala Ser Ile Ser Asp Met Ala Ser
245 250 255
Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala Tyr Leu Asp Lys Gln Ser
260 265 270
Asp Thr Gln Tyr Val Cys Lys Arg Thr Leu Val Asp Arg Gly Trp Gly
275 280 285
Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Val Thr Cys Ala Lys
290 295 300
Phe Thr Cys Ser Lys Lys Met Thr Gly Lys Ser Ile Gln Pro Glu Asn
305 310 315 320
Leu Glu Tyr Arg Ile Met Leu Ser Val His Gly Ser Gln His Ser Gly
325 330 335
Met Ile Val Asn Asp Thr Gly Tyr Glu Thr Asp Glu Asn Arg Ala Lys
340 345 350
Val Glu Val Thr Pro Asn Ser Pro Arg Ala Glu Ala Thr Leu Gly Gly
355 360 365
Phe Gly Ser Leu Gly Leu Asp Cys Glu Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe
370 375 380
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Lys Glu Trp Phe His Asp Ile Pro Leu Pro Trp His Ala Gly Ala Asp
405 410 415
Thr Gly Thr Pro His Trp Asn Asn Lys Glu Ala Leu Val Glu Phe Lys
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Gly Ala Val His Thr Ala Leu Ala Gly Ala Leu Glu Ala Glu Met Asp
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Gly Ala Lys Gly Lys Leu Phe Ser Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys
465 470 475 480
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485 490 495
Ala Phe Thr Phe Thr Lys Val Pro Ala Glu Thr Leu His Gly Thr Val
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515 520 525
Val Gln Met Ala Val Asp Met Gln Thr Leu Thr Pro Val Gly Arg Leu
530 535 540
Ile Thr Ala Asn Pro Val Ile Thr Glu Ser Thr Glu Asn Ser Lys Met
545 550 555 560
Met Leu Glu Leu Asp Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr Ile Val Ile Gly
565 570 575
Val Gly Asp Lys Lys Ile Thr His His Trp His Arg Ser Gly Ser Thr
580 585 590
Ile Gly Lys Ala Phe Glu Ala Thr Val Arg Gly Ala Lys Arg Met Ala
595 600 605
Val Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp Phe Gly Ser Val Gly Gly Val Phe
610 615 620
Asn Ser Leu Gly Lys Gly Ile His Gln Ile Phe Gly Ala Ala Phe Lys
625 630 635 640
Ser Leu Phe Gly Gly Met Ser Trp Phe Ser Gln Ile Leu Ile Gly Thr
645 650 655
Leu Leu Val Trp Leu Gly Leu Asn Thr Lys Asn Gly Ser Ile Ser Leu
660 665 670
Thr Cys Leu Ala Leu Gly Gly Val Met Ile Phe Leu Ser Thr Ala Val
675 680 685
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690
<210> 5
<211> 10269
<212> DNA
<213> Zika MR766 strain
<400> 5
atgaaaaacc caaagaagaa atccggagga ttccggattg tcaatatgct aaaacgcgga 60
gtagcccgtg taaacccctt gggaggtttg aagaggttgc cagccggact tctgctgggt 120
catggaccca tcagaatggt tttggcgata ctagcctttt tgagatttac agcaatcaag 180
ccatcactgg gccttatcaa cagatggggt tccgtgggga aaaaagaggc tatggaaata 240
ataaagaagt tcaagaaaga tcttgctgcc atgttgagaa taatcaatgc taggaaagag 300
aggaagagac gtggcgcaga caccagcatc ggaatcattg gcctcctgct gactacagcc 360
atggcagcag agatcactag acgcgggagt gcatactaca tgtacttgga taggagcgat 420
gccgggaagg ccatttcgtt tgctaccaca ttgggagtga acaagtgcca cgtacagatc 480
atggacctcg ggcacatgtg tgacgccacc atgagttatg agtgccctat gctggatgag 540
ggagtggaac cagatgatgt cgattgctgg tgcaacacga catcaacttg ggttgtgtac 600
ggaacctgtc atcacaaaaa aggtgaggca cggcgatcta gaagagccgt gacgctccct 660
tctcactcta caaggaagtt gcaaacgcgg tcgcagacct ggttagaatc aagagaatac 720
acgaagcact tgatcaaggt tgaaaactgg atattcagga accccgggtt tgcgctagtg 780
gccgttgcca ttgcctggct tttgggaagc tcgacgagcc aaaaagtcat atacttggtc 840
atgatactgc tgattgcccc ggcatacagt atcaggtgca ttggagtcag caatagagac 900
ttcgtggagg gcatgtcagg tgggacctgg gttgatgttg tcttggaaca tggaggctgc 960
gttaccgtga tggcacagga caagccaaca gttgacatag agttggtcac gacgacggtt 1020
agtaacatgg ccgaggtaag atcctattgc tacgaggcat cgatatcgga catggcttcg 1080
gacagtcgtt gcccaacaca aggtgaagcc taccttgaca agcaatcaga cactcaatat 1140
gtctgcaaaa gaacattagt ggacagaggt tggggaaacg gttgtggact ttttggcaaa 1200
gggagcttgg tgacatgtgc caagtttacg tgttctaaga agatgaccgg gaagagcatt 1260
caaccggaaa atctggagta tcggataatg ctatcagtgc atggctccca gcatagcggg 1320
atgattgtca atgatacagg atatgaaact gacgaaaata gagcgaaagt cgaggttacg 1380
cctaattcac caagagcgga agcaaccttg ggaggctttg gaagcttagg acttgactgt 1440
gaaccaagga caggccttga cttttcagat ctgtattacc tgaccatgaa caataagcat 1500
tggttggtgc acaaagagtg gtttcatgac atcccattgc cttggcatgc tggggcagac 1560
accggaactc cacactggaa caacaaagag gcattggtag aattcaagga tgcccacgcc 1620
aagaggcaaa ccgtcgtcgt tctggggagc caggaaggag ccgttcacac ggctctcgct 1680
ggagctctag aggctgagat ggatggtgca aagggaaagc tgttctctgg ccatttgaaa 1740
tgccgcctaa aaatggacaa gcttagattg aagggcgtgt catattcctt gtgcactgcg 1800
gcattcacat tcaccaaggt cccagctgaa acactgcatg gaacagtcac agtggaggtg 1860
cagtatgcag ggacagatgg accctgcaag atcccagtcc agatggcggt ggacatgcag 1920
accctgaccc cagttggaag gctgataacc gccaaccccg tgattactga aagcactgag 1980
aactcaaaga tgatgttgga gcttgaccca ccatttgggg attcttacat tgtcatagga 2040
gttggggaca agaaaatcac ccaccactgg cataggagtg gtagcaccat cggaaaggca 2100
tttgaggcca ctgtgagagg cgccaagaga atggcagtcc tgggggatac agcctgggac 2160
ttcggatcag tcgggggtgt gttcaactca ctgggtaagg gcattcacca gatttttgga 2220
gcagccttca aatcactgtt tggaggaatg tcctggttct cacagatcct cataggcacg 2280
ctgctagtgt ggttaggttt gaacacaaag aatggatcta tctccctcac atgcttggcc 2340
ctggggggag tgatgatctt cctctccacg gctgtttctg ctgacgtggg gtgctcagtg 2400
gacttctcaa aaaaggaaac gagatgtggc acgggggtat tcatctataa tgatgttgaa 2460
gcctggaggg accggtacaa gtaccatcct gactcccccc gcagattggc agcagcagtc 2520
aagcaggcct gggaagaggg gatctgtggg atctcatccg tttcaagaat ggaaaacatc 2580
atgtggaaat cagtagaagg ggagctcaat gctatcctag aggagaatgg agttcaactg 2640
acagttgttg tgggatctgt aaaaaacccc atgtggagag gtccacaaag attgccagtg 2700
cctgtgaatg agctgcccca tggctggaaa gcctggggga aatcgtattt tgttagggcg 2760
gcaaagacca acaacagttt tgttgtcgac ggtgacacac tgaaggaatg tccgcttgag 2820
cacagagcat ggaatagttt tcttgtggag gatcacgggt ttggagtctt ccacaccagt 2880
gtctggctta aggtcagaga agattactca ttagaatgtg acccagccgt cataggaaca 2940
gctgttaagg gaagggaggc cgcgcacagt gatctgggct attggattga aagtgaaaag 3000
aatgacacat ggaggctgaa gagggcccac ctgattgaga tgaaaacatg tgaatggcca 3060
aagtctcaca cattgtggac agatggagta gaagaaagtg atcttatcat acccaagtct 3120
ttagctggtc cactcagcca ccacaacacc agagagggtt acagaaccca agtgaaaggg 3180
ccatggcaca gtgaagagct tgaaatccgg tttgaggaat gtccaggcac caaggtttac 3240
gtggaggaga catgcggaac tagaggacca tctctgagat caactactgc aagtggaagg 3300
gtcattgagg aatggtgctg tagggaatgc acaatgcccc cactatcgtt tcgagcaaaa 3360
gacggctgct ggtatggaat ggagataagg cccaggaaag aaccagagag caacttagtg 3420
aggtcaatgg tgacagcggg gtcaaccgat catatggacc acttctctct tggagtgctt 3480
gtgattctac tcatggtgca ggaggggttg aagaagagaa tgaccacaaa gatcatcatg 3540
agcacatcaa tggcagtgct ggtagtcatg atcttgggag gattttcaat gagtgacctg 3600
gccaagcttg tgatcctgat gggtgctact ttcgcagaaa tgaacactgg aggagatgta 3660
gctcacttgg cattggtagc ggcatttaaa gtcagaccag ccttgctggt ctccttcatt 3720
ttcagagcca attggacacc ccgtgagagc atgctgctag ccctggcttc gtgtcttctg 3780
caaactgcga tctctgctct tgaaggtgac ttgatggtcc tcattaatgg atttgctttg 3840
gcctggttgg caattcgagc aatggccgtg ccacgcactg acaacatcgc tctaccaatc 3900
ttggctgctc taacaccact agctcgaggc acactgctcg tggcatggag agcgggcctg 3960
gctacttgtg gagggatcat gctcctctcc ctgaaaggga aaggtagtgt gaagaagaac 4020
ctgccatttg tcatggccct gggattgaca gctgtgaggg tagtagaccc tattaatgtg 4080
gtaggactac tgttactcac aaggagtggg aagcggagct ggccccctag tgaagttctc 4140
acagccgttg gcctgatatg tgcactggcc ggagggtttg ccaaggcaga cattgagatg 4200
gctggaccca tggctgcagt aggcttgcta attgtcagct atgtggtctc gggaaagagt 4260
gtggacatgt acattgaaag agcaggtgac atcacatggg aaaaggacgc ggaagtcact 4320
ggaaacagtc ctcggcttga cgtggcactg gatgagagtg gtgatttctc cttggtagag 4380
gaagatggtc cacccatgag agagatcata ctcaaggtgg tcctgatggc catctgtggc 4440
atgaacccaa tagctatacc ttttgctgca ggagcgtggt atgtgtatgt gaagactggg 4500
aaaaggagtg gcgccctctg ggacgtgcct gctcccaaag aagtgaagaa aggagagacc 4560
acagatggag tgtacagagt gatgactcgc agactgctag gttcaacaca ggttggagtg 4620
ggagtcatgc aagagggagt cttccacacc atgtggcacg ttacaaaagg agccgcactg 4680
aggagcggtg agggaagact tgatccatac tggggggatg tcaagcagga cttggtgtca 4740
tactgtgggc cttggaagtt ggatgcagct tgggatggac tcagcgaggt acagcttttg 4800
gccgtacctc ccggagagag ggccagaaac attcagaccc tgcctggaat attcaagaca 4860
aaggacgggg acatcggagc agttgctctg gactaccctg cagggacctc aggatctccg 4920
atcctagaca aatgtggaag agtgatagga ctctatggca atggggttgt gatcaagaat 4980
ggaagctatg ttagtgctat aacccaggga aagagggagg aggagactcc ggttgaatgt 5040
ttcgaaccct cgatgctgaa gaagaagcag ctaactgtct tggatctgca tccaggagcc 5100
ggaaaaacca ggagagttct tcctgaaata gtccgtgaag ccataaaaaa gagactccgg 5160
acagtgatct tggcaccaac tagggttgtc gctgctgaga tggaggaggc cttgagagga 5220
cttccggtgc gttacatgac aacagcagtc aacgtcaccc attctgggac agaaatcgtt 5280
gatttgatgt gccatgccac tttcacttca cgcttactac aacccatcag agtccctaat 5340
tacaatctct acatcatgga tgaagcccac ttcacagacc cctcaagtat agctgcaaga 5400
ggatacatat caacaagggt tgaaatgggc gaggcggctg ccatttttat gactgccaca 5460
ccaccaggaa cccgtgatgc gtttcctgac tctaactcac caatcatgga cacagaagtg 5520
gaagtcccag agagagcctg gagctcaggc tttgattggg tgacagacca ttctgggaaa 5580
acagtttggt tcgttccaag cgtgagaaac ggaaatgaaa tcgcagcctg tctgacaaag 5640
gctggaaagc gggtcataca gctcagcagg aagacttttg agacagaatt tcagaaaaca 5700
aaaaatcaag agtgggactt tgtcataaca actgacatct cagagatggg cgccaacttc 5760
aaggctgacc gggtcataga ctctaggaga tgcctaaaac cagtcatact tgatggtgag 5820
agagtcatct tggctgggcc catgcctgtc acgcatgcta gtgctgctca gaggagagga 5880
cgtataggca ggaaccctaa caaacctgga gatgagtaca tgtatggagg tgggtgtgca 5940
gagactgatg aaggccatgc acactggctt gaagcaagaa tgcttcttga caacatctac 6000
ctccaggatg gcctcatagc ctcgctctat cggcctgagg ccgataaggt agccgccatt 6060
gagggagagt ttaagctgag gacagagcaa aggaagacct tcgtggaact catgaagaga 6120
ggagaccttc ccgtctggct agcctatcag gttgcatctg ccggaataac ttacacagac 6180
agaagatggt gctttgatgg cacaaccaac aacaccataa tggaagacag cgtaccagca 6240
gaggtgtgga caaagtatgg agagaagaga gtgctcaaac cgagatggat ggatgctagg 6300
gtctgttcag accatgcggc cctgaagtcg ttcaaagaat tcgccgctgg aaaaagagga 6360
gcggctttgg gagtaatgga ggccctggga acactgccag gacacatgac agagaggttt 6420
caggaagcca ttgacaacct cgccgtgctc atgcgagcag agactggaag caggccttat 6480
aaggcagcgg cagcccaact gccggagacc ctagagacca ttatgctctt aggtttgctg 6540
ggaacagttt cactggggat cttcttcgtc ttgatgcgga ataagggcat cgggaagatg 6600
ggctttggaa tggtaaccct tggggccagt gcatggctca tgtggctttc ggaaattgaa 6660
ccagccagaa ttgcatgtgt cctcattgtt gtgtttttat tactggtggt gctcataccc 6720
gagccagaga agcaaagatc tccccaagat aaccagatgg caattatcat catggtggca 6780
gtgggccttc taggtttgat aactgcaaac gaacttggat ggctggaaag aacaaaaaat 6840
gacatagctc atctaatggg aaggagagaa gaaggagcaa ccatgggatt ctcaatggac 6900
attgatctgc ggccagcctc cgcctgggct atctatgccg cattgacaac tctcatcacc 6960
ccagctgtcc aacatgcggt aaccacttca tacaacaact actccttaat ggcgatggcc 7020
acacaagctg gagtgctgtt tggcatgggc aaagggatgc cattttatgc atgggacctt 7080
ggagtcccgc tgctaatgat gggttgctat tcacaattaa cacccctgac tctgatagta 7140
gctatcattc tgcttgtggc gcactacatg tacttgatcc caggcctaca agcggcagca 7200
gcgcgtgctg cccagaaaag gacagcagct ggcatcatga agaatcccgt tgtggatgga 7260
atagtggtaa ctgacattga cacaatgaca atagaccccc aggtggagaa gaagatggga 7320
caagtgttac tcatagcagt agccatctcc agtgctgtgc tgctgcggac cgcctgggga 7380
tggggggagg ctggagctct gatcacagca gcgacctcca ccttgtggga aggctctcca 7440
aacaaatact ggaactcctc tacagccacc tcactgtgca acatcttcag aggaagctat 7500
ctggcaggag cttcccttat ctatacagtg acgagaaacg ctggcctggt taagagacgt 7560
ggaggtggga cgggagagac tctgggagag aagtggaaag ctcgtctgaa tcagatgtcg 7620
gccctggagt tctactctta taaaaagtca ggtatcactg aagtgtgtag agaggaggct 7680
cgccgtgccc tcaaggatgg agtggccaca ggaggacatg ccgtatcccg gggaagtgca 7740
aagctcagat ggttggtgga gagaggatat ctgcagccct atgggaaggt tgttgacctc 7800
ggatgtggca gagggggctg gagctattat gccgccacca tccgcaaagt gcaggaggtg 7860
agaggataca caaagggagg tcccggtcat gaagaaccca tgctggtgca aagctatggg 7920
tggaacatag ttcgtctcaa gagtggagtg gacgtcttcc acatggcggc tgagccgtgt 7980
gacactctgc tgtgtgacat aggtgagtca tcatctagtc ctgaagtgga agagacacga 8040
acactcagag tgctctctat ggtgggggac tggcttgaaa aaagaccagg ggccttctgt 8100
ataaaggtgc tgtgcccata caccagcact atgatggaaa ccatggagcg actgcaacgt 8160
aggcatgggg gaggattagt cagagtgcca ttgtctcgca actccacaca tgagatgtac 8220
tgggtctctg gggcaaagag caacatcata aaaagtgtgt ccaccacaag tcagctcctc 8280
ctgggacgca tggatggccc caggaggcca gtgaaatatg aggaggatgt gaacctcggc 8340
tcgggtacac gagctgtggc aagctgtgct gaggctccta acatgaaaat catcggcagg 8400
cgcattgaga gaatccgcaa tgaacatgca gaaacatggt ttcttgatga aaaccaccca 8460
tacaggacat gggcctacca tgggagctac gaagccccca cgcaaggatc agcgtcttcc 8520
ctcgtgaacg gggttgttag actcctgtca aagccttggg acgtggtgac tggagttaca 8580
ggaatagcca tgactgacac cacaccatac ggccaacaaa gagtcttcaa agaaaaagtg 8640
gacaccaggg tgccagatcc ccaagaaggc actcgccagg taatgaacat agtctcttcc 8700
tggctgtgga aggagctggg gaaacgcaag cggccacgcg tctgcaccaa agaagagttt 8760
atcaacaagg tgcgcagcaa tgcagcactg ggagcaatat ttgaagagga aaaagaatgg 8820
aagacggctg tggaagctgt gaatgatcca aggttttggg ccctagtgga tagggagaga 8880
gaacaccacc tgagaggaga gtgtcacagc tgtgtgtaca acatgatggg aaaaagagaa 8940
aagaagcaag gagagttcgg gaaagcaaaa ggtagccgcg ccatctggta catgtggttg 9000
ggagccagat tcttggagtt tgaagccctt ggattcttga acgaggacca ttggatggga 9060
agagaaaact caggaggtgg agtcgaaggg ttaggattgc aaagacttgg atacattcta 9120
gaagaaatga atcgggcacc aggaggaaag atgtacgcag atgacactgc tggctgggac 9180
acccgcatta gtaagtttga tctggagaat gaagctctga ttaccaacca aatggaggaa 9240
gggcacagaa ctctggcgtt ggccgtgatt aaatacacat accaaaacaa agtggtgaag 9300
gttctcagac cagctgaagg aggaaaaaca gttatggaca tcatttcaag acaagaccag 9360
agagggagtg gacaagttgt cacttatgct ctcaacacat tcaccaactt ggtggtgcag 9420
cttatccgga acatggaagc tgaggaagtg ttagagatgc aagacttatg gttgttgagg 9480
aagccagaga aagtgaccag atggttgcag agcaatggat gggatagact caaacgaatg 9540
gcggtcagtg gagatgactg cgttgtgaag ccaatcgatg ataggtttgc acatgccctc 9600
aggttcttga atgacatggg aaaagttagg aaagacacac aggagtggaa accctcgact 9660
ggatggagca attgggaaga agtcccgttc tgctcccacc acttcaacaa gctgtacctc 9720
aaggatggga gatccattgt ggtcccttgc cgccaccaag atgaactgat tggccgagct 9780
cgcgtctcac caggggcagg atggagcatc cgggagactg cctgtcttgc aaaatcatat 9840
gcgcagatgt ggcagctcct ttatttccac agaagagacc ttcgactgat ggctaatgcc 9900
atttgctcgg ctgtgccagt tgactgggta ccaactggga gaaccacctg gtcaatccat 9960
ggaaagggag aatggatgac cactgaggac atgctcatgg tgtggaatag agtgtggatt 10020
gaggagaacg accatatgga ggacaagact cctgtaacaa aatggacaga cattccctat 10080
ctaggaaaaa gggaggactt atggtgtgga tcccttatag ggcacagacc ccgcaccact 10140
tgggctgaaa acatcaaaga cacagtcaac atggtgcgca ggatcatagg tgatgaagaa 10200
aagtacatgg actatctatc cacccaagtc cgctacttgg gtgaggaagg gtccacaccc 10260
ggagtgttg 10269
<210> 6
<211> 3423
<212> PRT
<213> Complete ORF, Zika MR766 strain
<400> 6
Met Lys Asn Pro Lys Lys Lys Ser Gly Gly Phe Arg Ile Val Asn Met
1 5 10 15
Leu Lys Arg Gly Val Ala Arg Val Asn Pro Leu Gly Gly Leu Lys Arg
20 25 30
Leu Pro Ala Gly Leu Leu Leu Gly His Gly Pro Ile Arg Met Val Leu
35 40 45
Ala Ile Leu Ala Phe Leu Arg Phe Thr Ala Ile Lys Pro Ser Leu Gly
50 55 60
Leu Ile Asn Arg Trp Gly Ser Val Gly Lys Lys Glu Ala Met Glu Ile
65 70 75 80
Ile Lys Lys Phe Lys Lys Asp Leu Ala Ala Met Leu Arg Ile Ile Asn
85 90 95
Ala Arg Lys Glu Arg Lys Arg Arg Gly Ala Asp Thr Ser Ile Gly Ile
100 105 110
Ile Gly Leu Leu Leu Thr Thr Ala Met Ala Ala Glu Ile Thr Arg Arg
115 120 125
Gly Ser Ala Tyr Tyr Met Tyr Leu Asp Arg Ser Asp Ala Gly Lys Ala
130 135 140
Ile Ser Phe Ala Thr Thr Leu Gly Val Asn Lys Cys His Val Gln Ile
145 150 155 160
Met Asp Leu Gly His Met Cys Asp Ala Thr Met Ser Tyr Glu Cys Pro
165 170 175
Met Leu Asp Glu Gly Val Glu Pro Asp Asp Val Asp Cys Trp Cys Asn
180 185 190
Thr Thr Ser Thr Trp Val Val Tyr Gly Thr Cys His His Lys Lys Gly
195 200 205
Glu Ala Arg Arg Ser Arg Arg Ala Val Thr Leu Pro Ser His Ser Thr
210 215 220
Arg Lys Leu Gln Thr Arg Ser Gln Thr Trp Leu Glu Ser Arg Glu Tyr
225 230 235 240
Thr Lys His Leu Ile Lys Val Glu Asn Trp Ile Phe Arg Asn Pro Gly
245 250 255
Phe Ala Leu Val Ala Val Ala Ile Ala Trp Leu Leu Gly Ser Ser Thr
260 265 270
Ser Gln Lys Val Ile Tyr Leu Val Met Ile Leu Leu Ile Ala Pro Ala
275 280 285
Tyr Ser Ile Arg Cys Ile Gly Val Ser Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly
290 295 300
Met Ser Gly Gly Thr Trp Val Asp Val Val Leu Glu His Gly Gly Cys
305 310 315 320
Val Thr Val Met Ala Gln Asp Lys Pro Thr Val Asp Ile Glu Leu Val
325 330 335
Thr Thr Thr Val Ser Asn Met Ala Glu Val Arg Ser Tyr Cys Tyr Glu
340 345 350
Ala Ser Ile Ser Asp Met Ala Ser Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly
355 360 365
Glu Ala Tyr Leu Asp Lys Gln Ser Asp Thr Gln Tyr Val Cys Lys Arg
370 375 380
Thr Leu Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys
385 390 395 400
Gly Ser Leu Val Thr Cys Ala Lys Phe Thr Cys Ser Lys Lys Met Thr
405 410 415
Gly Lys Ser Ile Gln Pro Glu Asn Leu Glu Tyr Arg Ile Met Leu Ser
420 425 430
Val His Gly Ser Gln His Ser Gly Met Ile Val Asn Asp Thr Gly Tyr
435 440 445
Glu Thr Asp Glu Asn Arg Ala Lys Val Glu Val Thr Pro Asn Ser Pro
450 455 460
Arg Ala Glu Ala Thr Leu Gly Gly Phe Gly Ser Leu Gly Leu Asp Cys
465 470 475 480
Glu Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Ser Asp Leu Tyr Tyr Leu Thr Met
485 490 495
Asn Asn Lys His Trp Leu Val His Lys Glu Trp Phe His Asp Ile Pro
500 505 510
Leu Pro Trp His Ala Gly Ala Asp Thr Gly Thr Pro His Trp Asn Asn
515 520 525
Lys Glu Ala Leu Val Glu Phe Lys Asp Ala His Ala Lys Arg Gln Thr
530 535 540
Val Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Val His Thr Ala Leu Ala
545 550 555 560
Gly Ala Leu Glu Ala Glu Met Asp Gly Ala Lys Gly Lys Leu Phe Ser
565 570 575
Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Arg Leu Lys Gly
580 585 590
Val Ser Tyr Ser Leu Cys Thr Ala Ala Phe Thr Phe Thr Lys Val Pro
595 600 605
Ala Glu Thr Leu His Gly Thr Val Thr Val Glu Val Gln Tyr Ala Gly
610 615 620
Thr Asp Gly Pro Cys Lys Ile Pro Val Gln Met Ala Val Asp Met Gln
625 630 635 640
Thr Leu Thr Pro Val Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Val Ile Thr
645 650 655
Glu Ser Thr Glu Asn Ser Lys Met Met Leu Glu Leu Asp Pro Pro Phe
660 665 670
Gly Asp Ser Tyr Ile Val Ile Gly Val Gly Asp Lys Lys Ile Thr His
675 680 685
His Trp His Arg Ser Gly Ser Thr Ile Gly Lys Ala Phe Glu Ala Thr
690 695 700
Val Arg Gly Ala Lys Arg Met Ala Val Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp
705 710 715 720
Phe Gly Ser Val Gly Gly Val Phe Asn Ser Leu Gly Lys Gly Ile His
725 730 735
Gln Ile Phe Gly Ala Ala Phe Lys Ser Leu Phe Gly Gly Met Ser Trp
740 745 750
Phe Ser Gln Ile Leu Ile Gly Thr Leu Leu Val Trp Leu Gly Leu Asn
755 760 765
Thr Lys Asn Gly Ser Ile Ser Leu Thr Cys Leu Ala Leu Gly Gly Val
770 775 780
Met Ile Phe Leu Ser Thr Ala Val Ser Ala Asp Val Gly Cys Ser Val
785 790 795 800
Asp Phe Ser Lys Lys Glu Thr Arg Cys Gly Thr Gly Val Phe Ile Tyr
805 810 815
Asn Asp Val Glu Ala Trp Arg Asp Arg Tyr Lys Tyr His Pro Asp Ser
820 825 830
Pro Arg Arg Leu Ala Ala Ala Val Lys Gln Ala Trp Glu Glu Gly Ile
835 840 845
Cys Gly Ile Ser Ser Val Ser Arg Met Glu Asn Ile Met Trp Lys Ser
850 855 860
Val Glu Gly Glu Leu Asn Ala Ile Leu Glu Glu Asn Gly Val Gln Leu
865 870 875 880
Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met Trp Arg Gly Pro Gln
885 890 895
Arg Leu Pro Val Pro Val Asn Glu Leu Pro His Gly Trp Lys Ala Trp
900 905 910
Gly Lys Ser Tyr Phe Val Arg Ala Ala Lys Thr Asn Asn Ser Phe Val
915 920 925
Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys Glu Cys Pro Leu Glu His Arg Ala Trp
930 935 940
Asn Ser Phe Leu Val Glu Asp His Gly Phe Gly Val Phe His Thr Ser
945 950 955 960
Val Trp Leu Lys Val Arg Glu Asp Tyr Ser Leu Glu Cys Asp Pro Ala
965 970 975
Val Ile Gly Thr Ala Val Lys Gly Arg Glu Ala Ala His Ser Asp Leu
980 985 990
Gly Tyr Trp Ile Glu Ser Glu Lys Asn Asp Thr Trp Arg Leu Lys Arg
995 1000 1005
Ala His Leu Ile Glu Met Lys Thr Cys Glu Trp Pro Lys Ser His
1010 1015 1020
Thr Leu Trp Thr Asp Gly Val Glu Glu Ser Asp Leu Ile Ile Pro
1025 1030 1035
Lys Ser Leu Ala Gly Pro Leu Ser His His Asn Thr Arg Glu Gly
1040 1045 1050
Tyr Arg Thr Gln Val Lys Gly Pro Trp His Ser Glu Glu Leu Glu
1055 1060 1065
Ile Arg Phe Glu Glu Cys Pro Gly Thr Lys Val Tyr Val Glu Glu
1070 1075 1080
Thr Cys Gly Thr Arg Gly Pro Ser Leu Arg Ser Thr Thr Ala Ser
1085 1090 1095
Gly Arg Val Ile Glu Glu Trp Cys Cys Arg Glu Cys Thr Met Pro
1100 1105 1110
Pro Leu Ser Phe Arg Ala Lys Asp Gly Cys Trp Tyr Gly Met Glu
1115 1120 1125
Ile Arg Pro Arg Lys Glu Pro Glu Ser Asn Leu Val Arg Ser Met
1130 1135 1140
Val Thr Ala Gly Ser Thr Asp His Met Asp His Phe Ser Leu Gly
1145 1150 1155
Val Leu Val Ile Leu Leu Met Val Gln Glu Gly Leu Lys Lys Arg
1160 1165 1170
Met Thr Thr Lys Ile Ile Met Ser Thr Ser Met Ala Val Leu Val
1175 1180 1185
Val Met Ile Leu Gly Gly Phe Ser Met Ser Asp Leu Ala Lys Leu
1190 1195 1200
Val Ile Leu Met Gly Ala Thr Phe Ala Glu Met Asn Thr Gly Gly
1205 1210 1215
Asp Val Ala His Leu Ala Leu Val Ala Ala Phe Lys Val Arg Pro
1220 1225 1230
Ala Leu Leu Val Ser Phe Ile Phe Arg Ala Asn Trp Thr Pro Arg
1235 1240 1245
Glu Ser Met Leu Leu Ala Leu Ala Ser Cys Leu Leu Gln Thr Ala
1250 1255 1260
Ile Ser Ala Leu Glu Gly Asp Leu Met Val Leu Ile Asn Gly Phe
1265 1270 1275
Ala Leu Ala Trp Leu Ala Ile Arg Ala Met Ala Val Pro Arg Thr
1280 1285 1290
Asp Asn Ile Ala Leu Pro Ile Leu Ala Ala Leu Thr Pro Leu Ala
1295 1300 1305
Arg Gly Thr Leu Leu Val Ala Trp Arg Ala Gly Leu Ala Thr Cys
1310 1315 1320
Gly Gly Ile Met Leu Leu Ser Leu Lys Gly Lys Gly Ser Val Lys
1325 1330 1335
Lys Asn Leu Pro Phe Val Met Ala Leu Gly Leu Thr Ala Val Arg
1340 1345 1350
Val Val Asp Pro Ile Asn Val Val Gly Leu Leu Leu Leu Thr Arg
1355 1360 1365
Ser Gly Lys Arg Ser Trp Pro Pro Ser Glu Val Leu Thr Ala Val
1370 1375 1380
Gly Leu Ile Cys Ala Leu Ala Gly Gly Phe Ala Lys Ala Asp Ile
1385 1390 1395
Glu Met Ala Gly Pro Met Ala Ala Val Gly Leu Leu Ile Val Ser
1400 1405 1410
Tyr Val Val Ser Gly Lys Ser Val Asp Met Tyr Ile Glu Arg Ala
1415 1420 1425
Gly Asp Ile Thr Trp Glu Lys Asp Ala Glu Val Thr Gly Asn Ser
1430 1435 1440
Pro Arg Leu Asp Val Ala Leu Asp Glu Ser Gly Asp Phe Ser Leu
1445 1450 1455
Val Glu Glu Asp Gly Pro Pro Met Arg Glu Ile Ile Leu Lys Val
1460 1465 1470
Val Leu Met Ala Ile Cys Gly Met Asn Pro Ile Ala Ile Pro Phe
1475 1480 1485
Ala Ala Gly Ala Trp Tyr Val Tyr Val Lys Thr Gly Lys Arg Ser
1490 1495 1500
Gly Ala Leu Trp Asp Val Pro Ala Pro Lys Glu Val Lys Lys Gly
1505 1510 1515
Glu Thr Thr Asp Gly Val Tyr Arg Val Met Thr Arg Arg Leu Leu
1520 1525 1530
Gly Ser Thr Gln Val Gly Val Gly Val Met Gln Glu Gly Val Phe
1535 1540 1545
His Thr Met Trp His Val Thr Lys Gly Ala Ala Leu Arg Ser Gly
1550 1555 1560
Glu Gly Arg Leu Asp Pro Tyr Trp Gly Asp Val Lys Gln Asp Leu
1565 1570 1575
Val Ser Tyr Cys Gly Pro Trp Lys Leu Asp Ala Ala Trp Asp Gly
1580 1585 1590
Leu Ser Glu Val Gln Leu Leu Ala Val Pro Pro Gly Glu Arg Ala
1595 1600 1605
Arg Asn Ile Gln Thr Leu Pro Gly Ile Phe Lys Thr Lys Asp Gly
1610 1615 1620
Asp Ile Gly Ala Val Ala Leu Asp Tyr Pro Ala Gly Thr Ser Gly
1625 1630 1635
Ser Pro Ile Leu Asp Lys Cys Gly Arg Val Ile Gly Leu Tyr Gly
1640 1645 1650
Asn Gly Val Val Ile Lys Asn Gly Ser Tyr Val Ser Ala Ile Thr
1655 1660 1665
Gln Gly Lys Arg Glu Glu Glu Thr Pro Val Glu Cys Phe Glu Pro
1670 1675 1680
Ser Met Leu Lys Lys Lys Gln Leu Thr Val Leu Asp Leu His Pro
1685 1690 1695
Gly Ala Gly Lys Thr Arg Arg Val Leu Pro Glu Ile Val Arg Glu
1700 1705 1710
Ala Ile Lys Lys Arg Leu Arg Thr Val Ile Leu Ala Pro Thr Arg
1715 1720 1725
Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly Leu Pro Val
1730 1735 1740
Arg Tyr Met Thr Thr Ala Val Asn Val Thr His Ser Gly Thr Glu
1745 1750 1755
Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Ser Arg Leu Leu
1760 1765 1770
Gln Pro Ile Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Tyr Ile Met Asp Glu
1775 1780 1785
Ala His Phe Thr Asp Pro Ser Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile
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Ser Thr Arg Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Ala Ile Phe Met Thr
1805 1810 1815
Ala Thr Pro Pro Gly Thr Arg Asp Ala Phe Pro Asp Ser Asn Ser
1820 1825 1830
Pro Ile Met Asp Thr Glu Val Glu Val Pro Glu Arg Ala Trp Ser
1835 1840 1845
Ser Gly Phe Asp Trp Val Thr Asp His Ser Gly Lys Thr Val Trp
1850 1855 1860
Phe Val Pro Ser Val Arg Asn Gly Asn Glu Ile Ala Ala Cys Leu
1865 1870 1875
Thr Lys Ala Gly Lys Arg Val Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe
1880 1885 1890
Glu Thr Glu Phe Gln Lys Thr Lys Asn Gln Glu Trp Asp Phe Val
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Ile Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly Ala Asn Phe Lys Ala Asp
1910 1915 1920
Arg Val Ile Asp Ser Arg Arg Cys Leu Lys Pro Val Ile Leu Asp
1925 1930 1935
Gly Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro Met Pro Val Thr His Ala
1940 1945 1950
Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile Gly Arg Asn Pro Asn Lys
1955 1960 1965
Pro Gly Asp Glu Tyr Met Tyr Gly Gly Gly Cys Ala Glu Thr Asp
1970 1975 1980
Glu Gly His Ala His Trp Leu Glu Ala Arg Met Leu Leu Asp Asn
1985 1990 1995
Ile Tyr Leu Gln Asp Gly Leu Ile Ala Ser Leu Tyr Arg Pro Glu
2000 2005 2010
Ala Asp Lys Val Ala Ala Ile Glu Gly Glu Phe Lys Leu Arg Thr
2015 2020 2025
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Thr Asp Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Thr Thr Asn Asn Thr Ile
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Ala Ile Ile Ile Met Val Ala Val Gly Leu Leu Gly Leu Ile Thr
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Tyr Met Tyr Leu Ile Pro Gly Leu Gln Ala Ala Ala Ala Arg Ala
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Asn Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Ser Leu Ile Tyr
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Glu Val Cys Arg Glu Glu Ala Arg Arg Ala Leu Lys Asp Gly Val
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2600 2605 2610
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2630 2635 2640
Val Arg Leu Lys Ser Gly Val Asp Val Phe His Met Ala Ala Glu
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Gly Asp Trp Leu Glu Lys Arg Pro Gly Ala Phe Cys Ile Lys Val
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Leu Cys Pro Tyr Thr Ser Thr Met Met Glu Thr Met Glu Arg Leu
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Gln Arg Arg His Gly Gly Gly Leu Val Arg Val Pro Leu Ser Arg
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Ile Ile Lys Ser Val Ser Thr Thr Ser Gln Leu Leu Leu Gly Arg
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Leu Gly Ser Gly Thr Arg Ala Val Ala Ser Cys Ala Glu Ala Pro
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Asn Met Lys Ile Ile Gly Arg Arg Ile Glu Arg Ile Arg Asn Glu
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2855 2860 2865
Pro Tyr Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu Lys Val Asp Thr Arg
2870 2875 2880
Val Pro Asp Pro Gln Glu Gly Thr Arg Gln Val Met Asn Ile Val
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Ser Ser Trp Leu Trp Lys Glu Leu Gly Lys Arg Lys Arg Pro Arg
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Val Cys Thr Lys Glu Glu Phe Ile Asn Lys Val Arg Ser Asn Ala
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Ala Leu Gly Ala Ile Phe Glu Glu Glu Lys Glu Trp Lys Thr Ala
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Val Glu Ala Val Asn Asp Pro Arg Phe Trp Ala Leu Val Asp Arg
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Glu Arg Glu His His Leu Arg Gly Glu Cys His Ser Cys Val Tyr
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Asn Met Met Gly Lys Arg Glu Lys Lys Gln Gly Glu Phe Gly Lys
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Ala Lys Gly Ser Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg
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Gln Val Arg Tyr Leu Gly Glu Glu Gly Ser Thr Pro Gly Val Leu
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<210> 7
<211> 10269
<212> DNA
<213> Zika strain FSS13025
<220>
<221> misc_feature
<222> (4429)..(4429)
<223> n is a, c, g, t or u
<220>
<221> misc_feature
<222> (6882)..(6882)
<223> n is a, c, g, t or u
<400> 7
atgaaaaacc caaagaagaa atccggagga ttccggattg tcaatatgct aaaacgcgga 60
gtagcccgtg tgagcccctt tgggggcttg aagaggctgc cagccggact tctgctgggt 120
catgggccca tcaggatggt cttggcgatt ctagcctttt tgagattcac ggcaatcaag 180
ccatcactgg gtctcatcaa tagatggggt tcagtgggga aaaaagaggc tatggaaata 240
ataaagaagt ttaagaaaga tctggctgcc atgctgagaa taatcaatgc taggaaggag 300
aagaagagac gaggcacaga tactagtgtc ggaattgttg gcctcctgct gaccacagcc 360
atggcagtgg aggtcactag acgtgggaat gcatactata tgtacttgga cagaagcgat 420
gctggggagg ccatatcttt tccaaccaca atggggatga ataagtgtta tatacagatc 480
atggatcttg gacacatgtg tgatgccacc atgagctatg aatgccctat gctggatgag 540
ggggtagaac cagatgacgt cgattgttgg tgcaacacga cgtcaacttg ggttgtgtac 600
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tcccattcca ctaggaagct gcaaacgcgg tcgcagacct ggttggaatc aagagaatac 720
acaaagcacc tgattagagt cgaaaattgg atattcagga accctggctt cgcgttagca 780
gcagctgcca tcgcttggct tttgggaagc tcaacgagcc aaaaagtcat atacttggtc 840
atgatactgc tgattgcccc ggcatacagc atcaggtgca taggagtcag caatagggac 900
tttgtggaag gtatgtcagg tgggacttgg gttgatgttg tcttggaaca tggaggttgt 960
gttaccgtaa tggcacagga caaaccgact gtcgacatag agctggttac aacaacagtc 1020
agcaacatgg cggaggtaag atcctactgc tatgaggcat caatatcgga catggcttcg 1080
gacagccgct gcccaacaca aggtgaagcc taccttgaca agcaatcaga cactcaatat 1140
gtctgcaaaa gaacgttagt ggacagaggc tggggaaatg gatgtggact ttttggcaaa 1200
gggagcctgg tgacatgcgc taagtttgct tgctctaaga aaatgaccgg gaagagcatc 1260
cagccagaga atctggagta ccggataatg ctgtcagttc atggctccca gcacagtggg 1320
atgatcgtta atgatacagg acatgaaact gatgagaata gagcgaaggt tgagataacg 1380
cccaattcac caagagccga agccaccctg gggggttttg gaagcctagg acttgattgt 1440
gaaccgagga caggccttga cttttcagat ttgtattact tgactatgaa taacaagcac 1500
tggttggttc acaaggagtg gttccacgac attccattac cttggcatgc tggggcagac 1560
accggaactc cacactggaa caacaaagaa gcactggtag agttcaagga cgcacatgcc 1620
aaaaggcaga ctgtcgtggt tctagggagt caagaaggag cagttcacac ggcccttgct 1680
ggagctctgg aggctgagat ggatggtgca aagggaaggc tgtcctctgg ccacttgaaa 1740
tgtcgcctga aaatggataa acttagattg aagggcgtgt catactcctt gtgtaccgca 1800
gcgttcacat tcactaagat cccggctgaa acactgcacg ggacagtcac agtggaggta 1860
cagtacgcag ggacagatgg accttgcaag gttccagctc agatggcggt ggacatgcaa 1920
actctgaccc cagttgggag gttgataacc gctaaccctg taatcactga aagcactgag 1980
aactccaaga tgatgctgga actggatcca ccatttgggg actcttacat tgtcatagga 2040
gtcggggaaa agaagatcac ccaccactgg cacaggagtg gcagcaccat tggaaaagca 2100
tttgaagcca ctgtgagagg tgccaagaga atggcagtct tgggagacac agcctgggac 2160
tttggatcag ttgggggtgc tctcaactca ctgggcaagg gcatccatca aatttttgga 2220
gcagctttca aatcattgtt tggaggaatg tcctggttct cacaaattct cattggaacg 2280
ttgctggtgt ggttgggtct gaatacaaag aatggatcta tttcccttat gtgcttggcc 2340
ttagggggag tgttgatctt cttatccaca gccgtctctg ctgatgtggg gtgctcggtg 2400
gacttctcaa agaaggaaac gagatgcggt acaggggtgt tcgtctataa cgacgttgaa 2460
gcttggaggg acaggtacaa gtaccatcct gactcccctc gtagattggc agcagcagtc 2520
aagcaagcct gggaagatgg gatctgtggg atctcctctg tttcaagaat ggaaaacatc 2580
atgtggagat cagtagaagg ggagctcaac gcaatcctgg aagagaatgg agttcaactg 2640
acggtcgttg tgggatctgt aaaaaacccc atgtggagag gtccacagag attgcccgtg 2700
cctgtgaacg agctgcccca tggctggaag gcttggggga aatcgtactt cgtcagggca 2760
gcaaagacaa ataacagctt tgtcgtggat ggtgacacac tgaaggaatg cccactcaaa 2820
catagagcat ggaacagctt tcttgtggag gatcatgggt tcggggtatt tcacactagt 2880
gtctggctca aggttagaga agattattca ttagagtgtg atccagccgt cattggaaca 2940
gccgctaagg gaaaggaggc tgtgcacagt gatctaggct actggattga gagtgagaag 3000
aacgacacat ggaggctgaa gagggcccac ctgatcgaga tgaaaacatg tgaatggcca 3060
aagtcccaca cattgtggac agatggaata gaagaaagtg atctgatcat acccaagtct 3120
ttagctgggc cactcagcca tcacaacacc agagagggct acaggaccca aatgaaaggg 3180
ccatggcata gtgaagagct tgaaattcgg tttgaggaat gcccaggcac taaggtccac 3240
gtggaggaaa catgtggaac aagaggacca tctctgagat caaccactgc aagcggaagg 3300
gtgatcgagg aatggtgctg cagggagtgc acaatgcccc cactgtcgtt ccgggctaaa 3360
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aggtcaatgg tgactgcagg atcaactgat cacatggatc acttctccct tggagtgctt 3480
gtgattctgc tcatggtaca ggaagggcta aagaagagaa tgaccacaaa gatcatcata 3540
agcacatcaa tggcagtgct ggtagctatg atcctgggag gattttcaat gagtgacctg 3600
gctaagcttg caattttgat gggtgccacc ttcgcggaaa tgaacactgg aggagatgtt 3660
gctcatctgg cgctgatagc ggcattcaaa gtcagacctg cgttgctggt atctttcatt 3720
ttcagagcta attggacacc ccgtgagagc atgctgctgg ccttggcctc gtgtcttctg 3780
caaactgcga tctccgcctt ggaaggcgac ctgatggttc ccatcaatgg ttttgctttg 3840
gcctggttgg caatacgagc gatggttgtt ccacgcactg acaacatcac cttggcaatc 3900
ctggctgctc tgacaccact ggcccggggc acactgcttg tggcgtggag agcaggcctt 3960
gctacttgcg gggggttcat gctcctttct ctgaagggga aaggcagtgt gaagaagaac 4020
ttaccatttg tcatggccct gggactaacc gctgtgaggc tggtcgaccc catcaacgtg 4080
gtgggactgc tgttgctcac aaggagtggg aagcggagct ggccccctag tgaagtactc 4140
acagctgttg gcctgatatg cgcattggct ggagggttcg ccaaggcgga tatagagatg 4200
gctgggccca tggccgcggt cggtctgcta attgtcagtt acgtggtctc aggaaagagt 4260
gtggacatgt acattgaaag agcaggtgac atcacatggg aaaaagatgc ggaagtcact 4320
ggaaacagtc cccggctcga tgtggcacta gatgagagtg gtgatttctc cctagtggag 4380
gatgatggtc cccccatgag agagatcata ctcaaagtgg tcctgatgnc catctgtggc 4440
atgaacccaa tagccatacc ctttgcagct ggagcgtggt acgtgtatgt gaagactgga 4500
aaaaggagtg gtgctctatg ggatgtgcct gctcccaagg aagtaaaaaa gggggagacc 4560
acagatggag tgtacagagt aatgactcgt agactgctag gttcaacaca agttggagtg 4620
ggagtcatgc aagagggggt cttccacact atgtggcacg tcacaaaagg atccgcgctg 4680
agaagcggtg aagggagact tgatccatac tggggagatg tcaagcagga tctggtgtca 4740
tactgtggtc catggaagct agatgccgcc tgggacgggc acagcgaggt gcagctcttg 4800
gccgtgcccc ccggagagag agcgaggaac atccagactc tgcccggaat atttaagaca 4860
aaggatgggg acattggagc agttgcgctg gactacccag caggaacttc aggatctcca 4920
atcctagata agtgtgggag agtgatagga ctctatggta atggggtcgt gatcaaaaat 4980
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gggaaaacca ggagagttct tcctgaaata gtccgtgaag ccataaaaac aagactccgc 5160
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ccaccaggaa cccgtgacgc attcccggac tccaactcac caattatgga caccgaagtg 5520
gaagtcccag agagagcctg gagctcaggc tttgattggg tgacggatca ttctggaaaa 5580
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tggaacatag tccgtcttaa gagtggggtg gacgtctttc atatggcggc tgagccgtgt 7980
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ggagtgcta 10269
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<211> 3423
<212> PRT
<213> Complete ORF, Zika strain FSS13025
<400> 8
Met Lys Asn Pro Lys Lys Lys Ser Gly Gly Phe Arg Ile Val Asn Met
1 5 10 15
Leu Lys Arg Gly Val Ala Arg Val Ser Pro Phe Gly Gly Leu Lys Arg
20 25 30
Leu Pro Ala Gly Leu Leu Leu Gly His Gly Pro Ile Arg Met Val Leu
35 40 45
Ala Ile Leu Ala Phe Leu Arg Phe Thr Ala Ile Lys Pro Ser Leu Gly
50 55 60
Leu Ile Asn Arg Trp Gly Ser Val Gly Lys Lys Glu Ala Met Glu Ile
65 70 75 80
Ile Lys Lys Phe Lys Lys Asp Leu Ala Ala Met Leu Arg Ile Ile Asn
85 90 95
Ala Arg Lys Glu Lys Lys Arg Arg Gly Thr Asp Thr Ser Val Gly Ile
100 105 110
Val Gly Leu Leu Leu Thr Thr Ala Met Ala Val Glu Val Thr Arg Arg
115 120 125
Gly Asn Ala Tyr Tyr Met Tyr Leu Asp Arg Ser Asp Ala Gly Glu Ala
130 135 140
Ile Ser Phe Pro Thr Thr Met Gly Met Asn Lys Cys Tyr Ile Gln Ile
145 150 155 160
Met Asp Leu Gly His Met Cys Asp Ala Thr Met Ser Tyr Glu Cys Pro
165 170 175
Met Leu Asp Glu Gly Val Glu Pro Asp Asp Val Asp Cys Trp Cys Asn
180 185 190
Thr Thr Ser Thr Trp Val Val Tyr Gly Thr Cys His His Lys Lys Gly
195 200 205
Glu Ala Arg Arg Ser Arg Arg Ala Val Thr Leu Pro Ser His Ser Thr
210 215 220
Arg Lys Leu Gln Thr Arg Ser Gln Thr Trp Leu Glu Ser Arg Glu Tyr
225 230 235 240
Thr Lys His Leu Ile Arg Val Glu Asn Trp Ile Phe Arg Asn Pro Gly
245 250 255
Phe Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ile Ala Trp Leu Leu Gly Ser Ser Thr
260 265 270
Ser Gln Lys Val Ile Tyr Leu Val Met Ile Leu Leu Ile Ala Pro Ala
275 280 285
Tyr Ser Ile Arg Cys Ile Gly Val Ser Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly
290 295 300
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305 310 315 320
Val Thr Val Met Ala Gln Asp Lys Pro Thr Val Asp Ile Glu Leu Val
325 330 335
Thr Thr Thr Val Ser Asn Met Ala Glu Val Arg Ser Tyr Cys Tyr Glu
340 345 350
Ala Ser Ile Ser Asp Met Ala Ser Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly
355 360 365
Glu Ala Tyr Leu Asp Lys Gln Ser Asp Thr Gln Tyr Val Cys Lys Arg
370 375 380
Thr Leu Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys
385 390 395 400
Gly Ser Leu Val Thr Cys Ala Lys Phe Ala Cys Ser Lys Lys Met Thr
405 410 415
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420 425 430
Val His Gly Ser Gln His Ser Gly Met Ile Val Asn Asp Thr Gly His
435 440 445
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450 455 460
Arg Ala Glu Ala Thr Leu Gly Gly Phe Gly Ser Leu Gly Leu Asp Cys
465 470 475 480
Glu Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Ser Asp Leu Tyr Tyr Leu Thr Met
485 490 495
Asn Asn Lys His Trp Leu Val His Lys Glu Trp Phe His Asp Ile Pro
500 505 510
Leu Pro Trp His Ala Gly Ala Asp Thr Gly Thr Pro His Trp Asn Asn
515 520 525
Lys Glu Ala Leu Val Glu Phe Lys Asp Ala His Ala Lys Arg Gln Thr
530 535 540
Val Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Val His Thr Ala Leu Ala
545 550 555 560
Gly Ala Leu Glu Ala Glu Met Asp Gly Ala Lys Gly Arg Leu Ser Ser
565 570 575
Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Arg Leu Lys Gly
580 585 590
Val Ser Tyr Ser Leu Cys Thr Ala Ala Phe Thr Phe Thr Lys Ile Pro
595 600 605
Ala Glu Thr Leu His Gly Thr Val Thr Val Glu Val Gln Tyr Ala Gly
610 615 620
Thr Asp Gly Pro Cys Lys Val Pro Ala Gln Met Ala Val Asp Met Gln
625 630 635 640
Thr Leu Thr Pro Val Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Val Ile Thr
645 650 655
Glu Ser Thr Glu Asn Ser Lys Met Met Leu Glu Leu Asp Pro Pro Phe
660 665 670
Gly Asp Ser Tyr Ile Val Ile Gly Val Gly Glu Lys Lys Ile Thr His
675 680 685
His Trp His Arg Ser Gly Ser Thr Ile Gly Lys Ala Phe Glu Ala Thr
690 695 700
Val Arg Gly Ala Lys Arg Met Ala Val Leu Gly Asp Thr Ala Trp Asp
705 710 715 720
Phe Gly Ser Val Gly Gly Ala Leu Asn Ser Leu Gly Lys Gly Ile His
725 730 735
Gln Ile Phe Gly Ala Ala Phe Lys Ser Leu Phe Gly Gly Met Ser Trp
740 745 750
Phe Ser Gln Ile Leu Ile Gly Thr Leu Leu Val Trp Leu Gly Leu Asn
755 760 765
Thr Lys Asn Gly Ser Ile Ser Leu Met Cys Leu Ala Leu Gly Gly Val
770 775 780
Leu Ile Phe Leu Ser Thr Ala Val Ser Ala Asp Val Gly Cys Ser Val
785 790 795 800
Asp Phe Ser Lys Lys Glu Thr Arg Cys Gly Thr Gly Val Phe Val Tyr
805 810 815
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820 825 830
Pro Arg Arg Leu Ala Ala Ala Val Lys Gln Ala Trp Glu Asp Gly Ile
835 840 845
Cys Gly Ile Ser Ser Val Ser Arg Met Glu Asn Ile Met Trp Arg Ser
850 855 860
Val Glu Gly Glu Leu Asn Ala Ile Leu Glu Glu Asn Gly Val Gln Leu
865 870 875 880
Thr Val Val Val Gly Ser Val Lys Asn Pro Met Trp Arg Gly Pro Gln
885 890 895
Arg Leu Pro Val Pro Val Asn Glu Leu Pro His Gly Trp Lys Ala Trp
900 905 910
Gly Lys Ser Tyr Phe Val Arg Ala Ala Lys Thr Asn Asn Ser Phe Val
915 920 925
Val Asp Gly Asp Thr Leu Lys Glu Cys Pro Leu Lys His Arg Ala Trp
930 935 940
Asn Ser Phe Leu Val Glu Asp His Gly Phe Gly Val Phe His Thr Ser
945 950 955 960
Val Trp Leu Lys Val Arg Glu Asp Tyr Ser Leu Glu Cys Asp Pro Ala
965 970 975
Val Ile Gly Thr Ala Ala Lys Gly Lys Glu Ala Val His Ser Asp Leu
980 985 990
Gly Tyr Trp Ile Glu Ser Glu Lys Asn Asp Thr Trp Arg Leu Lys Arg
995 1000 1005
Ala His Leu Ile Glu Met Lys Thr Cys Glu Trp Pro Lys Ser His
1010 1015 1020
Thr Leu Trp Thr Asp Gly Ile Glu Glu Ser Asp Leu Ile Ile Pro
1025 1030 1035
Lys Ser Leu Ala Gly Pro Leu Ser His His Asn Thr Arg Glu Gly
1040 1045 1050
Tyr Arg Thr Gln Met Lys Gly Pro Trp His Ser Glu Glu Leu Glu
1055 1060 1065
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1070 1075 1080
Thr Cys Gly Thr Arg Gly Pro Ser Leu Arg Ser Thr Thr Ala Ser
1085 1090 1095
Gly Arg Val Ile Glu Glu Trp Cys Cys Arg Glu Cys Thr Met Pro
1100 1105 1110
Pro Leu Ser Phe Arg Ala Lys Asp Gly Cys Trp Tyr Gly Met Glu
1115 1120 1125
Ile Arg Pro Arg Lys Glu Pro Glu Ser Asn Leu Val Arg Ser Met
1130 1135 1140
Val Thr Ala Gly Ser Thr Asp His Met Asp His Phe Ser Leu Gly
1145 1150 1155
Val Leu Val Ile Leu Leu Met Val Gln Glu Gly Leu Lys Lys Arg
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Met Thr Thr Lys Ile Ile Ile Ser Thr Ser Met Ala Val Leu Val
1175 1180 1185
Ala Met Ile Leu Gly Gly Phe Ser Met Ser Asp Leu Ala Lys Leu
1190 1195 1200
Ala Ile Leu Met Gly Ala Thr Phe Ala Glu Met Asn Thr Gly Gly
1205 1210 1215
Asp Val Ala His Leu Ala Leu Ile Ala Ala Phe Lys Val Arg Pro
1220 1225 1230
Ala Leu Leu Val Ser Phe Ile Phe Arg Ala Asn Trp Thr Pro Arg
1235 1240 1245
Glu Ser Met Leu Leu Ala Leu Ala Ser Cys Leu Leu Gln Thr Ala
1250 1255 1260
Ile Ser Ala Leu Glu Gly Asp Leu Met Val Pro Ile Asn Gly Phe
1265 1270 1275
Ala Leu Ala Trp Leu Ala Ile Arg Ala Met Val Val Pro Arg Thr
1280 1285 1290
Asp Asn Ile Thr Leu Ala Ile Leu Ala Ala Leu Thr Pro Leu Ala
1295 1300 1305
Arg Gly Thr Leu Leu Val Ala Trp Arg Ala Gly Leu Ala Thr Cys
1310 1315 1320
Gly Gly Phe Met Leu Leu Ser Leu Lys Gly Lys Gly Ser Val Lys
1325 1330 1335
Lys Asn Leu Pro Phe Val Met Ala Leu Gly Leu Thr Ala Val Arg
1340 1345 1350
Leu Val Asp Pro Ile Asn Val Val Gly Leu Leu Leu Leu Thr Arg
1355 1360 1365
Ser Gly Lys Arg Ser Trp Pro Pro Ser Glu Val Leu Thr Ala Val
1370 1375 1380
Gly Leu Ile Cys Ala Leu Ala Gly Gly Phe Ala Lys Ala Asp Ile
1385 1390 1395
Glu Met Ala Gly Pro Met Ala Ala Val Gly Leu Leu Ile Val Ser
1400 1405 1410
Tyr Val Val Ser Gly Lys Ser Val Asp Met Tyr Ile Glu Arg Ala
1415 1420 1425
Gly Asp Ile Thr Trp Glu Lys Asp Ala Glu Val Thr Gly Asn Ser
1430 1435 1440
Pro Arg Leu Asp Val Ala Leu Asp Glu Ser Gly Asp Phe Ser Leu
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Val Glu Asp Asp Gly Pro Pro Met Arg Glu Ile Ile Leu Lys Val
1460 1465 1470
Val Leu Met Ala Ile Cys Gly Met Asn Pro Ile Ala Ile Pro Phe
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Ala Ala Gly Ala Trp Tyr Val Tyr Val Lys Thr Gly Lys Arg Ser
1490 1495 1500
Gly Ala Leu Trp Asp Val Pro Ala Pro Lys Glu Val Lys Lys Gly
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Glu Thr Thr Asp Gly Val Tyr Arg Val Met Thr Arg Arg Leu Leu
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Gly Ser Thr Gln Val Gly Val Gly Val Met Gln Glu Gly Val Phe
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His Thr Met Trp His Val Thr Lys Gly Ser Ala Leu Arg Ser Gly
1550 1555 1560
Glu Gly Arg Leu Asp Pro Tyr Trp Gly Asp Val Lys Gln Asp Leu
1565 1570 1575
Val Ser Tyr Cys Gly Pro Trp Lys Leu Asp Ala Ala Trp Asp Gly
1580 1585 1590
His Ser Glu Val Gln Leu Leu Ala Val Pro Pro Gly Glu Arg Ala
1595 1600 1605
Arg Asn Ile Gln Thr Leu Pro Gly Ile Phe Lys Thr Lys Asp Gly
1610 1615 1620
Asp Ile Gly Ala Val Ala Leu Asp Tyr Pro Ala Gly Thr Ser Gly
1625 1630 1635
Ser Pro Ile Leu Asp Lys Cys Gly Arg Val Ile Gly Leu Tyr Gly
1640 1645 1650
Asn Gly Val Val Ile Lys Asn Gly Ser Tyr Val Ser Ala Ile Thr
1655 1660 1665
Gln Gly Arg Arg Glu Glu Glu Thr Pro Val Glu Cys Phe Glu Pro
1670 1675 1680
Ser Met Leu Lys Lys Lys Gln Leu Thr Val Leu Asp Leu His Pro
1685 1690 1695
Gly Ala Gly Lys Thr Arg Arg Val Leu Pro Glu Ile Val Arg Glu
1700 1705 1710
Ala Ile Lys Thr Arg Leu Arg Thr Val Ile Leu Ala Pro Thr Arg
1715 1720 1725
Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly Leu Pro Val
1730 1735 1740
Arg Tyr Met Thr Thr Ala Val Asn Val Thr His Ser Gly Thr Glu
1745 1750 1755
Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Ser Arg Leu Leu
1760 1765 1770
Gln Pro Ile Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Tyr Ile Met Asp Glu
1775 1780 1785
Ala His Phe Thr Asp Pro Ser Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile
1790 1795 1800
Ser Thr Arg Val Glu Met Gly Glu Ala Ala Ala Ile Phe Met Thr
1805 1810 1815
Ala Thr Pro Pro Gly Thr Arg Asp Ala Phe Pro Asp Ser Asn Ser
1820 1825 1830
Pro Ile Met Asp Thr Glu Val Glu Val Pro Glu Arg Ala Trp Ser
1835 1840 1845
Ser Gly Phe Asp Trp Val Thr Asp His Ser Gly Lys Thr Val Trp
1850 1855 1860
Phe Val Pro Ser Val Arg Asn Gly Asn Glu Ile Ala Ala Cys Leu
1865 1870 1875
Thr Lys Ala Gly Lys Arg Val Ile Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe
1880 1885 1890
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1895 1900 1905
Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly Ala Asn Phe Lys Ala Asp
1910 1915 1920
Arg Val Ile Asp Ser Arg Arg Cys Leu Lys Pro Val Ile Leu Asp
1925 1930 1935
Gly Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro Met Pro Val Thr His Ala
1940 1945 1950
Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile Gly Arg Asn Pro Asn Lys
1955 1960 1965
Pro Gly Asp Glu Tyr Leu Tyr Gly Gly Gly Cys Ala Glu Thr Asp
1970 1975 1980
Glu Asp His Ala His Trp Leu Glu Ala Arg Met Leu Leu Asp Asn
1985 1990 1995
Ile Tyr Leu Gln Asp Gly Leu Ile Ala Ser Leu Tyr Arg Pro Glu
2000 2005 2010
Ala Asp Lys Val Ala Ala Ile Glu Gly Glu Phe Lys Leu Arg Thr
2015 2020 2025
Glu Gln Arg Lys Thr Phe Val Glu Leu Met Lys Arg Gly Asp Leu
2030 2035 2040
Pro Val Trp Leu Ala Tyr Gln Val Ala Ser Ala Gly Ile Thr Tyr
2045 2050 2055
Thr Asp Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Thr Thr Asn Asn Thr Ile
2060 2065 2070
Met Glu Asp Ser Val Pro Ala Glu Val Trp Thr Arg Tyr Gly Glu
2075 2080 2085
Lys Arg Val Leu Lys Pro Arg Trp Met Asp Ala Arg Val Cys Ser
2090 2095 2100
Asp His Ala Ala Leu Lys Ser Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Lys
2105 2110 2115
Arg Gly Ala Ala Phe Gly Val Met Glu Ala Leu Gly Thr Leu Pro
2120 2125 2130
Gly His Met Thr Glu Arg Phe Gln Glu Ala Ile Asp Asn Leu Ala
2135 2140 2145
Val Leu Met Arg Ala Glu Thr Gly Ser Arg Pro Tyr Lys Ala Ala
2150 2155 2160
Ala Ala Gln Leu Pro Glu Thr Leu Glu Thr Ile Met Leu Leu Gly
2165 2170 2175
Leu Leu Gly Thr Val Ser Leu Gly Ile Phe Phe Val Leu Met Arg
2180 2185 2190
Asn Lys Gly Ile Gly Lys Met Gly Phe Gly Met Val Thr Leu Gly
2195 2200 2205
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Ile Ala Cys Val Leu Ile Val Val Phe Leu Leu Leu Val Val Leu
2225 2230 2235
Ile Pro Glu Pro Glu Lys Gln Arg Ser Pro Gln Asp Asn Gln Met
2240 2245 2250
Ala Ile Ile Ile Met Val Ala Val Gly Leu Leu Gly Leu Ile Thr
2255 2260 2265
Ala Asn Glu Leu Gly Trp Leu Glu Arg Thr Lys Ser Asp Leu Ser
2270 2275 2280
His Leu Met Gly Arg Arg Glu Glu Gly Ala Thr Ile Gly Phe Ser
2285 2290 2295
Met Asp Ile Asp Leu Arg Pro Ala Ser Ala Trp Ala Ile Tyr Ala
2300 2305 2310
Ala Leu Thr Thr Phe Ile Thr Pro Ala Val Gln His Ala Val Thr
2315 2320 2325
Thr Ser Tyr Asn Asn Tyr Ser Leu Met Ala Met Ala Thr Gln Ala
2330 2335 2340
Gly Val Leu Phe Gly Met Gly Lys Gly Met Pro Phe Tyr Ala Trp
2345 2350 2355
Asp Phe Gly Val Pro Leu Leu Met Ile Gly Cys Tyr Ser Gln Leu
2360 2365 2370
Thr Pro Leu Thr Leu Ile Val Ala Ile Ile Leu Leu Val Ala His
2375 2380 2385
Tyr Met Tyr Leu Ile Pro Gly Leu Gln Ala Ala Ala Ala Arg Ala
2390 2395 2400
Ala Gln Lys Arg Thr Ala Ala Gly Ile Met Lys Asn Pro Val Val
2405 2410 2415
Asp Gly Ile Val Val Thr Asp Ile Asp Thr Met Thr Ile Asp Pro
2420 2425 2430
Gln Val Glu Lys Lys Met Gly Gln Val Leu Leu Ile Ala Val Ala
2435 2440 2445
Val Ser Ser Ala Ile Leu Ser Arg Thr Ala Trp Gly Trp Gly Glu
2450 2455 2460
Ala Gly Ala Leu Ile Thr Ala Ala Thr Ser Thr Leu Trp Glu Gly
2465 2470 2475
Ser Pro Asn Lys Tyr Trp Asn Ser Ser Thr Ala Thr Ser Leu Cys
2480 2485 2490
Asn Ile Phe Arg Gly Ser Tyr Leu Ala Gly Ala Ser Leu Ile Tyr
2495 2500 2505
Thr Val Thr Arg Asn Ala Gly Leu Val Lys Arg Arg Gly Gly Gly
2510 2515 2520
Thr Gly Glu Thr Leu Gly Glu Lys Trp Lys Ala Arg Leu Asn Gln
2525 2530 2535
Met Ser Ala Leu Glu Phe Tyr Ser Tyr Lys Lys Ser Gly Ile Thr
2540 2545 2550
Glu Val Cys Arg Glu Glu Ala Arg Arg Ala Leu Lys Asp Gly Val
2555 2560 2565
Ala Thr Gly Gly His Ala Val Ser Arg Gly Ser Ala Lys Leu Arg
2570 2575 2580
Trp Leu Val Glu Arg Gly Tyr Leu Gln Pro Tyr Gly Lys Val Ile
2585 2590 2595
Asp Leu Gly Cys Gly Arg Gly Gly Trp Ser Tyr Tyr Ala Ala Thr
2600 2605 2610
Ile Arg Lys Val Gln Glu Val Lys Gly Tyr Thr Lys Gly Gly Pro
2615 2620 2625
Gly His Glu Glu Pro Met Leu Val Gln Ser Tyr Gly Trp Asn Ile
2630 2635 2640
Val Arg Leu Lys Ser Gly Val Asp Val Phe His Met Ala Ala Glu
2645 2650 2655
Pro Cys Asp Thr Leu Leu Cys Asp Ile Gly Glu Ser Ser Ser Ser
2660 2665 2670
Pro Glu Val Glu Glu Ala Arg Thr Leu Arg Val Leu Ser Met Val
2675 2680 2685
Gly Asp Trp Leu Glu Lys Arg Pro Gly Ala Phe Cys Ile Lys Val
2690 2695 2700
Leu Cys Pro Tyr Thr Ser Thr Met Met Glu Thr Leu Glu Arg Leu
2705 2710 2715
Gln Arg Arg Tyr Gly Gly Gly Leu Val Arg Val Pro Leu Ser Arg
2720 2725 2730
Asn Ser Thr His Glu Met Tyr Trp Val Ser Gly Ala Lys Ser Asn
2735 2740 2745
Thr Ile Lys Ser Val Ser Thr Thr Ser Gln Leu Leu Leu Gly Arg
2750 2755 2760
Met Asp Gly Pro Arg Arg Pro Val Lys Tyr Glu Glu Asp Val Asn
2765 2770 2775
Leu Gly Ser Gly Thr Arg Ala Val Val Ser Cys Ala Glu Ala Pro
2780 2785 2790
Asn Met Lys Ile Ile Gly Asn Arg Ile Glu Arg Ile Arg Ser Glu
2795 2800 2805
His Ala Glu Thr Trp Phe Phe Asp Glu Asn His Pro Tyr Arg Thr
2810 2815 2820
Trp Ala Tyr His Gly Ser Tyr Glu Ala Pro Thr Gln Gly Ser Ala
2825 2830 2835
Ser Ser Leu Ile Asn Gly Val Val Arg Leu Leu Ser Lys Pro Trp
2840 2845 2850
Asp Val Val Thr Gly Val Thr Gly Ile Ala Met Thr Asp Thr Thr
2855 2860 2865
Pro Tyr Gly Gln Gln Arg Val Phe Lys Glu Lys Val Asp Thr Arg
2870 2875 2880
Val Pro Asp Pro Gln Glu Gly Thr Arg Gln Val Met Ser Met Val
2885 2890 2895
Ser Ser Trp Leu Trp Lys Glu Leu Gly Lys His Lys Arg Pro Arg
2900 2905 2910
Val Cys Thr Lys Glu Glu Phe Ile Asn Lys Val Arg Ser Asn Ala
2915 2920 2925
Ala Leu Gly Ala Ile Phe Glu Glu Glu Lys Glu Trp Lys Thr Ala
2930 2935 2940
Val Glu Ala Val Asn Asp Pro Arg Phe Trp Ala Leu Val Asp Lys
2945 2950 2955
Glu Arg Glu His His Leu Arg Gly Glu Cys Gln Ser Cys Val Tyr
2960 2965 2970
Asn Met Met Gly Lys Arg Glu Lys Lys Gln Gly Glu Phe Gly Lys
2975 2980 2985
Ala Lys Gly Ser Arg Ala Ile Trp Tyr Met Trp Leu Gly Ala Arg
2990 2995 3000
Phe Leu Glu Phe Glu Ala Leu Gly Phe Leu Asn Glu Asp His Trp
3005 3010 3015
Met Gly Arg Glu Asn Ser Gly Gly Gly Val Glu Gly Leu Gly Leu
3020 3025 3030
Gln Arg Leu Gly Tyr Val Leu Glu Glu Met Ser Arg Ile Pro Gly
3035 3040 3045
Gly Arg Met Tyr Ala Asp Asp Thr Ala Gly Trp Asp Thr Arg Ile
3050 3055 3060
Ser Arg Phe Asp Leu Glu Asn Glu Ala Leu Ile Thr Asn Gln Met
3065 3070 3075
Glu Lys Gly His Arg Ala Leu Ala Leu Ala Ile Ile Lys Tyr Thr
3080 3085 3090
Tyr Gln Asn Lys Val Val Lys Val Leu Arg Pro Ala Glu Lys Gly
3095 3100 3105
Lys Thr Val Met Asp Ile Ile Ser Arg Gln Asp Gln Arg Gly Ser
3110 3115 3120
Gly Gln Val Val Thr Tyr Ala Leu Asn Thr Phe Thr Asn Leu Val
3125 3130 3135
Val Gln Leu Ile Arg Asn Met Glu Ala Glu Glu Val Leu Glu Met
3140 3145 3150
Gln Asp Leu Trp Leu Leu Arg Arg Ser Glu Lys Val Thr Asn Trp
3155 3160 3165
Leu Gln Ser Asn Gly Trp Asp Arg Leu Lys Arg Met Ala Val Ser
3170 3175 3180
Gly Asp Asp Cys Val Val Lys Pro Ile Asp Asp Arg Phe Ala His
3185 3190 3195
Ala Leu Arg Phe Leu Asn Asp Met Gly Lys Val Arg Lys Asp Thr
3200 3205 3210
Gln Glu Trp Lys Pro Ser Thr Gly Trp Asp Asn Trp Glu Glu Val
3215 3220 3225
Pro Phe Cys Ser His His Phe Asn Lys Leu His Leu Lys Asp Gly
3230 3235 3240
Arg Ser Ile Val Val Pro Cys Arg His Gln Asp Glu Leu Ile Gly
3245 3250 3255
Arg Ala Arg Val Ser Pro Gly Ala Gly Trp Ser Ile Arg Glu Thr
3260 3265 3270
Ala Cys Leu Ala Lys Ser Tyr Ala Gln Met Trp Gln Leu Leu Tyr
3275 3280 3285
Phe His Arg Arg Asp Leu Arg Leu Met Ala Asn Ala Ile Cys Ser
3290 3295 3300
Ser Val Pro Val Asp Trp Val Pro Thr Gly Arg Thr Thr Trp Ser
3305 3310 3315
Ile His Gly Lys Gly Glu Trp Met Thr Thr Glu Asp Met Leu Val
3320 3325 3330
Val Trp Asn Arg Val Trp Ile Glu Glu Asn Asp His Met Glu Asp
3335 3340 3345
Lys Thr Pro Val Thr Lys Trp Thr Asp Ile Pro Tyr Leu Gly Lys
3350 3355 3360
Arg Glu Asp Leu Trp Cys Gly Ser Leu Ile Gly His Arg Pro Arg
3365 3370 3375
Thr Thr Trp Ala Glu Asn Ile Lys Asn Thr Val Asn Met Met Arg
3380 3385 3390
Arg Ile Ile Gly Asp Glu Glu Lys Tyr Val Asp Tyr Leu Ser Thr
3395 3400 3405
Gln Val Arg Tyr Leu Gly Glu Glu Gly Ser Thr Pro Gly Val Leu
3410 3415 3420
Claims (69)
- 안정한 백신 조성물로서,
지카 바이러스 (Zika virus), 치쿤구니야 바이러스 (Chikungunya virus) 및 일본 뇌염 바이러스 (Japanese encephalitis virus)로부터 선택되는 하나 이상의 아르보바이러스 (arbovirus) 항원을 포함하며,
상기 항원이 약제학적으로 허용가능한 완충제 중에 보강제를 첨가하여 또는 보강제의 첨가없이 제형화되며,
상기 백신 조성물이 포유류에서 각각의 바이러스에 대한 예방적인 면역 반응 (protective immune)을 형성하는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지카바이스러 항원이 지카 바이러스의 유전자형/유전자형 변이체/균주 (strain)에 대한 치료, 진단 및 예방에 효과적인, 안정한 백신 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 조성물이 게놈의 임의 부위에서 50% 내지 100%의 아미노산 동일성을 공유하는 유전자형/유전자형 변이체/균주/합성 지카 바이러스에 대해 효과적인, 안정한 백신 조성물. - 제3항에 있어서,
유전자형/유전자형 변이체/균주/합성 지카 바이러스의 지카 바이러스 항원을 포함하며,
지카 바이러스 타입들에 대한 항체가 전체 게놈의 임의 영역, 특히 외막 E 단백질에서 적어도 50% 내지 100%의 아미노산 동일성을 공유한 상동적인 바이러스 또는 이종의 지카 바이러스 균주를 교차 중화하는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스의 항원이 불활성화된 전체 비리온 (inactivated whole virion) (바이러스) 항원인, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지카 및 치쿤구니야 바이러스 항원이 정제된 재조합 항원인, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지카 바이러스 항원이 바이러스를 Vero 세포에서 적응시킴으로써 세포 기질로서 Vero 세포를 이용해 제조되는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지카 바이러스 항원이 하기 방법들로부터 선택되는 한가지 이상의 방법으로부터 수득되는 정제 및 농축된 항원인, 안정한 백신 조성물:
a. 초원심분리;
b. 밀도 구배 원심분리;
c. 막 여과를 이용한 바이러스 회수물의 청징 (clarification) 처리 후 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제; 및
d. 바이러스 불활성화 이전에 또는 이후에 수행되는, 컷 오프가 100 kDa 내지 300 kDa인 막을 이용한 접선유동여과 (tangential flow filtration). - 제8항에 있어서,
상기 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 겔 여과, 혼합 방식의 수지 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피, 친화성 매트릭스 크로마토그래피 및 소수성 상호작용 크로마토그래피를 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 컬럼 크로마토그래피는 Capto Core 700, 가장 바람직하게는 Capto Core 700을 이용하며, 대부분의 바이러스 항원을 통과 분획 (flow through)으로 용출시키며, 상기 바이러스 샘플은 Capto Core 700 컬럼에서 정제되며, 통과 분획에서 용출되는, 안정한 백신 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 지카 바이러스는 하나 이상의 화학적 불활성화제, 물리적 불활성화제 및 방사성 물질에 의해 불활성화되는, 안정한 백신 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 지카 바이러스의 불활성화는 상기 바이러스의 정제 전 또는 정제 후에 수행되는, 안정한 백신 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 지카 바이러스는 포르말린 (포름알데하이드), 베타 프로피오락톤 (BPL) 및 과산화수소로부터 선택되는 화학적 불활성화제에 의해 불활성화되는, 안정한 백신 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 지카 바이러스는 하기 방법들로부터 선택되는 한가지 방법에 의해 불활성화되는, 안정한 백신 조성물:
a. 포르말린:바이러스 1: 500 - 1: 4000 v/v 범위의 농도에서 8℃ 내지 37℃, 바람직하게는 25±3℃에서 적어도 1 내지 7일간, 포르말린 처리;
b. 포르말린:바이러스 1:500 - 1: 4000 v/v 범위의 농도에서 2℃ 내지 8℃에서 적어도 10 - 30일간, 포르말린 처리;
c. BPL: 바이러스 1:500 - 1: 4000 v/v 범위의 농도에서 적어도 24 - 48시간 동안 8℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 25±3℃에서 48시간 동안, 베타 프로피오락톤 (이하 BPL) 처리;
d. 1: 500 - 1:4000 (BPL: 바이러스, v/v) 범위의 농도에서 2℃ 내지 8℃에서 적어도 3-7일간, 베타 프로피오락톤 처리;
e. 상기 조건에서의 BPL과 포르말린의 조합 처리, 바람직하게는 1:3000 (BPL:바이러스, v/v)으로 24시간 동안 BPL에 의한 불활성화 처리 후, 1: 3000 (포르말린: 바이러스, v/v)으로 24 내지 48시간 동안 15℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 25±3℃에서 포르말린에 의한 불활성화 처리;
f. 0.1 - 3%, 바람직하게는 0.1 - 1%의 농도에서 20 - 30℃에서 5분 내지 120분간, 과산화수소 처리. - 제11항에 있어서,
상기 방사성 물질에 의한 상기 지카 바이러스의 불활성화는 60Co 소스에 20 kGy (Kilo Gray) - 35 kGy, 바람직하게는 25 kGy - 30 kGy 범위로 노출시킴으로써 감마 조사에 의한 불활성화를 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제11항에 있어서,
방사성 물질에 의한 상기 지카 바이러스의 불활성화는 30 - 60분간 UV 254 nm에 노출시킴으로써 UV 조사에 의한 불활성화를 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 바이러스는 50℃ 내지 65℃의 온도에서 30분 - 2시간의 열 처리에 의해 불활성화되는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 완충제가 포스페이트 완충제, 사이트레이트 완충제, 포스페이트 사이트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (Tris) 함유 완충제, 숙시네이트 완충제, 완충화제 중 하나로서 글리신 또는 히스티딘을 포함하는 완충제로 이루어진 리스트로부터 선택되는, 안정한 백신 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 포스페이트 완충제는, 포스페이트 이온 농도가 5 mM - 200 mM인 pH 6.50 - pH 9의 소듐 포스페이트 완충제이고, 선택적으로 소듐 클로라이드를 50 - 200 mM 농도로 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 완충제는 바이러스 배양에서 불활성화된 정제된 바이러스 벌크의 제조까지의 바이오프로세스 동안에 액체 조성물의 pH를 > pH 6.5, 바람직하게는 > pH 7.0으로 유지시키는, 안정한 백신 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 지카 바이러스의 불활성화가 락토스, 슈크로스, 트레할로스, 말토스, 만노스, iso-말토스, 라피노스, 스타키오스, 락토바이오스, 소르비톨, 만니톨, 락토비온산, 덱스트란, L-글리신, L-히스티딘, L-글루탐산, L-아스파르트산 및 인간 혈청 알부민 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 안정화 물질의 존재 하에 수행되는, 안정한 백신 조성물. - 제21항에 있어서,
상기 안정화 물질이
a. 2% 소르비톨 및 1% L-글리신;
b. 1% 소르비톨 및 0.5 % L-글리신;
c. 1% 만니톨 및 0.5% L-글리신;
d. 1% 만니톨 및 0.5% L-글루탐산; 및
e. 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신, 1% 인간 혈청 알부민으로부터 선택되는, 안정한 백신 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 지카 바이러스의 불활성화가 유전자형/균주, 약독화된 생 지카 바이러스, 비활성화된 바이러스, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신 (vectored vaccine) 형태의 이종의 바이러스 백본에 지카 바이러스 항원, 특히 E 단백질을 운반하는 키메라 바이러스 입자 및 지카 바이러스 게놈의 서열을 이용한 시험관내 또는 생체내 유래된 감염성 합성 바이러스 입자의 불활성화를 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 정제된 재조합 지카 바이러스가, 외막 (E) 단백질, 막 (M) 단백질 및 선택적으로 비-구조 1 (NS1) 단백질을 포함하는 지카 바이러스의 항원을, 지카 바이러스 감염을 예방하기 위한 면역 반응을 유도하기 위한 백신 항원으로서 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제24항에 있어서,
상기 지카 바이러스는, 이의 유전자형 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 지카 바이러스 감염에 대한 백신 항원으로서 사용하기 위해, 서열번호 1 및 서열번호 2의 뉴클레오티드 서열에 각각 대응되는 서열번호 3 및 서열번호 4에 기재된 구조 단백질 서열을 가지는, 안정한 백신 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 재조합 DNA 구조체가 (i) 벡터, (ii) 서열번호 3 및 서열번호 4와 70% 이상의 아미노산 동일성을 공유하는 지카 바이러스 단백질에 적용가능한, 서열번호 3 또는 서열번호 4의 단백질의 아미노산 서열을 각각 코딩하는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 대응되는 하나 이상의 핵산 단편을 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제26항에 있어서,
재조합 DNA 구조체를 포함하며,
벡터가 바이러스 유사 입자 (VLP)로서 곤충 세포에서 발현시키기 위해 베큘로바이러스와 같은 진핵생물 숙주에서 클로닝되는 진핵생물 플라스미드 벡터인, 안정한 백신 조성물. - 제24항에 있어서,
상기 지카 바이러스의 재조합 단백질이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득되는, 안정한 백신 조성물:
a. 곤충 세포를 재조합 플라스미드 DNA로 형질전환하는 단계;
b. 세포를 회수하여 재조합 단백질을 분리하는 단계;
c. 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과, 친화성 크로마토그래피, 소수성 컬럼 크로마토그래피, 혼합 방식의 수지 크로마토그래피, 정용여과, 초원심분리, 밀도 구배 원심분리 및 염을 이용한 분별화 (fractionation with salt)로부터 선택되는 방법에 의해 단백질을 정제하는 단계. - 제1항에 있어서,
상기 지카 바이러스의 구조 항원이 곤충 세포에서 베큘로바이러스 매개 발현을 포함하여 원핵생물 또는 진핵생물 발현 시스템에서 발현되는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은, 중화 항체의 형성이 최적으로 불활화된 바이러스, 약독화된 생 바이러스, 비활성화된 바이러스, DNA 백신, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신에서와 같이 이종의 바이러스 백본에 지카 바이러스 E 단백질을 제시하는 키메라 바이러스 입자 및 지카 바이러스 게놈 RNA 서열로부터 유래되는 합성 바이러스 입자에서와 같이, 외막 단백질에 대해 주로 이루어지는, 방법에 의해 수득되는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
보강제를 더 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제31항에 있어서,
상기 보강제가, a) 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트를 포함하는 알루미늄 염; b) 이눌린; c) 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물인 알가물린 (algammulin); d) 모노포스포릴 리피드 A (MPL); e) 레시퀴모드 (resiquimod); f) 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP); g) N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP); h) polyIC; i) CpG 올리고뉴클레오티드; j) MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드; k) 유중수 에멀젼; l) 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 및 수성 완충제 (aqueous buffer), 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체, i) 지카 바이러스 항원과 함께 제형화되었을 때 상기 바이러스에 대한 면역 반응을 형성하는 상기 보강제들의 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안정한 백신 조성물. - 제32항에 있어서,
상기 조성물이 알루미늄 하이드록사이드를 백신 투여량 당 알루미늄 0.1 mg - 1.5 mg, 바람직하게는 백신 투여량 당 알루미늄 0.25 mg - 0.5 mg 농도 범위로 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제32항에 있어서,
상기 보강제가 포유류에 투여되었을 때 점막 면역 및 전신 면역을 부여하는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
지카 바이러스 항원을 포함하는 상기 조성물은, 포유류에서 면역 반응을 유발하기 위해, 투여 당 0.125 ㎍ - 100 ㎍ 범위의 투여량으로 보강제를 첨가하여 또는 보강제의 첨가없이 1회 투여로 또는 2회 이상의 투여로 투여되는, 안정한 백신 조성물. - 인간을 포함한 포유류에서 예방 면역 반응을 형성하는 방법으로서,
제1항에 따른 백신 조성물을 근육내, 진피내, 피하, 정맥내, 경구, 비강내 또는 경피 경로를 포함하는 경로에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 미리 충진된 시린지, 마이크로바늘 패치 (microneedle patch), 무-바늘성 패치 (needle-free patch), 흡입 스프레이 및 코 스프레이를 비롯한 바늘 및 시린지를 포함하는 방법에 의해 제1항에 따른 백신 조성물을 투여하는 방법.
- 지카 바이러스 감염에 대한 면역진단제 및 면역치료제를 제조하기 위해 제1항에 따른 조성물의 지카 바이러스 항체를 시험관내 또는 생체내 이용하는 방법.
- 제1항에 있어서,
지카 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스 항원을 포유류에서 각 바이러스에 대한 예방적 면역 반응을 유발하는 조합 백신으로 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제39항에 있어서,
지카 바이러스 항원 및 일본 뇌염 바이러스 불활성화된 항원이, 보강제를 첨가하여 또는 보강제 첨가없이, 상기 조합 백신에 각 항원 5 ㎍ - 50 ㎍ 범위의 농도로 존재하는, 안정한 백신 조성물. - 제40항에 있어서,
상기 보강제가 a) 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트를 포함하는 알루미늄 염; b) 이눌린; c) 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물인 알가물린; d) 모노포스포릴 리피드 A (MPL); e) 레시퀴모드; f) 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP); g) N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP); h) polyIC; i) CpG 올리고뉴클레오티드; j) MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드; k) 임의의 유중수 에멀젼; l) 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 임의의 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 및 수성 완충제, 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체, i) 지카 바이러스 항원과 함께 제형화되었을 때 상기 바이러스에 대한 면역 반응을 형성하는 상기 보강제들의 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안정한 백신 조성물. - 제41항에 있어서,
상기 보강제가 알루미늄 하이드록사이드이고, 백신 투여량 당 알루미늄 함량이 0.25 mg - 1.0 mg인, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
지카 바이러스 및 치쿤구니야 바이러스 항원을 포유류에서 각 바이러스에 대해 예방적 면역 반응을 유도하는 조합 백신 형태로 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제43항에 있어서,
상기 지카 및 치쿤구니야 바이러스 항원이 각 항원 5 ㎍ - 50 ㎍ 범위의 농도로 보강제를 첨가하거나 또는 보강제의 첨가없이 약제학적으로 허용가능한 제형 형태로 조합 백신에 존재하는, 안정한 백신 조성물. - 제44항에 있어서,
상기 보강제가 a) 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트를 포함하는 알루미늄 염; b) 이눌린; c) 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물인 알가물린; d) 모노포스포릴 리피드 A (MPL); e) 레시퀴모드; f) 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP); g) N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP); h) polyIC; i) CpG 올리고뉴클레오티드; j) MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드; k) 임의의 유중수 에멀젼; l) 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 임의의 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 및 수성 완충제, 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체, i) 지카 바이러스 항원과 함께 제형화되었을 때 상기 바이러스에 대한 면역 반응을 형성하는 상기 보강제들의 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안정한 백신 조성물. - 제45항에 있어서,
상기 보강제가 백신 투여량 당 알루미늄 함량 0.25 mg - 1.5 mg의 알루미늄 하이드록사이드인, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스 항원을 포유류에서 각 바이러스에 대해 예방적 면역 반응을 유도하는 조합 백신 형태로 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제47항에 있어서,
상기 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스 항원이 각 항원 5 ㎍ - 50 ㎍ 범위의 농도로 보강제를 첨가하거나 또는 보강제의 첨가없이 약제학적으로 허용가능한 제형 형태로 상기 조합 백신에 존재하는, 안정한 백신 조성물. - 제48항에 있어서,
상기 보강제가 a) 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 포스페이트를 포함하는 알루미늄 염; b) 이눌린; c) 이눌린과 알루미늄 하이드록사이드의 조합물인 알가물린; d) 모노포스포릴 리피드 A (MPL); e) 레시퀴모드; f) 뮤라밀 다이펩타이드 (MDP); g) N-글리콜릴 다이펩타이드 (GMDP); h) polyIC; i) CpG 올리고뉴클레오티드; j) MPL을 가진 알루미늄 하이드록사이드; k) 임의의 유중수 에멀젼; l) 하기 성분들 중 하나 이상을 포함하는 임의의 유중수 에멀젼: 스쿠알렌 또는 이의 유사체 또는 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일, tween-80, 소르비탄트리올리에이트, α-토코페롤, 콜레칼시페롤 및 수성 완충제, 또는 이들 분자의 임의의 유사체 및 유도체, i) 지카 바이러스 항원과 함께 제형화되었을 때 상기 바이러스에 대한 면역 반응을 형성하는 상기 보강제들의 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안정한 백신 조성물. - 제49항에 있어서,
상기 보강제가 백신 투여량 당 알루미늄 함량 0.25 mg - 1.0 mg의 알루미늄 하이드록사이드인, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 선택적으로 2-페녹시에탄올 보존제를 2.5 - 5 mg/mL 농도로 포함하는, 안정한 백신 조성물. - 제1항에 있어서,
포유류에게 1회 투여 또는 2회 이상의 투여로 투여되었을 때, 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스를 포함하는 아르보바이러스 항원에 대한 Th1 및 Th2 면역 반응을 발생시키며, 인간에게 투여하기 적합한, 안정한 백신 조성물. - 지카 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스로부터 선택되는 하나 이상의 아르보바이러스 항원을 포함하는 백신 조성물의 제조 방법으로서,
하나 이상의 불활성화, 재조합 단백질 생산, 구조 항원의 발현 및 바이러스 항원의 정제 및 농축 단계를 포함하며,
지카 바이러스의 정제 및 농축은 하기 단계들로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 포함하는, 방법:
a. 초원심분리;
b. 밀도 구배 원심분리;
c. 막 여과를 이용한 바이러스 회수물의 청징 처리;
d. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제;
e. 바이러스 불활성화 이전에 또는 이후에 수행되는, 컷 오프가 100 kDa 내지 300 kDa인 막을 이용한 접선유동여과. - 제53항에 있어서,
상기 컬럼 크로마토그래피 방법이 겔 여과, 혼합 방식의 수지 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피, 친화성 매트릭스 크로마토그래피 및 소수성 상호작용 크로마토그래피를 포함하는, 방법. - 제53항에 있어서,
상기 정제는, Capto Core 700, 가장 바람직하게는 Capto Core 700에서와 같이 대부분의 바이러스 항원을 통과 분획으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 포함하며, 바이러스 샘플은 Capto Core 700 컬럼 상에서 정제되고 통과 분획으로 용출되는, 방법. - 제53항에 있어서,
상기 지카 바이러스는 화학적 불활성화제, 물리적 불활성화제 및 방사성 물질로부터 선택되는 하나 이상의 불활성화제에 의해 불활성화되는, 방법. - 제53항에 있어서,
상기 지카 바이러스의 불활성화가 바이러스의 정제 전 또는 정제 후에 수행되는, 방법. - 제57항에 있어서,
상기 지카 바이러스가 포르말린 (포름알데하이드), 베타 프로피오락톤 (BPL) 및 과산화수소로부터 선택되는 화학적 불활성화제에 의해 불활성화되는, 방법. - 제56항에 있어서,
상기 지카 바이러스 벌크는 하기 방법들로부터 선택되는 한가지 방법에 의해 불활성화되는, 방법:
a. 포르말린:바이러스 1: 500 - 1: 4000 v/v 범위의 농도에서 8℃ 내지 37℃, 바람직하게는 25±3℃에서 적어도 1 내지 7일간, 포르말린 처리;
b. 포르말린:바이러스 1:500 - 1: 4000 v/v 범위의 농도에서 2℃ 내지 8℃에서 적어도 10 - 30일간, 포르말린 처리;
c. 베타 프로피오락톤 (이하 BPL): 바이러스 1:500 - 1: 4000 v/v 범위의 농도에서 적어도 24 - 48시간 동안 8℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 25±3℃에서 48시간 동안, BPL 처리;
d. 1:500 - 1:4000 (BPL: 바이러스, v/v) 범위의 농도에서 2℃ 내지 8℃에서 적어도 3-7일간, BPL 처리;
e. 상기한 조건에서 BPL과 포르말린의 조합 처리, 바람직하게는 1:3000 (BPL:바이러스, v/v)에서 24시간 동안 BPL에 의한 불활성화 후 1: 3000 (포르말린: 바이러스, v/v)에서 24 내지 48시간 동안 15℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 25±3℃에서 포르말린에 의한 불활성화;
f. 0.1 - 3%, 바람직하게는 0.1 - 1%의 농도에서 20 - 30℃에서 5분 내지 120분간, 과산화수소 처리. - 제56항에 있어서,
상기 바이러스는 60Co 소스에 20 kGy (Kilo Gray) - 35 kGy, 바람직하게는 25 kGy - 30 kGy 범위로 노출시킴으로써 감마 조사에 의해 불활성화되는, 방법. - 제56항에 있어서,
상기 지카 바이러스는 30 - 60분간 UV 254 nm에 노출시킴으로써 UV 조사에 의해 불활성화되는, 방법. - 제56항에 있어서,
상기 지카 바이러스는 50℃ - 65℃에서 30분 - 2시간 동안, 바람직하게는 65℃에서 1시간 동안의 열 처리에 의해 불활성화되는, 방법. - 제56항에 있어서,
상기 불활성화가 락토스, 슈크로스, 트레할로스, 말토스, 만노스, iso-말토스, 라피노스, 스타키오스, 락토바이오스, 소르비톨, 만니톨, 락토비온산, 덱스트란, L-글리신, L-히스티딘, L-글루탐산, L-아스파르트산 및 인간 혈청 알부민 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 안정화제의 존재 하에 수행되는, 방법. - 제63항에 있어서,
상기 안정화제가
a. 2% 소르비톨 및 1% L-글리신;
b. 1% 소르비톨 및 0.5 % L-글리신;
c. 1% 만니톨 및 0.5% L-글리신;
d. 1% 만니톨 및 0.5% L-글루탐산; 및
e. 1% 소르비톨 및 0.5% L-글리신, 1% 인간 혈청 알부민으로부터 선택되는, 방법. - 제56항에 있어서,
상기 불활성화 방법이 임의 유전자형/균주의 지카 바이러스, 약독화된 생 지카 바이러스, 비활성화된 바이러스, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신에서 이종의 바이러스 백본에 지카 바이러스 항원, 특히 E 단백질을 운반하는 키메라 바이러스 입자 및 지카 바이러스 게놈의 서열을 이용한 시험관내 또는 생체내 유래된 감염성 합성 바이러스 입자에 적용가능한, 방법. - 제53항에 있어서,
상기 재조합 단백질의 제조 방법이 하기 단계들을 포함하는, 방법:
a. 곤충 세포를 재조합 플라스미드 DNA로 형질전환하는 단계;
b. 세포를 회수하여 재조합 단백질을 분리하는 단계;
c. 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과, 친화성 크로마토그래피, 소수성 컬럼 크로마토그래피, 혼합 방식의 수지 크로마토그래피, 정용여과, 초원심분리, 밀도 구배 원심분리 및 염을 이용한 분별화로부터 선택되는 한가지 이상의 방법에 의해 단백질을 정제하는 단계. - 제53항에 있어서,
발현 시스템을 포함하는 상기 지카 바이러스의 구조 항원을 발현하는 방법이 곤충 세포에서 베큘로바이러스 매개 발현을 포함한 임의의 원핵생물 또는 진핵생물 발현 시스템인, 방법. - 제53항에 있어서,
상기 방법이, 최적으로 불활화된 바이러스, 약독화된 생 바이러스, 비활성화된 바이러스, DNA 백신, 바이러스 유사 입자, 벡터형 백신에서와 같이 이종의 바이러스 백본에 지카 바이러스 E 단백질을 제시하는 키메라 바이러스 입자 및 지카 바이러스 게놈 RNA 서열로부터 유래되는 합성 바이러스 입자에서와 같이, 외막 단백질에 대해 주로 생성되는 중화 항체를 포함하는, 방법. - 제1항에 따른 백신 조성물로서,
상기 조성물은 프라임 부스트 전략 (prime boost strategy)으로 투여되며,
상기 프라임은 불활성화된 후보 백신이고,
상기 부스트는, DNA 백신, 키메라 지카 바이러스 백신, 바이러스 유사 입자, 비활성화된 Zika 백신, 약독화된 생 바이러스 백신, 재조합 서브유닛 백신, 벡터형 백신 또는 합성 지카 바이러스 유래의 백신과 같은, 동일 백신 또는 다른 백신이며, 이들 각각에서 중화 항체가 지카 바이러스 외막 단백질에 대해 형성되는, 방법.
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