JP2014520117A - 不活化チクングニアウイルス株を含むワクチン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ウイルス株は、2009〜2010年のインドでの流行発生中に、インフォームドコンセントを受けた発熱患者から回収した血液試料から単離した。血液試料は、患者が高熱、急性多発性関節痛及び関節における痛みのある腫れ並びに発疹を報告した、チクングニアウイルス感染症の急性期に回収した。患者の血清試料は、ドライアイス上で、研究所へ輸送した。約0.05mlの血清を使用して、252cmフラスコ内の、1%ウシ胎仔血清(FBS、fetal bovine serum)含有DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium、ダルベッコ改変イーグル培地;Sigma-Aldrichカタログ番号D5523)を含有する培地中のベロ細胞(ATCC No.CCL-81)に感染させた。フラスコを、34℃〜37℃でインキュベートした。ウイルスは感染の48時間後に採取した。ウイルスのスケールアップ培養は、セルスタック、セルファクトリー、又はバイオリアクターの液体培養で行った。全ての血液試料は、特異的IgMのELISA(National Institute of Virology, Pune)によるデング感染症について陰性であった。ウイルスの感染力価は、ウイルス粒子を、乳飲みマウスの脳で1回継代培養した後、若しくは蚊細胞株(例えばC6/36細胞)で継代培養した後、及びインビトロ細胞培養でウイルスを複数回継代培養させた後も、10倍を超えて増加した。
2つのウイルス分離株TN01610及びTN15110を、始めにスケールアップ培養物に細胞破片を除去するための限外濾過を行い、300kD膜を通しての濾過及び濃縮を行い、その後、イオン交換及びゲル濾過カラムクロマトグラフィーによる精製を行って、感染ベロ細胞単層から精製した。ウイルスの熱不活化を、45℃〜60℃の範囲の様々な温度で30分〜4時間、最適には56℃で30分間、実施した。紫外(UV、ultraviolet)線による不活化は、254nmで、30〜120分の間での様々な時間、最適には40分間、氷上で行った。チクングニアウイルスは、ホルマリンにより、ホルマリン:ウイルスの最大比率1:3000、2℃〜8℃、最大7日間で効果的に不活化され、β−プロピオラクトンを用いて、1:1000〜1:2500(β−プロピオラクトン:ウイルス)で、最大7日間、2℃〜8℃で効果的に不活化された。いずれの場合も、不活化の時間は、+20〜25℃の環境温度で実施すると24〜48時間に短縮された。ホルマリンとβ−プロピオラクトンは、透析により除去した。不活化において、添加剤(例えば、グリシン、マンニトール、ソルビトール、並びに糖類及び糖類の組み合わせ)の使用は、ワクチン調製物の安定性を高めた。使用される糖類は、0.5%〜5%までの種々の濃度でのスクロース、ラクトース、トレハロース及びマルトースから選択し得る。ウイルスのγ線照射による不活化は、ウイルス試料に、60Co線源(Ms.Gamma Agro-Medical Processings Pvt.Ltd. Hyderabad)から、10kGy(キログレイ)〜25kGy、最適には20kGyの線量を曝露させることによって実施した。上述の全ての方法によってウイルス試料が完全に不活化されたことは、3回連続継代したベロ細胞においてウイルスによる細胞変性効果がないこと、さらに2日齢マウスの脳に大脳内経路で接種したときに発育異常及び死が生じないことによって確認した。この不活化ウイルス抗原に、ワクチン候補として、効力に関する試験を行った。
ウイルスRNAを、感染したベロ細胞(ATCC CCL-81)から、一回継代後、Absolutely RNA Miniprep kit(Stratagene, La Jolla, CA)を使用して単離した。RT−PCRを、AccuScript High Fidelity 1stStrand cDNA Synthesis Kit(Stratagene)を使用して、キットプロトコルに従って実施し、3747bpの構造ポリタンパク質遺伝子を、PfuUltra High-FidelityDNAポリメラーゼ(Stratagene)で増幅した。PCRプライマーは、S27-Africanプロトタイプ(AF369024)とIndian 2006分離株(HM159384)とのコンセンサス配列に基づき設計し、これを用いて構造ポリタンパク質遺伝子のオーバーラップ配列を増幅させた。PCR反応は、初期変性を95℃で1分間、続いて32サイクルの熱工程[94℃で40秒、アニーリングを52〜65℃(プライマー対によって変わる)で30秒、及び伸長を70℃で3分]、その後、最終伸長を70℃で10分間、として構成した。PCR産物を、1%アガロースゲル上での分離後にQIAquickゲル抽出キット(QIAGEN, Hilden, Germany)で精製し、DNA配列決定に使用した。CHIKV構造ポリタンパク質遺伝子のゲル精製PCR産物のヌクレオチド配列決定は、BigDye terminator v3.1 reaction(Applied Biosystems, Foster City, CA)によりDNAの両鎖について配列決定を行い、配列データをSequencher v4.7(GeneCodes, Ann Arbor, MI)を使用して分析した。配列は、本件の仮特許出願前の2010年4月27日にGenBankに寄託し、2012年3月2日にGenBankにより公開された。本発明で報告される独特なヌクレオチド配列は、配列番号1(分離株TN01610)、配列番号2(分離株TN15110)、配列番号3(分離株TN06210)、配列番号4(TN06310)、配列番号5(TN06410)及び配列番号6(AP0109)であり、その翻訳したときの対応するタンパク質配列は、それぞれ、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、及び配列番号13である。CHIKV株CHIKV/03/06は、配列番号7の配列の構造ポリタンパク質遺伝子を有し、2006年のインドでの流行の間に単離され、その対応するタンパク質配列は配列番号14である。ウイルス分離株の名称は、括弧内に示す。完全なゲノムRNA配列のため、配列決定反応は、Illumina GAIIx(Genotypic Technology Pvt. Ltd. Bangalore)での合成による配列決定(SBS、sequencing by synthesis)技術を使用して行った。上記ウイルス株のウイルスゲノムRNAの完全ヌクレオチド配列(cDNA形態)を、配列番号15〜20に示す。S27-Africanプロトタイプ株(AF369024)を参照して同定した変異を、個々の構造タンパク質に位置づけ、表1に表した。
Tamil Nadu州及びAndhra Pradesh州起源の2009〜2010年のCHIKV分離株のカプシド、E1、E2及びE3構造糖タンパク質で同定した独特な変異。
「.」は参照株のS27-Africanプロトタイプ(AF369024)と同一のアミノ酸。Tamil Nadu起源の分離株のGenBank受託番号は、HM159385(TN01610)、HM159386(TN15110)、HM159387(TN06210)、HM159388(TN06310)、HM159389(TN06410)であり、Hyderabad、Andhra Pradesh起源の分離株のGenBank受託番号は、HM159384(CHIKV/03/06)及びHM159390(AP0109)である。
この研究で報告される配列及びGenBankから検索した配列は、系統発生分析に先だって、遺伝的アルゴリズム組換え検出(GARD、Genetic Algorithm Recombination Detection)(Kosakovsky Pond et al. 2006)によって組換えのためにスクリーニングした。進化分析は、1000個のブートストラップ複製を用いるKimura-2 parameterヌクレオチド置換モデルを使用するMEGA5(Tamura et al. 2007)で行った。多重配列アラインメントを、ClustalW2.0.3を使用して行った。GenBankから検索した2005〜2010年のECSA構造ポリタンパク質配列及び本研究で報告されるECSA構造ポリタンパク質配列を使用して、ECSA系統の選択圧を推論した。分析のためにGenBankから検索した58個の配列から、Hyphy(Pond et al. 2005)により、約52個の独特な配列を選抜候補にした。ω又はdN/dS(同義置換に対する非同義置換の比率)のコドンに基づく最大尤度推定値を、変量効果尤度(REL)法、固定効果尤度(eFEL)によって推論し、系統発生の内部分岐に沿った選択を、HyPhyの内部固定効果尤度(iFEL)法を使用して試験した。尤度法において、正の選択は、尤度比試験(LRT、likelihood ratio test)のp値が0.05未満の場合又はある部位でのベイズ因子が100以上であったときに有意として推論した。タンパク質全体の正の選択操作の統計学的試験は、HyPhyの一尤度祖先計算(SLAC)法によって推論した。正の選択のためのMEC(Mechanistic Empirical Combination、機構論経験論組み合わせ)モデルと、純化及び中立選択のためのM8aモデルとを用いた、LRT(Likelihood Ratio Test、尤度比試験)を使用する経験ベイズ法によるωの推論は、Selecton v2.2(Stern et al. 2007)を使用して実施した。有意な正の選択及び純化選択下でのCHIKV構造タンパク質のアミノ酸部位を、付随する表IIに示す。
本特許において報告されるウイルス分離株を、全てのウイルス抗原のクローニング及び発現のための供給源として用いた。配列番号1でコードされるチクングニアウイルス構造ポリタンパク質の完全なオープンリーディングフレームは、フォワードプライマーとしてCHKVCPFPプライマー、及びリバースプライマーとしてCHKVE1RPプライマーを使用するウイルスゲノムRNAのRT−PCRによって増幅し、約3747bpのPCRフラグメントを得た。PCR増幅のために使用したPCRプライマーの配列は、以下のとおりである:
CHKVCPFP:
5’ ACAGAATTCATATGGAGTTCATCCCAACCCAAAC 3’
CHKVE1RP:
5’AATTGGATCCGCGGCCGCTTAGTGCCTGCTGAACGACACGC 3’
ワクチン製剤の不活化ウイルス試料について、種々のアジュバントを用いて効力を試験した。試験したアジュバント(ヒト1回用量あたりの濃度)には、a)水酸化アルミニウム(0.5mgのアルミニウム含有量)、b)リン酸アルミニウム(0.5mgのアルミニウム含有量)、c)γイヌリン(10mg)、d)アルガムリン(algammulin)(水酸化アルミニウムとγイヌリンとの組み合わせ)(10mg)、e)油中コレカルシフェロール(1用量あたり0.75mg)、f)10mMリン酸−クエン酸緩衝液中に4.3%スクアレン、0.5%のtween-80、及び0.5%のSpan-85を含有する水中油型エマルジョンOWEM1(Sigma Aldrich 製品番号S7135)、f)リン酸−クエン酸緩衝液中に9.5mgのスクアレン、1mgのtween-80、1mgのSpan-85、11mgのα−トコフェロールを含有する水中油型エマルジョンOWEM2、g)α−トコフェロールを1〜10mgのコレカルシフェロールで置き換えたことを除いて、OWEM2と同じ濃度の賦形剤を含有する水中油型エマルジョンOWEM3が含まれる。製剤化及びアジュバント添加後のワクチン調製物を、マウスに筋肉内注射し、最初の用量の投与から7日後及び21日後に追加免疫用量を投与した。最初の用量の投与から28日後に血液を回収した。各試験群からプールした血清を、56℃で約30分間、補体不活化した。全ての製剤は、40mMリン酸緩衝液(pH6.8〜7.2、150mMのNaCl含有)中15μgのウイルス抗原を含んでいた。血清試料を使用して、中和抗体の評価を行い、またELISAにより抗体力価を評価した。ワクチン接種を受けた動物は、ウイルスチャレンジ用量104.5pfu/mlでチャレンジウイルスを静脈内/腹腔内投与した後、72時間にわたってモニターした時、ウイルス血症から完全に防御されていた。別の実験では、受動免役によりPRNT50力価640のウサギ抗血清の静脈内投与を受けた4〜6週齢のBalb/cマウスは、104.5pfu/mlのチャレンジウイルスで攻撃した時、ウイルス血症から完全に防御された。血清型分析では、CHIKV/03/06に対する抗血清は、Asian遺伝子型(GenBank受託番号 EF027140, 1963年にKolkataで単離)、ECSA(E1-A226V, E1-211K, GenBank受託番号FJ000069, 2007年にKeralaで単離)、及びECSA(E1-226A, E1-K211E, GenBank受託番号HM159386, 2010年にTamil Naduで取得)のヘテロタイプウイルス分離株を中和抗体力価≧40で中和し、遺伝子型バリアントに対するヘテロタイプな防御を示し、別の血清型を展開しないことも示した。
アッセイ前のある一日に、6ウェルのプレートに、ウェルあたり2.5x103のベロ細胞(ATCC CCL-81)を播種し、そのプレートを37℃、5%CO2インキュベータでインキュベートした。2%ウシ胎仔血清含有MEM中の血清試料の4倍希釈液に、同等量の標準化ウイルス(105pfu/ml)を加え、37℃、5%CO2で90分間インキュベートした。細胞を、1xPBS(pH7.4)(10mMのリン酸及び150mMのNaCl)で2回洗浄し、0.3mlの希釈血清−ウイルス混合物それぞれを対応するウェルに加え、37℃、5%CO2インキュベータで90分間インキュベートした。それぞれのアッセイは、3連で実施した。10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシン及び1%L−グルタミン含有MEM中の0.85%メチルセルロース2mlで、細胞を覆った。プレートを、37℃、5%CO2のインキュベータで、5日間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、プラークを10%ホルマリンで固定し、1xPBS(pH7.4)で洗浄し、0.1%クリスタルバイオレットで可視化した。最も高い希釈率の血清は、コントロールウイルス試料により形成されたプラークの50%減少を生じ、PRNT50の力価として評価された。PRNT50アッセイを実施して、様々な不活化法によるワクチン調製物の効力、並びに、アジュバント添加CHIKVワクチン、及びJEVワクチンとのワクチン組み合わせを試験した。
β−プロピオラクトンにより不活化したCHIKVワクチン組み合わせを、ホルマリンで不活化した日本脳炎ウイルス(JEV、Japanese encephalitis virus)用のワクチンとの組み合わせで試験した。15μgのCHIKVワクチン抗原のミョウバン配合物(0.5mgアルミニウム/用量)を、6μgの日本脳炎ウイルス全ウイルス粒子抗原を同様のミョウバン配合物とした不活化JE(JEV)ウイルスワクチンと組み合わせて試験した。ワクチン組み合わせを、8匹のBalb/cマウスに注射し、いずれかの抗原を単独で投与した適切なコントロールと、また同等量のミョウバンを投与したコントロール動物も用意した。動物に、最初の免疫から7日後と21日後に追加免疫を行った。最後の追加免疫注射から7日後に血液を回収した。各グループからのプール血清を、56℃で約30分間、補体不活化した。血清試料を使用して、CHIKVとJEVとの両方について、PRNT50による中和抗体の評価を行った。全ての製剤で使用した緩衝液は、40mMのリン酸緩衝液(pH6.8〜7.2、150mMのNaCl含有)であった。上記に開示した全ての方法が、チクングニアウイルスの任意の遺伝子型/遺伝子型バリアント/血清型及び株に適用可能である。
1. Kannan M, Rajendran R, Sunish IP, Balasubramaniam R, Arunachalam N, Paramsivan R, Tewari SC, Samuel PP, Tyagi BK. 2007. A study on Chikungunya outbreak during 2007 in Kerala, south India. Indian J Med Res 129:311-315
2. Sourisseau M, Schilte C, Casartelli N, Trouillet C, Guivel-Benhassine F, Rudnicka D, Sol-Foulon N, Le Roux K, Prevost MC, Fsihi H, Frenkiel MP, Blanchet F, Afonso PV, Ceccaldi PE, Ozden S, Gessain A, Schuffenecker I, Verhasselt B, Zamborlini A, Saib A, Rey FA, Arenzana-Seisdedos F, Despres P, Michault A, Albert ML, Schwartz O. 2007. Characterization of reemerging Chikungunya virus. PLoS Pathog 3:e89.
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Claims (12)
- チクングニアウイルスによって引き起こされる感染症の予防、処置及び診断のための治療的活性成分として、ネッタイシマカに対する前記ウイルスの適応を増加させる1又は2以上のミュータントを有しかつヒトスジシマカに感染し得る不活化チクングニアウイルス株、又は前記株由来の精製ウイルス抗原を含み、それによりチクングニアウイルスの任意の遺伝子型バリアント又はミュータントに対する免疫を付与することのできる安定ワクチン組成物。
- チクングニアウイルス感染症に対する有望なワクチン候補として使用される、真核生物又は原核生物発現ベクターにおける構造的抗原の組換えクローニング及び発現用に、チクングニアウイルス分離株のウイルス株が、配列番号1〜7及び配列番号15〜20に開示されるヌクレオチド配列を含有するTN01610、TN015110、TN06210、TN06310、TN06410及びAP109から選択される、請求項1に記載のワクチン組成物。
- チクングニアウイルス株が、構造ポリタンパク質内に、E1構造糖タンパク質のE1-K211Eに対応する非同義変異K1020Eを、単独で、又はチクングニアウイルスの構造ポリタンパク質配列のA232V、D301N、K327N、G380R、K391E、V589A、P867L、G1004R、及びA1035Vから選択される他の変異との組み合わせで有する、請求項1に記載のワクチン組成物。
- チクングニアウイルス分離株が、チクングニアウイルス感染症及びその任意の遺伝子型又はミュータントに対するワクチン抗原として使用するための、配列番号1〜7のヌクレオチドにそれぞれ対応する配列番号8〜14に開示される構造ポリタンパク質配列を有する、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 治療的活性を持つ抗原が、開示されるチクングニアウイルス株のカプシドタンパク質と構造糖タンパク質の組み合わせであり、ウイルス様粒子として発現するためのC-E3-E2-6K-E1、C-E2-E1、及びE2-E1タンパク質を含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 開示されるチクングニアウイルス株の組換えタンパク質の発現のための原核生物発現系が大腸菌であり、真核生物発現系が酵母ピキア・パストリスである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- チクングニアウイルスが、以下のいずれかの方法で不活性化される、請求項1に記載のワクチン組成物。
i)45℃〜60℃で30分〜4時間、熱不活化;
ii)254nmで30分〜120分、紫外線照射;
iii)2℃〜8℃で7日間又は20℃〜25℃の範囲の環境温度で2日間、最大1:3000(ホルマリン:ウイルス)の比でホルマリン処置;
iv)2℃〜8℃で7日間又は20℃〜25℃の範囲の環境温度で2日間、最大1:1000〜1:2500(BPL:ウイルス)の比でβプロピオラクトン(以下、BPL)処理であり、添加剤はグリシン、マンニトール、ソルビトール、スクロース及びトレハロースから選択される;
v)60Co源からの10kGy(キログレイ)〜25kGyの線量にウイルス試料を曝露することによるγ線照射; - (a)水酸化アルミニウム、(b)リン酸アルミニウム、(c)γイヌリン、(d)アルガムリン(水酸化アルミニウムとγイヌリンとの組合せ)、(e)油中コレカルシフェロール、(f)10mMリン酸−クエン酸緩衝液中にスクアレン、tween-80、Span-85を含有する水中油型エマルジョンOWEM1、(f)リン酸−クエン酸緩衝液中にスクアレン、tween-80、Span-85、α−トコフェロールを含有する水中油型エマルジョンOWEM2、(g)リン酸−クエン酸緩衝液中にスクアレン、tween-80、Span-85、コレカルシフェロールを含有する水中油型エマルジョンOWEM3から選択されるアジュバントをさらに含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 40mMのリン酸緩衝液及び150mMのNaCl中に、ヒト1回あたり1μg〜100μgの範囲の用量のウイルス抗原をさらに含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 請求項1に記載のワクチン組成物を、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、経口又は鼻腔内から選択される経路のいずれかでヒトに投与することを含む、チクングニアウイルス感染症に対するヒト個体の防御的免疫応答を誘導する方法。
- ヒトにおけるチクングニアウイルス感染症の検出のための免疫診断剤としてのチクングニアウイルス分離株の使用であって、チクングニアウイルス分離株の構造ポリタンパク質遺伝子配列が配列番号1〜7に開示され、それから翻訳されるタンパク質が配列番号8〜14に開示される、前記使用。
- ヒトにおけるチクングニアウイルス感染症及び日本脳炎ウイルス感染症に対する防御的免疫応答を誘導するための組合せワクチン組成物であって、
不活化チクングニアウイルス抗原と、
不活化日本脳炎全ウイルス粒子抗原と、
(a)水酸化アルミニウム、(b)リン酸アルミニウム、(c)γイヌリン、(d)アルガムリン(水酸化アルミニウムとγイヌリンとの組合せ)、(e)油中コレカルシフェロール、(f)10mMリン酸−クエン酸緩衝液中にスクアレン、tween-80、Span-85を含有する水中油型エマルジョンOWEM1、(f)リン酸−クエン酸緩衝液中にスクアレン、tween-80、Span-85、α−トコフェロールを含有する水中油型エマルジョンOWEM2、及び(g)リン酸−クエン酸緩衝液中にスクアレン、tween-80、Span-85、コレカルシフェロールを含有する水中油型エマルジョンOWEM3から選択されるアジュバント
とを含む、前記組合せワクチン組成物。
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