TWI782362B - 小黑蚊過敏無針貼片式疫苗 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種小黑蚊過敏無針貼片式疫苗,其係能使低劑量之For t 2以非侵入式方式進入個體體內,並且使個體產生對抗小黑蚊叮咬所誘發之過敏反應的功效,藉以改善習知技術須透過侵入式方式進入個體體內之缺失。
Description
本發明係有關於一種預防過敏反應發生之醫藥組合物,特別係指一種小黑蚊過敏無針貼片式疫苗。
按,台灣鋏蠓(Forcipomya taiwan),又稱小黑蚊,係為一種體型十分小之吸血昆蟲,廣泛地分布於台灣及中國南部。於台灣,大約有60%之個體被小黑蚊叮咬後會產生強烈之搔癢反應,其中又有約58-62%之人是因為對主要抗原:For t 2敏感而導致過敏反應。更進一步來說,根據研究指出For t 2係為個體對於台灣鋏蠓叮咬產生過敏反應之最主要原因,其中,有75%之過敏患者對於For t 2表現出特異性IgE抗體;並且,For t 2蛋白質不僅與過敏反應患者之血清中IgE抗體結合,更會誘導皮膚纖維母細胞表現主要發炎趨化因子(key inflammatory chemokines)。
先前研究透過小鼠動物模式證實,肌肉注射兩劑編碼為For t 2抗原之DNA疫苗,確實能夠預防過敏性皮膚發炎反應,而劑式疫苗必須要由醫護人員施打,無法由過敏患者自行施打,並且,基於對於蚊蟲叮咬所產生之過敏反應不會危及性命或是造成健康上重大損傷,因此,即使針劑式For t 2抗原之DNA疫苗能夠對抗小黑蚊叮咬所誘發之過敏反應,但是實際上仍難以增加施打率及普及性。
本發明之主要目的係在於提供一種小黑蚊過敏無針貼片式疫苗,其係不須透過任何侵入式方式即可使個體產生對抗小黑蚊叮咬所誘發之過敏反應的功效,藉以改善習知技術須透過侵入式方式進入個體體內之缺失。
本發明之另一目的係在於提供一種小黑蚊過敏無針貼片式疫苗,其係大幅度地習知技術所使用之有效劑量,並且能夠達成相同或較佳之對抗小黑蚊叮咬所誘發之過敏反應的功效。
緣是,為能達成上述目的,本發明之實施例中係將For t 2 ORF (open reading frame)基因片段構築於哺乳動物細胞表現載體製備為小黑蚊過敏無針貼片式疫苗,其中,For t 2DNA疫苗於人體之有效劑量為100 μg/kg以下。
更進一步來說,本發明另一實施例係揭露一種小黑蚊過敏無針貼片式疫苗,其係包含有一本體、一黏貼部及一活性部,其中,該黏貼部係設於該本體一側面之至少一部,得貼附於一個體之皮膚上,該活性部係具有一For t 2DNA疫苗,劑量為100 μg/kg以下,而與該黏貼部位於同側而設於該本體上。
藉由直接將該小黑蚊過敏無針貼片式疫苗直接黏貼於個體之皮膚上一預定時間,使個體皮膚吸收該小黑蚊過敏無針貼片式疫苗內之For t 2 DNA後轉譯出For t 2蛋白質,誘使個體產生免疫反應,以有效達到預防或治療因小黑蚊叮咬所產生或誘發之過敏反應。
其中,該小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係能夠有效地抑制血清中對於For t 2蛋白質具有特異性之IgE抗體表現。
其中,該For t 2DNA疫苗係以基因重組技術所製備而成者,具體來說,將編碼為For t 2蛋白質之基因片段轉入一預定質體/載體,如pCI-neo、pVAX等,形成一重組質體或一重組載體,再將之轉殖至一宿主表現,如大腸桿菌,而後得以透過分離純化等技術得到高純度重組For t 2質體DNA作為疫苗。
於本發明之另一實施例中,該小黑蚊過敏無針貼片式疫苗,其更包含有一承載部,設於該本體之一側面而用以容設該活性部。
本發明係揭露一種小黑蚊過敏無針貼片式疫苗,其係將For t 2重組載體製備為無針貼片劑型,以改善習知技術使用不便及無法普遍施打等缺失;具體來說,當將該小黑蚊過敏無針貼片式疫苗貼附於一個體皮膚上時,For t 2重組載體作為表現抗原而會誘導人體產生免疫反應,進而達到提昇個體抵抗小黑蚊叮咬後所產生之過敏反應。
其中,For t 2重組載體係透過本發明所屬技術領域中周知的基因重組技術所製備而成者,並且,所使用之質體係得依據使用當時之技術及規定進行選擇,如pVAX1質體(Life Technologies, Carlsbad, CA)。
更進一步來說,本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗中含有40-150 μg/kg之For t 2重組載體,其中,以60公斤之成年人為例,For t 2重組載體之有效劑量為40-100 μg/kg;以20公斤之成年人為例,For t 2重組載體之有效劑量為60-150 μg/kg。
而上述劑量之換算,乃係根據本發明所屬技術領域之周知常識,以及美國食品藥物管理局提供的2005年指導原則內所示內容而進行換算者,具體來說,以60公斤之城人為基準,使用實驗動物進行實驗時,劑量換算原則如下:
以人體每日每公斤之建議攝取量(/kg.bw/day)的6.2倍為大鼠之1倍劑量;
例如:25μg/ 20g 小鼠=1.25 mg/kg 小鼠,換算為60公斤成人劑量即為 101μg /kg成人。
本發明所稱「小黑蚊」,係為台灣鋏蠓(Forcipomya taiwan)。
本發明所稱「基因重組工程」或「基因重組技術」,係指透過本發明所屬技術領域且具通常知識者所周知的生物技術,將一預定外來DNA片段轉入一預定生物體中,並且隨著該生物體之生長而表現該預定外來DNA片段轉譯其蛋白質作為抗原。一般來說,會透過將該預定外來DNA片段與一質體或是一載體重組後,再轉殖進入一微生物,例如大腸桿菌。
以下,為能說明本發明之技術特徵及其功效,將茲舉若干實例並搭配圖式做詳細說明如後。
實例中所揭pVAX1質體係由FDA(Food and Drug Administration)確認且公告之可用於DNA疫苗的質體,其大小為3.0 kb。
實例一:純化For t 2重組蛋白質
透過重組大腸桿菌表現For t 2重組蛋白(下稱rFor t 2蛋白),以快速親和柱色譜法純化rFor t 2蛋白,經過His-tag親和管柱後,以內毒素凝膠(Detoxi-GelTM, Pierce, Rockford, IL,美國)及0.22μm注射過濾器(Millipore, Billerica, MA,美國)進一步純化rFor t 2蛋白質,其中,以使用E-TOXATE試劑盒(Sigma-Aldrich; Merck KGaA, Darmstadt, 德國)測定內毒素含量。按照製造商提供之程序(Bio-Rad, Hercules, CA, 美國),以考馬斯亮藍(Coomassie Brilliant)G-250蛋白-染料結合方法,並以牛血清白蛋白為標準,以確定E-rFor t 2蛋白濃度。
實例二:製備DNA疫苗
以PCR技術擴增編碼為For t 2片段(GenBank accession EU678971),將得到之PCR產物克隆至pVAX1質體,得到一可於真核細胞表現之重組質體:pVAX-For t 2,將之重組於大腸桿菌DH5α進行大規模生產,並以市售套組(EasyPrep EndoFree Maxi Plasmid Extraction kit)將pVAX-For t 2進行純化。
藉由人類角質細胞株HaCaT(ATCC, Manassas, VA, USA)確認pVAX-For t 2 DNA疫苗之表現量,意即將轉染之細胞培養24小時,再將上清液以西方墨點法(兔抗r For t 2多株抗體)進行分析。
實例三:製備rFor t 2無針貼片疫苗
取一適當大小之親膚性膠帶,將一承載容器之底面黏設於親膚性膠帶之黏貼面,將一預定量:10、25和50μg之pVAX-For t 2容設於承載容器內,如圖2所示,承載容器係為15 μl盤。
實例四:動物試驗(一)
將6週齡BALB/c小鼠分為六組,以如圖1及下表1所示流程及內容進行試驗,於試驗第0天及第7天分別以rFor t 2蛋白質/鋁佐劑對各組小鼠進行腹膜內注射而誘發過敏反應,其中,每次劑量為10μg rFor t 2蛋白質被2 mg鋁佐劑吸收;其中,第一組小鼠為未給予任何疫苗處理之組別,僅有投予磷酸鹽緩衝液;第二組小鼠為針劑pVAX-For t 2疫苗注射組,投予劑量為50μg,投予2次,分別於試驗第14及第21天進行注射;第三組至第五組小鼠分別為rFor t 2無針貼片疫苗組,而所投予之劑量依序分別為10、25和50μg,投予次數共3次,意即第三組至第五組小鼠分別於試驗第13天先進行腹部除毛,並於試驗第14、21、28天將rFor t 2無針貼片疫苗貼於預先剃毛處(如圖2所示),得於貼上rFor t 2無針貼片疫苗前以膠帶破壞皮膚屏障,每次貼附時間為1小時。於試驗第59-61天(3天),每天連續以皮下注射之方式投予rFor t 2(5μg)至各組小鼠。於試驗期間,每兩週自各組小鼠眼眶後靜脈叢收集血液樣本,並於試驗第0天及第61天記錄各組小鼠之抓撓行為,於試驗第63天將各組小鼠犧牲,其中,抓撓行為的觀察是指小鼠接受以皮下注射過敏原(5 μg rFor t 2)後記錄1小時內的抓搔行為,並且計算20分鐘內的抓搔次數。
由圖3之結果可知,第一組小鼠之抓搔次數超過300次,而不論是投予針劑疫苗或是rFor t 2無針貼片疫苗都可以使小鼠之抓搔次數下降,但由圖3之結果可知,使用rFor t 2無針貼片疫苗之小鼠,其抗過敏之效果係隨著投予劑量增加而下降,顯示藉由本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係能夠有效地降低使用劑量,並且能達成相同或是更佳之抗小黑蚊叮咬引起過敏反應之效果。
表1:各組小鼠之處理方式
組別 | 致敏 (腹腔注射、200μl) | 治療方案 (肌肉注射2次、200μl) | 治療方案 (貼片x3、100μl) | 致敏 (皮下注射、20μl) | 提供過敏原(皮下注射、20μl) |
第一組 | 10 μg rFor t 2 /1% Alum | - | - | 1 μg rFor t 2 | 5 μg rFor t 2 |
第二組 | 10 μg rFor t 2 /1% Alum | 50 μg pVAX-For t 2 DNA針劑疫苗 | - | 1 μg rFor t 2 | 5 μg rFor t 2 |
第三組 | 10 μg rFor t 2 /1% Alum | - | 10 μg pVAX-For t 2 DNA 疫苗 | 1 μg rFor t 2 | 5 μg rFor t 2 |
第四組 | 10 μg rFor t 2 /1% Alum | - | 25 μg pVAX-For t 2 DNA 疫苗 | 1 μg rFor t 2 | 5 μg rFor t 2 |
第五組 | 10 μg rFor t 2 /1% Alum | - | 50 μg pVAX-For t 2 DNA 疫苗 | 1 μg rFor t 2 | 5 μg rFor t 2 |
實例五:血液分析
以ELISA套組分析各組小鼠血清中總量IgE抗體及對For t 2 特異性IgG2a抗體(For t 2-specific IgG2a),結果如圖4所示。
由圖4A及圖4B之結果可知,第四組小鼠之IgE明顯降低,並且For t 2 特異性IgG2a抗體係明顯提昇。
實例六:組織切片染色及細胞定量
實例二中各組小鼠於試驗第61天被皮下注射5 μg rFor t 2後48小時被犧牲,分別取各組小鼠患部皮膚組織,脫水後,進行石蠟包埋後切片,脫去石蠟後以蘇木精和曙紅(H&E)染色,以顯微鏡觀察之結果如圖5所示。並且,將各組小鼠皮膚組織切片於400x視野下進行浸潤發炎細胞之分類細胞計數,結果如圖6所示。
由圖5及圖6之結果可知,第三組及第四組小鼠於患部皮膚上之浸潤的嗜酸性白血球細胞數量係較少。
更進一步來說,由圖4至圖6之結果可知,本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗於個體上達到預防過敏反應之有效劑量係遠低於針劑式疫苗,並且就抗過敏之效果來說,本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係能於低劑量下達成更佳之抗過敏效果,並且可以持續提供抗過敏之效果至少5週;而就本案所揭實例之內容證實,以貼片劑型來說,劑量為25 μg/次/mouse,並投予三次效果最佳,藉此換算出使用於人體之最佳劑量為100 μg/kg。
實例七:吸收效果試驗
依據實例三之內容製備含有25μg之pVAX-For t 2的小黑蚊過敏無針貼片式疫苗,貼附於小鼠皮膚表面24及48小時後,取其皮膚與脾臟進行組織切片,並進行H&E染色及免疫染色,其中,所使用之抗體為兔抗rFor t 2多株抗體;結果如圖7所示。
由圖7之結果可知,本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係可以透過吸收之方式進入體內,意即該小黑蚊過敏無針貼片式疫苗不需以侵入式方式進入體內,亦能達成良好的預防小黑蚊叮咬所引發過敏反應之功效。
實例八:動物試驗(二)
請參下圖8及表2,BALB/c小鼠分為三組,其中:
第一組:空白組;
第二組:於試驗第0、7、14天,分別將含有磷酸鹽緩衝液之無針貼片貼於小鼠腹部1小時;
第三組:於試驗第0、7、14天,分別將含有25μg pVAX-For t 2之無針貼片式疫苗貼於小鼠腹部1小時,而貼片式疫苗之製備方法係如實例三所示;
於試驗第14、21天,分別對各組小鼠以腹腔注射之方式投予rFor t 2蛋白質/鋁佐劑,並於試驗第42-49天中連續3天以皮下注射之方式投予rFor t 2蛋白質,以觀察各組小鼠之過敏反應(抓搔次數),而於試驗第49天犧牲各組小鼠,並以ELISA套組分析各組小鼠血清中IgE抗體之表現;結果如圖9所示。
由圖9A之結果可知,投予本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗之第三組小鼠血清中IgE含量係遠低於第二組小鼠,並且,由9B之結果可清楚得知,預先使用本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗之第三組小鼠,於投予小黑蚊過敏無針貼片式疫苗約五週後再接觸過敏原(rFor t 2),仍可以避免小鼠產生抓搔行為,意即預先投予本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係能夠預防且保護小鼠免於產生小黑蚊所引發之過敏反應。
表2:各組小鼠之處理條件
組別 | 致敏 (腹腔注射、200μl) | 治療方案 (貼片x3、100μl) | 致敏 (皮下注射、20μl) | 提供過敏源(皮下注射、20μl) |
第一組 | 10 μg rFor t 2 /1% Alum | - | - | - |
第二組 | 10 μg rFor t 2 /1% Alum | 磷酸鹽緩衝液 | 1 μg rFor t 2 | 5 μg rFor t 2 |
第三組 | 10 μg rFor t 2 /1% Alum | 25 μg pVAX-For t 2 DNA 疫苗 | 1 μg rFor t 2 | 5 μg rFor t 2 |
實例九:穩定性測試
將pVAX-For t 2以TE緩衝液(10 mM Tris-Cl, pH7.5; 1 mM EDTA)製備為液體型態,並且另取試紙(Whatmann 3M),將液體型態之pVAX-For t 2滴於試紙上後乾燥(乾燥型態)。
乾燥型態之pVAX-For t2 無針貼片式疫苗浸泡於水中10分鐘,以回收質體,而後分別透過電泳及菌落形成之方式檢測液體型態之pVAX-For t無針貼片式疫苗與乾燥型態之pVAX-For t無針貼片式疫苗的質體品質,結果如下表3及圖10所示。
由表3及圖10之結果顯示乾燥型態及液體型態之無針貼片式疫苗間之質體數量沒有差異,意即本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係得以液體型態搭載容器提供與使用者或是得先將有效量之pVAX-For t 2重組載體滴於貼片上後乾燥,等到要使用時,再以水或其他預定之溶劑進行活化,不僅能夠達到防止預防小黑蚊叮咬或接觸誘發過敏反應發生之功效,亦能提高保存及運送便利性。
表3:計算乾燥型態及液體型態之無針貼片式疫苗所形成菌落之結果
液體型態 | 乾燥型態 | |
菌落數量 | 498±37 菌落/盤 | 508±45 菌落/盤 |
綜合上述實例可知,本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係具有以下優點:
其一、以非侵入式方式與個體接觸,使rFor t 2DNA疫苗被個體吸收後轉譯成蛋白質作為抗原,有效且快速地於體內產生抗體,以避免個體對於小黑蚊叮咬或接觸誘發過敏反應發生;
其二、相較於針劑式For t 2 DNA疫苗,本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係能以較低之有效劑量達成更佳之療效及預防效果。
其三、本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係具有預防小黑蚊叮咬或接觸誘發過敏反應發生之功效。
無
圖1係為本發明所揭動物實驗(一)之實驗流程圖。
圖2係為本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗之實際使用狀態。
圖3係統計分析不同處理之小鼠試驗第0天及第61天之抓撓次數的結果,其中,抓撓次數係透過錄影方式進行計算;**表示p<0.01;***表示p<0.001。
圖4A係分析經不同處理之小鼠血清中IgE之含量,其中,*表示p<0.05;**表示p<0.01。
圖4B係分析經不同處理之小鼠血清中For t 2 特異性IgG2a抗體之含量,其中,*表示p<0.05;**表示p<0.01。
圖5係取經不同處理之各組小鼠的皮膚組織,進行組織切片染色之結果。
圖6係統計經不同處理之各組小鼠的皮膚組織內浸潤發炎細胞之數量,其中,*表示p<0.05;**表示p<0.01。
圖7係取投予本發明所揭小黑蚊過敏無針貼片式疫苗後不同時間(24小時及48小時)之小鼠腹部皮膚組織與脾臟組織,進行組織切片染色及免疫切片染色後之結果。
圖8係為本發明所揭動物實驗(二)之實驗流程圖。
圖9A係為以ELISA分析經不同處理之小鼠血清中IgE抗體之結果。
圖9B係計算經不同處理之小鼠於試驗第0天及第49天之抓搔次數的結果,其中,*表示p<0.05;**表示p<0.01。
無
Claims (4)
- 一種將For t 2重組載體製備為小黑蚊過敏無針貼片式疫苗之用途,其中:該For t 2重組載體於人體之有效劑量為40-150μg/kg以下;及該For t 2重組載體係將一For t 2 DNA構築於一醫學上可接受之質體。
- 如請求項1所述用途,其中,該For t 2表現載體係以基因重組技術所製備而成者。
- 如請求項2所述用途,其中,該醫學上可接受之質體係為pVAX1質體。
- 如請求項1所述用途,其中,該小黑蚊過敏無針貼片式疫苗係能抑制血清中對於For t 2蛋白質具有特異性之IgE抗體表現。
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TW109142966A TWI782362B (zh) | 2020-12-04 | 2020-12-04 | 小黑蚊過敏無針貼片式疫苗 |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2388269A1 (en) * | 2010-05-18 | 2011-11-23 | Stallergenes S.A. | Recombinant der p 2 expressed in pichia pastoris as a "natural-like" allergen for immunotherapy and diagnostic purposes |
CN108601825A (zh) * | 2015-07-16 | 2018-09-28 | 巴拉特生物技术国际有限公司 | 疫苗组合物 |
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2020
- 2020-12-04 TW TW109142966A patent/TWI782362B/zh active
Patent Citations (2)
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EP2388269A1 (en) * | 2010-05-18 | 2011-11-23 | Stallergenes S.A. | Recombinant der p 2 expressed in pichia pastoris as a "natural-like" allergen for immunotherapy and diagnostic purposes |
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