JP2021138727A - 癌治療用のaxl特異的抗体−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、治療に使用するための、特に耐性または難治性の癌を治療するための、ヒトAXLに結合する抗体-薬物コンジュゲート(ADC)に関する。
AXLは、哺乳動物の受容体型チロシンキナーゼ(RTK)のTAMサブファミリーに属する104〜140kDaの膜貫通タンパク質であり、形質転換する能力がある(Paccez et al., 2014)。AXL細胞外ドメインは、2つの膜遠位N末端免疫グロブリン(Ig)様ドメイン(Ig1およびIg2ドメイン)と、2つの膜近位フィブロネクチンIII型(FNIII)反復配列(FN1およびFN2ドメイン)との組み合わせから構成される(Paccez et al., 2014)。胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌などの様々な癌において、AXLの高度発現またはデノボ(de novo)発現が報告されている(Paccez et al., 2014)。注目すべきことに、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤および/または化学療法に対して耐性を示す数種類の癌は、増大したまたはデノボのAXLタンパク質を示すことが見出されている。特に、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法(Wilson et al., 2014; Brand et al., 2015; Zhang et al., 2012; Blakely et al., 2012)またはB-raf (BRAF)経路の阻害剤(Muller et al., 2014)に対して耐性を有する腫瘍細胞は、高度のまたはデノボのAXL発現を示した。さらに、AXLの高度発現またはデノボ発現は、PI3K阻害剤BYL719に耐性の頭頸部癌(SCCHN)(Elkabets et al., 2015)において、HER2を標的とする薬剤ラパチニブに耐性の乳癌(Liu et al., 2009)において、イマチニブに耐性の消化管間質腫瘍(GIST)(Mahadevan et al., 2015)において、スニチニブに耐性の腎臓癌(Zhou et al., 2015)において、ALK阻害剤クリゾチニブに耐性の神経芽腫細胞および非小細胞肺癌(NSCLC)(Debruyne et al., 2015; Kim et al., 2013)において、シスプラチンに耐性の食道癌(Hong et al., 2013)において、IGF-IR抗体MAB391に耐性の横紋筋肉腫(Huang et al., 2010)において、FLT3阻害剤であるミドスタウリン(PKC412)またはキザルチニブ(AC220)に耐性の急性骨髄性白血病(AML)(Park et al., 2015)において、薬剤耐性AML (Hong et al., 2008)において、ならびにイマチニブに耐性の慢性骨髄性白血病(Dufies et al., 2011)において報告された。AXLの発現はまた、メトホルミンに対する耐性を獲得した前立腺癌細胞においても誘導された(Bansal et al., 2015)。
チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤に耐性の癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)。
[本発明1002]
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブ、イマチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、ミドスタウリン(PKC412)およびキザルチニブ(AC220)からなる群より選択される、本発明1001の使用のためのADC。
[本発明1003]
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えば、ラパチニブ、アファチニブまたはゲフィチニブである、本発明1002の使用のためのADC。
[本発明1004]
前記チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、本発明1003の使用のためのADC。
[本発明1005]
前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が、BRAF阻害剤またはMEK阻害剤である、本発明1001の使用のためのADC。
[本発明1006]
(a) 前記BRAF阻害剤が、ベムラフェニブ(PLX4032)、ダブラフェニブ、およびそれらのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばPLX4720、からなる群より選択され;
(b) 前記MEK阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ(AZD6244)、およびそれらのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体から選択される
本発明1005の使用のためのADC。
[本発明1007]
前記BRAF阻害剤がベムラフェニブである、本発明1006の使用のためのADC。
[本発明1008]
前記BRAF阻害剤がダブラフェニブである、本発明1006の使用のためのADC。
[本発明1009]
前記MEK阻害剤がトラメチニブである、本発明1005の使用のためのADC。
[本発明1010]
前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトホルミン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の使用のためのADC。
[本発明1011]
前記化学療法剤が、パクリタキセルまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばドセタキセルである、本発明1010の使用のためのADC。
[本発明1012]
(a) 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、EGFRアンタゴニスト、HER2アンタゴニスト、ALK阻害剤およびFLT3阻害剤、またはそれらのいずれかの組み合わせから選択され;
(b) 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が、BRAF阻害剤およびMEK阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択され;
(c) 前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトホルミン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、またはそれらの組み合わせから選択される
前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1013]
(a) 前記チロシンキナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤であり;
(b) 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤がBRAF阻害剤であり;かつ
(c) 前記化学療法剤がタキサンである
本発明1012の使用のためのADC。
[本発明1014]
前記癌が、前記治療剤による治療中に耐性を獲得した、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1015]
前記癌が、前記治療剤による治療の開始時から耐性であった、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1016]
前記癌が、AXLを発現する癌である、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1017]
前記癌が、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)、乳癌、消化管間質腫瘍(GIST)、腎臓癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、食道癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病(AML)、または慢性骨髄性白血病(CML)から選択される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1018]
前記ADCが、前記治療剤と組み合わせて使用するためのものであり、該ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1019]
エルロチニブに耐性のAXL発現NSCLCの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADC。
[本発明1020]
前記ADCが、エルロチニブと組み合わせて使用され、該ADCとエルロチニブが同時に、別々に、または逐次的に投与される、本発明1019の使用のためのADC。
[本発明1021]
ベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性のAXL発現メラノーマの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、該使用のためのADC。
[本発明1022]
前記ADCが、ベムラフェニブと組み合わせて使用するためのものであり、該ADCとベムラフェニブが同時に、別々に、または逐次的に投与される、本発明1021の使用のためのADC。
[本発明1023]
ダブラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性のAXL発現メラノーマの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、該使用のためのADC。
[本発明1024]
前記ADCが、ダブラフェニブと組み合わせて使用するためのものであり、該ADCとダブラフェニブが、任意で例えばトラメチニブなどのMEK阻害剤とさらに組み合わせて、同時に、別々に、または逐次的に投与される、本発明1023の使用のためのADC。
[本発明1025]
前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、本発明1021〜1024のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1026]
パクリタキセルまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばドセタキセル、に耐性のAXL発現子宮頸癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADC。
[本発明1027]
前記ADCが、パクリタキセルと組み合わせて使用され、該ADCとパクリタキセルが同時に、別々に、または逐次的に投与される、本発明1026の使用のためのADC。
[本発明1028]
化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤と組み合わせて癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与される、該使用のためのADC。
[本発明1029]
エルロチニブと組み合わせてNSCLCの治療に使用するためのものである、本発明1028の使用のためのADC。
[本発明1030]
前記ADCが、ベムラフェニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものであり、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、本発明1028の使用のためのADC。
[本発明1031]
前記ADCが、ダブラフェニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものであり、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、本発明1028の使用のためのADC。
[本発明1032]
前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、本発明1030および1031のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1033]
トラメチニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものである、本発明1028の使用のためのADC。
[本発明1034]
前記抗体に連結されている細胞傷害性薬剤、化学療法剤、または放射性同位体を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1035]
治療部分が細胞傷害性薬剤であり、該細胞傷害性薬剤が、任意でリンカーを用いて前記ADCに連結されている、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1036]
前記細胞傷害性薬剤が、切断可能なリンカー、例えば、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノアート(SSP)、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)またはAV-1 K-lockバリン-シトルリンを用いて前記抗体に連結されている、本発明1035の使用のためのADC。
[本発明1037]
前記細胞傷害性薬剤が、切断不可能なリンカー、例えば、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(MCC)またはマレイミドカプロイル(MC)を用いて前記抗体に連結されている、本発明1035〜1036のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1038]
前記細胞傷害性薬剤が、DNAを標的とする薬剤、例えば、DNAアルキル化剤および架橋剤、例えばカリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン(CC-1065)、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)、およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN);微小管を標的とする薬剤、例えばデュオスタチン、例えばデュオスタチン-3、アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンE (MMAE)およびモノメチルアウリスタチンF (MMAF)、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、およびツブリシン;ならびにヌクレオシド類似体;またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、本発明1035〜1037のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1039]
(a) 前記リンカーが切断可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有する;
(b) 前記リンカーが切断可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有さない;
(c) 前記リンカーが切断不可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有する;または
(d) 前記リンカーが切断不可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有さない
本発明1035〜1038のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1040]
前記リンカーがmc-vc-PABであり、かつ前記細胞傷害性薬剤がMMAEである、本発明1035〜1039のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1041]
前記リンカーがSSPであり、かつ前記細胞傷害性薬剤がDM1である、本発明1035〜1039のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1042]
前記薬物がデュオスタチン3である、本発明1035〜1039のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1043]
前記抗体が、ヒトAXLへの結合についてGrowth Arrest-Specific 6 (Gas6)と競合しない、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1044]
Gas6の存在下でのヒトAXLへの最大抗体結合が、競合アッセイにより測定した場合に、Gas6の非存在下での結合の少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば100%であり、ヒトAXLに結合する前記抗体とGas6との間の競合が、Gas6と共におよびGas6なしでプレインキュベートされたA431細胞で測定される、本発明1043の使用のためのADC。
[本発明1045]
前記抗体が、ヒトAXLに対して0.3×10-9〜63×10-9Mの範囲の結合親和性(KD)を有し、任意で、該結合親和性が、可溶性AXL細胞外ドメインを用いてバイオレイヤー干渉法により測定される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1046]
前記抗体が、AXLに対して9.7×10-5〜4.4×10-3 s-1の解離速度を有し、任意で、該解離速度が、可溶性組み換えAXL細胞外ドメインを用いてバイオレイヤー干渉法により測定される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1047]
前記ヒトAXLのアミノ酸配列がSEQ ID NO:130に記載の通りである、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1048]
SEQ ID NO:147に記載のカニクイザルAXLに結合する、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1049]
(a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107];
(b) それぞれSEQ ID No:46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148];
(c) それぞれSEQ ID No:114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:117、DAS、およびSEQ ID No:118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[733];
(d) それぞれSEQ ID No:51、52および53のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154];
(e) それぞれSEQ ID No:51、52および54のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154-M103L];
(f) それぞれSEQ ID No:57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171];
(g) それぞれSEQ ID No:62、63および64のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:65、GAS、およびSEQ ID No:66のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[172];
(h) それぞれSEQ ID No:67、68および69のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:70、GAS、およびSEQ ID No:71のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[181];
(i) それぞれSEQ ID No:72、73および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183];
(j) それぞれSEQ ID No:72、74および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183-N52Q];
(k) それぞれSEQ ID No:78、79および80のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:81、AAS、およびSEQ ID No:82のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[187];
(l) それぞれSEQ ID No:83、84および85のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:86、GAS、およびSEQ ID No:87のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[608-01];
(m) それぞれSEQ ID No:88、89および90のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:91、GAS、およびSEQ ID No:92のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[610-01];
(n) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613];
(o) それぞれSEQ ID No:98、99および100のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:101、DAS、およびSEQ ID No:102のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613-08];
(p) それぞれSEQ ID No:103、104および105のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:106、GAS、およびSEQ ID No:107のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[620-06];
(q) それぞれSEQ ID No:108、109および110のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726];
(r) それぞれSEQ ID No:108、109および111のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726-M101L];
(s) それぞれSEQ ID No:41、42および43のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:44、AAS、およびSEQ ID No:45のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[140];
(t) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID No:129のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/613-08];
(u) それぞれSEQ ID No:46、119および120のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148/140];
(v) それぞれSEQ ID No:123、124および125のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171/172/181];
(w) それぞれSEQ ID No:121、109および122のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726/187];ならびに
(x) それぞれSEQ ID No:93、126および127のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/608-01/610-01/620-06]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1050]
(a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに
(b) それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]
を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1051]
前記抗体が、
(a) SEQ ID No: 1と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 2と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 6と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[148];
(c) SEQ ID No:34と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:35と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[733];
(d) SEQ ID No: 7と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 9と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[154];
(e) SEQ ID No:10と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:11と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[171];
(f) SEQ ID No:16と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[183];
(g) SEQ ID No:25と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:26と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[613];
(h) SEQ ID No:31と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:33と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 4と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 9と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No:12と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:13と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[172];
(l) SEQ ID No:14と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:15と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[181];
(m) SEQ ID No:17と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No:19と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:20と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[187];
(o) SEQ ID No:21と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:22と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No:23と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:24と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No:27と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:28と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No:29と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:30と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[620-06];ならびに
(s) SEQ ID No:32と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:33と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[726-M101L]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1052]
前記少なくとも1つの結合領域が、
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148];
(c) SEQ ID No:34を含むVH領域およびSEQ ID No:35を含むVL領域[733];
(d) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154];
(e) SEQ ID No:10を含むVH領域およびSEQ ID No:11を含むVL領域[171];
(f) SEQ ID No:16を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183];
(g) SEQ ID No:25を含むVH領域およびSEQ ID No:26を含むVL領域[613];
(h) SEQ ID No:31を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No:12を含むVH領域およびSEQ ID No:13を含むVL領域[172];
(l) SEQ ID No:14を含むVH領域およびSEQ ID No:15を含むVL領域[181];
(m) SEQ ID No:17を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No:19を含むVH領域およびSEQ ID No:20を含むVL領域[187];
(o) SEQ ID No:21を含むVH領域およびSEQ ID No:22を含むVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No:23を含むVH領域およびSEQ ID No:24を含むVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No:27を含むVH領域およびSEQ ID No:28を含むVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No:29を含むVH領域およびSEQ ID No:30を含むVL領域[620-06];ならびに
(s) SEQ ID No:32を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726-M101L]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1053]
前記少なくとも1つの結合領域が、SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107]を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1054]
前記抗体が、それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域とを含む少なくとも1つの結合領域[107]を含み、
前記リンカーがmc-vc-PABであり、かつ
前記細胞傷害性薬剤がMMAEである、
前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1055]
前記抗体が、それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域とを含む少なくとも1つの結合領域[107]を含み、
前記リンカーがSSPであり、かつ
前記細胞傷害性薬剤がDM1である、
本発明1001〜1050のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1056]
前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、本発明1039の抗体のいずれかによって認識される、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1057]
前記抗体がAXLのIg1ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置L121〜Q129またはT112〜Q124に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1058]
前記抗体がAXLのIg2ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置D170またはD179の組み合わせに対応するアミノ酸、および位置T182〜R190に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1050のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1059]
前記抗体がヒトAXLのFN1ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置Q272〜A287およびG297〜P301に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1050のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1060]
前記抗体がヒトAXLのFN2ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置A359、R386に対応するアミノ酸、および位置Q436〜K439に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1050のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1061]
前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含む、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1062]
前記アイソタイプが、IgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、本発明1061の使用のためのADC。
[本発明1063]
完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体である、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1064]
前記抗体が、エフェクター機能欠損抗体、安定化されたIgG4抗体、または一価抗体である、本発明1001〜1063のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1065]
ヒンジ領域全体を欠失するように重鎖が改変されている、本発明1064の使用のためのADC。
[本発明1066]
前記抗体の配列が、N結合型グリコシル化のためのアクセプター部位を含まないように改変されている、本発明1064および1065のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1067]
前記抗体が一本鎖抗体である、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1068]
前記抗体が、前記本発明のいずれかの抗体の第1の結合領域と、該第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域とを含む二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1069]
前記二重特異性抗体が第1および第2の重鎖を含み、該第1および第2の重鎖のそれぞれが少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第1および第2の重鎖の置換が同じ位置における置換ではない、本発明1068の使用のためのADC。
[本発明1070]
前記第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖のK409に対応する位置のアミノ酸がRであり、かつ前記第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖のF405に対応する位置のアミノ酸がLであるか、またはその逆である、本発明1001〜1069のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1071]
前記抗体が、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に含まれる、前記本発明のいずれかの使用のためのADC。
[本発明1072]
ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤とを含むキットであって、該ADCおよび該少なくとも1種の治療剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与されるためのものである、キット。
[本発明1073]
対象における癌を治療する方法であって、該対象に、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤とを投与する工程を含み、該ADCおよび該治療剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記方法。
[本発明1074]
対象におけるNSCLCを治療する方法であって、該対象に、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、エルロチニブとを投与する工程を含み、該ADCおよびエルロチニブが、同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記方法。
[本発明1075]
前記NSCLCがエルロチニブに耐性である、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記NSCLCがAXLを発現する、本発明1074〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- ベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、
該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらし、かつ
該ADCおよびベムラフェニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。
[本発明1078]
対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- ダブラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、
該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらし、かつ
該ADCおよびダブラフェニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。
[本発明1079]
前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、本発明1077および1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記メラノーマが、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはそれらのいずれかの類似体もしくは誘導体に耐性である、本発明1077〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- トラメチニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、かつ
該ADCおよびトラメチニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。
[本発明1082]
前記メラノーマがAXLを発現する、本発明1077〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
癌の治療を必要とする対象における癌を治療する方法であって、
該癌が、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤に耐性であり、
該方法が、治療有効量の、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCを該対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1084]
本発明1001〜1071のいずれかの特徴を含む、本発明1072〜1030のいずれかのキットまたは方法。
これらのおよび他の局面ならびに態様は、抗原結合特性または配列により特徴付けられる抗AXL抗体に基づくAXL-ADCの使用、該ADCに適する治療部分、該ADCと特定の治療剤との組み合わせ、および耐性新生物を治療する方法を含めて、以下にさらに詳細に説明される。
治療的適用
本発明は、本明細書に記載されるような、特定の化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤)、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、BRAF阻害剤)、PI3K阻害剤、および受容体型チロシンキナーゼに対するアンタゴニスト抗体に耐性であるか、耐性になる傾向が高い、癌または腫瘍を治療する際に使用するための、本明細書中のいずれかの局面または態様において定義されるAXL特異的ADC (本明細書では「AXL-ADC」とも呼ばれる)に関する。
* N-(3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
** 6-(4-ブロモ-2-クロロアニリノ)-7-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
*** 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]-N-[(1S)-1-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド
* (E)-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンオキシム
** (E)-5-(2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-4-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンオキシム
*** 3-(2-シアノプロパン-2-イル)-N-(4-メチル-3-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド
(a) 対象が化学療法剤、TKI、PI3KI、mAb/rTKIまたはS/Th KIによる治療の基準を満たすかどうか;
(b) 癌におけるAXLの発現がTKIまたはS/Th KIに対する耐性と関連するかどうか;
を判定し、そして
(c) TKIまたはS/Th KIによる治療の基準を満たしており、かつAXLの発現がTKIまたはS/Th KIに対する耐性と関連する癌に罹患している対象を選択する。一態様では、該治療剤は化学療法剤、TKIまたはS/Th KIである。
本発明において使用するのに適したADCは、任意の抗AXL抗体から調製することができる。好ましい抗AXL抗体は、以下の局面および態様に示される、AXL結合特性、可変もしくは超可変配列、または結合特性と配列特性の組み合わせの1つ以上によって特徴付けられる。特定の局面では、該抗体はAXLに結合するが、そのリガンドであるGrowth Arrest-Specific 6 (Gas6)とAXL結合について競合しない。最も好ましいのは、表4に配列が記載される特定の抗AXL抗体、特に107と表示された抗体、ならびに抗体107と1つ以上のAXL結合特性またはCDR、VHおよび/またはVL配列を共有する抗体である。
i) 抗ヒトFc Captureバイオセンサに抗AXL抗体をロードする工程;および
ii) 可溶性組み換えAXL細胞外ドメインの会合および解離を様々な濃度でバイオレイヤー干渉法により測定する工程。
i) 抗ヒトFc Captureバイオセンサに抗AXL抗体をロードする工程;および
ii) 組み換えAXL細胞外ドメインの会合および解離を様々な濃度でバイオレイヤー干渉法により測定する工程。
i) AXL発現細胞をGas6と共にインキュベートする工程;
ii) 試験すべき抗AXL抗体を添加する工程;
iii) 抗AXL抗体を検出する蛍光標識二次試薬を添加する工程;および
iv) FACSにより該細胞を分析する工程。
i) AXL発現細胞を抗AXL抗体と共にインキュベートする工程;
ii) Gas6を添加する工程;
iii) Gas6を検出する蛍光標識二次試薬を添加する工程;および
iv) FACSにより該細胞を分析する工程。
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148];
(c) SEQ ID No:34を含むVH領域およびSEQ ID No:35を含むVL領域[733];
(d) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154];
(e) SEQ ID No:10を含むVH領域およびSEQ ID No:11を含むVL領域[171];
(f) SEQ ID No:16を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183];
(g) SEQ ID No:25を含むVH領域およびSEQ ID No:26を含むVL領域[613];
(h) SEQ ID No:31を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No:12を含むVH領域およびSEQ ID No:13を含むVL領域[172];
(l) SEQ ID No:14を含むVH領域およびSEQ ID No:15を含むVL領域[181];
(m) SEQ ID No:17を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No:19を含むVH領域およびSEQ ID No:20を含むVL領域[187];
(o) SEQ ID No:21を含むVH領域およびSEQ ID No:22を含むVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No:23を含むVH領域およびSEQ ID No:24を含むVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No:27を含むVH領域およびSEQ ID No:28を含むVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No:29を含むVH領域およびSEQ ID No:30を含むVL領域[620-06];ならびに
(s) SEQ ID No:32を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726-M101L]。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107];
(b)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148];
(c)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733];
(d)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154];
(e)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L];
(f)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171];
(g)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172];
(h)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181];
(i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183];
(j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q];
(k)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187];
(l)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01];
(m)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01];
(n)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613];
(o)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:10、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08];
(p)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06];
(q)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726];
(r)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L];
(s)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140];
(t)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08];
(u)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140];
(v)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181];ならびに
(w)それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187];ならびに
(x)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107];
(b)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148];
(c)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733];
(d)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154];
(e)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L];
(f)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171];
(g)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172];
(h)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181];
(i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183];
(j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q];
(k)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187];
(l)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01];
(m)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01];
(n)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613];
(o)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08];
(p)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06];
(q)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726];
(r)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L];
(s)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140];
(t)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08];
(u)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140];
(v)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181];ならびに
(w)それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187];ならびに
(x)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
(a)SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107];
(b)SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148];
(c)SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733];
(d)SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
(e)SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171];
(f)SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183];
(g)SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613];
(h)SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726];
(i)SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140];
(j)SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L];
(k)SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172];
(l)SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181];
(m)SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q];
(n)SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187];
(o)SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01];
(p)SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01];
(q)SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08];
(r)SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06];ならびに
(s)SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
(同一残基×100)/(アラインメントの長さ−アラインメント中のギャップの総数)
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148];
(c) SEQ ID No:34を含むVH領域およびSEQ ID No:35を含むVL領域[733];
(d) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154];
(e) SEQ ID No:10を含むVH領域およびSEQ ID No:11を含むVL領域[171];
(f) SEQ ID No:16を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183];
(g) SEQ ID No:25を含むVH領域およびSEQ ID No:26を含むVL領域[613];
(h) SEQ ID No:31を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No:12を含むVH領域およびSEQ ID No:13を含むVL領域[172];
(l) SEQ ID No:14を含むVH領域およびSEQ ID No:15を含むVL領域[181];
(m) SEQ ID No:17を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No:19を含むVH領域およびSEQ ID No:20を含むVL領域[187];
(o) SEQ ID No:21を含むVH領域およびSEQ ID No:22を含むVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No:23を含むVH領域およびSEQ ID No:24を含むVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No:27を含むVH領域およびSEQ ID No:28を含むVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No:29を含むVH領域およびSEQ ID No:30を含むVL領域[620-06];ならびに
(s) SEQ ID No:32を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726-M101L]。
(t) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107];
(u) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148];
(v) SEQ ID No:34を含むVH領域およびSEQ ID No:35を含むVL領域[733];
(w) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154];
(x) SEQ ID No:10を含むVH領域およびSEQ ID No:11を含むVL領域[171];
(y) SEQ ID No:16を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183];
(z) SEQ ID No:25を含むVH領域およびSEQ ID No:26を含むVL領域[613];
(aa) SEQ ID No:31を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726];
(bb) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140];
(cc) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L];
(dd) SEQ ID No:12を含むVH領域およびSEQ ID No:13を含むVL領域[172];
(ee) SEQ ID No:14を含むVH領域およびSEQ ID No:15を含むVL領域[181];
(ff) SEQ ID No:17を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183-N52Q];
(gg) SEQ ID No:19を含むVH領域およびSEQ ID No:20を含むVL領域[187];
(hh) SEQ ID No:21を含むVH領域およびSEQ ID No:22を含むVL領域[608-01];
(ii) SEQ ID No:23を含むVH領域およびSEQ ID No:24を含むVL領域[610-01];
(jj) SEQ ID No:27を含むVH領域およびSEQ ID No:28を含むVL領域[613-08];
(kk) SEQ ID No:29を含むVH領域およびSEQ ID No:30を含むVL領域[620-06];ならびに
(ll) SEQ ID No:32を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726-M101L]。
元のアミノ酸-位置-置換されたアミノ酸。
元のアミノ酸-位置;または例えば「K409」。
「Lys409Arg,Ala,Phe」または「Lys409Arg/Ala/Phe」または「K409R,A,F」または「K409R/A/F」または「K409をR、A、またはFへ」。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [148];
(b)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [733];
(c)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [140];
(d)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および55のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154];
(e)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154-M103L];
(f)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [171];
(g)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [172];
(h)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [181];
(i)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183];
(j)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183-N52Q];
(k)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [187];
(l)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [608-01];
(m)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [610-01];
(n)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:94、95、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613];
(o)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613-08];
(p)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [620-06];
(q)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726];
(r)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726-M101L];
(s)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [733];
(t)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [107];
(u)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および55のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154];
(v)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154-M103L];
(w)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [171];
(x)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [172];
(y)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [181];
(z)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183];
(aa)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183-N52Q];
(bb)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [187];
(cc)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [608-01];
(dd)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [610-01];
(ee)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:94、95、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613];
(ff)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613-08];
(gg)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [620-06];
(hh)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726];
(ii)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726-M101L];
(jj)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [140];
(kk)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 51、52、および55のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154];
(ll)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154-M103L];
(mm)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [171];
(nn)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [172];
(oo)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [181];
(pp)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183];
(qq)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183-N52Q];
(rr)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [187];
(ss)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [608-01];
(tt)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [610-01];
(uu)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 94、95、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613];
(vv)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613-08];
(ww)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [620-06];
(xx)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726];ならびに
(yy)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726-M101L]。
i)バイスタンダー殺傷能力を有する、切断可能なリンカーおよび細胞傷害性薬剤;
ii)バイスタンダー殺傷能力を有さない、切断可能なリンカーおよび細胞傷害性薬剤;
iii)バイスタンダー殺傷能力を有する、切断不可能なリンカーおよび細胞傷害性薬剤;または
iv)バイスタンダー殺傷能力を有さない、切断不可能なリンカーおよび細胞傷害性薬剤。
を有し、式中、MAbは抗体である。
を有し、式中、MAbは抗体である。
(y) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107];
(z) それぞれSEQ ID No:46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148];
(aa) それぞれSEQ ID No:114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:117、DAS、およびSEQ ID No:118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[733];
(bb) それぞれSEQ ID No:51、52および53のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154];
(cc) それぞれSEQ ID No:51、52および54のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154-M103L];
(dd) それぞれSEQ ID No:57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171];
(ee) それぞれSEQ ID No:62、63および64のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:65、GAS、およびSEQ ID No:66のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[172];
(ff) それぞれSEQ ID No:67、68および69のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:70、GAS、およびSEQ ID No:71のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[181];
(gg) それぞれSEQ ID No:72、73および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183];
(hh) それぞれSEQ ID No:72、74および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183-N52Q];
(ii) それぞれSEQ ID No:78、79および80のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:81、AAS、およびSEQ ID No:82のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[187];
(jj) それぞれSEQ ID No:83、84および85のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:86、GAS、およびSEQ ID No:87のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[608-01];
(kk) それぞれSEQ ID No:88、89および90のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:91、GAS、およびSEQ ID No:92のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[610-01];
(ll) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613];
(mm) それぞれSEQ ID No:98、99および100のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:101、DAS、およびSEQ ID No:102のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613-08];
(nn) それぞれSEQ ID No:103、104および105のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:106、GAS、およびSEQ ID No:107のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[620-06];
(oo) それぞれSEQ ID No:108、109および110のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726];
(pp) それぞれSEQ ID No:108、109および111のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726-M101L];
(qq) それぞれSEQ ID No:41、42および43のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:44、AAS、およびSEQ ID No:45のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[140];
(rr) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID No:129のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/613-08];
(ss) それぞれSEQ ID No:46、119および120のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148/140];
(tt) それぞれSEQ ID No:123、124および125のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171/172/181];
(uu) それぞれSEQ ID No:121、109および122のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726/187];ならびに
(vv) それぞれSEQ ID No:93、126および127のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/608-01/610-01/620-06]。
本発明に従って使用されるAXL-ADCは、組成物の形態で投与することができる。一局面において、該組成物は、AXL-ADCおよび薬学的担体を含む薬学的組成物である。
本発明によるADCとして使用するための抗体は、典型的には1つ以上の発現ベクターの形態の核酸構築物を用いて、宿主細胞において組み換え的に調製することができる。一態様では、該核酸構築物は表1に示す1つ以上の配列をコードする。さらなる態様では、該発現ベクターは、抗体、例えばヒトIgG1,κモノクローナル抗体、の軽鎖、重鎖、または軽鎖と重鎖の両方の定常領域をコードする核酸配列をさらに含む。
AXL用の発現構築物
種々の完全長AXLバリアントの発現用の以下のコドン最適化構築物を生成した:ヒト(ホモ・サピエンス)AXL(Genbankアクセッション番号NP_068713.2)、ヒト細胞外ドメイン(ECD)がカニクイザル(マカカ・ファスシクラリス(Macaca fascicularis))AXLのECD(GenbankアクセッションHB387229.1の翻訳;アミノ酸1〜447)で置き換えられたヒト-カニクイザルキメラAXL、ヒトECDがマウス(ハツカネズミ)AXLのECD(GenbankアクセッションNP_033491.2;アミノ酸1〜441)で置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトIg様ドメインI(アミノ酸1〜134、本明細書において「Ig1ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのIg様ドメインIで置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトIg様ドメインII(アミノ酸148〜194、本明細書において「Ig2ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのIg様ドメインIIにより置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトFNIII様ドメインI(アミノ酸227〜329、本明細書において「FN1ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのFNIII様ドメインIで置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトFNIII様ドメインII(アミノ酸340〜444、本明細書において「FN2ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのFNIII様ドメインIIにより置き換えられたヒト-マウスキメラAXL。加えて、種々のAXL ECDバリアント用の以下のコドン最適化構築物を生成した:C末端Hisタグを有するヒトAXLの細胞外ドメイン(ECD)(アミノ酸1〜447)(AXLECDHis)、N末端シグナルペプチドおよびC末端Hisタグを有するヒトAXLのFNIII様ドメインII(アミノ酸327〜447)(AXL-FN2ECDHis)、ならびに、C末端Hisタグを有するヒトAXLのIg1ドメインおよびIg2ドメイン(アミノ酸1〜227)(AXL-Ig12ECDHis)。
EL4細胞に、完全ヒトAXLコード配列を含有するpcDNA3.3ベクターを安定にトランスフェクトして、抗生剤G418(Geneticin)での選択後に、安定なクローンを選択した。
AXLECDHis、AXL-FN2ECDHis、およびAXL-Ig12ECDHisを、HEK-293F細胞において発現させた。Hisタグにより、固定化金属親和性クロマトグラフィーでの精製が可能になる。このプロセスにおいて、クロマトグラフィー樹脂上に固定されたキレーターは、Co2+カチオンを充填している。Hisタグ付加タンパク質を含有する上清を、バッチモード(すなわち、溶液)において樹脂とインキュベートした。Hisタグ付加タンパク質は、樹脂ビーズに強く結合し、他方、培養上清中に存在する他のタンパク質は結合しないか、またはHisタグ付加タンパク質と比較して弱く結合する。インキュベーション後に、ビーズを上清から回収して、カラム中に詰める。弱く結合したタンパク質を除去するために、カラムを洗浄する。次いで、強く結合したHisタグ付加タンパク質を、Co2+に対するHisの結合と競合するイミダゾールを含有する緩衝液で溶出する。脱塩カラム上の緩衝液交換により、溶出剤をタンパク質から除去する。
抗体IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-183、IgG1-AXL-613、およびIgG1-AXL-726は、以下の免疫化に由来した:20μgのAXLECDHisタンパク質(IgG1-AXL-511、IgG1-AXL-613、IgG1-AXL-183)、20μg AXL-FN2ECDHISプラス20μg AXL-Ig12ECDHis(IgG1-AXL-726)、または20μg AXL-Ig12ECDHis(IgG1-AXL-107)で腹腔内に(IP)、および同じタンパク質で皮下に(SC;尾の基部)、14日の間隔で交互に免疫化したHCo12-BalbC(IgG1-AXL-107)、HCo17-BalbC(IgG1-AXL-183、IgG1-AXL-726)、およびHCo20(IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-613)トランスジェニックマウス(Medarex, San Jose, CA, USA)。合計で8回の免疫化:4回のIP免疫化および4回のSC免疫化を行った。大部分の免疫化について、最初の免疫化は、完全フロイントアジュバント(CFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)において行い、すべてのその後の免疫化は、不完全フロイントアジュバント(IFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)において行った。抗体IgG1-AXL-183は、Sigmaアジュバントシステム(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)においてすべて行った免疫化に由来した。
免疫化マウスの血清中、またはHuMab(ヒトモノクローナル抗体)ハイブリドーマもしくはトランスフェクトーマの培養上清中の抗AXL抗体の存在を、Fluorometric Micro volume Assay Technology(FMAT; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用いた均質抗原特異的スクリーニングアッセイによって判定した。このために、4細胞ベースアッセイまたは8細胞ベースアッセイのいずれかの組み合わせを有する、2つの異なる試験設計を使用した。
十分な抗原特異的タイターが生じたHuMabマウス(上記)を屠殺して、脾臓、ならびに腹部大動脈および大静脈に隣接したリンパ節を収集した。脾細胞およびリンパ節細胞のマウス骨髄腫細胞株(SP2.0細胞)への融合を、CytoPulse CEEF 50 Electrofusion System(Cellectis, Paris, フランス)を用いた電気融合により、本質的に製造業者の説明書にしたがって行った。次に、初代ウェルを、ClonePix システム(Genetix, Hampshire, UK)を用いてサブクローニングした。この目的で、特異的な初代ウェルハイブリドーマを、40% CloneMedia(Genetix, Hampshire, UK)および60% HyQ 2×完全培地(Hyclone, Waltham, USA)から作製した半固体培地に播種した。サブクローンを、上記のような抗原特異的結合アッセイにしたがって再試験し、IsoCyteシステム(Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA)を用いてスキャンした。さらなる拡大用に、初代ウェルあたり最良の産生クローンを選択するために、Octet(Fortebio, Menlo Park, USA)を用いてIgGレベルを測定した。結果として生じたHuMabハイブリドーマのさらなる拡大および培養を、標準的なプロトコル(例えば、Coligan J.E., Bierer, B.E., Margulies, D.H., Shevach, E.M. and Strober, W., eds. Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., 2006に記載されている)に基づいて行った。このプロセスに由来するクローンを、PC1021と称した。
6ウェルまたはHyperflask段階由来の、抗体を含有するハイブリドーマ上清の小さな0.8 mlアリコートを、Sciclone ALH 3000ワークステーション(Caliper Lifesciences, Hopkinton, USA)上で、プロテインG樹脂を含有するPhyTipカラム(PhyNexus Inc., San Jose, USA)を用いて精製した。PhyTipカラムは、製造業者の説明書にしたがって使用したが、緩衝液を、結合緩衝液PBS(B. Braun, Medical B.V., Oss, オランダ)および溶出緩衝液0.1Mグリシン-HCl pH 2.7(Fluka Riedel-de Haen, Buchs, ドイツ)により置き換えた。精製後に、試料を、2Mトリス-HCl pH 9.0(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, オランダ)で中和した。あるいは、いくつかの場合、より大きい体積の培養上清を、プロテインA親和性カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。
全RNAを0.2〜5×106個のハイブリドーマ細胞から調製して、5'-RACE-相補DNA(cDNA)を、SMART RACE cDNA Amplificationキット(Clontech)を用い、製造業者の説明書にしたがって100 ng全RNAから調製した。VHおよびVLをコードする領域を、PCRにより増幅し、ライゲーション非依存性クローニング(Aslanidis, C. and P.J. de Jong, Nucleic Acids Res 1990;18(20): 6069-74)によってpG1fおよびpKappa発現ベクターにインフレームで直接クローニングした。各抗体について、12種のVLクローンおよび12種のVHクローンを配列決定した。結果として生じた配列を、表4に示す。CDR配列を、IMGT(Lefranc MP. et al., 1999 および Brochet, 2008)にしたがって定義した。正確なオープンリーディングフレーム(ORF)を有するクローンを、さらなる研究および発現のために選択した。見出された重鎖および軽鎖のすべての組み合わせのベクターを、293fectinを用いてFreestyle 商標 293-F細胞に、一過性に共発現させた。
実施例のいくつかにおいて、以前に記載されている、AXLに対する比較抗体(IgG1-YW327.6S2)を使用した(EP 2 220 131, U3 Pharma;WO 2011/159980, Genentech)。これらのAXL特異的抗体のVHおよびVLの配列を、pG1fおよびpKappa発現ベクター中にクローニングした。
実施例のいくつかにおいて、gp120特異的抗体である抗体b12(Barbas, 1993)を、陰性対照として使用した。
抗体を、IgG1,κとして発現させた。抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードするプラスミドDNA混合物を、293fectin(Invitrogen, US)を用いてFreestyle HEK293F細胞(Invitrogen, US)に、本質的に製造業者により記載されているように、一過性にトランスフェクトした。
培養上清を、0.2μmデッドエンドフィルターを通して濾過し、5 mL MabSelect SuReカラム(GE Health Care)上にロードして、0.1 M酢酸ナトリウム-NaOH、pH 3で溶出した。溶出液を、直ちに2Mトリス-HCl、pH 9で中和し、12.6 mM NaH2PO4、140 mM NaCl、pH 7.4(B.Braun)に対して一晩透析した。あるいは、精製に続いて、溶出液をHiPrep脱塩カラム上にロードして、抗体を12.6 mM NaH2PO4、140 mM NaCl、pH 7.4(B.Braun)緩衝液中に交換した。透析または緩衝液の交換の後、試料を、0.2μmデッドエンドフィルターを通して滅菌濾過した。純度をSDS-PAGEにより測定し、IgG濃度をOctet(Fortebio, Menlo Park, USA)を用いて測定した。精製抗体は、4℃で保存した。
種々の完全長AXLバリアントの発現用の以下のコドン最適化構築物を生成した:ヒト(ホモ・サピエンス)AXL(Genbankアクセッション番号NP_068713.2)、ヒト細胞外ドメイン(ECD)がカニクイザル(マカカ・ファスシクラリス)AXLのECD(GenbankアクセッションHB387229.1の翻訳;アミノ酸1〜447)で置き換えられたヒト-カニクイザルキメラAXL、ヒトECDがマウス(ハツカネズミ)AXLのECD(GenbankアクセッションNP_033491.2;アミノ酸1〜441)で置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトIg様ドメインI(アミノ酸1〜147、本明細書において「Ig1ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのIg様ドメインIで置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトIg様ドメインII(アミノ酸148〜227、本明細書において「Ig2ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのIg様ドメインIIにより置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトFNIII様ドメインI(アミノ酸228〜326、本明細書において「FN1ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのFNIII様ドメインIで置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトFNIII様ドメインII(アミノ酸327〜447、本明細書において「FN2ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのFNIII様ドメインIIにより置き換えられたヒト-マウスキメラAXL。加えて、種々のAXL ECDバリアント用の以下のコドン最適化構築物を生成した:C末端Hisタグを有するヒトAXLの細胞外ドメイン(ECD)(アミノ酸1〜447)(AXLECDHis)、N末端シグナルペプチドおよびC末端Hisタグを有するヒトAXLのFNIII様ドメインII(アミノ酸327〜447)(AXL-FN2ECDHis)、ならびに、C末端Hisタグを有するヒトAXLのIg1ドメインおよびIg2ドメイン(アミノ酸1〜227)(AXL-Ig12ECDHis)。
EL4細胞に、完全長ヒトAXLコード配列を含有するpcDNA3.3ベクターを安定にトランスフェクトして、抗生剤G418(Geneticin)での選択後に、安定なクローンを選択した。
AXLECDHis、AXL-FN2ECDHis、およびAXL-Ig12ECDHisを、HEK293F細胞において発現させ、固定化金属親和性クロマトグラフィーで精製した。
ヒト抗体遺伝子配列を発現する4種のトランスジェニックマウス由来の材料を、抗体を選択するために使用した。種々の免疫化プロトコルで免疫化して、種々の抗体応答を有し、伝統的なハイブリドーマプロセスから種々の数の抗体を生じるマウスを選択した。マウスA(ハイブリドーマプロセスにおいて3.5%のヒット)は、HCo17-BALB/cトランスジェニックマウス(Bristol-Myers Squibb, Redwood City, CA, USA)であり、20μg AXL-FN2ECDHISプラス20μg AXL-Ig12ECDHisで腹腔内に(IP)、および同じタンパク質で皮下に(SC;尾の基部)、14日の間隔で交互に免疫化した。合計で8回の免疫化:4回のIP免疫化および4回のSC免疫化を行った。大部分の免疫化について、最初の免疫化は、完全フロイントアジュバント(CFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)において行い、すべてのその後の免疫化は、不完全フロイントアジュバント(IFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)において行った。マウスB(ハイブリドーマプロセスにおいて0%のヒット)は、マウスAと同様の免疫化プロトコルを用いて、20μgのAXLECDHisタンパク質で免疫化したHCo12トランスジェニックマウス(Medarex)であった。マウスC(ハイブリドーマプロセスにおいて38%のヒット)は、PBS中の完全長ヒトAXLをトランスフェクトしたEL4細胞で腹腔内に(IP)、およびIFA中のAXLECDHisタンパク質で皮下に(SC;尾の基部)、14日の間隔で交互に免疫化したHCo12-BALB/cマウスであった。マウスD(ハイブリドーマプロセスにおいて0%のヒット)は、マウスAと同様の免疫化プロトコルを用いて、20μgのAXL-Ig12ECDHisタンパク質で免疫化したHCo12トランスジェニックマウス(Medarex)であった。
全RNAを、Mini RNA easyキット(Qiagen)を用いて脾臓細胞から単離した。5'-RACE用のファーストストランドcDNAを、150 ngのRNAを用い、SMART RACE cDNA Amplificationキット(Clontech, Mountain View, CA, USA)、PrimeScript Reverse Transcriptase(Clontech)、ならびにプライマーとしてSMART IIAオリゴおよびオリゴdTを用いて合成した。VLをコードする領域を、Advantage 2ポリメラーゼ(Clontech)、プライマーRACEkLIC4短FW2(320 nM)、RACEkLIC4長FW2(80 nM)、およびRACEkLICRV_PmlA3(400 nM)を用い、95℃で30秒、および68℃で1分の35サイクルを行うPCRによって増幅した。VHをコードする領域を、Pfu Ultra II Fusion HS DNAポリメラーゼ(Stratagene)、プライマーRACEG1LIC3短FW(320 nM)、RACEG1LIC3長FW(80 nM)、およびRACEG1LIC3RV2(400 nM)を用い、95℃で20秒、66℃で20秒、および72℃で30秒の40サイクルを行って、72℃で3分の最終的な伸長工程で終わるPCRによって増幅した。VHまたはVLをコードするPCR産物を、アガロースゲル電気泳動を用いて分離し、期待されるサイズのDNA産物をゲルから切って、Qiagen MiniEluteキットを用いて精製した。PCRによって増幅されたVHおよびVLのコード領域を、哺乳動物発現ベクターである、VH領域用のpG1f(ヒトIgG1定常領域をコードするDNA配列を含有する)およびVL領域用のpKappa(κ軽鎖定常領域をコードするDNA配列を含有する)にインフレームで、大腸菌株DH5αT1R(Life technologies)におけるライゲーション依存性クローニング(Aslanidis, C. and P.J. de Jong, Nucleic Acids Res 1990;18(20): 6069-74)によってクローニングし、単一のHCまたはLC発現ベクターを各々含有する単一の細菌コロニーを生じた。
直鎖状発現エレメント(LEE)を、CMVプロモーター、HCまたはLCをコードする領域、およびポリAシグナル含有エレメントを含有する断片を発現プラスミドから増幅することによって産生した。このために、Accuprime Taq DNAポリメラーゼ(Life Technologies)、ならびにプライマーCMVPf(Bsal)2およびTkpA(Bsal)rを用いて、94℃で45秒、55℃で30秒、および68℃で2分(LC)または3分(HC)の35サイクルを行い、DNA鋳型としてプラスミドを含有する大腸菌(DH5α株)コロニーの材料を用いて、領域を増幅した。
抗体を、IgG1,κとして発現させた。抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードするプラスミドDNA混合物を、本質的にVink, T., et al. (2014) ('A simple, robust and highly efficient transient expression system for producing antibodies', Methods, 65 (1), 5-10)により記載されているように、293fectin(Life technologies)を用いてFreestyle 293-F(HEK293F)細胞(Life technologies, USA)に、一過性にトランスフェクトした。
ELISAプレート(Greiner, オランダ)を、100μl/ウェルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の0.5μg/ml AXLECDHisでコーティングし、室温(RT)で16時間インキュベートした。コーティング溶液を除去して、150μl PBSTC(0.1% tween-20および2%ニワトリ血清を含有するPBS)をウェルに添加し、RTで1時間インキュベートすることによって、ウェルをブロッキングした。プレートを、300μl PBST(0.1% tween-20を含有するPBS)/ウェルで3回洗浄して、100μlの試験溶液を添加し、その後RTで1時間のインキュベーションを行った。300μlのPBST/ウェルで3回洗浄した後、100μlの西洋ワサビペルオキシダーゼとカップリングした抗体ヤギ抗ヒトIgG(1/3000に希釈)を添加して、RTで1時間インキュベートした。300μlのPBST/ウェルで3回洗浄した後、100μlのABTS(1mg/ml)溶液を添加し、十分なシグナルが観察されるまでRTでインキュベートして、100μlの2%シュウ酸溶液を添加することによって反応を停止した。96ウェルプレートを、ELISAリーダー上で405 nmで測定した。
試料を、それぞれ、TH1021-hAXL(ヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-cAXL(ヒトECDがカニクイザルAXLのECDで置き換えられているヒト-カニクイザルAXLキメラを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mAXL(ヒトECDがマウスAXLのECDで置き換えられているヒト-マウスAXLキメラを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mIg1(マウスAXLのIg様ドメインIにより置き換えられているIg様ドメインIを有するヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mIg2(マウスAXLのIg様ドメインIIにより置き換えられているIg様ドメインIIを有するヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mFN1(マウスAXLのFNIII様ドメインIにより置き換えられているFNIII様ドメインIを有するヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mFN2(マウスAXLのFNIII様ドメインIIにより置き換えられているFNIII様ドメインIIを有するヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、およびHEK293F細胞(AXLを発現しない陰性対照)に対する抗体の結合について解析した。
各マウスについて、352種のHC発現ベクターを含有する細菌コロニーおよび384種のLC発現ベクターを含有する細菌コロニーを選んで、LEE PCRにより増幅した。LEE反応物の一部を配列解析した(AGOWA)。妥当なVHインサートを含有する構築物のパーセンテージは、4種のマウスの間で、マウスA(50%)、マウスB(23%)、マウスC(90%)、およびマウスD(14%)と大きく異なっており、上記を参照されたいハイブリドーマプロセスにおいて得られたヒットの変動に似ていた。限定された量の妥当なインサートのみを有するマウスにおけるHCの多様性は、同一のHCの大きな群によって支配されており、マウスBにおいて65/83、およびマウスDにおいて46/49であった。マウスBおよびDについて、固有のHC(マウスBについて9種、マウスDについて4種)を選択した。マウスAおよびCについては選択を行わなかった。
単一のHCをコードするLEEを、96種のLCをコードするLEEのプールと、LEEトランスフェクションプロトコルを用いて共トランスフェクトした。
マウスBおよびDについて、単一HCとプールしたLCとのLEE共トランスフェクション由来の上清を、産生された抗体混合物のAXL結合についてAXL ELISAにより解析した。マウスB由来の9種のHCのうち7種が、AXL結合を結果としてもたらし、マウスD由来の4種のHCのうちの4種が、AXL結合を結果としてもたらした。
12種の固有の選択されたHCの各々の単一HC LEEを、対応するマウスのLCプール由来の96種の単一LC LEEと共トランスフェクトした。
単一HC/LCの組み合わせのLEE発現の上清を、産生された抗体のAXL結合についてAXL ELISAにより解析した。ELISAの結果およびLC配列情報の両方に基づいて、各HCについて、少なくとも6種のLCが見出され、単一のLCが最良として選択された。マウスがハイブリドーマプロセスにおいて成功していなかった場合でさえ、AXL結合抗体は、4匹全部のマウスから同定された。
1つの抗AXL抗体(クローン511)の親和性を測定した。
化合物3の調製:
30 mLの塩化メチレン(DCM)中のBoc-L-フェニルアラニン1(5.36 g、20.2 mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(CDI、4.26 g、26.3 mmol)を添加して、1時間撹拌した。次いで、15 mLのDCM中の2(3.67 g、30.3 mmol)および2,4-ジアミノ酪酸(DBU、4.5 mL、30 mmol)の溶液を添加した。混合物を、40℃で16時間加熱した、混合物を、60 mLのDCMおよび40 mLの水で希釈し、次いで、濃HClでpH 7に中和した。DCM抽出物を収集して、0.2M HCl(60 mL)で、次いで塩水(60 mL)で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、蒸発させて、7.47 gのBoc保護されたスルホンアミドを生み出した。この材料を、40 mLのメタノールに懸濁し、次いで、200 mLの6N HCl/イソプロパノールを添加して、混合物を2時間撹拌した。溶媒を、真空下で蒸発させ、次いで、100 mLのエーテルを添加した。沈殿を、濾過により収集し、乾燥して、化合物3をHCl塩(5.93 g、96%);MS m/z 269.1(M+H)として生み出した。
10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中の化合物4(1.09 g、1.6 mmol)の溶液に、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、0.61 g、1.6 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.56 mL)、および化合物3(0.49 g、1.6 mmol)をその順序で添加した。混合物を1時間撹拌して、100 mLの水および4 mLの酢酸で希釈した。沈殿を、濾過により収集し、真空下で乾燥して、10 mLの4M HCl/ジオキサンに添加した。30分後、200 mLのエーテルを添加して、不溶性沈殿を収集し、HPLCにより精製して、化合物5をテトラヒドロフラン塩(TFA、1.3 g、88%);MS m/z 835.5 (M+H)として生み出した。化合物5を、本原稿を通してデュオスタチン-3と呼ぶ。
5 mLのDMF中の化合物5(500 mg、0.527 mmol)の溶液に、化合物6(483 mg、0.631 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、40 mg、0.296 mmol)、およびDIEA(0.27 mL)を添加した。混合物を16時間撹拌し、その後、0.4 mLのピペリジンを添加した。1時間後、混合物を100 mLのエーテルで希釈して、沈殿を収集し、乾燥して、化合物7をHCl塩(640 mg、95%);MS m/z 1240.7 (M+H)として生み出した。
5 mLのDMF中の化合物8(219 mg、0.62 mmol)の溶液に、HATU(236 mg、0.62 mmol)、DIEA(0.15 mL)、および化合物7(316 mg、1.6 mmol)をそれぞれ添加した。1時間後、0.2 mLのピペリジンを添加して、混合物を30分間撹拌し、次いで、HPLCにより精製して、化合物9をTFA塩(235 mg、64%);MS m/z 1353.8 (M+H)として生み出した。
2 mLのメタノールおよび1 mLの水中の化合物9(235 mg、0.16 mmol)の溶液に、ジアルデヒド10(1.6 mLのiPrOH中0.3M)およびNaCNBH3(180 mg、2.85 mmol)の溶液を添加した。混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、HPLCにより精製して、化合物11をTFA塩(126 mg、50%);MS m/z 1465.8 (M+H)として生じさせた。
精製AXL抗体IgG1-AXL-148、IgG1-AXL-183、およびIgG1-AXL-726、ならびに陰性対照抗体IgG1-b12を、K-lock AV1-バリン-シトルリン(vc)リンカーを用いた共有結合性コンジュゲーションを通して、Concortis Biosystems, Inc.(San Diego, CA)によりデュオスタチン-3とコンジュゲートした(Concortis Biosystemsによる、WO 2013/173391、WO 2013/173392、および WO 2013/173393)。
AXL抗体の結合親和性
9種の抗AXL抗体、ならびに可変ドメイン中に単一のアミノ酸変異を有するこれらの抗体の3種のバリアント(IgG1-AXL-154-M103L、IgG1-AXL-183-N52Q、IgG1-AXL-726-M101L)のパネルの親和性を測定した。
HEK293T細胞に、完全長ヒトAXL、カニクイザル細胞外ドメイン(ECD)を有するヒトAXL、またはマウスECDを有するヒトAXL用の発現構築物を一過性にトランスフェクトした(実施例1を参照されたい)。これらの細胞に対するHuMab-AXL抗体の結合を、フローサイトメトリーにより評定した。トランスフェクトしたHEK293細胞を、AXL抗体の連続希釈液(最終濃度範囲0.0024〜10μg/mL)と4℃で30分間インキュベートした。PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で3回洗浄した後、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)とインキュベートした(最終体積100μL)。次に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。
AXLリガンドであるGas6が、AXLに対するAXL抗体の結合を干渉するかどうかを試験した。そのために、AXL陽性A431細胞を、10μg/mLの組み換えヒトGas6(R&D Systems, Abingdon, UK;カタログ番号885-GS)と4℃で15分間インキュベートした。その後、AXL抗体の連続希釈液を調製し(最終濃度範囲0.014〜10μg/mL)、細胞に添加して、4℃で30分間インキュベートした。PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で3回洗浄した後、細胞を、100μLにおいて二次抗体と4℃で30分間、暗所でインキュベートした。Fc領域に結合する二次抗体として、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)を使用した。次に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。
ヒト-マウスAXLキメラ分子を用いたAXLドメイン特異性の測定
AXL抗体のAXLドメイン特異性を、ヒト-マウスキメラAXL変異体のパネルを用いて測定した。ヒトIg様ドメインI(Ig1)、Ig様ドメインII(Ig2)、ヒトFNIII様ドメインI(FN1)、またはヒトFNIII様ドメインIIドメイン(FN2)のいずれかがそれらのマウスホモログで置き換えられた、5種の異なるキメラAXL分子を生成した。
ヒト(Homo sapiens)AXL(p33-HAHs-AXL):(SEQ ID NO: 148)
マウス(Mus musculus)AXL(p33-HAMm-AXL):(SEQ ID NO: 149)
ヒト(Homo sapiens)AXL - マウス(Mus musculus)Ig1ドメイン(p33-AXL-mIg1):(SEQ ID NO: 150)
ヒト(Homo sapiens)AXL - マウス(Mus musculus)Ig2ドメイン(p33-AXL-mIg2):(SEQ ID NO: 151)
ヒト(Homo sapiens)AXL - マウス(Mus musculus)FN1ドメイン(p33-AXL-mFN1):(SEQ ID NO: 152)
ヒト(Homo sapiens)AXL - マウス(Mus musculus)FN2ドメイン(p33-AXL-mFN2):(SEQ ID NO: 153)
抗AXL抗体の結合に関与するAXL細胞外ドメイン中のアミノ酸を特定するために、細胞外ドメイン中にヒトAXL配列と変動するレベルの相同性を有する種に由来するAXL配列の組み換えによって、AXL配列バリアントのライブラリーを生成した。簡潔に言うと、ヒトAXL(Hs)をコードする発現プラスミドを、ハツカネズミ(Mm)、ハイイロジネズミオポッサム(Monodelphis domestica)(Md;フクロネズミ)、グリーンアノール(Anolis carolinensis)(Ac;トカゲ)、およびミドリフグ(Tetraodon nigroviridis)(Tn;フグ)のAXLホモログをコードするクローニングプラスミドと混合するか、またはその逆を行った。クローニングベクターまたは発現ベクターのいずれかに特異的な2種のプライマーの組み合わせを使用して、PCRサイクリング中に新生DNA複製鎖の融解およびリアニーリングを強要する、伸長時間が省略された、AXL細胞外ドメイン(ECD)を増幅するPCRを行った。両方のベクターから生じた終端を含有する組み換え産物に再び特異的な、ネスティッドPCRを用いて、完全長ECDを増幅した。
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)
A431類表皮癌細胞のADCCを誘導する抗AXL抗体の能力を、下記に説明するように測定した。エフェクター細胞として、健常ボランティア由来の末梢血単核細胞(UMC Utrecht, オランダ)を使用した。
A431細胞を、培養培地(10%ウシ胎児血清(FSC)を補給したRPMI 1640培養培地)中に収集(5×106細胞)して、それに100μCi 51Cr(クロム-51;Amersham Biosciences Europe GmbH, Roosendaal, オランダ)を添加し、混合物を、37℃の水浴において1時間(hr)、振盪しながらインキュベートした。細胞の洗浄(PBS中で2回、1200 rpm、5分)後に、細胞を、RPMI1640/10% FSC中に再懸濁して、トリパンブルー排除により計数した。細胞を、1×105細胞/mLの密度に希釈した。
末梢血単核細胞(健常ボランティア、UMC Utrecht, Utrecht, オランダ)を、Ficoll(Bio Whittaker;リンパ球分離媒体、カタログ17-829E)により製造業者の説明書にしたがって、45 mLの新しく採取したヘパリン血から単離した。細胞のRPMI1640/10% FSC中への再懸濁後に、細胞を、トリパンブルー排除により計数し、1×107細胞/mLの密度に希釈した。
50μlの51Cr標識標的細胞を、96ウェルプレート中にピペットで移し、RPMI1640/10% FSC中に希釈した(最終濃度範囲0.01〜10μg/mLの3倍希釈液)50μLの抗体を添加した。細胞をインキュベート(室温(RT)、15分)して、50μlのエフェクター細胞を添加し、100:1のエフェクター対標的比を結果として生じた(最大溶解の決定のために、エフェクター細胞の代わりに100μlの5% Triton-X100を添加し;自然溶解の決定のために、50μLの標的細胞および100μLのRPMI1640/10% FSCを使用した)。細胞を、37℃および5% CO2で一晩インキュベートした。細胞をスピンダウン(1200 rpm、10分)した後、70μLの上清をmicronicチューブ中に採集して、γカウンターにおいてカウントした。特異的溶解のパーセンテージを、以下のように算出した:
特異的溶解%=(試料のcpm−標的細胞のみのcpm)/(最大溶解のcpm−標的細胞のみのcpm)
式中、cpmは分あたりのカウントである。
HEK293T細胞に、完全長ヒトAXL用の発現構築物を一過性にトランスフェクトした(実施例1を参照されたい)。これらの細胞に対する抗AXL抗体およびAXL-ADCの結合を、フローサイトメトリーにより評定した。一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞を、抗AXL抗体またはAXL-ADCの連続希釈液(4倍希釈液;最終濃度範囲0.003〜10μg/mL)と4℃で30分間インキュベートした。PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で3回洗浄した後、細胞を、100μLにおいて二次抗体と4℃で30分間、暗所でインキュベートした。二次抗体としては、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)を使用した。次に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。
LCLC-103H細胞(ヒト大細胞肺癌)細胞を、10%(体積/体積)熱不活化Cosmic Calf Serum(Perbio;カタログ番号SH30087.03)、2 mM L-グルタミン(Cambrex;カタログ番号US17-905C)、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン(Cambrex;カタログ番号DE17-603E)を補給した、L-グルタミンを含むRPMI1640(Cambrex;カタログ番号BE12-115F)中で培養した。MDA-MB-231細胞(ヒト乳癌)を、10%(体積/体積)熱不活化Cosmic Calf Serum(Perbio;カタログ番号SH30087.03)、1 mMピルビン酸ナトリウム(Cambrex;カタログ番号BE13-115E)、2 mM L-グルタミン(Cambrex;カタログ番号US17-905C)、100μM MEM NEAA(Invitrogen;カタログ番号11140)、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン(Cambrex;カタログ番号DE17-603E)を補給した、DMEM(Cambrex;カタログ番号BE12-709F)中で培養した。細胞株は、37℃で、5%(体積/体積)CO2加湿インキュベーターにおいて維持した。LCLC-103HおよびMDA-MB-231細胞を、コンフルエント近くまで培養し、その後、細胞をトリプシン処理して、培養培地中に再懸濁し、セルストレーナー(BD Falcon、カタログ番号352340)を通過させて、単一細胞懸濁液を取得した。1×103細胞を、96ウェル培養プレートの各ウェルに播種し、細胞を、室温で30分間、その後37℃、5% CO2で5時間インキュベートして、プレートに接着させた。
VHまたはVL領域におけるアミノ酸残基の決定的または許容的な変化を特定するために、(実施例1に記載されている)抗AXL抗体パネルのVHおよびVL領域のタンパク質配列を、整列させて、AXL結合について比較した。そのために、同一のVHまたはVL領域を有する抗体を、グループ化して、それぞれ、ヒトAXLに対する結合およびVLまたはVH配列における差について比較した。HEK-293F細胞により一過性に発現されるヒトAXLに対する結合を、実施例1に記載されているような均質抗原特異的スクリーニングアッセイにおいて評価した。本実施例において行われたアラインメントについてのアミノ酸位置のナンバリングは、図6に提示される配列に基づいて行われ、すなわち、示される配列における1番目のアミノ酸を位置「1」とナンバリングし、2番目を位置「2」とする、などであった。
抗AXL抗体へのMMAEのコンジュゲーション
抗AXL抗体を、標準的な手順にしたがってプロテインAクロマトグラフィーにより精製し、vcMMAEにコンジュゲートした。文献に記載されている手順にしたがって(Sun et al., 2005、McDonagh et al., 2006、および Alley et al., 2008 を参照されたい)、薬物-リンカーvcMMAEを、還元された抗体のシステインにアルキル化した。過剰量のN-アセチルシステインの添加によって、反応を終息させた。いずれの残りのコンジュゲートされていない薬物も、精製によって除去し、最終的な抗AXL抗体薬物コンジュゲートを、PBSにおいて製剤化した。抗AXL抗体薬物コンジュゲートを、その後、濃度(280 nmでの吸光度により)、逆相クロマトグラフィー(RP-HPLC)および疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)により薬物対抗体の比(DAR)、コンジュゲートされていない薬物の量(逆相クロマトグラフィーにより)、凝集のパーセンテージ(サイズ排除クロマトグラフィー、SEC-HPLCにより)、ならびにエンドトキシンレベル(LALにより)について解析した。結果を、下記の表11に示す。
LCLC-103H細胞(ヒト大細胞肺癌)およびA431細胞(DMSZ, Braunschweig, ドイツ)を、10%(体積/体積)熱不活化Cosmic Calf Serum(Perbio;カタログ番号SH30087.03)、2 mM L-グルタミン(Cambrex;カタログ番号US17-905C)、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン(Cambrex;カタログ番号DE17-603E)を補給した、L-グルタミンを含むRPMI1640(Cambrex;カタログ番号BE12-115F)中で培養した。MDA-MB231細胞を、高グルコースおよびHEPESを含むDMEM(Lonza #BE12-709F)、Donor Bovine Serum with Iron(Life Technologies #10371-029)、2 mM L-グルタミン(Lonza #BE17-605E)、1 mMピルビン酸ナトリウム(Lonza #BE13-115E)、およびMEM Non-Essential Amino Acids Solution(Life Technologies #11140)中で培養した。細胞株は、37℃で、5%(体積/体積)CO2加湿インキュベーターにおいて維持した。LCLC-103H、A431、およびMDA-MB231細胞を、コンフルエント近くまで培養し、その後、細胞をトリプシン処理して、培養培地中に再懸濁し、セルストレーナー(BD Falcon、カタログ番号352340)を通過させて、単一細胞懸濁液を取得した。1×103細胞を、96ウェル培養プレートの各ウェルに播種し、細胞を、室温で30分間、その後37℃、5% CO2で5時間インキュベートして、プレートに接着させた。
MMAEコンジュゲートAXL抗体の連続希釈液(0.00015〜10μg/mLの範囲にわたる最終濃度)を培養培地中で調製し、プレートに添加した。細胞と1μMスタウロスポリン(#S6942-200, Sigma)とのインキュベーションを、100%腫瘍細胞殺傷用の参照として使用した。無処置の細胞を、100%細胞成長用の参照として使用した。プレートを、37℃、5% CO2で5日間インキュベートした。次に、CellTiter-Glo Reagent(Promega;カタログ番号G7571)をウェルに添加して(ウェルあたり20μL)、プレートを37℃、5% CO2で1.5時間インキュベートした。その後、ウェルあたり180μLを、白色96ウェルOptiplate(商標)プレート(PerkinElmer, Waltham, MA;カタログ番号6005299)に移して、室温で30分間インキュベートした。最後に、発光を、EnVisionマルチプレートリーダー(Envision, Perkin Elmer)上で測定した。
MMAEコンジュゲート抗AXL抗体のインビボ効力を、確立されたSCIDマウスにおける皮下(SC)LCLC-103H異種移植腫瘍において測定した。200μL PBS中の5×106個のLCLC-103H(大細胞肺癌)腫瘍細胞(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)から取得)を、雌SCIDマウスの右側腹部の皮下に注射した。平均腫瘍サイズが100〜200 mm3よりも大きく、明瞭な腫瘍成長が観察された、腫瘍細胞接種の14〜21日後に開始して、1 mg/kg(20μg/マウス)のIgG1-AXL-vcMMAE抗体(補足的な実施例1に記載されている)または対照(コンジュゲートされていないIgG1-b12)での単回注射を、腹腔内に与えた(100μL/マウス)。腫瘍体積を、少なくとも週あたり2回測定した。腫瘍体積(mm3)を、キャリパー(PLEXX)測定値から0.52×(長さ)×(幅)2として算出した。
IgG1-AXL-107-vcMMAE、IgG1-AXL-148-vcMMAE、およびIgG1-AXL-733-vcMMAEの抗腫瘍活性を、PAXF1657膵臓癌PDXモデルにおいて測定した(Oncotest, Freiburg, ドイツにより行われた実験)。ヒト膵臓腫瘍組織を、5〜7週齢の雌NMRI nu/nuマウスの左側腹部の皮下に移植した。動物の無作為化を、以下のように行った:50〜250 mm3、好ましくは80〜200 mm3の間の体積の腫瘍を有する動物を、群腫瘍体積の比較可能な中央値および平均値を考慮して、7種の実験群(群あたり8匹の動物)に分配した。無作為化の日(0日目)に、3種のADCを、4 mg/kgまたは2 mg/kgのいずれかで静脈内に(i.v.)投与し、対照群は、単一用量のIgG1-b12(4 mg/kg)を受けた。腫瘍体積(mm3)を、週に2回モニターして、キャリパー(PLEXX)測定値から0.52×(長さ)×(幅)2として算出した。
AXL抗体IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-137、およびIgG1-AXL-613のAXLドメイン特異性を、ヒト-マウスキメラAXL変異体のパネルを用いて測定した。ヒト-マウス交差反応性モノクローナルAXL抗体であるYW327.6S2を、hsAXL-mmECDの発現を確認するために含めた。IgG1-b12を、アイソタイプ対照抗体として含めた。実施例3に記載されているように、5種の異なるキメラAXL分子を生成して、HEK293Fにおいて発現させた。簡潔に言うと、ヒトIg様ドメインI(Ig1)、Ig様ドメインII(Ig2)、ヒトFNIII様ドメインI(FN1)、またはヒトFNIII様ドメインIIドメイン(FN2)を、それらのマウスホモログで置き換えた。実施例2に記載されているように、ヒト-マウスAXLキメラに対する1μg/mL抗AXL抗体の結合を、フローサイトメトリーにより測定した。
AXL抗体IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-137、またはIgG1-AXL-613の結合が、AXLリガンドであるGas6のAXLに対する結合を干渉するかどうかを試験した。そのために、実施例2に記載されているように、10μg/mL AXL抗体とプレインキュベートしていたA431細胞に対するGas6の結合を試験した。AXL結合についてGas6と競合することが記載されたAXL抗体YW327.6S2、IgG1-b12(アイソタイプ対照)、または培地(陰性対照)とのプレインキュベーションを、対照として含めた。
A431およびLCLC-103H腫瘍細胞のGas6産生
A431細胞およびLCLC-103H細胞がGas6を産生するかどうかを試験した。そのために、細胞を、完全培養培地中で3日間成長させた。上清中のGas6レベルを、Quantikine Human Gas6 ELISA(R&D Systems, Minneapolis, MN)を用い、製造業者の説明書にしたがって決定した。このアッセイは、定量的サンドイッチELISA技術を使用する。ヒトGas6に特異的なモノクローナルAbが、マイクロプレート上にプレコーティングされている。標準品および試料をウェル中にピペットで移すと、存在する任意のヒトGas6が、固定されたAbによって結合される。任意の結合していない物質を洗浄して除去した後、ヒトGas6に特異的な酵素連結ポリクローナルAbをウェルに添加する。任意の結合していないAb-酵素試薬を除去するための洗浄後に、基質をウェルに添加すると、最初の工程において結合したヒトGas6の量に比例して色が顕出する。顕色を停止して、色の強度を測定する。
IgG1-AXL-061-vcMMAE(Ig1結合剤)、IgG1-AXL-107-vcMMAE(Ig1結合剤)、IgG1-AXL-137-vcMMAE(Ig1結合剤)、IgG1-AXL-148-vcMMAE(Ig2結合剤)、IgG1-AXL-183-vcMMAE(FN1結合剤)、およびIgG1-AXL-726-vcMMAE(FN2結合剤)のインビボ抗腫瘍活性を、高レベルのGas6を産生するA431(類表皮癌)腫瘍モデル、および、低レベルのGas6を産生するLCLC-103H(大細胞肺癌)腫瘍モデルにおいて測定した。
AXLの発現を、甲状腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌もしくは子宮内膜癌、または悪性メラノーマを有する患者由来の組織コアを含む、新しく切ったパラフィン包埋、ホルマリン固定(FFPE)の腫瘍組織マイクロアレイ(TMA)において評定した。TMAは、US BioMaxから取得した。
HEK-293F細胞におけるヒトAXL、MER、およびTYRO3の発現
種々の完全長タンパク質の発現用の以下のコドン最適化構築物を生成した:ヒト(ホモ・サピエンス)AXL(Genbankアクセッション番号NP_068713.2)、ヒトMER(Genbankアクセッション番号EAW52096.1)、およびヒトTYRO3(Genbankアクセッション番号Q06418.1)。 構築物は、クローニングに適している制限酵素部位および最適コザック(GCCGCCACC)配列(Kozak et al., 1999)を含有した。構築物を、哺乳動物発現ベクターpcDNA3.3(Invitrogen)にクローニングした。
完全長ヒトAXL、MER、またはTYRO3用の発現構築物を一過性にトランスフェクトしたHEK-293F細胞を、HuMab-AXL抗体の結合についてフローサイトメトリーにより評定した。トランスフェクトしたHEK-293F細胞を、AXL抗体の連続希釈液(4倍希釈液;最終濃度範囲0.002〜10μg/mL)と4℃で30分間インキュベートした。PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で3回洗浄した後、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)とインキュベートした(最終体積100μL)。次に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。マウス抗ヒトMer(R&D Systems、カタログMab8912)およびマウス抗ヒトTyro3(Dtk)(R&D Systems、カタログMAB859)での染色を、発現についての対照として含め、IgG1-b12を、非結合アイソタイプ対照抗体として含めた。結合曲線を、GraphPad Prism V5.04ソフトウェア(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を使用し、非線形回帰(可変の勾配を有するシグモイド用量応答)を用いて解析した。
フローサイトメトリーにより評定した、細胞表面に結合したHuMab-AXLの内部移行
MDA-MB-231およびCalu-1細胞(ヒト肺癌細胞株;ATCC、カタログ番号HTB-54)に対する、細胞表面に結合したHuMab-AXL抗体の内部移行を、フローサイトメトリーにより評定した。50,000細胞を、96ウェル組織培養プレートに播種して、37℃で6時間付着させた。プレートを、AXL抗体の連続希釈液(最終濃度範囲0.0032〜10μg/mL)との4℃で1時間のインキュベーション前に、4℃で30分間インキュベートした。その後、培地を、抗体を含まない組織培養培地により置き換え、細胞を、37℃または4℃で一晩(16〜18時間)インキュベートした。その後、細胞表面上のAXL抗体を検出するために、細胞を、40μLの温かいトリプシン溶液で剥離し、氷冷PBS/0.1% BSA/0.02%アジドで洗浄し、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)と4℃で30分間インキュベートした(最終体積100μL)。最後に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。
AXL抗体の内部移行を、Fab-TAMRA/QSY7内部移行アッセイにおいて評価した。このアッセイは、蛍光体(TAMRA)と消光剤(QSY7)のペアを使用する。きわめて接近すると、例えば、同じタンパク質へのコンジュゲーション時に、TAMRA蛍光はQSY7によって消光される。この実施例においては、ヤギ抗ヒトIgG Fab断片(Jackson Immunoresearch)を、記載されているように(Ogawa et al. Mol Pharm 2009;6(2):386-395)TAMRA/QSY7とコンジュゲートして(Fab-TAMRA/QSY7)、AXL HuMab(1.5μg/mL)を、Fab-TAMRA/QSY7とプレインキュベートした(12μg/mL;30分、4℃)。複合体をその後、LCLC-103H細胞に添加して、振盪条件(200 rpm、37℃)下で、24時間のインキュベートの間、暗所でインキュベートした。HuMab-Fab-TAMRA/QSY7複合体の内部移行、ならびにエンドソームおよびリソソームにおける細胞内分解は、TAMRA/QSY7の解離を引き起こし、TAMRAの脱消光(dequenching)を結果としてもたらす。Fab-TAMRA/QSY7と複合体形成したAXL抗体とインキュベートしていたLCLC-103H細胞のTAMRA蛍光を、FACS CantoII(BD Biosciences)上で測定した。
IgG1-AXL-107-vcMMAE(本明細書において「HuMax-AXL-ADC」とも称される)の抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスにおける皮下食道PDXモデルES0195において評定した(Crown Bioscience. Taicang Jiangsu Province, 中国により行われた実験)。患者由来の食道異種移植片を有するドナーマウスからの腫瘍断片(ES0195)を、BALB/cヌードマウス中への接種のために使用した。各マウスに、1つの腫瘍断片(直径2〜3 mm)を右側腹部の皮下に接種して、腫瘍体積が約150 mm3になるまで腫瘍を成長させた。動物の無作為化を、以下のように行った:約150 mm3の体積の腫瘍を有する動物を、群腫瘍体積の比較可能な中央値および平均値を考慮して、5種の実験群(群あたり8匹の動物)に分配した。処置群は、IgG1-b12、IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-107-vcMMAE、およびパクリタキセルであった。抗体およびADCを、無作為化の日(0日目)および7日目に、4 mg/kgで静脈内に(i.v.)投与した。パクリタキセルは、0、7、および14日目に、20 mg/kgで腹腔内に(i.p.)投与した。腫瘍体積(mm3)を、週に2回モニターして、キャリパー(PLEXX)測定値から0.52×(長さ)×(幅)2として算出した。
IgG1-AXL-183-vcMMAEおよびIgG1-AXL-726-vcMMAEの抗腫瘍活性を、NMRI nu/nuマウス(Harlan, オランダ)における患者由来の子宮頚癌異種移植CEXF 773モデルにおいて評定した。実験は、Oncotest(Freiburg, ドイツ)により行われた。
IgG1-AXL-183-vcMMAEおよびIgG1-AXL-726-vcMMAEの抗腫瘍活性を、同所MDA-MB-231 D3H2LN異種移植モデルにおいて評定した。
IgG1-AXL-107-vcMMAEのインビトロ細胞傷害を、様々なレベルのAXL発現を有するヒト腫瘍細胞株において試験した。
LS174T細胞(ヒト結腸直腸腺癌細胞株;ATCC、カタログ番号CL-188)を、Glutamax、Hepes、およびフェノールレッドを含む最小必須培地(MEM)(Life Technologies、カタログ番号42360-024)中で培養した。構成要素は、10% Donor Bovine Serium with Iron(DBSI)(Life Technologies、カタログ番号10371-029)および1%ピルビン酸ナトリウム(100 mM;Lonza、カタログ番号BE13-115E)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Lonza、カタログ番号DE17-603E)である。
ヒト腫瘍細胞株の形質膜上のAXL発現を、QIFIKIT(DAKO、カタログ番号K0078)をマウスモノクローナル抗体Z49M(Santa Cruz biotechnology、カタログ番号sc-73719)とともに用いた間接免疫蛍光により評価した。接着細胞をトリプシン処理し、セルストレーナーを通過させて、単一細胞懸濁液を取得した。細胞を、1,200 rpmで5分間の遠心分離によってペレットにし、PBSで洗浄して、1×106細胞/mLの濃度で再懸濁した。次の工程は、氷上で行った。100μLの単一細胞懸濁液(ウェルあたり100,000細胞)を、ポリスチレン96ウェル丸底プレート(Greiner Bio-One、カタログ番号650101)に播種した。細胞を、300×gで3分間の遠心分離によってペレットにし、10μg/mLの濃度の50μL抗体試料またはマウスIgG1アイソタイプ対照試料(BD/Pharmingen、カタログ番号555746)中に再懸濁した。4℃で30分のインキュベーション後に、細胞をペレットにし、150μL FACS緩衝液中に再懸濁した。セットアップおよび較正ビーズを、製造業者の説明書にしたがってプレートに添加した。細胞およびビーズを、並行して、150μL FACS緩衝液でさらに2回洗浄し、50μLのFITCコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(1/50;DAKO、カタログ番号K0078)中に再懸濁した。二次抗体を、4℃で30分間、暗所でインキュベートした。細胞およびビーズを、150μL FACS緩衝液で2回洗浄し、100μL FACS緩衝液中に再懸濁した。免疫蛍光を、FACS Canto II(BD Biosciences)上で、生細胞のゲート内の10,000イベントを記録することによって測定した。較正ビーズの平均蛍光強度を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を用いて較正曲線を算出するために使用した。各細胞株について、抗体結合能力(ABC)、形質膜上に発現しているAXL分子の数の推定値を、較正曲線の方程式に基づき、AXL抗体染色細胞の平均蛍光強度を用いて算出した(GraphPadソフトウェアを用いた、標準曲線からの未知のものの内挿)。
LCLC-103H、A431、MDA-MB-231、NCI-H226、NCI-H661、NCI-H1299、LS174T、およびSKOV-3細胞について、インビトロ細胞傷害アッセイを、実施例8に記載されているように行った。Calu-1については、細胞培養を5日の代わりに11日インキュベートしたという調節を伴い、実施例8に記載されているように行った。用量応答曲線を、Graphpad Prismソフトウェアを使用し、非線形回帰解析を用いて生成した。1μg/mLのIgG1-AXL-107-vcMMAE濃度での生細胞のパーセンテージを、用量応答曲線から内挿した。
LU2511 PDXモデル
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスでの皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLU2511において評価した(Crown Bioscience社(Changping District, 北京, 中国)で実施した実験)。患者由来のNSCLC異種移植片(LU2511)を有するドナーマウスからの腫瘍断片を、BALB/cヌードマウスへの接種のために使用した。各マウスの右脇腹に1つの腫瘍断片(直径2〜3mm)を皮下接種し、腫瘍体積が約200mm3になるまで腫瘍を増殖させた。動物の無作為化を次のように行った:約200mm3の体積の腫瘍がある動物を、群の腫瘍体積の同等の中央値および平均値を考慮して、5つの実験群(1群8匹)に割り振った。処置群は次の通りであった:IgG1-b12、IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-107-vcMMAE、エルロチニブ、およびエルロチニブ+IgG1-AXL-107-vcMMAE。抗体およびADCを、無作為化の日(0日目)と7日目に4mg/kgで静脈内(i.v.)投与した。エルロチニブは50mg/kg/日で2週間経口(per os)投与した。腫瘍体積(mm3)は、週に2回モニターして、キャリパー(PLEXX)測定値から0.5×(長さ)×(幅)2として算出した。
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスでの皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLU0858において評価した(Crown Bioscience社(Changping District, 北京, 中国)で実施した実験)。腫瘍断片のBALB/cヌードマウスへの接種および無作為化を上記のように実施した。
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスでの皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLU1858において評価した(Crown Bioscience社(Changping District, 北京, 中国)で実施した実験)。腫瘍断片のBALB/cヌードマウスへの接種および無作為化を上記のように実施した。
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLXFA 526において評価した(Oncotest社(Freiburg, ドイツ)で実施した実験)。4〜6週齢の雄NMRI nu/nuマウスへの腫瘍断片の接種および無作為化を上記のように実施した。
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、皮下エルロチニブ耐性NSCLC PDXモデルLXFA 677およびLXFA 677_3モデル(LXFA 677モデルに由来し、エルロチニブに対する獲得耐性を有する)において評価した(Oncotest社(Freiburg, ドイツ)で実施した実験)。4〜6週齢の雄NMRI nu/nuマウスへの腫瘍断片の接種および無作為化を上記のように実施した。
a Yang et al. EORTC meeting 2013 , Poster 493 (2013)
b Yang et al. Int. J. Cancer: 132, E74-E84 (2013)
c Tschuch et al. AACR-EORTC meeting 2015 , Poster A10 (2015)
NSCLC細胞株のパネルにおいて、Axlタンパク質発現に及ぼすエルロチニブに対する獲得耐性の影響をウェスタンブロット分析で評価した。さらに、NSCLC細胞株をIgG1-AXL-107-vcMMAEに対するそれらの感受性についてインビトロで評価した。
全ての組織培養材料は、Gibco Life Technologies社(Carlsbad, CA)から入手した。エルロチニブ感受性NSCLC腺癌細胞株HCC827は、ATCCから購入した。HCC827細胞はKRAS野生型であり、EGFR-TKIに対する感受性に関連するEGFRのエクソン19欠失(exon19del)変異(E746〜A750の欠失)を有する。細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)および50μg/mLペニシリン-ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640 Glutamax培地中で培養し、37℃で5%CO2の加湿雰囲気中に維持した。EGFR阻害剤(エルロチニブ、ゲフィチニブおよびアファチニブ)はSelleck Chemicals社(Houston, TX)から購入した。エルロチニブとゲフィチニブはDMSO中に溶解し、分注して-20℃で保存した。
細胞株の真正(authenticity)を確認するために、Cell ID(商標)System(カタログ番号G9500, Promega社, Madison, 米国)を用いてメーカーの説明に従ってショートタンデムリピート(STR)解析を行った。簡潔に述べると、ヒトゲノムの10個の特定遺伝子座をPCR増幅し、キャピラリー電気泳動で分析した。本発明者らは、ER10、ER20およびER30が10個全ての遺伝子座で親HCC827クローンと同じ対立遺伝子サイズを有することを見出した。本発明者らはまた、対立遺伝子座のサイズがATCCによって公表されたものと同一であることを見出した。
QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen社, Hilden, ドイツ)を用いて該細胞からDNAを抽出し、TheraScreen EGFR RGQ PCRキットおよびTheraScreen KRAS RGQ PCRキット(Qiagen社, Hilden, ドイツ)をメーカーの記載の通りに用いて、EGFRおよびKRASの変異状態を調べた。
2000個/ウェル(ER20の場合には5000個)の細胞を96ウェルプレートに播種し、6〜8時間付着させてからエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、IgG1-AXL-107-vcMMAEまたはアイソタイプ対照ADCのIgG1-b12-vcMMAEを添加した;その後、37℃、5%CO2で5日間インキュベートし、Cell Titer Gloアッセイ(実施例8に記載)で定量した。未処置細胞を100%細胞増殖の基準として使用した。プレートを37℃、5%CO2で4または5日間インキュベートした。クリスタルバイオレットアッセイを実施するために、染色溶液を室温で5分間添加し、細胞をH2Oで2回洗浄し、クエン酸Na緩衝液(50%EtOH中のクエン酸Na 29.41g)に再溶解して、570nmでの吸光度を測定した。
3つの同系のエルロチニブ耐性細胞株を、エルロチニブへの連続曝露によって、HCC827細胞株から作製した。細胞を最初に1μMのエルロチニブに曝露し、エルロチニブ濃度を6ヶ月間にわたってそれぞれ20μMまたは30μMに徐々に増加させた。細胞株がエルロチニブ耐性を獲得したら、20μMまたは30μMのエルロチニブを補充した上記の培地で培養した。
Axlの発現をウェスタンブロット分析により確かめた。Axl活性化は、リン酸化特異的抗体を用いてリン酸化を測定することによって確認した。細胞を氷冷TBSで洗浄し、スピンダウンし、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤(Complete Mini PhosphoSTOP, Roche社, Basel, スイス)の両方を含有するRIPA緩衝液(10mM Tris HCl pH8, 5mM Na2EDTA pH8, 1%NP-40, 0.5%デオキシコール酸ナトリウム, 0.1%SDS)中で溶解させた。タンパク質濃度は、Pierce BCAタンパク質アッセイ(Thermo Fisher Scientific社, 米国)によってメーカーのプロトコルに従って測定した。5〜40μgのタンパク質を4〜12%のRunBlue SDS-PAGEゲル(Expedeon社, San Diego, CA)上で分離し、PVDFメンブレン(GE Healthcare Life Sciences社, デンマーク)に移し、ブロックし、その後一次抗体と共に4℃で一晩インキュベートした。抗アクチン抗体をAbcam社(カタログ番号ab8226)から購入し、総AXLに対する抗体をR&D Systems社(カタログ番号AF154)から購入した。次いで、該メンブレンをヤギ抗ウサギ、ヤギ抗マウス(Dako社, デンマーク)またはロバ抗ヤギ(Santa Cruz社) HRP結合二次抗体と共に1:5000希釈にて室温で1時間インキュベートした。免疫反応性バンドをAmersham ECL Primeウェスタンブロッティング検出試薬(GE Healthcare Life Sciences社, Buckinghamshire, 英国)で可視化し、CL-Xposureフィルム(Thermo Fisher Scientific社, 米国)に露光した。
HCC827野生型細胞株は、エルロチニブ処置に対して非常に感受性が高く、IC50は約0.005μMであった。漸増濃度のエルロチニブに6ヶ月間曝露することによって作製されたエルロチニブ耐性細胞株ER10、ER20およびER30は、エルロチニブに感受性でなかった(IC50>50μM)(表18)。エルロチニブ耐性表現型の安定性は、ER10、ER20およびER30細胞株をエルロチニブの非存在下で6週間培養することによって確認した。6週間後、細胞株は同レベルのエルロチニブ耐性を示した。エルロチニブ耐性細胞株のEGFRおよびKRASの変異状態は、親細胞株と比較して変化していなかった(表18)。Axlタンパク質の発現は、エルロチニブに対する耐性を獲得したHCC827由来の細胞株においてアップレギュレートされた(図26A)。Axlのアップレギュレーションは、該細胞株をエルロチニブの非存在下で培養したときに保存された(図26A)。
樹立ヒトメラノーマ細胞株(CDX)および患者由来の低継代メラノーマ細胞株(PDX)のパネルにおいて、Axlタンパク質の発現およびIgG1-AXL-107-vcMMAEに対する感受性を、BRAF阻害剤PLX4720(臨床的に承認されたBRAF阻害剤ベムラフェニブの類似体)での処置による増殖抑制に対するそれらの内因性耐性または獲得耐性との関連で、評価した。
SKMEL147は、オランダ癌研究所(Netherlands Cancer Institute)のReuven Agami研究室から入手した。A875はThermo Fisher社から、COLO679はSigma社から、SKMEL28およびA375細胞はATCCから入手した。メラノーマ細胞株は、10%ウシ胎仔血清(Sigma社)、100U/mlペニシリンおよび0.1mg/mlストレプトマイシン(全てGibco社)を補充したDMEM中で培養した。これらの細胞株は、5%(vol/vol)CO2加湿インキュベータ内で37℃に維持した。
BRAF阻害剤感受性細胞株(SKMEL28およびA375)を3μMまでの漸増濃度のBRAF阻害剤PLX4720(会社: Selleck Chemicals, Houston, TX, 米国, カタログ番号: S1152)の存在下で培養して、対応するPLX4720耐性SKMEL28RおよびA375Rを樹立した。全ての薬剤耐性細胞株は、3μMのPLX4720の存在下で永続的に培養した。
オランダ癌研究所のAntoni van Leeuwenhoek病院の医療倫理委員会は、ヒト組織の採取と使用を承認した。動物実験は、同研究所の動物実験委員会によって承認され、適用すべき規則および法規に従って実施した。ヒト腫瘍材料は、手術中に取得するか、または14ゲージ針を用いて悪性メラノーマ患者から腫瘍生検を採ることによって得た。約5mm3の腫瘍断片をNOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1wjl/SzJマウスの皮下移植に使用し、移植を麻酔下で行った。腫瘍の成長をキャリパーで週2回測定した。腫瘍サイズが1000mm3に達する前に、マウスを犠牲にし、腫瘍を摘出し、腫瘍片を単細胞懸濁液へと解離させ、10cm培養皿上にプレーティングして、DMEM+10%FBS(Sigma社)+100U/mlペニシリンおよび0.1mg/mlストレプトマイシン(全てGibco社)中で初代細胞培養物として増殖させた。
AxlおよびMITFの発現を、ウェスタンブロット分析を用いて測定した。細胞溶解物中のタンパク質を4〜12%のSDS-PAGEゲル上で分離し、PVDFメンブレンに移した後、PBS-Tween中の5%BSA中でAxlに特異的な抗体(sc-1096, Santa Cruz社)により染色するか、またはニトロセルロース膜に移して、PBS-Tween中の5%無脂肪粉乳中でMITF (abl2039, Abcam社)により染色した。ゲルローディングを調整するために、ビンキュリンまたはβ-アクチンに対する抗体を使用した。
ヒト腫瘍細胞株の形質膜上のAXL発現は、QIFIKIT分析(DAKO社, カタログ番号K0078)を用いた間接免疫蛍光法により定量した。マウスモノクローナル抗体ab89224(Abcam社, Cambridge, 英国)を用いてAxlを検出した。接着細胞をトリプシン処理し、細胞ストレーナーに通して単細胞懸濁液を得た。細胞を1200rpmで5分間遠心分離してペレット化し、PBSで洗浄し、1×106細胞/mLの濃度で再懸濁した。次の工程は氷上で行った。100μLの単細胞懸濁液(ウェルあたり100,000細胞)をポリスチレン96ウェル丸底プレート(Greiner Bio-One社, カタログ番号650101)に播種した。細胞を300×gで3分間遠心分離してペレット化し、10μg/mLの濃度の抗体サンプルまたはマウスIgG1アイソタイプ対照サンプル(カタログ番号QF2040741, ロット番号MA1-10406, Pierce社)50μL中に再懸濁した。4℃で30分間インキュベートした後、細胞をペレット化し、150μLのFACS緩衝液(0.1%BSAを含むPBS)に再懸濁した。セットアップ用およびキャリブレーション用ビーズをメーカーの説明書に従ってプレートに添加した。並行して細胞およびビーズを150μLのFACS緩衝液で2回以上洗浄し、50μLのFITC結合ヤギ抗マウスIgG (1/50; DAKO社, カタログ番号K0078)に再懸濁した。二次抗体を暗所にて4℃で30分間インキュベートした。細胞およびビーズを150μLのFACS緩衝液で2回洗浄し、100μLのFACS緩衝液に再懸濁した。生細胞ゲート内で10,000事象を記録することにより、FACS Calibur (BD Biosciences社)上で免疫蛍光を測定した。キャリブレーション用ビーズの平均蛍光強度は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社, San Diego, CA, 米国)を用いてキャリブレーション曲線を作成するために使用した。各細胞株について、形質膜上に発現されたAXL分子の数の推定値である抗体結合能(ABC)は、キャリブレーション曲線の式(GraphPadソフトウェアを用いて、標準曲線からの未知数の補間)に基づいて、AXL抗体で染色された細胞の平均蛍光強度を用いて算出した。
細胞をほぼコンフルエントになるまで培養した後、細胞をトリプシン処理し、培地に再懸濁し、細胞ストレーナー(BD Falcon社, カタログ番号352340)に通して単細胞懸濁液を得た。細胞を、次の播種密度を用いて96ウェルフォーマットで培養した:樹立細胞株については2000細胞/ウェル、PDX由来細胞株については4000細胞/ウェル。播種の4時間後にIgG1-AXL-107-vcMMAEを添加した。IgG1-AXL-107-vcMMAEの連続希釈液(10倍;最終濃度0.0001〜10μg/mLの範囲)を培地中に調製して、プレートに添加した。37℃、5%CO2での5日間(CDサンプルについて)または8日間(PDXサンプル)のインキュベーション後に、CellTiter-Glo試薬(Promega社; カタログ番号G7571)をウェルに加え、発光細胞生存率アッセイ(Luminescent Cell Viability Assay; Promega社, Madison, WI)をメーカーのプロトコルに従って行った。発光(ルミネセンス)をInfinite M200マイクロプレートリーダー(Tecan社)で測定し、生存率を次のように計算した:生存率%=(ルミネセンス対象サンプル−ルミネセンスPAO)/(処理された対照ビヒクルの平均ルミネセンス−ルミネセンスPAO)、ここでPAOは100%細胞死滅のための5μMフェニルアルシンオキシドを表す。
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性は、NMRIヌードマウスの皮下メラノーマモデルSKMEL147において評価した。マウスの左脇腹に、マトリゲル中1:1に再懸濁した2.5×105個のSKMEL147メラノーマ細胞(高レベルのAxlを発現する;図28および表15参照)を全量100μLで皮下注入した。腫瘍をキャリパーで週3回測定し、腫瘍が100mm3になったとき、動物を次の治療群に無作為化した:IgG1-b12 (4mg/kg)、IgG1-b12-vcMMAE (4mg/kg)、IgG1-107 (4mg/kg)、IgG1-107-vcMMAE (2mg/kg)、およびIgG1-107-vcMMAE (4mg/kg)。
SKMEL28野生型細胞およびPLX4720に耐性のSKMEL28細胞(SKMEL28-R)を、それぞれ、蛍光色素分子mCherry(赤色)またはGFP(緑色)の発現ベクターでトランスフェクトした。続いて、6ウェルプレートに各細胞株50,000個(合計で100,000細胞/ウェル)を用いて、1:1の比で細胞を播種した。3時間後、次の化合物をウェルに加えた:IgG1-AXL-107-vcMMAE (1μg/mL)、IgG1-b12-MMAE (1μg/mL; アイソタイプ対照ADC)、PLX4720 (10μM; BRAF阻害剤)、ダブラフェニブ(1μM; BRAF阻害剤)、またはトラメチニブ(0.1μM; MEK阻害剤)。4日後、細胞をトリプシン処理し、PBS+1%BSAで1回洗浄し、フローサイトメトリーで分析した。
AXLの発現は、新たに切除してパラフィン包埋し、ホルマリン固定した(FFPE)、悪性メラノーマを含む全組織(WT)において評価した。染色はSequenzaスライドラック(Ted Pella社, Redding, CA, 米国; カタログ番号36105)で手作業により行った。
AXL発現は、樹立メラノーマ細胞株(表19)および低継代初代メラノーマ株(PDX、表20)のパネルにおいて評価した。ウェスタンブロットで測定されたAXL発現(図28)は、樹立細胞株(図28A)でも臨床患者由来サンプル(図28B)でもMITF発現に逆相関した。樹立細胞株のパネルでは、Axl発現を定量的フローサイトメトリーによっても測定した。AXL陰性および陽性細胞株の例を図29に示す。全ての細胞株についてのAxl発現レベル(ABCとして表される)を、これらの細胞株のBRAF変異状態と共に、表19に示す。
全部で45のサンプルを分析し、そのうちの3つは腫瘍材料を含まなかったので、分析から除外した。さらに、同じ患者からの対合したベムラフェニブ処置前および処置後のサンプル7つと、対合したダブラフェニブ/トラメチニブ処置前および処置後のサンプル1つが含まれていた。
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスの皮下子宮頸癌PDXモデルCV1664において評価した(CrownBioscience社(Changping District, 北京, 中国)で実施した実験)。BALB/cヌードマウスへの腫瘍断片の接種および無作為化は、実施例21に記載したように行った。
Claims (84)
- チロシンキナーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤および化学療法剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤に耐性の癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブ、イマチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、ミドスタウリン(PKC412)およびキザルチニブ(AC220)からなる群より選択される、請求項1記載の使用のためのADC。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えば、ラパチニブ、アファチニブまたはゲフィチニブである、請求項2記載の使用のためのADC。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項3記載の使用のためのADC。
- 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が、BRAF阻害剤またはMEK阻害剤である、請求項1記載の使用のためのADC。
- (a) 前記BRAF阻害剤が、ベムラフェニブ(PLX4032)、ダブラフェニブ、およびそれらのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばPLX4720、からなる群より選択され;
(b) 前記MEK阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ(AZD6244)、およびそれらのいずれかの治療上有効な類似体もしくは誘導体から選択される
請求項5記載の使用のためのADC。 - 前記BRAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項6記載の使用のためのADC。
- 前記BRAF阻害剤がダブラフェニブである、請求項6記載の使用のためのADC。
- 前記MEK阻害剤がトラメチニブである、請求項5記載の使用のためのADC。
- 前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトホルミン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の使用のためのADC。
- 前記化学療法剤が、パクリタキセルまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばドセタキセルである、請求項10記載の使用のためのADC。
- (a) 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、EGFRアンタゴニスト、HER2アンタゴニスト、ALK阻害剤およびFLT3阻害剤、またはそれらのいずれかの組み合わせから選択され;
(b) 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が、BRAF阻害剤およびMEK阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択され;
(c) 前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトホルミン、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、またはそれらの組み合わせから選択される
前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。 - (a) 前記チロシンキナーゼ阻害剤がEGFR阻害剤であり;
(b) 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤がBRAF阻害剤であり;かつ
(c) 前記化学療法剤がタキサンである
請求項12記載の使用のためのADC。 - 前記癌が、前記治療剤による治療中に耐性を獲得した、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記癌が、前記治療剤による治療の開始時から耐性であった、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記癌が、AXLを発現する癌である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記癌が、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)、乳癌、消化管間質腫瘍(GIST)、腎臓癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、食道癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病(AML)、または慢性骨髄性白血病(CML)から選択される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記ADCが、前記治療剤と組み合わせて使用するためのものであり、該ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- エルロチニブに耐性のAXL発現NSCLCの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADC。
- 前記ADCが、エルロチニブと組み合わせて使用され、該ADCとエルロチニブが同時に、別々に、または逐次的に投与される、請求項19記載の使用のためのADC。
- ベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性のAXL発現メラノーマの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、該使用のためのADC。
- 前記ADCが、ベムラフェニブと組み合わせて使用するためのものであり、該ADCとベムラフェニブが同時に、別々に、または逐次的に投与される、請求項21記載の使用のためのADC。
- ダブラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体に耐性のAXL発現メラノーマの治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、該使用のためのADC。
- 前記ADCが、ダブラフェニブと組み合わせて使用するためのものであり、該ADCとダブラフェニブが、任意で例えばトラメチニブなどのMEK阻害剤とさらに組み合わせて、同時に、別々に、または逐次的に投与される、請求項23記載の使用のためのADC。
- 前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、請求項21〜24のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- パクリタキセルまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体、例えばドセタキセル、に耐性のAXL発現子宮頸癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADC。
- 前記ADCが、パクリタキセルと組み合わせて使用され、該ADCとパクリタキセルが同時に、別々に、または逐次的に投与される、請求項26記載の使用のためのADC。
- 化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤と組み合わせて癌の治療に使用するための、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCであって、該ADCと該治療剤が同時に、別々に、または逐次的に投与される、該使用のためのADC。
- エルロチニブと組み合わせてNSCLCの治療に使用するためのものである、請求項28記載の使用のためのADC。
- 前記ADCが、ベムラフェニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものであり、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、請求項28記載の使用のためのADC。
- 前記ADCが、ダブラフェニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものであり、該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらす、請求項28記載の使用のためのADC。
- 前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、請求項30および31のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- トラメチニブと組み合わせてメラノーマの治療に使用するためのものである、請求項28記載の使用のためのADC。
- 前記抗体に連結されている細胞傷害性薬剤、化学療法剤、または放射性同位体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 治療部分が細胞傷害性薬剤であり、該細胞傷害性薬剤が、任意でリンカーを用いて前記ADCに連結されている、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記細胞傷害性薬剤が、切断可能なリンカー、例えば、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノアート(SSP)、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)またはAV-1 K-lockバリン-シトルリンを用いて前記抗体に連結されている、請求項35記載の使用のためのADC。
- 前記細胞傷害性薬剤が、切断不可能なリンカー、例えば、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(MCC)またはマレイミドカプロイル(MC)を用いて前記抗体に連結されている、請求項35〜36のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記細胞傷害性薬剤が、DNAを標的とする薬剤、例えば、DNAアルキル化剤および架橋剤、例えばカリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン(CC-1065)、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)、およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN);微小管を標的とする薬剤、例えばデュオスタチン、例えばデュオスタチン-3、アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンE (MMAE)およびモノメチルアウリスタチンF (MMAF)、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、およびツブリシン;ならびにヌクレオシド類似体;またはそれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項35〜37のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- (a) 前記リンカーが切断可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有する;
(b) 前記リンカーが切断可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有さない;
(c) 前記リンカーが切断不可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有する;または
(d) 前記リンカーが切断不可能であり、かつ前記細胞傷害性薬剤がバイスタンダー殺傷能を有さない
請求項35〜38のいずれか一項記載の使用のためのADC。 - 前記リンカーがmc-vc-PABであり、かつ前記細胞傷害性薬剤がMMAEである、請求項35〜39のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記リンカーがSSPであり、かつ前記細胞傷害性薬剤がDM1である、請求項35〜39のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記薬物がデュオスタチン3である、請求項35〜39のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が、ヒトAXLへの結合についてGrowth Arrest-Specific 6 (Gas6)と競合しない、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- Gas6の存在下でのヒトAXLへの最大抗体結合が、競合アッセイにより測定した場合に、Gas6の非存在下での結合の少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば100%であり、ヒトAXLに結合する前記抗体とGas6との間の競合が、Gas6と共におよびGas6なしでプレインキュベートされたA431細胞で測定される、請求項43記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が、ヒトAXLに対して0.3×10-9〜63×10-9Mの範囲の結合親和性(KD)を有し、任意で、該結合親和性が、可溶性AXL細胞外ドメインを用いてバイオレイヤー干渉法により測定される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が、AXLに対して9.7×10-5〜4.4×10-3 s-1の解離速度を有し、任意で、該解離速度が、可溶性組み換えAXL細胞外ドメインを用いてバイオレイヤー干渉法により測定される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記ヒトAXLのアミノ酸配列がSEQ ID NO:130に記載の通りである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- SEQ ID NO:147に記載のカニクイザルAXLに結合する、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- (a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107];
(b) それぞれSEQ ID No:46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148];
(c) それぞれSEQ ID No:114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:117、DAS、およびSEQ ID No:118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[733];
(d) それぞれSEQ ID No:51、52および53のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154];
(e) それぞれSEQ ID No:51、52および54のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:55、GAS、およびSEQ ID No:56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154-M103L];
(f) それぞれSEQ ID No:57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171];
(g) それぞれSEQ ID No:62、63および64のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:65、GAS、およびSEQ ID No:66のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[172];
(h) それぞれSEQ ID No:67、68および69のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:70、GAS、およびSEQ ID No:71のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[181];
(i) それぞれSEQ ID No:72、73および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183];
(j) それぞれSEQ ID No:72、74および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:76、ATS、およびSEQ ID No:77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183-N52Q];
(k) それぞれSEQ ID No:78、79および80のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:81、AAS、およびSEQ ID No:82のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[187];
(l) それぞれSEQ ID No:83、84および85のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:86、GAS、およびSEQ ID No:87のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[608-01];
(m) それぞれSEQ ID No:88、89および90のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:91、GAS、およびSEQ ID No:92のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[610-01];
(n) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613];
(o) それぞれSEQ ID No:98、99および100のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:101、DAS、およびSEQ ID No:102のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613-08];
(p) それぞれSEQ ID No:103、104および105のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:106、GAS、およびSEQ ID No:107のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[620-06];
(q) それぞれSEQ ID No:108、109および110のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726];
(r) それぞれSEQ ID No:108、109および111のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726-M101L];
(s) それぞれSEQ ID No:41、42および43のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:44、AAS、およびSEQ ID No:45のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[140];
(t) それぞれSEQ ID No:93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID No:129のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/613-08];
(u) それぞれSEQ ID No:46、119および120のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:49、AAS、およびSEQ ID No:50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148/140];
(v) それぞれSEQ ID No:123、124および125のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:60、GAS、およびSEQ ID No:61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171/172/181];
(w) それぞれSEQ ID No:121、109および122のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:112、AAS、およびSEQ ID No:113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726/187];ならびに
(x) それぞれSEQ ID No:93、126および127のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:96、GAS、およびSEQ ID No:97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613/608-01/610-01/620-06]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。 - (a) それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに
(b) それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]
を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。 - 前記抗体が、
(a) SEQ ID No: 1と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 2と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 6と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[148];
(c) SEQ ID No:34と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:35と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[733];
(d) SEQ ID No: 7と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 9と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[154];
(e) SEQ ID No:10と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:11と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[171];
(f) SEQ ID No:16と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[183];
(g) SEQ ID No:25と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:26と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[613];
(h) SEQ ID No:31と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:33と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 4と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No: 9と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No:12と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:13と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[172];
(l) SEQ ID No:14と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:15と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[181];
(m) SEQ ID No:17と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No:19と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:20と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[187];
(o) SEQ ID No:21と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:22と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No:23と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:24と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No:27と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:28と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No:29と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:30と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[620-06];ならびに
(s) SEQ ID No:32と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVH領域、および、SEQ ID No:33と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一であるVL領域[726-M101L]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。 - 前記少なくとも1つの結合領域が、
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148];
(c) SEQ ID No:34を含むVH領域およびSEQ ID No:35を含むVL領域[733];
(d) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154];
(e) SEQ ID No:10を含むVH領域およびSEQ ID No:11を含むVL領域[171];
(f) SEQ ID No:16を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183];
(g) SEQ ID No:25を含むVH領域およびSEQ ID No:26を含むVL領域[613];
(h) SEQ ID No:31を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No:12を含むVH領域およびSEQ ID No:13を含むVL領域[172];
(l) SEQ ID No:14を含むVH領域およびSEQ ID No:15を含むVL領域[181];
(m) SEQ ID No:17を含むVH領域およびSEQ ID No:18を含むVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No:19を含むVH領域およびSEQ ID No:20を含むVL領域[187];
(o) SEQ ID No:21を含むVH領域およびSEQ ID No:22を含むVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No:23を含むVH領域およびSEQ ID No:24を含むVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No:27を含むVH領域およびSEQ ID No:28を含むVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No:29を含むVH領域およびSEQ ID No:30を含むVL領域[620-06];ならびに
(s) SEQ ID No:32を含むVH領域およびSEQ ID No:33を含むVL領域[726-M101L]
からなる群より選択されるVH領域とVL領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。 - 前記少なくとも1つの結合領域が、SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107]を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が、それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域とを含む少なくとも1つの結合領域[107]を含み、
前記リンカーがmc-vc-PABであり、かつ
前記細胞傷害性薬剤がMMAEである、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。 - 前記抗体が、それぞれSEQ ID No:36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No:39、GAS、およびSEQ ID No:40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域とを含む少なくとも1つの結合領域[107]を含み、
前記リンカーがSSPであり、かつ
前記細胞傷害性薬剤がDM1である、
請求項1〜50のいずれか一項記載の使用のためのADC。 - 前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、請求項39に記載される抗体のいずれかによって認識される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体がAXLのIg1ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置L121〜Q129またはT112〜Q124に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体がAXLのIg2ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置D170またはD179の組み合わせに対応するアミノ酸、および位置T182〜R190に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、請求項1〜50のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体がヒトAXLのFN1ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置Q272〜A287およびG297〜P301に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、請求項1〜50のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体がヒトAXLのFN2ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置A359、R386に対応するアミノ酸、および位置Q436〜K439に対応する1つ以上のアミノ酸を含むかまたは必要とする、請求項1〜50のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記アイソタイプが、IgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、請求項61記載の使用のためのADC。
- 完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が、エフェクター機能欠損抗体、安定化されたIgG4抗体、または一価抗体である、請求項1〜63のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- ヒンジ領域全体を欠失するように重鎖が改変されている、請求項64記載の使用のためのADC。
- 前記抗体の配列が、N結合型グリコシル化のためのアクセプター部位を含まないように改変されている、請求項64および65のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が一本鎖抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が、前記請求項のいずれか一項記載の抗体の第1の結合領域と、該第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域とを含む二重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記二重特異性抗体が第1および第2の重鎖を含み、該第1および第2の重鎖のそれぞれが少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第1および第2の重鎖の置換が同じ位置における置換ではない、請求項68記載の使用のためのADC。
- 前記第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖のK409に対応する位置のアミノ酸がRであり、かつ前記第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖のF405に対応する位置のアミノ酸がLであるか、またはその逆である、請求項1〜69のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- 前記抗体が、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物中に含まれる、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤とを含むキットであって、該ADCおよび該少なくとも1種の治療剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与されるためのものである、キット。
- 対象における癌を治療する方法であって、該対象に、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤とを投与する工程を含み、該ADCおよび該治療剤が、同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記方法。
- 対象におけるNSCLCを治療する方法であって、該対象に、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCと、エルロチニブとを投与する工程を含み、該ADCおよびエルロチニブが、同時に、別々に、または逐次的に投与される、前記方法。
- 前記NSCLCがエルロチニブに耐性である、請求項74記載の方法。
- 前記NSCLCがAXLを発現する、請求項74〜75のいずれか一項記載の方法。
- 対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- ベムラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、
該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がベムラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらし、かつ
該ADCおよびベムラフェニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。 - 対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- ダブラフェニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、
該メラノーマがBRAFに変異を呈し、該変異がダブラフェニブによる該変異型BRAFのキナーゼ活性の阻害をもたらし、かつ
該ADCおよびダブラフェニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。 - 前記変異が、V600、L597およびK601から選択されるBRAF残基にあり、例えば、V600E、V600K、V600D、L597RおよびK601Eから選択される変異である、請求項77および78のいずれか一項記載の方法。
- 前記メラノーマが、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはそれらのいずれかの類似体もしくは誘導体に耐性である、請求項77〜79のいずれか一項記載の方法。
- 対象におけるメラノーマを治療する方法であって、該対象に、
- ヒトAXLに結合する抗体を含むADC、および
- トラメチニブまたはその治療上有効な類似体もしくは誘導体
を投与する工程を含み、かつ
該ADCおよびトラメチニブまたはその類似体もしくは誘導体を同時に、別々に、または逐次的に投与する、前記方法。 - 前記メラノーマがAXLを発現する、請求項77〜81のいずれか一項記載の方法。
- 癌の治療を必要とする対象における癌を治療する方法であって、
該癌が、化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤から選択される治療剤に耐性であり、
該方法が、治療有効量の、ヒトAXLに結合する抗体を含むADCを該対象に投与する工程を含む、前記方法。 - 請求項1〜71のいずれか一項記載の特徴を含む、請求項72〜30のいずれか一項記載のキットまたは方法。
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