JP2021019632A - 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、EFS−Webを介して電子的に出願されており、.txt形式で電子的に提出された配列表を含む。この.txtファイルは、2012年12月15日に作成され、303KBのサイズを有する、「PC071868A_Sequence_Listing.txt」という表題の配列表を含む。この.txtファイル中に含まれている配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
(a)KabatのEUインデックスに従って、K246、D249、D265、S267、D270、N276、Y278、E283、R292、E293、E294、Y300、V302、V303、L314、N315、E318、K320、I332、E333、K334、I336、E345、Q347、S354、R355、M358、K360、Q362、K370、Y373、D376、A378、E380、E382、Q386、E388、N390、K392、T393、D401、F404、T411、D413、K414、R416、Q418、Q419、N421、M428、A431、L432、T437、Q438、K439、L443、およびS444におけるものからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたはその部分、
(b)Kabatの番号付けに従って、K110、A111、L125、K149C、V155、G158、T161、Q185、S188、H189、S191、T197、V205、E206、K207、T208、およびA210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトラムダ軽鎖定常ドメイン(Cλ)ポリペプチドまたはその部分、
(c)Kabatの番号付けに従って、A111、K183、およびN210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたはその部分、
(d)配列番号97〜100、102、104、107〜127、および129〜163のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCγポリペプチドまたはその部分、
(e)配列番号90、92、95、164、166、および169のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCκポリペプチドまたはその部分、ならびに
(f)配列番号172〜186のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCλポリペプチドまたはその部分である、操作された抗体定常ドメインポリペプチドまたはその部分を含む。
(a)KabatのEUインデックスに従って、K246、D249、D265、S267、D270、N276、Y278、E283、R292、E293、E294、Y300、V302、V303、L314、N315、E318、K320、I332、E333、K334、I336、E345、Q347、S354、R355、M358、K360、Q362、K370、Y373、D376、A378、E380、E382、Q386、E388、N390、K392、T393、D401、F404、T411、D413、K414、R416、Q418、Q419、N421、M428、A431、L432、T437、Q438、K439、L443、およびS444におけるものからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたはその部分、
(b)Kabatの番号付けに従って、K110、A111、L125、K149C、V155、G158、T161、Q185、S188、H189、S191、T197、V205、E206、K207、T208、およびA210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトラムダ軽鎖定常ドメイン(Cλ)ポリペプチドまたはその部分、
(c)Kabatの番号付けに従って、A111、K183、およびN210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたはその部分、
(d)配列番号97〜100、102、104、107〜127、および129〜163のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCγポリペプチドまたはその部分、
(e)配列番号90、92、95、164、166、および169のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCκポリペプチドまたはその部分、ならびに
(f)配列番号172〜186のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCλポリペプチドまたはその部分のうちの少なくとも1つである、抗体またはその抗原結合部分を含む。
(a)Kabatの番号付けに従って、K110、A111、L125、K149C、V155、G158、T161、Q185、S188、H189、S191、T197、V205、E206、K207、T208、およびA210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトラムダ軽鎖定常ドメイン(Cλ)ポリペプチドまたはその部分、ならびに
(b)Kabatの番号付けに従って、A111、K183、およびN210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたはその部分
からなる群から選択される操作された定常ドメインを含む軽鎖をさらに含む。
(a)Kabatの番号付けに従ってA111Cでアミノ酸置換を含む操作されたCκポリペプチドもしくはその部分、およびKabatのEu番号付けに従ってQ347Cでアミノ酸置換を含む操作されたCγポリペプチドもしくはその部分、
(b)Kabatの番号付けに従ってA111Cでアミノ酸置換を含む操作されたCκポリペプチドもしくはその部分、およびKabatのEu番号付けに従ってE388Cでアミノ酸置換を含む操作されたCγポリペプチドもしくはその部分、
(c)Kabatの番号付けに従ってA111Cでアミノ酸置換を含む操作されたCκポリペプチドもしくはその部分、およびKabatのEu番号付けに従ってK392Cでアミノ酸置換を含む操作されたCγポリペプチドもしくはその部分、
(d)Kabatの番号付けに従ってA111Cでアミノ酸置換を含む操作されたCκポリペプチドもしくはその部分、およびKabatのEu番号付けに従ってL443Cでアミノ酸置換を含む操作されたCγポリペプチドもしくはその部分、
(e)Kabatの番号付けに従ってK183Cでアミノ酸置換を含む操作されたCκポリペプチドもしくはその部分、およびKabatのEu番号付けに従ってL443Cでアミノ酸置換を含む操作されたCγポリペプチドもしくはその部分、または
(f)Kabatの番号付けに従ってK207Cでアミノ酸置換を含む操作されたCκポリペプチドもしくはその部分、およびKabatのEu番号付けに従ってL443Cでアミノ酸置換を含む操作されたCγポリペプチドもしくはその部分のうちの少なくとも1つをさらに含む。
(a)KabatのEUインデックスに従って、K246、D249、D265、S267、D270、N276、Y278、E283、R292、E293、E294、Y300、V302、V303、L314、N315、E318、K320、I332、E333、K334、I336、E345、Q347、S354、R355、M358、K360、Q362、K370、Y373、D376、A378、E380、E382、Q386、E388、N390、K392、T393、D401、F404、T411、D413、K414、R416、Q418、Q419、N421、M428、A431、L432、T437、Q438、K439、L443、およびS444におけるものからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたはその部分、
(b)Kabatの番号付けに従って、K110、A111、L125、K149C、V155、G158、T161、Q185、S188、H189、S191、T197、V205、E206、K207、T208、およびA210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトラムダ軽鎖定常ドメイン(Cλ)ポリペプチドまたはその部分、
(c)Kabatの番号付けに従って、A111、K183、およびN210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたはその部分、
(d)配列番号97〜100、102、104、107〜127、および129〜163のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCγポリペプチドまたはその部分、
(e)配列番号90、92、95、164、166、および169のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCκポリペプチドまたはその部分、ならびに
(f)配列番号172〜186のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCλポリペプチドまたはその部分である、医薬組成物を含む。
(a)Kabatの番号付けに従って、K110、A111、L125、K149C、V155、G158、T161、Q185、S188、H189、S191、T197、V205、E206、K207、T208、およびA210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトラムダ軽鎖定常ドメイン(Cλ)ポリペプチドまたはその部分、ならびに
(b)Kabatの番号付けに従って、A111、K183、およびN210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたはその部分からなる群から選択される操作された定常ドメインを含む軽鎖をさらに含む、医薬組成物を含む。
(a)KabatのEUインデックスに従って、K246、D249、D265、S267、D270、N276、Y278、E283、R292、E293、E294、Y300、V302、V303、L314、N315、E318、K320、I332、E333、K334、I336、E345、Q347、S354、R355、M358、K360、Q362、K370、Y373、D376、A378、E380、E382、Q386、E388、N390、K392、T393、D401、F404、T411、D413、K414、R416、Q418、Q419、N421、M428、A431、L432、T437、Q438、K439、L443、およびS444におけるものからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたはその部分、
(b)Kabatの番号付けに従って、K110、A111、L125、K149C、V155、G158、T161、Q185、S188、H189、S191、T197、V205、E206、K207、T208、およびA210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトラムダ軽鎖定常ドメイン(Cλ)ポリペプチドまたはその部分、
(c)Kabatの番号付けに従って、A111、K183、およびN210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたはその部分、
(d)配列番号97〜100、102、104、107〜127、および129〜163のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCγポリペプチドまたはその部分、
(e)配列番号90、92、95、164、166、および169のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCκポリペプチドまたはその部分、ならびに
(f)配列番号172〜186のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCλポリペプチドまたはその部分である。
(a)KabatのEUインデックスに従って、K246、D249、D265、S267、D270、N276、Y278、E283、R292、E293、E294、Y300、V302、V303、L314、N315、E318、K320、I332、E333、K334、I336、E345、Q347、S354、R355、M358、K360、Q362、K370、Y373、D376、A378、E380、E382、Q386、E388、N390、K392、T393、D401、F404、T411、D413、K414、R416、Q418、Q419、N421、M428、A431、L432、T437、Q438、K439、L443、およびS444におけるものからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたはその部分、
(b)Kabatの番号付けに従って、K110、A111、L125、K149C、V155、G158、T161、Q185、S188、H189、S191、T197、V205、E206、K207、T208、およびA210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトラムダ軽鎖定常ドメイン(Cλ)ポリペプチドまたはその部分、
(c)Kabatの番号付けに従って、A111、K183、およびN210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたはその部分、
(d)配列番号97〜100、102、104、107〜127、および129〜163のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCγポリペプチドまたはその部分、
(e)配列番号90、92、95、164、166、および169のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCκポリペプチドまたはその部分、ならびに
(f)配列番号172〜186のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCλポリペプチドまたはその部分である、核酸を含む。
(a)KabatのEUインデックスに従って、K246、D249、D265、S267、D270、N276、Y278、E283、R292、E293、E294、Y300、V302、V303、L314、N315、E318、K320、I332、E333、K334、I336、E345、Q347、S354、R355、M358、K360、Q362、K370、Y373、D376、A378、E380、E382、Q386、E388、N390、K392、T393、D401、F404、T411、D413、K414、R416、Q418、Q419、N421、M428、A431、L432、T437、Q438、K439、L443、およびS444におけるものからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたはその部分、
(b)Kabatの番号付けに従って、K110、A111、L125、K149C、V155、G158、T161、Q185、S188、H189、S191、T197、V205、E206、K207、T208、およびA210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトラムダ軽鎖定常ドメイン(Cλ)ポリペプチドまたはその部分、
(c)Kabatの番号付けに従って、A111、K183、およびN210からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含む操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたはその部分、
(d)配列番号97〜100、102、104、107〜127、および129〜163のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCγポリペプチドまたはその部分、
(e)配列番号90、92、95、164、166、および169のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCκポリペプチドまたはその部分、ならびに
(f)配列番号172〜186のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む操作されたCλポリペプチドまたはその部分からなる群から選択される、核酸を含む。
本開示は、抗体の重鎖のCH2もしくはCH3ドメインの表面上、または軽鎖の定常ドメイン上におそらく存在する、またはさもなければ接近可能な特定の残基が、天然に存在する野生型アミノ酸の、例えば、システインとの置換にとって好適であり、したがって、様々な作用物質にコンジュゲートすることができる部位を操作するのに有用であるという知見に基づく。
A.操作された重鎖定常領域
本発明は、限定されるものではないが、定常領域の番号付けシステムが、親、天然、または野生型抗体のKabatら(1991、NIH Publication 91−3242、National Technical Information Service、Springfield、VA、以後「Kabat」とする)に記載のEUインデックスのものである、抗体重鎖の位置:246、249、265、267、270、276、278、283、292、293、294、300、302、303、314、315、318、320、327、332、333、334、336、345、347、354、355、358、360、362、370、373、376、378、380、382、386、388、390、392、393、401、404、411、413、414、416、418、419、421、428、431、432、437、438、439、443、および444から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上のアミノ酸が、別のアミノ酸(天然および非天然/合成アミノ酸を含む)で置換された、Fcポリペプチドなどの操作されたCγポリペプチドを包含する。
他の実施形態において、本開示の操作されたCκポリペプチドは、配列番号90〜95の配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む。
当業者であれば、一度、本明細書で提供される教示で武装したら、多くの抗体の二量体性質のため(例えば、IgGは、それぞれ定常領域(CL)を含む2個の軽鎖およびそれぞれFc領域を含む2個の重鎖を含む)、本発明の抗体が、少なくとも1個の操作された定常領域(例えば、重鎖定常領域、IgG Cγ領域、Cκ領域、および/またはCλ領域)を含んでもよく、それぞれの操作されたCL領域が同じか、または異なる突然変異を含んでもよい、2個の操作されたCL領域を含んでもよいことを理解できる。より好ましくは、両方の操作されたCL(CκまたはCλ)領域は、同じ突然変異を含み、したがって、それぞれのCL(CκまたはCλ)領域あたり少なくとも1個の部位特異的コンジュゲーション部位を提供する。
典型的には、標的に関する抗体のKDは、限定されるものではないが、非関連材料または環境中の付随する材料などの別の非標的分子に関するKDよりも2倍、好ましくは5倍、より好ましくは10倍小さい。より好ましくは、KDは、非標的分子に関するKDよりも50倍小さい、例えば、100倍小さい、または200倍小さい、さらにより好ましくは、500倍小さい、例えば、1000倍小さい、または10,000倍小さい。
いくつかの実施形態において、本開示の操作された抗体、FabおよびF(ab’)2は、アバゴボマブ、アバタセプト(ORENCIA(登録商標))、アブシキシマブ(REOPRO(登録商標)、c7E3 Fab)、アダリムマブ(HUMIRA(登録商標))、アデカツムマブ、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標)、MabCampathもしくはCampath−1H)、アルツモマブ、アフェリモマブ、アナツモマブマフェナトックス、アネツムマブ、アンルキズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ(SIMULECT(登録商標))、バビツキシマブ、ベクツモマブ(LYMPHOSCAN(登録商標))、ベリムマブ(LYMPHO−STAT−B(登録商標))、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベタセプト(EMBREL(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、ビシロマブブラロバルビタール、ビバツズマブメルタンシン、ブレンツキシマブベドチン(ADCETRIS(登録商標))、カナキヌマブ(ACZ885)、カンツズマブメルタンシン、カプロマブ(PROSTASCINT(登録商標))、カツマキソマブ(REMOV AB(登録商標))、セデリズマブ(CIMZIA(登録商標))、セルトリズマブペゴール、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、クレノリキシマブ、ダセツズマブ、ダクリキシマブ、ダクリズマブ(ZENAP AX(登録商標))、デノスマブ(AMG 162)、デツモマブ、ドルリモマブアリトックス、ドルリキシズマブ、ダンツムマブ、デュリムルマブ、デュルムルマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ(SOLIRIS(登録商標))、エドバコマブ、エドレコロマブ(Mabl7−1A、PANOREX(登録商標))、エファリズマブ(RAPTIVA(登録商標))、エフングマブ(MYCOGRAB(登録商標))、エルシリモマブ、エンリモマブペゴール、エピツモマブシツキセタン、エファリズマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ(REXOMUN(登録商標))、エタラシズマブ(エタラツズマブ、VITAXIN(登録商標)、ABEGRIN(商標))、エクスビビルマブ、ファノレソマブ(NEUTROSPEC(登録商標))、ファラリモマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ(HUZAF(登録商標))、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(ABX−CBL(R))、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、ゴリムマブ(CNTO 148)、ゴミリキシマブ、イバリズマブ(TNX−355)、イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(登録商標))、イゴボマブ、イムシロマブ、インフリキシマブ(REMICAD E(登録商標))、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)、MDX−010)、イラツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レマレソマブ、レブリリズマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ(HGS−ETR2、ETR2−ST01)、レキシツムマブ、リビビルマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ(HGS−ETRI、TRM−I)、マスリモマブ、マツズマブ(EMD72000)、メポリズマブ(BOSATRIA(登録商標))、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モロリムマブ、モタビズマブ(NUMAX(商標))、ムロモナブ(OKT3)、ナコロマブタフェナトックス、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナタリズマブ(TYSABRI(登録商標)、ANTEGREN(登録商標))、ネバクマブ、ネレリモマブ、ニモツズマブ(THERACIM hR3(登録商標)、THERA−CIM−hR3(登録商標)、THERALOC(登録商標))、ノフェツモマブメルペンタン(VERLUMA(登録商標))、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オマリズマブ(XOLAIR(登録商標))、オレゴボマブ(OVAREX(登録商標))、オテリキシズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ(SYNAGIS(登録商標))、パニツムマブ(ABX−EGF、VECTIBIX(登録商標))、パスコリズマブ、ペムツモマブ(THERAGYN(登録商標))、ペルツズマブ(2C4、OMNITARG(登録商標)、ペキセリズマブ、ピンツモマブ、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ランビズマブ(LUCENTIS(登録商標))、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、MabTHERA(登録商標))、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サツモマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ(MEDI−507)、ソンツズマブ、スタムルマブ(Myo−029)、スレソマブ(LEUKOSCAN(登録商標))、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タプリツモマブパプトックス、テフィバズマブ(AUREXIS(登録商標))、テリモマブアリトックス、テネリキシマブ、テプリズマブ、チシリムマブ、トシリズマブ(ACTEMRA(登録商標))、トラリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、トレメリムマブ(CP−675,206)、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ(CNTO 1275)、バパリキシマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ(NUVION(登録商標))、ボロシキシマブ(M200)、ボツムマブ(HUMASPECT(登録商標))、ザルツムマブ、ザノリムマブ(HuMAX−CD4)、ジラリムマブ、またはゾリモマブアリトックスから選択される、エピトープ結合ドメイン(例えば、限定されるものではないが、6個全部のCDRを有する抗体可変領域、または抗体可変領域と少なくとも90%同一である等価な領域)を含む抗体、Fab、およびF(ab’)2を含む。
、SCYEl(内皮単球活性化サイトカイン)、SDF2、SERPENA1、SERPINA3、SERPINB5(マスピン)、SERPINEl(PAI−I)、SERPINFl、SHIP−I、SHIP−2、SHBl、SHB2、SHBG、SfcAZ、SLC2A2、SLC33A1、SLC43A1、SLIT2、SPPl、SPRRlB(Sprl)、ST6GAL1、STABl、STAT6、STEAP、STEAP2、SULF−1、Sulf−2、TB4R2、TBX21、TCPlO、TDGFl、TEK、TGFA、TGFBl、TGFBlIl、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THlL、THBSl(トロンボスポンジン−1)、THBS2/THBS4、THPO、TIE(Tie−1)、TIMP3、組織因子、TIKI2、TLR10、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6JLR7、TLR8、TLR9、TM4SF1、TNF、TNF−a、TNFAIP2(B94)、TNFAIP3、TNFRSFIlA、TNFRSFlA、TNFRSFlB、TNFRSF21、TNFRSF5、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSFlO(TRAIL)、TNFSFl 1(TRANCE)、TNFSF12(AP03L)、TNFSF13(April)、TNFSF13B、TNFSF14(HVEM−L)、TNFSF15(VEGI)、TNFSF 18、TNFSF4(OX40リガンド)、TNFSF5(CD40リガンド)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27リガンド)、TNFSF8(CD30リガンド)、TNFSF9(4−1BBリガンド)、TOLLIP、Toll様受容体、TLR2、TLR4、TLR9、T0P2A(トポイソメラーゼIia)、TP53、TPMl、TPM2、TRADD、TRAFl、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRKA、TREMl、TREM2、TRPC6、TROY、TSLP、TWEAK、チロシナーゼ、uPAR、VEGF、VEGFB、VEGFC、バーシカン、VHL C5、VLA−4、Wnt−1、XCLl(リンホタクチン)、XCL2(SCM−Ib)、XCRl(GPR5/CCXCRl)、YYl、およびZFPM2から選択される1つまたは複数の標的に結合することができる。
別の実施形態において、本開示の操作されたFcポリペプチドを、前記一覧中の任意のタンパク質の一部に融合させる/共有結合させるか、またはFcポリペプチドを、前記一覧中のタンパク質に特異的に結合する任意の受容体もしくはリガンドに融合させる/共有結合させることができる。一態様において、本発明は、上記で列挙されたタンパク質、またはその同族リガンドもしくは受容体に結合するタンパク質の一部と融合した操作されたFcポリペプチドを含むFcポリペプチド融合タンパク質を包含する。例えば、アバタセプトおよびベタネルセプトは、それぞれ、CTLA4およびTNFR2の一部を含むFc融合タンパク質である。したがって、本発明は、Fcが本発明の操作されたFcポリペプチドであり、CTLR4がその同種抗原、例えば、CD80(B7−1)およびCD86(B7−2)に結合することができるCTLA4の細胞外ドメインである、CTLA4−Fc融合タンパク質(アバタセプト;ORENCIA(商標))を含む融合タンパク質を包含する。同様に、本発明は、Fcが本発明の操作されたFcポリペプチドであるTNFアルファに結合するTNFR2−Fc融合タンパク質(エタネルセプト;ENBREL(商標));Fcが本発明の操作されたFcポリペプチドであるCD2に結合するLFA3の細胞外ドメイン(ECD)を含むFc融合タンパク質(アレファセプト;AMEVIVE(商標));およびFcが本発明の操作されたFcポリペプチドであるトロンボポエチン受容体に結合するトロンボポエチン受容体結合ペプチド(ロミプロスチム)を含むFc融合タンパク質を包含する。本発明は、いかなる意味でもこれらの特定の実施形態に限定されないが、むしろ、本発明の操作されたFcポリペプチドと融合した対象の任意のタンパク質を含む様々なFc融合タンパク質を包含する。
、SHBl、SHB2、SHBG、SfcAZ、SLC2A2、SLC33A1、SLC43A1、SLIT2、SPPl、SPRRlB(Sprl)、ST6GAL1、STABl、STAT6、STEAP、STEAP2、SULF−1、Sulf−2、TB4R2、TBX21、TCPlO、TDGFl、TEK、TGFA、TGFBl、TGFBlIl、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THlL、THBSl(トロンボスポンジン−1)、THBS2/THBS4、THPO、TIE(Tie−1)、TIMP3、組織因子、TIKI2、TLR10、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6JLR7、TLR8、TLR9、TM4SF1、TNF、TNF−a、TNFAIP2(B94)、TNFAIP3、TNFRSFIlA、TNFRSFlA、TNFRSFlB、TNFRSF21、TNFRSF5、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSFlO(TRAIL)、TNFSFl 1(TRANCE)、TNFSF12(AP03L)、TNFSF13(April)、TNFSF13B、TNFSF14(HVEM−L)、TNFSF15(VEGI)、TNFSF 18、TNFSF4(OX40リガンド)、TNFSF5(CD40リガンド)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27リガンド)、TNFSF8(CD30リガンド)、TNFSF9(4−1BBリガンド)、TOLLIP、Toll様受容体、TLR2、TLR4、TLR9、T0P2A(トポイソメラーゼIia)、TP53、TPMl、TPM2、TRADD、TRAFl、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRKA、TREMl、TREM2、TRPC6、TROY、TSLP、TWEAK、チロシナーゼ、uPAR、VEGF、VEGFB、VEGFC、バーシカン、VHL C5、VLA−4、Wnt−1、XCLl(リンホタクチン)、XCL2(SCM−Ib)、XCRl(GPR5/CCXCRl)、YYl、およびZFPM2から選択される1つまたは複数のタンパク質に結合することができる。
本開示はまた、さらに改変することができる操作されたFcポリペプチドも提供する。Fc領域のバリアント、例えば、アミノ酸置換、挿入、および/または付加および/または欠失は、エフェクター機能を増強または減少させることが知られている。例えば、Prestaら、2002、Biochem.Soc.Trans.30:487〜490;Strohl、2009、Curr.Opin.Biotechnol.20(6):685〜691;米国特許第5,624,821号、第5,648,260号、第5,885,573号、第6,737,056号、第7,317,091号;PCT公開WO99/58572、WO00/42072、WO04/029207、WO2006/105338、WO2008/022152、WO2008/150494、WO2010/033736;米国特許出願公開第2004/0132101号、第2006/0024298号、第2006/0121032号、第2006/0235208号、第2007/0148170号;Armourら、1999、Eur.J.Immunol.29(8):2613〜2624(低下したADCCおよびCDC);Shieldsら、2001、J.Biol.Chem.276(9):6591〜6604(低下したADCCおよびCDC);Idusogieら、2000、J.Immunol.164(8):4178〜4184(増加したADCCおよびCDC);Steurerら、1995、J.Immunol.155(3):1165〜1174(低下したADCCおよびCDC);Idusogieら、2001、J.Immunol.166(4):2571〜2575(増加したADCCおよびCDC);Lazarら、2006、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103(11):4005〜4010(増加したADCC);Ryanら、2007、Mol.Cancer.Ther.、6:3009〜3018(増加したADCC);Richardsら、2008、Mol.Cancer Ther.7(8):2517〜2527を参照されたい。
本開示の操作された定常ドメイン(Fc、CκおよびCλ)ポリペプチドならびに操作されたポリペプチドを含む抗体、FabおよびF(ab’)2を、抗体、FabおよびF(ab’)2の合成のための当技術分野で公知の任意の方法により、特に、化学的合成によるか、または好ましくは、組換え発現技術により生成することができる。
当技術分野で公知の任意の方法により、ポリヌクレオチドを取得し、そのポリヌクレオチドのヌクレオチド配列を決定することができる。抗体のアミノ酸配列は公知であるため、これらの抗体をコードするヌクレオチド配列を、当技術分野で周知の方法を用いて決定することができる、すなわち、特定のアミノ酸をコードすることが知られるヌクレオチドコドンを、本開示の抗体またはその断片をコードする核酸を生成するような方法で集合させる。抗体をコードするそのようなポリヌクレオチドを、化学的に合成されたオリゴヌクレオチド(例えば、Kutmeierら、1994、BioTechniques 17:242に記載)から集合させることができ、簡単に述べると、抗体をコードする配列の一部を含有する重複オリゴヌクレオチドの合成、これらのオリゴヌクレオチドのアニーリングおよびライゲーション、ならびに次いで、PCRによるライゲーションされたオリゴヌクレオチドの増幅を含む。
本開示の操作された定常ドメインポリペプチド、またはその誘導体、類似体もしくは断片を含む、FabおよびF(ab’)2などの操作された抗体の組換え発現には、前記ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築が必要である。一度、本開示の操作された抗体または抗体の操作された重鎖もしくは軽鎖、またはその一部をコードするポリヌクレオチドが得られたら、抗体またはそれを含む操作されたポリペプチドの生成のためのベクターを、当技術分野で周知の技術を用いる組換えDNA技術により生成することができる。したがって、抗体をコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチドを発現させることによりタンパク質を調製するための方法が本明細書に記載される。当業者には周知である方法を用いて、抗体コード配列ならびに適切な転写および翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法としては、例えば、in vitro組換えDNA技術、合成技術、およびin vivo遺伝子組換えが挙げられる。
本開示は、異種の作用物質に組換えで融合された、または化学的にコンジュゲートされた(共有結合的および非共有結合的コンジュゲーションの両方を含む)、操作された抗体定常領域、例えば、Fcおよび/またはCγ、CκもしくはCλ、およびそれを含む抗体(すなわち、「操作された抗体」)の使用を包含する。本開示はまた、操作された定常ドメイン領域、例えば、Fcおよび/またはCγ、CκもしくはCλを含む操作されたFabおよびF(ab’)2も包含する。抗体免疫コンジュゲートは、特に、Franciscoら、2003、Blood 102:1458〜1465、Doroninaら、2008、Bioconjugate Chem. 19:1960〜1963、およびDosioら、2011、Toxins 3:848〜883に記載されている。本開示の操作された抗体への結合のための好適な物質としては、限定されるものではないが、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、多糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、ハプテン、薬物、ホルモン、脂質、脂質アセンブリ、合成ポリマー、ポリマー微粒子、生物細胞、ウイルス、フルオロフォア、発色団、色素、毒素、ハプテン、酵素、抗体、抗体断片、放射性同位体、固相マトリックス、半固体マトリックスおよびその組合せが挙げられる。
抗体に治療部分をコンジュゲートさせるための技術は周知である。限定されるものではないが、アルデヒド/Schiff連結、スルフヒドリル連結、酸不安定連結、cis−アコニチル連結、ヒドラゾン連結、酵素分解性連結(一般的には、Garnett、2002、Adv.Drug Deliv.Rev.53:171〜216を参照されたい)などの、当技術分野で公知の任意の方法により、部分を抗体にコンジュゲートさせることができる。抗体に治療部分をコンジュゲートさせるためのさらなる技術が周知であり、例えば、Arnonら、Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy、Reisfeldら(編)、pp.243〜56(Alan R.Liss,Inc.1985);Hellstromら、Controlled Drug Delivery(第2版)、Robinsonら(編)、pp.623〜53(Marcel Dekker,Inc.1987);Thorpe、Monoclonal Antibodies ’84:Biological And Clinical Applications、Pincheraら(編)、pp.475〜506(1985);Baldwinら(編)、Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy、pp.303〜316(Academic Press 1985)、およびThorpeら、1982、Immunol.Rev.62:119〜158を参照されたい。
−Ta−Ww−Yy−
(式中、
i.−T−はストレッチャー単位であり;
ii.aは0または1であり;
iii.−W−はそれぞれ独立にアミノ酸単位であり;
iv.wは独立に2〜12の範囲の整数であり;
v.−Y−はスペーサー単位であり;および
vi.yは0、1または2である)
を有する。
本明細書に記載のものなどの異種分子を、操作されたアミノ酸残基が提供する反応基を介して、本開示の操作されたFc領域および/または操作されたCκ領域および/または操作されたCλ領域を含む操作された抗体に効率的にコンジュゲートさせることができる。一態様において、本開示は、異種分子をシステイン操作された抗体に効率的にコンジュゲートさせるための方法を提供する。一実施形態において、異種分子のコンジュゲーションは、Fc領域またはFcポリペプチドを含む抗体の、246、249、265、267、270、276、278、283、292、293、294、300、302、303、314、315、318、320、332、333、334、336、345、347、354、355、358、360、362、370、373、376、378、380、382、386、388、390、392、393、401、404、411、413、414、416、418、419、421、428、431、432、437、438、439、443、および444位から選択される少なくとも1個の操作された残基により提供される反応基で起こってもよく、ここで、定常領域の番号付けシステムは、Kabatに記載のEUインデックスのものである。さらなる態様において、反応基はチオールであり、異種分子のコンジュゲーションは、FcポリペプチドまたはFcポリペプチドを含む抗体の、246、249、265、267、270、276、278、283、292、293、294、300、302、303、314、315、318、320、332、333、334、336、345、347、354、355、358、360、362、370、373、376、378、380、382、386、388、390、392、393、401、404、411、413、414、416、418、419、421、428、431、432、437、438、439、443、および444位から選択される少なくとも1個の操作されたシステイン残基により提供されるチオール基で起こってもよく、ここで、定常領域の番号付けシステムはKabatに記載のEUインデックスのものである。
A.診断のための操作された抗体コンジュゲートの使用
操作された抗体コンジュゲートを、画像診断のために用いることができる。例えば、操作された抗体コンジュゲートは、放射標識モノクローナル抗体であってもよい。例えば、Srivastava(編)、Radiolabeled Monoclonal Antibodies For Imaging And Therapy、Plenum Press(1988);Chase、「Medical Applications of Radioisotopes」、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Gennaroら(編)、Mack Publishing Co.、pp.624〜652(1990);およびBrown、「Clinical Use of Monoclonal Antibodies」、Biotechnology and Pharmacy、Pezzutoら(編)、Chapman and Hall、pp.227〜249(1993)を参照されたい。イムノシンチグラフィーとしても知られるこの技術は、モノクローナル抗体にコンジュゲートされたガンマ線を放射する放射性同位体の位置を検出するためにガンマカメラを用いる。画像診断を用いて、がん、自己免疫疾患、感染症および/または心血管疾患を診断することができる(例えば、Brownら、上掲を参照されたい)。
操作された抗体コンジュゲートを用いて、ウイルスおよび細菌感染症、心血管疾患、自己免疫疾患、ならびにがんを処置することができる。そのような治療の目的は、非標的組織への曝露を最小化しながら、細胞傷害用量または細胞増殖抑制用量の活性作用物質(例えば、放射活性、毒素、または薬物)を標的細胞に送達することである。
別の態様において、本開示は、薬学的に許容できる担体と一緒に製剤化された、操作された抗体または操作された抗体コンジュゲート、操作されたFcポリペプチドまたはそのコンジュゲート、操作されたFc領域またはそのコンジュゲートを含む操作されたFc融合タンパク質、操作されたCκポリペプチドまたはそのコンジュゲート、および操作されたCλポリペプチドまたはそのコンジュゲートを含有する組成物、例えば、限定されるものではないが、医薬組成物を提供する。
本開示の操作された抗体または操作された抗体コンジュゲートを含む医薬組成物または滅菌組成物を調製するために、抗体/抗体コンジュゲートを、薬学的に許容できる担体または賦形剤と混合する。治療剤または診断剤の製剤を、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション、または懸濁液の形態で生理的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することにより調製することができる(例えば、Hardmanら(2001)、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、McGraw−Hill、New York、N.Y.;Gennaro(2000)、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Lippincott、Williams、およびWilkins、New York、N.Y.;Avisら(編)(1993)、Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990)、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990)、Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、Marcel Dekker、NY;WeinerおよびKotkoskie(2000)、Excipient Toxicity and Safety、Marcel Dekker,Inc.、New York、N.Y.を参照されたい)。
前記明細書は、当業者が本開示の実施を可能とするのに十分なものであると考えられる。前記説明および実施例は、本開示の特定の例示的実施形態を詳述するものである。しかしながら、本文中に出現し得る前記のことがどんなに詳述されていたとしても、本開示を多くの方法で実施することができ、本開示が添付の特許請求の範囲およびその任意の等価物に従って解釈されるべきであるということが理解されるであろう。
本発明を、以下の実験的実施例を参照してさらに詳細に説明する。これらの実施例は、例示のためだけに提供されるものであり、別途特定しない限り、限定的であることを意図しない。したがって、本発明は、いかなる意味でも以下の実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意かつ全ての変更を包含すると解釈されるべきである。
部位特異的コンジュゲーションのためのヒト抗体IgG1−Fc領域中への反応性システインの操作
抗体薬物コンジュゲート(ADC)のための従来のコンジュゲーション戦略は、リシンまたはシステインを介してペイロードを抗体に無作為にコンジュゲートさせることに依っている。本明細書に例示される方法は、規定の薬物:抗体モル比(DAR)を有する種から構成されるADCの均一な集団を生成する。本明細書に開示されるデータは、これらの新しい位置での反応性アミノ酸残基を用いる抗体への毒性ペイロードの部位特異的コンジュゲーションが、コンジュゲートの薬物動態、生体内分布および安全性プロファイルの改善をもたらす均一の化学量論を有する均一なADC調製物をもたらすことを証明する。本明細書に開示されるデータは、2または4のいずれかの薬物:抗体比を有する均一なADCの生成および様々な治療標的化部分のための部位特異的コンジュゲーションのための有用なプラットフォームとしてのこれらの新規抗体の使用の成功を容易にするために反応性システイン残基を抗体定常領域(例えば、重鎖および軽鎖定常領域)中に操作した手法を証明する。
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV 50
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP 100
KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS 150
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK 200
EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC 250
LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW 300
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK 330
単一のシステインが操作された抗体ヒトIgG1の生成
ヒト5T4およびヒトIgG1 Fc領域(本明細書に記載の抗体を抗5T4または単に「5T4」と呼ぶ)に特異的に結合するヒト化重鎖および軽鎖可変ドメインを含むヒト化抗体中に、単一の反応性システイン残基を導入した。反応性システイン残基を、重複PCR突然変異誘発法を用いて、表2に列挙された12個の位置でIgG1中に導入した。突然変異を含まない、野生型ヒトIgG1のアミノ酸配列を、配列番号1に記載する。
操作された単一のシステインを含むヒト化抗5T4抗体を効率的に発現させることができることを確認するために、COS−1細胞を、標準的な方法を用いて、システインバリアントおよび親抗5T4抗体、すなわち、突然変異を含まない野生型IgG1 Fc領域をコードするプラスミドDNAで一過的に同時トランスフェクトした。48時間後、細胞培養培地を収穫し、5T4−システイン抗体バリアントを含有する得られる条件化培地を、総ヒトIgGサンドイッチELISAによって定量した。簡単に述べると、平底ELISAプレート(Costarカタログ番号3590)を、100μl/ウェルのPBS中の1μ/mlのヤギ抗ヒトIgG(Thermo/Pierceカタログ番号31125)で室温で一晩被覆した。プレートを、100μl/ウェルのPBS中の0.02%カゼイン溶液で、室温で最小3時間または最大24時間遮断した。標準物および試料をアッセイバッファー(PBS中の0.5%BSA+0.02%Tween−20)中で連続希釈し、100μlを被覆/遮断されたELISAプレートに添加し、室温で3〜24時間インキュベートした。プレートの内容物を廃棄し、プレートを、ウェルあたり200μlのPBS中の0.03%Tween−20で4回洗浄した。ヤギ抗ヒトIgG(Thermo/Pierceカタログ番号31413)をアッセイバッファー中で1:5000に希釈し、100μlをウェルに添加し、室温で15分間インキュベートした。プレートを以前に記載のように洗浄し、ウェルあたり100μlのBioFX TMB(3,3’,5,5’テトラメチルベンジジン;カタログ番号TMBW−0100−01、BioFX Labs.,Inc.、Owings Mills、MD)中で発生させた。ウェルあたり100μlの0.18N H2SO4中で反応を停止させ、プレートをMolecular Devices vMaxプレートリーダー上、450nMで読み取った。未知のものの中の抗体の濃度を、標準物の希釈系列に由来する曲線の直線範囲から算出した。表3に示されるように、全ての単一システイン操作抗5T4抗体バリアントは、突然変異を欠く野生型ヒトIgG1定常領域を含む親抗5T4抗体と同等のレベルで発現した。したがって、これらのデータは、単一システイン操作抗体バリアントの一過的発現レベルが、これらの位置での反応性システインの導入によって影響されないことを示している。
単一操作抗体バリアントを細胞中で安定的に発現させ、大規模生成することができることを決定するために、CHO細胞を、8個(S254C、T359C、E380C、K392C、L398C、V422C、S440CおよびL443C)の抗5T4抗体単一システインバリアントをコードする重鎖および軽鎖DNAで同時トランスフェクトし、安定な高生成プールを当技術分野で周知の標準的な手順を用いて単離した。重鎖および軽鎖発現構築物は別々の発現プラスミド上にあったため、DNAをCHO細胞中に同時トランスフェクトした。重鎖および軽鎖発現構築物をCHO細胞中に同時トランスフェクトすることにより、親抗5T4抗体のためのCHOプールも生成した。全てのFc操作システイン突然変異体については、これらは親抗5T4抗体と共通の軽鎖DNA配列を共有するが、重鎖定常領域中へのシステインの組み込みのため、異なる重鎖配列を有する。安定なCHOプール中で発現されたこれらの単一操作システイン抗体バリアントの力価および細胞生産性は許容できるものであり、野生型ヒトIgG1 Fc領域を含む親抗5T4抗体と同等であった(表4)。
野生型ヒトIgG1定常領域を含むビオチン化野生型抗5T4抗体を、5T4システインバリアントが5T4抗原への結合についてこの野生型5T4抗体と効率的に競合することができるかどうかを決定するためのリポーター抗体として用いる競合ELISAアッセイを用いて、単一システインバリアントを含む抗5T4抗体バリアントについて5T4結合特性を評価した。この競合ELISAアッセイのために、EZ−link Sulfo−NHS−Biotin Sulfosuccinimidobiotin(Thermo/Pierce、カタログ番号21217)を、製造業者のプロトコールに従って20:1のモルカップリング比で用いて、親抗5T4リポーター抗体(突然変異を含まない野生型IgG1 Fcを含む)をビオチン化した。このアッセイのためのタンパク質を、抗5T4単一システインバリアントおよび野生型抗5T4抗体をコードするDNAをCOS−1細胞中に一過的にトランスフェクトすることによって生成した。すなわち、バリアントと対照野生型抗体は両方とも、ヒトIgG1 Fc領域を含んでいた。抗5T4単一システインバリアントおよび抗5T4野生型IgG1抗体を含有する得られる条件化培地を、以前に記載された総ヒトIgGサンドイッチELISAを用いてアッセイした。この競合ELISAアッセイ手順のために、96穴プレート(Costarカタログ番号3590)を、5T4の膜貫通および細胞内ドメインを欠き、Mycおよびヒスチジンタグをさらに含むヒト切断型組換え5T4タンパク質(5T4−tm−_myc_his)(Boghaertら、2008、Int.J.Oncol.32:221〜234を参照されたい)で被覆した。5T4−tm−_myc_his構築物を、PBS−CMF pH7.2中で1μg/mlに希釈し、100μlをプレートの各ウェルに添加し、プレートを4℃で一晩インキュベートした。プレートの内容物を廃棄した後、プレートを室温で3時間、PBS−CMF pH7.2+0.02%カゼインで遮断した。PBS中の20ng/mlのビオチン化抗5T4抗体+0.5%BSA+0.02%Tween−20を、変化する濃度の抗5T4単一システインバリアントまたは陽性対照としての野生型抗5T4抗体と混合し、試料を5T4被覆−遮断プレートに添加し、室温で2時間インキュベートした。より具体的には、このアッセイにおいて用いられるそれぞれの抗体は、同一のヒト化抗5T4 VLおよびVHドメインを含むが、ビオチン化されたリポーター抗体は操作されたシステインを含まない野生型IgG Fc領域を含む一方、競合抗体は野生型IgG1 Fc領域または単一システイン突然変異を含む突然変異型IgG1 Fc領域のいずれかを含む。
以前に論じられた通り、抗体は4個のペプチド鎖を連結する鎖間および鎖内ジスルフィド結合を含有し、これらの標準的なジスルフィド結合は全て、適切な抗体折り畳みのために形成されるべきである。遊離スルフヒドリル(−SH)基の存在は、部分的に折り畳まれないか、または不適切に折り畳まれる分子をもたらし、抗体の不均一な集団およびタンパク質安定性の低下を誘導し得る。マレイミド化合物を用いて結合する色素である蛍光試薬ThioGlo(登録商標)(EMD Millipore)を用いて、抗5T4単一システインバリアントについて遊離スルフヒドリル基を検出した。
FcRnはpH依存的様式でサブタイプに関係なくIgGと相互作用し、それが分解されるリソソームコンパートメントに進入するのを防ぐことによって分解から抗体を保護すると考えられている。したがって、野生型IgG1−Fc領域中への反応性システインの導入のための位置を選択するための考慮は、操作されたシステインを含む抗体のFcRn結合特性および半減期の変化を回避することであった。
BIAcore(登録商標)分析を実施して、操作されたシステインを介してADCを部位特異的にコンジュゲートさせることによって、毒素を抗体に連結したヒトFcRnに結合する抗5T4 ADCについて定常状態親和性(KD)を決定した。簡単に述べると、以下により完全に開示されるようなmcMMADを、バリアント5T4−E380C、5T4−L398C、5T4−V422Cおよび5T4−L443Cの操作されたシステインにコンジュゲートさせることにより、ADCを調製した。以前に記載された同じBiacore SPR法を用いて、MES−EP+0.5%Surfactant P20 pH6.0中の、様々な濃度の部位特異的にコンジュゲートされた5T4−mcMMAD ADC、mcMMADにコンジュゲートされていない単一システインバリアント(以前に記載され、表6に結果を示す)、および親「ネイキッド」(すなわち、mcMMADにコンジュゲートされていない)野生型抗5T4抗体を、別々に、ヒトFcRn表面上に注入し、定常状態親和性を決定し、その結果を表7に示す。
二重システイン操作抗5T4抗体の生成
2個の反応性システイン残基の9つの組合せを、ヒトIgG1を含む抗5T4抗体中に導入した。この抗体の野生型完全長重鎖のアミノ酸配列を、図17A(配列番号83)に示し、この抗体の完全長カッパ軽鎖のアミノ酸配列を図17B(配列番号84)に示す。関連する野生型アミノ酸を重鎖定常領域中の新しい操作されたシステインに置換する突然変異を、実施例1に記載されたものと同じ重複PCR突然変異誘発法を用いて導入した。したがって、それぞれのIgG1 Fc領域中への2個の反応性システインの導入は、それぞれの抗体について4の薬物:抗体比(DAR)を有するADCをもたらす4個の新しいシステインコンジュゲーション部位(すなわち、抗体分子あたり2個の反応性新規システインx2個の重鎖Fc領域)を提供した。それぞれの二重突然変異体の操作された反応性システインの対応する部分を以下の表8に示し、この表は、突然変異がFc領域のC末端から10アミノ酸残基未満であることを除く、突然変異の前後の両方の10個のアミノ酸を示す。それぞれのFc領域の完全長アミノ酸配列を、表中に示される配列番号で提供する。
操作された二重システインを含む抗5T4抗体を発現させることができることを確認するために、COS−1細胞を、5T4二重システインバリアントおよび親5T4抗体をコードする重鎖および軽鎖DNAで一過的に同時トランスフェクトした。48時間後、それぞれの細胞培養培地をアッセイして、以前に記載された総ヒトIgGサンドイッチELISAを用いて、それぞれの構築物について発現されたヒトIgG1抗体のレベルを決定した。表9に示されるように、それぞれの二重システイン操作抗5T4抗体バリアントは、任意のさらなるシステインを含まない親抗5T4抗体と比較して同等のレベルで発現した。
コンジュゲーション研究のための十分な材料を生成するために、標準的な方法を用いて、HEK−293細胞を6つの5T4二重システイン操作抗体バリアントをコードする重鎖および軽鎖DNAで一過的に同時トランスフェクトした。次に、二重システインバリアント抗体を、標準的な2ステップ精製戦略、プロテインA親和性捕捉、次いで、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて精製した。表10に示されるこれらの結果は、高分子量(HMW)凝集種が6つ全部の5T4二重システインバリアントについてプロテインA樹脂からの溶出後に検出され、この望ましくないHMW種をサイズ排除クロマトグラフィーを用いて除去することができることを示している。さらに、本明細書に開示されるデータは、ヒトIgG1定常領域中のプロテインA結合部位が操作された二重システイン残基の存在によって変化しなかったことを示している。
抗Her2単一および二重システイン操作抗体バリアントの生成
反応性システインを操作するためのこれらの選択された位置を、抗原結合特異性に関係なく他の抗体に適用することができることを証明するために、4つの単一および9つの二重システイン残基を、抗ヒトHer2抗体のIgG1 Fc領域中に操作した。抗Her2抗体の完全長重鎖のアミノ酸配列は図17C(配列番号85)に示され、これは突然変異を含まない野生型IgG1 Fc領域を示す(小文字)。抗Her2抗体の完全長軽鎖のアミノ酸配列は図17D(配列番号86)に示され、これは突然変異を含まない野生型Cκ領域を示す(小文字)。導入されるシステイン突然変異の位置は、表11に記載される。抗Her2抗体ヒトIgG1定常領域をコードする核酸を、制限酵素消化によりベクターから除去し、T4DNAリガーゼ(New England Biolabs Inc.、Ipswich、Massachusetts)を用いて単一および二重操作システイン残基を含むヒト重鎖定常IgG1 Fc領域をコードする核酸で置きかえた。得られた核酸を、それぞれの構築物について配列確認した。
COS−1細胞を、抗Her2単一および二重システイン操作抗体バリアントをコードする重鎖および軽鎖DNAで一過的に同時トランスフェクトすることにより、コンジュゲーション研究における使用のための抗体を上手く生成し、その抗体を細胞中で一過的に発現させることができることを示した。さらに、標準的な2ステップの精製戦略、プロテインA親和性捕捉、次いで、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて、抗体を精製した。本明細書に開示されるデータ(表12)は、低レベルの高分子量(HMW)凝集種が、6つ全部の抗Her2二重システインバリアントについてプロテインA樹脂からの溶出後に検出されたこと、およびこのHMW種をサイズ排除クロマトグラフィーを用いて除去することができたことを示す。これらのデータは、これらのバリアントに関するプロテインAへのFc結合が新しい位置での反応性システインの導入によって影響されなかったことを示す。
抗VEGFR2単一システイン操作抗体バリアントの生成
反応性システインを操作するための新しい位置を血管内皮を標的化する抗体に適用することができることをさらに証明するために、単一システイン残基を抗ヒトVEGFR2抗体中に操作した。抗VEGFR2抗体の完全長重鎖のアミノ酸配列は図17E(配列番号87)に示され、これは突然変異を含まない野生型IgG1 Fc領域を示す(小文字)。抗VEGFR2抗体の完全長軽鎖のアミノ酸配列は図17F(配列番号88)に示され、これは突然変異を含まない野生型Cκ領域を示す(小文字)。抗ヒトVEGFR2抗体の野生型ヒトIgG1 Fc定常領域をコードする核酸配列を、制限酵素消化により除去し、T4DNAリガーゼ(New England Biolabs Inc.、Ipswich、Massachusetts)を用いてL443C位(配列番号72)に単一システイン残基を含む重鎖定常領域をコードする核酸配列で置きかえ、得られた核酸を配列確認した。
部位特異的コンジュゲーションのための反応性システインの導入のためのヒトIgG1 Fc領域中のさらなる位置
反応性システインを含む操作されたFc領域の生成の成功のための本明細書の以前に開示されたヒトIgG1における新しい12個の位置に加えて、反応性システインの組み込みのためのさらなる位置を以下のように同定した。簡単に述べると、ヒトIgG1のFcドメインの結晶複合体(PDBコード3DO3、10.2210/pdb3do3/pdb)を、RCSBタンパク質データバンクから取得し、Discovery Studio(Accelrys Inc.、San Diego、CA)における可視化およびモデリングのために調製した。個々の側鎖をシステインに突然変異させ、製造業者の説明書に従ってDiscovery Studio中のMutate Residue特性を用いて最小化した。突然変異残基の側鎖溶媒接近性を、SpassovおよびYan(2008、Protein Sci.17(11):1955〜1970)の方法を用いて、残基pKaとして算出した。
さらなる単一システイン操作抗Her2抗体バリアントの生成
表13に示された特定の反応性システインの位置を、最適な側鎖溶媒接近性およびpKa範囲と共に選択し、これらのものを表14に示す。これらの11個の新しい位置に操作された単一システインを含むヒトIgG1 Fc領域を、さらなる評価のために抗Her2抗体(上記参照)中に組み込んだ。
単一システインバリアント抗体を用いるADCのコンジュゲーションおよび特徴付け
単一システインバリアント抗体と、リンカーおよびペイロードとのコンジュゲーション:操作された反応性システインを含む新規IgG1 Fc領域を含む抗体のコンジュゲーションの成功を示す以前に開示された新規ADCを、ここで以下に記載されるように調製した。
MS分析および試料調製:
約20μLの試料(PBS中の約1mg/mLのADC)と、20μLの20mMジチオトレイトール(DTT)とを混合することにより、LCMS分析のための試料を調製した。混合物を室温で5分間静置した後、Agilent Poroshell 300SB−C8(2.1x75mm)カラムを取り付けたAgilent 1100 HPLCシステム中に試料を注入した。システム温度は60℃に設定した。水中の20%〜45%のアセトニトリル(0.1%ギ酸改変剤を含む)の5分間の勾配を用いた。溶離液を、UV(220nM)およびWaters MicromassZQ質量分析装置(ESIイオン化;コーン電圧:20V;ソース温度:120℃;脱溶媒和温度:350℃)によりモニタリングした。多電荷種を含有する粗スペクトルについて、製造業者の説明書に従ってMassLynx4.1ソフトウェアパッケージ内のMaxEnt1を用いてデコンボリューションを行った。
全溶出ウィンドウ(通常は5分)のスペクトルを、単一合計スペクトル(すなわち、全試料のMSを代表する質量スペクトル)中に組み合わせる。ADC試料に関するMS結果を、同一の非ロード対照抗体の対応するMSと直接比較した。これにより、ロード/非ロード重鎖(HC)ピークおよびロード/非ロード軽鎖(LC)ピークの同定が可能になる。様々なピークの比を用いて、以下の式(式1)に基づいてローディングを確立することができる。計算は、一般的に妥当な仮定であると決定された、ロードされた、およびロードされていない鎖が同等にイオン化するという仮定に基づくものである。さらに、これらのローディング計算を照合するために、以下のセクションでより完全に説明される代替的な方法(逆相高速液体クロマトグラフィー[rpHPLC]に基づく方法および疎水性相互作用クロマトグラフィー[HIC]に基づく方法)を用いて、ローディングについてADCのサブセットも評価した。
式1:
ローディング=2*[LC1/(LC1+LC0)]+2*[HC1/(HC0+HC1+HC2)]+4*[HC2/(HC0+HC1+HC2)]
(式中、示された変数は、LC0=非ロード軽鎖、LC1=単一ロード軽鎖、HC0=非ロード重鎖、HC1=単一ロード重鎖、およびHC2=二重ロード重鎖の相対的存在量である)。当業者であれば、本発明がLC2、LC3、HC3、HC4、HC5などのより高いロード種を包含するためのこの計算の拡張を包含することを理解できる。
式2:
非特異的ローディング=4*[LC1/(LC1+LC0)]
(式中、示された変数は、LC0=非ロード軽鎖、LC1=単一ロード軽鎖の相対的存在量である)。
表14〜16に開示されたシステイン突然変異体は、IgG1重鎖のFcドメイン内のCH2およびCH3ドメイン中に位置する。抗体上への求電子性ペイロードの非特異的ローディングは、「内部」システイン残基とも呼ばれる「鎖間」で起こると推定される(すなわち、典型的には、HC−HCまたはHC−LCジスルフィド架橋の一部であるもの)。Fcドメイン中の操作されたシステイン上の求電子試薬のローディングと、内部システイン残基上のローディング(さもなければ典型的には、HC−HCまたはHC−LC間でS−S結合を形成する)とを区別するために、コンジュゲートを、抗体のFabドメインとFcドメインとの間を切断することが知られるプロテアーゼで処理した。1つのそのようなプロテアーゼは、Genovisにより「FabRICATOR(登録商標)」として市販され、von Pawel−Rammingenら、2002、EMBO J.21:1607に記載されたシステインプロテアーゼIdeSである。図4は、内部システイン結合の位置(黒い四角)を示すインタクトな抗体分子のこのプロテアーゼによる切断を例示する略図を示す。
約20μLの試料(PBS中の約1mg/mL)と、20μLの20mMジチオトレイトール(DTT)とを混合することにより、逆相HPLC分析のための試料を調製した。混合物を室温で5分間静置した後、Agilent Poroshell 300SB−C8(2.1x75mm)カラムを取り付けたAgilent 1100 HPLCシステム中に試料を注入した。システム温度は60℃に設定し、溶離液をUV(220nMおよび280nM)によりモニタリングした。水中の20%〜45%のアセトニトリル(0.1%TFA改変剤を含む)の20分間の勾配を用いた:T=0min:25%アセトニトリル;T=2min:25%アセトニトリル;T=19min:45%アセトニトリル;およびT=20min:25%アセトニトリル。
30μLの試料(約1mg/mLのADC)を、30μLの2M K2HPO4(pH8.5)で希釈することにより、HIC分析のための化合物を調製した。TSK−GEL Butyl NPRカラム(4.5x35mm、2.5μm)を備えたAgilent 1200 HPLCを用いて、試料を分析した。約60μLの試料を注入し、勾配方法を以下のように実行した:移動相A:1M K2HPO4(pH8.5);移動相B:水;T=0min、90%A;T=40min、0%A;およびT=50min、0%A。
代替的なコンジュゲーション法(「方法B」)を用いる単一および二重cys突然変異体へのマレイミドペイロードのコンジュゲーションのための還元/再酸化方法
上記のコンジュゲーション法は単一cys突然変異体のコンジュゲーションに関する許容できる結果を与えたが、HICクロマトグラフィーは、実施例7に記載の方法(方法A)を用いてコンジュゲートさせた二重cys突然変異体の場合、有意な不均一性が存在することを示した。4個の反応性システインが存在し、それぞれのHCが2個を含み、それによって、1、2、3、または4個がロードされた抗体の不均一な混合物を提供する様々な部分的にロードされた二重突然変異体を理論的には取得することができるため、これは予想されたことであった。さらに、それぞれのロードされたADCは、実施例7に示されたように、内部システイン残基上に部分的な非特異的ローディングを有し得る。正味の結果は、単一突然変異体と比較した二重突然変異体の不均一性の指数的増加である。
コンジュゲーション「方法B」を、以下のように実施した。20mMのTCEP溶液(50〜100モル当量)を、最終抗体濃度が50mM EDTAを含有するPBS中で5mg/mLとなるように抗体(5mg)に添加した。37℃で1.5時間、反応物を静置した後、50kD MWカットオフスピン濃縮装置を用いて50mM EDTAを含有するPBSに抗体をバッファー交換した(3x3mL洗浄、10x濃縮/サイクル)。得られた抗体を、50mM EDTAを含有する1mLのPBS中に再懸濁し、1:1のPBS/EtOH中の新鮮に調製されたDHAの50mM溶液(最終DHA濃度=1mM〜4mM)で処理し、4℃で一晩静置した。
5T4操作システイン突然変異体の特徴付け
本実施例における材料および方法は以下の通りである。
ヒト5T4抗原を発現するMDAMB435/5T4トランスフェクト細胞およびトランスフェクトされなかった対照MDAMB435/neo細胞を、以前に記載のように調製した(Boghaertら、2008、Int.J.Oncol.32:221〜234)。Raji(CCL−86)細胞系を、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から取得した。ポリメラーゼ連鎖反応マイコプラズマ検出アッセイ(ATCC、Manassas、VA)により決定されたように、細胞系はマイコプラズマを含まないと決定された。
メスのnu/nu(ヌード)マウス(18〜23g)を、Charles River Laboratories、Wilmington、MAから取得した。マウスを用いる全ての手順は、確立された指針に従ってWyeth Animal Care and Use Committeeによって認可された。
5T4を発現する細胞、および陰性対照Raji細胞を、非組織培養処理96穴プレート上に500,000細胞/ウェルの密度で播き、氷上で保持した。一次抗体の希釈液を、dPBS(Dulbeccoリン酸緩衝溶液、100mMリン酸、pH7.4)中の3%BSA中で作製し、10μg/mLの最終濃度でプレートに添加した。次いで、プレートを氷上で1時間インキュベートした後、1X DPBSで2回洗浄した。二次抗体であるPEコンジュゲート化ヤギ抗ヒトIgG Fc(Jackson ImmunoResearch Labs#109−115−098)を1:100の希釈率でウェルに添加した。4℃で30分間インキュベートした後、プレートを1X DPBSで2回洗浄した後、FACSortフローサイトメーター(Becton Dickinson Immunocytometry Systems、Sunnyvale、CA)を用いて平均蛍光強度を測定した。
結合した抗体の表面提示の喪失により定義される表面結合した抗5T4抗体の調節を、フローサイトメトリーにより評価した。MDAMB435/5T4細胞を、黒色の96穴プレート中、10,000個の細胞で播いた。一次抗体を1μg/mLの最終濃度で添加した。次いで、プレートを氷上で1時間インキュベートし、1X DPBSで2回洗浄した後、さらに1時間、冷たい培地中、4℃でインキュベートした(これを以後「結合プレート」と呼ぶ)。内在化試験のため、内在化プレートを37℃で1、4または20時間インキュベートした。プレートを1X DPBSで1回洗浄した。二次抗体であるペルオキシダーゼコンジュゲート化Affinity Pureヤギ抗ヒトIgG Fc(Jackson ImmunoResearch Labs#109−035−008)を、1:4000の希釈率でウェルに添加した。二次抗体と共に4℃で1時間インキュベートした後、プレートを3回洗浄し、基質であるLumiGLO(登録商標)(カタログ番号54−61−01、Kirkegaard & Perry Labs.、Gaithersburg、MD)を添加した。結合プレートと内在化プレートとの平均相対蛍光の差異を、抗体の内在化を見積もるための結合のパーセンテージとして表した。
野生型親抗5T4抗体(突然変異を含まないヒト野生型IgG1)および単一反応性システインをIgG1 Fc領域中に導入する突然変異を含む新規バリアントの両方に対するmcMMADおよびvcMMADへのコンジュゲーションを、本明細書の他の場所に前記されている(実施例7)。
細胞系に対するADCの効果を、細胞生存能力指示因子アッセイCellTiter96(登録商標)AQueousNon−Radioactive Cell Proliferation Assay(MTS)(Promega、Madison、WI)を用いて評価して、様々なADC処理への曝露後に生存細胞数を決定した。細胞をウェルあたり5,000〜10,000個の細胞の密度で96穴マイクロタイタープレート中に播種し、様々な濃度の抗体またはADCに曝露した。薬物曝露の96時間(または37622a一次細胞については240時間)を生き残る生細胞数の決定後、それぞれの処理のIC50を、用量応答曲線から誘導されるロジスティック回帰パラメータに基づいて算出した。IC50を、ロジスティック非線形回帰により算出し、細胞生存能力の50%の喪失を引き起こす各処理群に由来する濃度(nM)として報告する。
健康なボランティアからの血液を、ヘパリンナトリウムと共にBD Vacutainer CPT細胞調製チューブ中に採取した。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を収穫し、2.5x107細胞/mlでアッセイバッファー(10mM HEPESを添加したRPMI1640)中に再懸濁した。標的細胞MDAMB435/5T4またはMDAMB435/neo対照細胞を、96穴アッセイプレート中に1x104細胞/ウェルの密度で播種した。抗体またはADCを添加した後、ヒトPBMCエフェクター細胞(5x105個)を、50:1のエフェクター:標的細胞比(E:T)のためにウェル中に分注した。アッセイプレートを、ADCC活性について37℃で4時間インキュベートした。等量のCytoTox−One試薬(Promega)を添加することにより、プレートを収穫した。停止溶液(Promega;50μl)を各ウェルに添加し、乳酸デヒドロゲナーゼ放出を、蛍光強度を測定することにより定量した。陽性対照として、ウェルあたり2μlの溶解バッファーを添加して、対照ウェル中で最大のLDH放出(100%の細胞傷害性)を生成させた。特異的細胞傷害性(%)を、以下の式:
特異的細胞傷害性(%)=実験−自発的エフェクター−自発的標的x100
最大標的−自発的標的
を用いて算出した。
5T4の膜+細胞系MDAMB435/5T4上で発現された5T4への、全て非コンジュゲート化「ネイキッド」抗体である抗5T4 IgG1単一システイン突然変異抗体(L443C、E380C、L398C、V422C、T359C、S254C、S440C、およびK392C)の結合は、図11に示されるように示された。それぞれの非コンジュゲート化cys突然変異体5T4 Abの結合は、試験した両方の濃度(1μg/mlおよび10μg/ml)で野生型非コンジュゲート化5T4 IgG1 Ab(「wtIgG1」と標識)と類似していた。これらのデータは、ヒトIgG1のこれらの新規位置への操作されたシステインの導入が、抗原を発現する腫瘍細胞への抗体の結合に有意に影響しなかったことを示している。
本明細書の以前に開示されたデータは、ヒトIgG1の新規位置での操作されたシステインの導入が、突然変異を含まないヒト野生型IgG1 Fc領域を含む野生型抗体の結合と比較した場合、細胞への抗体結合に影響しなかったことを示している。以前の研究により、ヒトIgG1の他の位置で操作されたシステインにコンジュゲートされたビオチンまたは他の低分子が、その抗原に対する抗体結合に影響するとは考えられないことが示された。例えば、WO2011/005481(ビオチン−マレイミドコンジュゲーション);WO2010/141902(システインバリアントとマレイミド色素とのコンジュゲーション);およびWO2006/034488(ビオチン−マレイミドコンジュゲーションが実施されたが、MMAEおよびMMAFへのコンジュゲーションを記載する全ての例が予言的なものに過ぎなかった)を参照されたい。しかしながら、ビオチンなどの非毒性低分子のコンジュゲーションは、これらの研究において典型的に用いられたように、リンカーおよび毒素分子などのはるかにより大きい部分のコンジュゲーションにより媒介される抗体分子の生物学的特性に対する影響を模倣する可能性は低い。成功したADCプラットフォーム抗体は、標的細胞に毒性ペイロードを送達するために、非標的細胞に有意に結合することなく、標的抗原に効率的に結合しなければならないため、本発明の操作された突然変異抗体は毒性ペイロードにコンジュゲートされる間に特異的結合能力を保持することが重要である。したがって、本発明の新規な操作された突然変異抗体が5T4抗原を発現する標的細胞に結合し、5T4陰性細胞には結合しない能力を評価した。以下に示されるように、新規システイン突然変異抗体は、毒素にコンジュゲートされた場合、非コンジュゲート化親抗体の特異的結合特性を保持したが、非特異的結合を示さない。
ADC活性の別の重要な特性は、細胞内リソソームコンパートメントに毒性ペイロードを送達するために毒素にコンジュゲートされる間に迅速に内在化されることである。再度、以前の研究により、低分子ビタミンビオチンにコンジュゲートされる間に内在化される意図される新規ADCの能力が示された。本発明の新規システイン突然変異ADCを、より厳密で適切な試験にかけて、同じリンカー−ペイロード組合せに従来通りコンジュゲートされた野生型IgG1を含む親抗体の内在化と比較した場合に、それらが同等の効率で真の代表的なリンカーおよび細胞傷害性ペイロードの組合せ(例えば、mcMMAD)にコンジュゲートされる間に内在化されるかどうかを決定した。本明細書に開示される結果は、新規Cys突然変異ADCが、親対照ADCと同等の効率で内在化されたことを示している。
ADCプラットフォームも試験して、それが標的細胞に対する細胞傷害効果を媒介することができるが、非標的細胞には有意に影響しないかどうかを決定した。すなわち、ADCは、細胞傷害性ペイロードを担持しながら、標的細胞には依然として特異的に結合しなければならないが、非標的細胞には有意に結合せず、次いで、それは、ごく近いところにあり得る非標的細胞を取っておきながら標的細胞に対する細胞傷害効果を媒介するコンパートメントにペイロードを内在化させ、送達しなければならない。本発明の新規ADCを、この試験にかけたところ、以下に示されるように、真のリンカーおよびペイロード(非毒性ビタミンビオチンだけではない)を担持しながら標的細胞に結合することができ、内在化され、非標的細胞に影響することなく、標的細胞に対する細胞傷害効果を媒介することができた。この効果は、野生型IgG1 Fc領域を含む親抗体と同等であった。
IgG1のFc領域は、抗体に対するさらなる治療効果を提供することができるADCCなどの望ましいエフェクター機能を媒介することができる。したがって、本発明のcys突然変異抗体のエフェクター機能、例えば、ADCCを媒介する能力を、以下のように評価した。
5T4抗体のみ、5T4−mcMMAD ADC(従来のcysコンジュゲーション)または様々な5T4cys突然変異mcMMAD ADCの単回3mg/kgIV用量を与えたメスのnu/nuマウス(腫瘍を担持しない)において、野生型IgG1 Fc領域およびペイロード(ADC)に特異的にコンジュゲートしたヒトcys突然変異抗5T4抗体部位を含むヒト抗5T4抗体の薬物動態パラメータを決定するための研究を行った。個々の動物からの血液試料を、投与後最大で336時間までの様々な時点で採取し、ELISAに基づくアッセイを用いて5T4抗体およびコンジュゲートの濃度について分析した。
部位特異的コンジュゲーションのための反応性システインを含む操作されたカッパ定常領域
反応性システインを操作するための部位を、部位特異的コンジュゲーションのための位置の多様性を拡張し、操作されたカッパ領域を選択された単一Fc領域システイン突然変異体と組み合わせることにより抗体あたり4個の毒性ペイロードのコンジュゲーションを可能にするカッパ軽鎖定常領域中で選択した。カッパ定常領域中の操作されたシステインの好ましい位置は、9.5〜11.5の予測されたpKa値および15〜60Å2の予測された側鎖溶媒接近性を有し、この特性は限定されるものではないが、Q347C、E380C、K392CおよびL443Cなどの本明細書の以前に開示された最も上手くいくコンジュゲート化システイン突然変異体を模倣することが予測される。
単一システイン操作ヒトカッパ定常領域抗Her2抗体の生成
表24に示されたこれらの新規位置に操作された単一システインを含むヒトカッパ定常領域を、さらなる評価のために抗Her2抗体(例示的Her2抗体のVHおよびVLドメインのアミノ酸配列を、それぞれ図17Cおよび17Dに示す)に組み込んだ。抗Her2抗体ヒト野生型カッパ定常領域をコードする核酸を、制限酵素消化により発現ベクターから除去し、T4 DNAリガーゼ(New England Biolabs Inc.、Ipswich、Massachusetts)を用いて単一操作システイン残基を含むヒト軽鎖定常カッパ領域をコードする核酸と置きかえた。得られた核酸を、それぞれの構築物について配列確認した。これらのデータは、定常領域中に反応性システインを導入するための突然変異を含む操作されたカッパ軽鎖をコードする核酸が生成されたことを示している。
一過的HEK−293発現系からの抗Her2抗体単一システイン操作ヒトカッパバリアントの生成
コンジュゲーション研究のための十分な材料を生成するため、およびバリアントをより大量に生成することができるかどうかを決定するために、10Lのウェーブバッグ中のHEK−293細胞に、標準的な方法を用いて以前に記載された6つの抗Her2単一システインカッパ操作抗体バリアントをコードする重鎖および軽鎖DNAを一過的に同時トランスフェクトした。次に、単一システインカッパバリアント抗体を、標準的な2ステップ精製戦略、プロテインA親和性捕捉、次いで、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて精製した。表25に示されるこれらの結果は、許容できるレベルの高分子量(HMW)凝集種が6つ全部の単一システインカッパバリアントについてプロテインA樹脂からの溶出後に検出されたこと、およびこのHMW種をサイズ排除クロマトグラフィーを用いて除去することができることを示している。最終的な精製された単一システイン操作カッパ抗Her2抗体タンパク質調製物は、4℃で1週間保存した場合、または3回の凍結/解凍サイクルにかけた場合、高分子量凝集種を形成しないことが示された(表25)。
操作されたADCのin vitroでの安定性
マレイミド−システイン連結の安定性は、近年大変興味深い分野になっている。最近の報告により、マレイミドをin vitroおよびin vivoの両方において外因性チオール求核試薬に移すことができる(例えば、Shenら、2012、Nature Biotech.30(2):184〜185を参照されたい)。ADCの安定性を評価するため、およびin vivoでの評価のための試料を優先させるため、過剰の水性グルタチオン(GSH)または血漿を用いるマレイミド連結ADCの処理を含む新規アッセイを開発した。反応混合物のアリコートを、様々な時点で分析して、ADCのローディングを決定した。以下に記載されるこの方法を用いて、mcMMADおよび他のペイロード−リンカーに連結された本発明の一連のシステイン突然変異抗体の安定性を評価した。結果は、薬物−抗体連結がGSH依存的様式でゆっくりと切断されることを示している(表26)。重要なことは、切断の速度が改変部位に高度に依存し、それによって、安定性に基づくシステイン突然変異体の順位付けが可能になることである。表26に示されるGSH安定性アッセイ結果は、特定の突然変異体(例えば、E388CおよびL443C)が他の突然変異体(例えば、E380CおよびV422C)よりも有意に安定であることを示している。
PBS中のADC試料(30μg)を、グルタチオン(GSH)溶液と混合して、0.5mMおよび3mg/mLのタンパク質濃度のGSHの最終濃度を生成した。対照試料(GSHを含まない)を、PBS中で3mg/mLに希釈した30μgのADCから同様に調製した。GSH処理されたADC試料および対照ADC試料を37℃でインキュベートし、0、3および6日目でサンプリングした。アリコートを過剰のTCEPで還元し、10%アセトニトリルを含む0.1%ギ酸溶液を添加することにより酸性化し、以下に記載のようにLC/MSによりローディングについて分析した。
部位特異的コンジュゲーションのための反応性システインを含む操作されたラムダ定常領域
本明細書に開示されるラムダ軽鎖定常領域中で選択される操作された反応性システインは、部位特異的コンジュゲーションのための位置の多様性を拡張し、操作されたラムダ領域を選択された単一Fc領域システイン突然変異体と組み合わせることにより、抗体あたり4個の毒性ペイロードのコンジュゲーションを可能にする。本発明のラムダ定常領域中の操作されたシステインのための好ましい位置は、9.5〜11.5の予測されたpKa値を有し、15〜60Å2の予測された側鎖溶媒接近性を有する。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望むものではないが、これらの特性は、限定されるものではないが、以下の位置:Q347C、E380C、K392C、およびL443Cで操作された重鎖定常ドメインシステインなどの、本明細書の以前に開示された好ましいコンジュゲート化システイン突然変異体と共有されている。
部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体のin vivoでの特徴付け
本発明の様々な部位特異的コンジュゲート化ADCのin vivoでのPKパラメータを、マウスモデルにおいて評価した。簡単に述べると、MalPeg6C2_Aurリンカー−ペイロード(ここで、「Aur」は、「8261」とも呼ばれ、あたかも全体が本明細書に記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる2012年11月7日に出願された国際特許出願PCT/IB2012/056224に開示された特許で守られたオーリスタチンペイロードである)を用いてmcMMADをロードされた様々な部位特異的抗Her2コンジュゲート化ADCのPKを決定し、その結果を図21に示す。コンジュゲーションに用いた部位(Fc C347、Fc C421、カッパ183、Fc C388、Fc C443、Fc C398+C443、およびFc C392+C443)に関係なく部位特異的ADCについて有意な検出可能なPKの差異は観察されなかった(図21A)。図21Bに開示されるデータは、部位特異的コンジュゲートが少なくとも約70%のADC/抗体AUC比を示し、従来のコンジュゲートについて典型的に観察されるものと違って、大部分がほぼ100%であったことを示す。ADC AUCと抗体AUCとの比は、典型的にはより低く、40〜60%の範囲であった。本明細書に開示されるデータは、2つの二重操作された(すなわち、DAR=4)MalPeg6C2_Aur部位特異的ADC(L398C+L443CおよびK392C+L443C)は、単一操作されたADC(DAR=2)と同等のPKを示したことを示している。両方の型の部位特異的ADCは、ADC/抗体比の有意な改善を示した。さらに、抗Her2−mcMMADのPKデータは、抗5T4抗体上で同等のADCについて決定されたPKパラメータと相関していたが、これは、操作されたシステイン位置を複数の抗体プラットフォームにわたって使用して、安定なコンジュゲートを生成することができることを示唆している。
選択されたリードである特許で守られたリンカー−ペイロードとコンジュゲートさせた、抗Her2−L443C ADCバリアントの有効性を、in vivoでのN87胃がんモデルにおいて決定した。結果は、抗体あたり約50%より低いローディングにも拘らず、従来の非部位特異的コンジュゲートの組織学的データと比較して、抗Her2−L443C−Mal−Peg6−C2−MMAD(図22A)、抗Her2−L443C−MalPeg6C2−Aur(図22B)および抗Her2−L443C−vc0101(国際特許出願PCT/IB2012/056224に開示された新規細胞傷害性化合物)(図22C)のADCに関する同等のin vivoでの有効性を示す。すなわち、抗Her2−L443C ADCの平均は、従来の非特異的抗Her2コンジュゲート(T−DM1;薬物メイタンシノイド1)に関するDAR=4と比較してDAR=2である。
抗Her2部位特異的コンジュゲート化ADCの有効性を、別の腫瘍モデルにおいて評価した。8つのMalPeg6C2−Aur操作された部位特異的システイン突然変異体ADCを、DYT2異種移植モデルにおいて1mg/kgで従来のコンジュゲートと比較し、その結果を図23に示す。この研究からのデータは、L443C、K388C、およびN421C単一突然変異体ならびにL398C+L443C二重突然変異体が、従来のコンジュゲートと比較して同等の効力を有することを示していた。しかしながら、K392C+L443C二重突然変異体、ならびにQ347Cおよびカッパ−K183C単一突然変異体は、従来のコンジュゲートほど有効ではなかった(図23)。全体として、様々なリンカー−ペイロード組合せを用いる部位特異的にコンジュゲートされたADCのin vivoでの効力は、従来のコンジュゲートについて観察されるものと同等である。
N87胃がんモデルにおいて抗Her2−L443C−vc0101、抗Her2−MalPeg6C2−MMADおよび抗Her2−MalPeg6C2−Aurコンジュゲートを用いて、ラット毒性試験を実施した。本発明の1つの部位特異的コンジュゲート、L443C−vc0101は、試験した最も高いペイロード用量で、従来のようにコンジュゲートされたHer2−vc0101よりも良好な毒性プロファイルを示した。同様に、Her2−L443C−MalPeg6C2−Aur部位特異的ADCについて、従来のコンジュゲートと比較してわずかであるが、より顕著な安全性の改善も観察された。
従来のコンジュゲートと、本発明の部位特異的コンジュゲート化mcMMAD、vc0101およびmcAur抗Her2コンジュゲートとの治療指数(TI)値を決定し、その結果を図23に示す。ラット毒性試験からのcNOAEL(連続応答変数に基づく統計的に誘導された無有害作用量)と、腫瘍静止濃度(TSC)と定義される有効性との比を用いることにより、TI値を決定した。抗Her2部位特異的L443C−vc0101 ADCは、従来のようにコンジュゲートされたADCと比較してTI値の2倍を超える増加を示した。これは、安全性の6倍の増加(cNOAELの改善)で相殺された有効性(TSC)の3倍の低下に起因するものであった。本明細書に開示されるデータは、本発明の新規部位特異的抗体コンジュゲートを、vc0101などの特定のリンカー−ペイロード組合せと共に用いることができ、それは従来のようにコンジュゲートされた抗体よりも良好な治療域を示すことができることを示唆する。
Claims (23)
- 操作された抗体定常ドメインポリペプチドであって、
操作された抗体定常ドメインは、コンジュゲーションに有用なシステイン残基を導入するための少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、操作された抗体定常ドメインポリペプチドは、
(a)操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドであって、EUインデックスに従って、K334、Q347、E388、N421、およびL443におけるものからなる群から選択される位置における1つまたは2つのアミノ酸置換を含むポリペプチド、および、
(b)操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたは操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドであって、EUインデックスに従って、K183の位置におけるアミノ酸置換を含むポリペプチド
からなる群から選択され、
操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドを含む抗体が標的抗原への特異的結合能力を有する、
操作された抗体定常ドメインポリペプチド。 - 操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドが、EUインデックスに従って、K334、Q347、およびE388におけるものからなる群から選択される位置における1つまたは2つのアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド。
- 操作された抗体定常ドメインポリペプチドであって、
操作された抗体定常ドメインは、コンジュゲーションに有用なシステイン残基を導入するための少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、操作された抗体定常ドメインポリペプチドは、
(a)EUインデックスに従って、i)L398とL443およびii)K392とL443からなる群から選択される1つのアミノ酸置換の対を含む、操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチド、および、
(b)EUインデックスに従って、K183アミノ酸置換を含む、操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたは操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチド
からなり、
操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドを含む抗体が標的抗原への特異的結合能力を有する、
操作された抗体定常ドメインポリペプチド。 - 操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドが、EUインデックスに従って、L398とL443のアミノ酸置換の対を含む、請求項3に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド。
- 操作されたCκポリペプチドまたは操作されたCκポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドが、位置K183におけるアミノ酸置換を含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド。
- ポリペプチドが、(a)配列番号107のアミノ酸配列、(b)配列番号102のアミノ酸配列、(c)配列番号131のアミノ酸配列、(d)配列番号134のアミノ酸配列、(e)配列番号141のアミノ酸配列、(f)配列番号146のアミノ酸配列、および(g)配列番号166のアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド。
- Cγポリペプチドが、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4サブクラスから選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の、操作された抗体定常ドメインポリペプチドを含む、抗体またはその抗原結合部分。
- 請求項8に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)操作された重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドであって、EUインデックスに従って、K334、Q347、E388、N421、およびL443からなる群から選択される位置における1つまたは2つのアミノ酸置換を含むポリペプチドおよび、
(b)操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたは操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドであって、EUインデックスに従って、K183の位置におけるアミノ酸置換を含むポリペプチド、
からなる群から選択される、少なくとも一つの操作された定常ドメインポリペプチドを含む、抗体またはその抗原結合部分。 - 請求項8に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドであって、EUインデックスに従って、K334、Q347、E388、N421、およびL443からなる群から選択される位置における1つまたは2つのアミノ酸置換を含むポリペプチド、
(b)操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドまたは操作されたヒトカッパ軽鎖定常ドメイン(Cκ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドであって、EUインデックスに従って、K183の位置におけるアミノ酸置換を含むポリペプチド、および
(c)それらの組み合わせ
からなる群から選択される、少なくとも一つの操作された定常ドメインポリペプチドを含む、抗体またはその抗原結合部分。 - 操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドまたは操作されたヒトIgG重鎖定常ドメイン(Cγ)ポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドが、EUインデックスに従って、K334、Q347、およびE388におけるものからなる群から選択される位置における1つまたは2つのアミノ酸置換を含む、請求項9または10に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 操作された抗体定常ドメインポリペプチドが、細胞傷害性剤、細胞増殖抑制剤、化学療法剤、毒素、放射性核種、DNA、RNA、siRNA、マイクロRNA、ペプチド核酸、非天然アミノ酸、ペプチド、酵素、蛍光タグ、およびビオチンのうちの1つまたは複数にコンジュゲートしており、コンジュゲーションが、置換システインにおけるものである、請求項1から7のいずれか1項に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド、または請求項8から11のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合部分。
- 細胞傷害性剤、細胞増殖抑制剤、化学療法剤、毒素、放射性核種、DNA、RNA、siRNA、マイクロRNA、ペプチド核酸、非天然アミノ酸、ペプチド、酵素、蛍光タグ、およびビオチンのうちの1つまたは複数が、リンカーを介してポリペプチドにコンジュゲートしている、請求項12に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド、または抗体もしくはその抗原結合部分。
- リンカーが、mc(マレイミドカプロイル)、val−cit(バリン−シトルリン)、mc−val−cit(マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン)、mc−val−cit−PABC(マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルカルバメート)、Mal−PEG2C2(マレイミド−[CH2CH2O]2CH2CH2C(=O))、Mal−PEG3C2(マレイミド−[CH2CH2O]3CH2CH2C(=O))、Mal−PEG6C2(マレイミド−[CH2CH2O]6CH2CH2C(=O))、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド、または抗体もしくはその抗原結合部分。
- リンカーおよび細胞傷害性剤が、マレイミドカプロイル−モノメチルオーリスタチンD(mcMMAD)、マレイミドカプロイル−0101(mc0101)、マレイミドカプロイル−3377(mc3377)、マレイミドカプロイル−8261(mc8261)、バリン−シトルリン−モノメチルオーリスタチンD(vcMMAD)、バリン−シトルリン−0101(vc0101)、バリン−シトルリン−3377(vc3377)、バリン−シトルリン−8261(vc8261)、mcValCitPABCMMAD(マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−モノメチルオーリスタチンD)、mcValCit0101(マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−0101)、mcValCit3377(マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−3377)、mcValCit8261(マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−8261)、Mal−PEG2C2−MMAD、Mal−PEG3C2−MMAD、Mal−PEG6C2−MMAD、Mal−PEG2C2−0101、Mal−PEG3C2−0101、Mal−PEG6C2−0101、Mal−PEG2C2−3377、Mal−PEG3C2−3377、およびMal−PEG6C2−3377、Mal−PEG2C2−8261、Mal−PEG3C2−8261、およびMal−PEG6C2−8261からなる群から選択される、請求項13または14に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド、または抗体もしくはその抗原結合部分。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の操作されたCγポリペプチドまたは操作されたCκポリペプチドと少なくとも90%の相同性を有するポリペプチドを含む、Fc融合タンパク質。
- 請求項8から11のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合部分、および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項17に記載の医薬組成物を含む、がん、自己免疫性、炎症性、または感染性の疾患または障害の治療剤。
- 操作された抗体定常ドメインポリペプチドが、細胞傷害性剤、細胞増殖抑制剤、化学療法剤、毒素、放射性核種、DNA、RNA、siRNA、マイクロRNA、ペプチド核酸、非天然アミノ酸、ペプチド、酵素、蛍光タグ、およびビオチンのうちの1つまたは複数にコンジュゲートしており、コンジュゲーションが、置換アミノ酸におけるものである、請求項18に記載の治療剤。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の操作された抗体定常ドメインポリペプチド、または請求項8から11のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合部分をコードする核酸。
- 請求項16に記載の操作されたFcポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項20または21に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 操作された抗体またはその抗原結合部分を生成する方法であって、請求項22に記載の宿主細胞をインキュベートするステップを含む方法。
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