JP6894898B2 - 部位特異的コンジュゲーションのための抗体および抗体断片 - Google Patents
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Description
(a)E1〜E14のいずれか1つのポリペプチド、および
(b)(i)Kabatの番号付けに従って183位に操作されたシステイン残基を含む;または(ii)定常ドメインを配列番号63とアラインしたときに、配列番号63の残基76に対応する位置に操作されたシステイン残基を含む、抗体軽鎖定常領域
を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
(a)E1〜E14のいずれか1つのポリペプチド、および
(b)(i)Kabatの番号付けに従って、110位、111位、125位、149位、155位、158位、161位、185位、188位、189位、191位、197位、205位、206位、207位、208位、210位、もしくはそれらの任意の組み合わせに操作されたシステイン残基を含む;(ii)定常ドメインを配列番号63(カッパ軽鎖)とアラインしたときに、配列番号63の残基4、42、81、100、103、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;または(iii)定常ドメインを配列番号64(ラムダ軽鎖)とアラインしたときに、配列番号64の残基4、5、19、43、49、52、55、78、81、82、84、90、96、97、98、99、101、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む、抗体軽鎖定常領域
を含む抗体またはその抗原結合性断片。
(a)E21〜E75のいずれか1つのポリペプチド、および
(b)(i)Kabatの番号付けに従って183位に操作されたシステイン残基を含む;または(ii)定常ドメインを配列番号63とアラインしたときに、配列番号63の残基76に対応する位置に操作されたシステイン残基を含む、抗体軽鎖定常領域
を含む抗体またはその抗原結合性断片。
(a)E21〜E75のいずれか1つのポリペプチド、および
(b)(i)Kabatの番号付けに従って、110位、111位、125位、149位、155位、158位、161位、185位、188位、189位、191位、197位、205位、206位、207位、208位、210位、もしくはそれらの任意の組み合わせに操作されたシステイン残基を含む;(ii)定常ドメインを配列番号63(カッパ軽鎖)とアラインしたときに、配列番号63の残基4、42、81、100、103、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;または(iii)定常ドメインを配列番号64(ラムダ軽鎖)とアラインしたときに、配列番号64の残基4、5、19、43、49、52、55、78、81、82、84、90、96、97、98、99、101、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む、抗体軽鎖定常領域
を含む抗体またはその抗原結合性断片。
a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、334、375、392、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基104、145、162、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;および
b)HIC相対保持時間によって測定した、ポリペプチドまたはコンジュゲートされていない抗体に関連する化合物の疎水性度変化が、約1.0〜約1.5の間、約1.0〜約1.4の間、約1.0〜約1.3の間または約1.0〜約1.2の間である、
E79またはE80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、347、388、421、443、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基117、158、191、213、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;および
(b)HIC相対保持時間によって測定した、ポリペプチドまたはコンジュゲートされていない抗体に関連する化合物の疎水性度変化が、約1.5以上、約1.6以上、約1.7以上、約1.8以上、約1.9以上または約2.0以上である、
E79またはE80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、347、388、421、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基117、158、191、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;
(b)リンカーが、スクシンイミド基を含む;および
(c)72時間の時点での5%CO2下で37℃における血漿中でのスクシンアミド加水分解のパーセントが、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%または少なくとも約90%である、
E80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、347、388、421、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基117、158、191、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;
(b)リンカーが、スクシンイミド基を含む;および
(c)72時間の時点での37℃における0.5mMグルタチオン(pH7.4)中でのスクシンアミド加水分解のパーセントが、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%または少なくとも約90%である、
E80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、290、334、392、443、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基60、104、162、213、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;
(b)リンカーが、スクシンイミド基を含む;および
(c)72時間の時点での5%CO2下で37℃における血漿中でのスクシンアミド加水分解のパーセントが、約50%以下、約45%以下、約40%以下、約35%以下または約30%以下である、
E80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、290、334、392、443、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基60、104、162、213、またはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;
(b)リンカーが、スクシンイミド基を含む;および
(c)72時間の時点での37℃における0.5mMグルタチオン(pH7.4)中でのスクシンアミド加水分解のパーセントが、約50%以下、約45%以下、約40%以下、約35%以下または約30%以下である、
E80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、334、388、421、443、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基104、158、191、213、またはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;および
(b)72時間の時点での5%CO2下で37℃における血漿中での薬物対抗体比(DAR)喪失のパーセントが、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下または約1%以下である、
E79またはE80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、334、392、421、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基104、162、191、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;および
(b)72時間の時点での37℃における0.5mMグルタチオン(pH7.4)中でのDAR喪失のパーセントが、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下または約1%以下である、
E79またはE80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、290、388、443、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基60、158、213、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;および
(b)20分の時点での37℃におけるカテプシン媒介性リンカー切断(200〜20000ng/mLカテプシン)のパーセントが、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%または少なくとも約90%である、
E82の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、334、375、392、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基104、145、162、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;および
(b)4時間の時点での37℃におけるカテプシン媒介性(200〜20000ng/mLカテプシン)リンカー切断のパーセントが、約50%以下、約45%以下、約40%以下、約35%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下または約15%以下である、
E80の化合物。
(a)重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、334、347、375、380、388、392、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基を含む;または定常ドメインを配列番号62とアラインしたときに、配列番号62の残基104、117、145、150、158、162、もしくはそれらの任意の組み合わせに対応する位置に操作されたシステイン残基を含む;および
(b)21日目の時点での45℃における5mg/mL濃度のモノマー形態の化合物のパーセントが、約96.0%以上、約96.5%以上、約97.0%以上、約97.5%以上、約98.0%以上である、
E79またはE80の化合物。
R1は、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3AおよびR3Bは、以下のうちいずれかであり:
(i)R3Aは、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3Bは、C1〜C8アルキルである;
(ii)R3AおよびR3Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである;
R5は、
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−Cl〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Cl〜Cl0アルキレン−、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−Cl〜C10アルキレン−、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−Cl〜Cl0アルキレン−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜10−、−(OCH2CH2)1〜10−、−(OCH2CH2)1〜10−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−および−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−から選択される基のうちの1つまたは複数であり;
Zは、
Gは、ハロゲン、−OH、−SHまたは−S−C1〜C6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3AおよびR3Bは、以下のうちいずれかであり:
(i)R3Aは、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3Bは、C1〜C8アルキルである;または
(ii)R3AおよびR3Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである;
R5は、
R6は、水素または−C1〜C8アルキルであり;
R10は、水素、−Cl〜Cl0アルキル、−C3〜C8カルボシクリル、−アリール、−Cl〜C10ヘテロアルキル、−C3〜C8ヘテロシクロ、−Cl〜Cl0アルキレン−アリール、−アリーレン−Cl〜Cl0アルキル、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)、−(C3〜C8カルボシクロ)−Cl〜Cl0アルキル、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−Cl〜Cl0アルキルであり、アリールを含むR10上のアリールは、[R7]hで置換されていてもよい;
R7は、各存在について、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3からなる群から独立して選択され;
hは、1、2、3、4または5である、
抗体薬物コンジュゲート。
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−Cl〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Cl〜Cl0アルキレン−、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−Cl〜C10アルキレン−、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−Cl〜Cl0アルキレン−であり;
Zは、
Abは抗体であり;
R2は、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3AおよびR3Bは、以下のうちいずれかであり:
(i)R3Aは、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3Bは、C1〜C8アルキルである;
(ii)R3AおよびR3Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである;
R5は、
(a)Abが、HER2に結合し、
(1)配列番号2、3および4を含む3つのCDRを含む重鎖可変領域;
(2)配列番号17、5、13、21、23、25、27、29、31、33、35、37または39のいずれかの重鎖定常領域;
(3)配列番号8、9および10を含む3つのCDRを含む軽鎖可変領域;
(4)配列番号41、11または43のいずれかの軽鎖定常領域
を含む抗体であり;
(b)L−Dがリンカー−薬物部分であり、Lがリンカーであり、Dが薬物であり、
ただし、重鎖定常領域が配列番号5である場合、軽鎖定常領域は配列番号11ではないことを条件とする、抗体薬物コンジュゲート。
(a)重鎖定常領域が配列番号17であり、軽鎖定常領域が配列番号41である;
(b)重鎖定常領域が配列番号5であり、軽鎖定常領域が配列番号41である;
(c)重鎖定常領域が配列番号17であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(d)重鎖定常領域が配列番号21であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(e)重鎖定常領域が配列番号23であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(f)重鎖定常領域が配列番号25であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(g)重鎖定常領域が配列番号27であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(h)重鎖定常領域が配列番号23であり、軽鎖定常領域が配列番号41である;
(i)重鎖定常領域が配列番号25であり、軽鎖定常領域が配列番号41である;
(j)重鎖定常領域が配列番号27であり、軽鎖定常領域が配列番号41である;
(k)重鎖定常領域が配列番号29であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(l)重鎖定常領域が配列番号31であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(m)重鎖定常領域が配列番号33であり、軽鎖定常領域が配列番号43である;
(n)重鎖定常領域が配列番号35であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(o)重鎖定常領域が配列番号37であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;
(p)重鎖定常領域が配列番号39であり、軽鎖定常領域が配列番号11である;または
(q)重鎖定常領域が配列番号13であり、軽鎖定常領域が配列番号43である
E112の抗体薬物コンジュゲート。
(a)重鎖が、配列番号18、6、14、22、24、26、28、30、32、34、36、38または40のいずれかを含み;
(b)軽鎖が、配列番号42、12または44のいずれかを含み、
ただし、重鎖が配列番号6である場合、軽鎖は配列番号12ではないことを条件とする、E112の抗体薬物コンジュゲート。
(a)重鎖が配列番号18であり、軽鎖が配列番号42である;
(b)重鎖が配列番号6であり、軽鎖が配列番号42である;
(c)重鎖が配列番号18であり、軽鎖が配列番号12である;
(d)重鎖が配列番号22であり、軽鎖が配列番号12である;
(e)重鎖が配列番号24であり、軽鎖が配列番号12である;
(f)重鎖が配列番号26であり、軽鎖が配列番号12である;
(g)重鎖が配列番号28であり、軽鎖が配列番号12である;
(h)重鎖が配列番号24であり、軽鎖が配列番号42である;
(i)重鎖が配列番号26であり、軽鎖が配列番号42である;
(j)重鎖が配列番号28であり、軽鎖が配列番号42である;
(k)重鎖が配列番号30であり、軽鎖が配列番号12である;
(l)重鎖が配列番号32であり、軽鎖が配列番号12である;
(m)重鎖が配列番号34であり、軽鎖が配列番号44である;
(n)重鎖が配列番号36であり、軽鎖が配列番号12である;
(o)重鎖が配列番号38であり、軽鎖が配列番号12である;
(p)重鎖が配列番号40であり、軽鎖が配列番号12である;または
(q)重鎖が配列番号14であり、軽鎖が配列番号44である
E114の抗体薬物コンジュゲート。
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩;
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;および
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、E120の抗体薬物コンジュゲート。
(a)Abが、HER2に結合し、配列番号18を含む重鎖と配列番号42を含む軽鎖とを含む抗体であり;
(b)L−Dがリンカー−薬物部分であり、Lがvcのリンカーであり、Dが、2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物であるオーリスタチンである、
抗体薬物コンジュゲート。
(i)
(a)配列番号66または67のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDR−H1)、
(b)配列番号68または69のアミノ酸配列を含むVH CDR−H2;および
(c)配列番号70のアミノ酸配列を含むVH CDR−H3
を含む重鎖可変領域(VH);ならびに
(ii)
(a)配列番号73のアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域1(CDR−L1)、
(b)配列番号74のアミノ酸配列を含むVL CDR−L2;および
(c)配列番号75のアミノ酸配列を含むVL CDR−L3
を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、E125の抗体薬物コンジュゲート。
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩;
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;および
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド、
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、E131の抗体薬物コンジュゲート。
(i)
(a)配列番号66または67のアミノ酸配列を含むVH相補性決定領域1(CDR−H1)、
(b)配列番号68または69のアミノ酸配列を含むVH CDR−H2;および
(c)配列番号70のアミノ酸配列を含むVH CDR−H3
を含む重鎖可変領域(VH);ならびに
(ii)
(a)配列番号73のアミノ酸配列を含むVL相補性決定領域1(CDR−L1)、
(b)配列番号74のアミノ酸配列を含むVL CDR−L2;および
(c)配列番号75のアミノ酸配列を含むVL CDR−L3
を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、単離された核酸。
ADCは、通常リンカーの使用を介して薬物ペイロードにコンジュゲートされた抗体構成要素を含む。ADCのための従来のコンジュゲーション戦略は、抗体の重鎖および/または軽鎖上に内因性に見出されるリジンまたはシステインを介して、薬物ペイロードを抗体にランダムにコンジュゲートすることに依存する。従って、かかるADCは、異なる薬物:抗体比(DAR)を示す分子種の不均質な混合物である。対照的に、本明細書に開示されるADCは、抗体の重鎖および/または軽鎖上の特定の操作された残基において薬物ペイロードを抗体にコンジュゲートする部位特異的ADCである。このように、部位特異的ADCは、規定された薬物:抗体比(DAR)を有する分子種から構成されるADCの均一な集団である。従って、部位特異的ADCは、コンジュゲートの改善された薬物動態、体内分布および安全性プロファイルを生じる、一様な化学量論を示す。本発明のADCは、リンカーおよび/またはペイロードにコンジュゲートされた本発明の抗体およびポリペプチドを含む。
本発明のポリペプチドおよび抗体は、部位特異的様式でペイロードにコンジュゲートされる。この型のコンジュゲーションを提供するために、定常ドメインは、1つまたは複数の特異的部位において操作された反応性システイン残基のいずれかを提供するために改変される(「Cys」変異体と呼ばれる場合がある)。アシルドナーグルタミン含有タグまたは内因性グルタミンが、トランスグルタミナーゼおよびアミンの存在下でのポリペプチド操作によって反応性にされる、トランスグルタミナーゼベースのコンジュゲーションのために使用され得る抗体もまた開示される。
mafenatox)、アネツムマブ(anetumumab)、アンルキズマブ(anrukizumab)、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ(aselizumab)、アトリズマブ、アトロリムマブ(atorolimumab)、バピネオズマブ、バシリキシマブ(SIMULECT(登録商標))、バビツキシマブ、ベクツモマブ(bectumomab)(LYMPHOSCAN(登録商標))、ベリムマブ(LYMPHO−STAT−B(登録商標))、ベルチリムマブ(bertilimumab)、ベシレソマブ、βcept(ENBREL(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、ビシロマブブラロバルビタール(biciromab brallobarbital)、ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab
mertansine)、ブレンツキシマブベドチン(ADCETRIS(登録商標))、カナキヌマブ(ACZ885)、カンツズマブメルタンシン、カプロマブ(PROSTASCINT(登録商標))、カツマキソマブ(REMOV AB(登録商標))、セデリズマブ(cedelizumab)(CIMZIA(登録商標))、セルトリズマブペゴール、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、クレノリキシマブ、ダセツズマブ、ダクリキシマブ(dacliximab)、ダクリズマブ(ZENAP AX((登録商標))、デノスマブ(AMG 162)、デツモマブ(detumomab)、ドルリモマブアリトクス(dorlimomab aritox)、ドルリキシズマブ(dorlixizumab)、ダンツムマブ(duntumumab)、ドゥリムルマブ(durimulumab)、ドゥルムルマブ(durmulumab)、エクロメキシマブ(ecromeximab)、エクリズマブ(SOLIRIS(登録商標))、エドバコマブ(edobacomab)、エドレコロマブ(Mabl7−1A、PANOREX(登録商標))、エファリズマブ(RAPTIVA(登録商標))、エファングマブ(efungumab)(MYCOGRAB(登録商標))、エルシリモマブ(elsilimomab)、エンリモマブペゴール(enlimomab pegol)、エピツモマブシツキセタン(epitumomab
cituxetan)、エファリズマブ、エピツモマブ(epitumomab)、エプラツズマブ、エルリズマブ(erlizumab)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)(REXOMUN(登録商標))、エタラシズマブ(etaracizumab)(エタラツズマブ(etaratuzumab)、VITAXIN(登録商標)、ABEGRIN(商標))、エクスビビルマブ(exbivirumab)、ファノレソマブ(fanolesomab)(NEUTROSPEC(登録商標))、ファラリモマブ(faralimomab)、フェルビズマブ(felvizumab)、フォントリズマブ(HUZAF(登録商標))、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(gavilimomab)(ABX−CBL(R))、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、ゴリムマブ(CNTO 148)、ゴミリキシマブ(gomiliximab)、イバリズマブ(TNX−355)、イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(登録商標))、イゴボマブ(igovomab)、イミシロマブ(imciromab)、インフリキシマブ(REMICAD E(登録商標))、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)、MDX−010)、イラツムマブ(iratumumab)、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レマレソマブ(lemalesomab)、レブリリズマブ(lebrilizumab)、レルデリムマブ(lerdelimumab)、レクサツムマブ(HGS−ETR2、ETR2−ST01)、レキシツムマブ(lexitumumab)、リビビルマブ(libivirumab)、リンツズマブ、ルカツムマブ(lucatumumab)、ルミリキシマブ、マパツズマブ(HGS−ETRl、TRM−I)、マスリモマブ(maslimomab)、マツズマブ(EMD72000)、メポリズマブ(BOSATRIA(登録商標))、メテリムマブ(metelimumab)、ミラツズマブ、ミンレツモマブ(minretumomab)、ミツモマブ(mitumomab)、モロリムマブ(morolimumab)、モタビズマブ(NUMAX(商標))、ムロモナブ(OKT3)、ナコロマブタフェナトクス(nacolomab tafenatox)、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナタリズマブ(TYSABRI(登録商標)、ANTEGREN(登録商標))、ネバクマブ、ネレリモマブ(nerelimomab)、ニモツズマブ(THERACIM hR3(登録商標)、THERA−CIM−hR3(登録商標)、THERALOC(登録商標))、ノフェツモマブメルペンタン(nofetumomab merpentan)(VERLUMA(登録商標))、オクレリズマブ、オジュリモマブ(odulimomab)、オファツムマブ、オマリズマブ(XOLAIR(登録商標))、オレゴボマブ(OVAREX(登録商標))、オテリキシズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ(SYNAGIS(登録商標))、パニツムマブ(ABX−EGF、VECTIBIX(登録商標))、パスコリズマブ(pascolizumab)、ペムツモマブ(pemtumomab)(THERAGYN(登録商標))、ペルツズマブ(2C4、OMNITARG(登録商標))、パキセリズマブ、ピンツモマブ(pintumomab)、ポネズマブ、プリリキシマブ(priliximab)、プリツムマブ(pritumumab)、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、MabTHERA(登録商標))、ロベリズマブ(rovelizumab)、ルプリズマブ(ruplizumab)、サツモマブ(satumomab)、セビルマブ(sevirumab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シプリズマブ(MEDI−507)、ソンツズマブ(sontuzumab)、スタムルマブ(stamulumab)(Myo−029)、スレソマブ(sulesomab)(LEUKOSCAN(登録商標))、タカツズマブテトラキセタン(tacatuzumab tetraxetan)、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ、タプリツモマブパプトクス(taplitumomab paptox)、テフィバズマブ(tefibazumab)(AUREXIS(登録商標))、テリモマブアリトクス(telimomab aritox)、テネリキシマブ(teneliximab)、テプリズマブ、チシリムマブ(ticilimumab)、トシリズマブ(ACTEMRA(登録商標))、トラリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ(CP−675,206)、ツコツズマブセルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ツビルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ(CNTO 1275)、バパリキシマブ(vapaliximab)、ベルツズマブ、ベパリモマブ(vepalimomab)、ビジリズマブ(NUVION(登録商標))、ボロシキシマブ(M200)、ボツムマブ(votumumab)(HUMASPECT(登録商標))、ザルツムマブ、ザノリムマブ(HuMAX−CD4)、ジラリムマブ(ziralimumab)またはゾリモマブアリトクス(zolimomab aritox)からなる群。
HIP−I、SHIP−2、SHBl、SHB2、SHBG、SfcAZ、SLC2A2、SLC33A1、SLC43A1、SLIT2、SPPl、SPRRlB(Sprl)、ST6GAL1、STABl、STAT6、STEAP、STEAP2、SULF−1、Sulf−2、TB4R2、TBX21、TCPlO、TDGFl、TEK、TGFA、TGFB1、TGFBlIl、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THlL、THBSl(トロンボスポンジン−1)、THBS2/THBS4、THPO、TIE(Tie−1)、TIMP3、組織因子、TIKI2、TLR10、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6JLR7、TLR8、TLR9、TM4SF1、TNF、TNF−a、TNFAIP2(B94)、TNFAIP3、TNFRSFIlA、TNFRSFlA、TNFRSFlB、TNFRSF21、TNFRSF5、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSFlO(TRAIL)、TNFSFl1(TRANCE)、TNFSF12(AP03L)、TNFSF13(April)、TNFSF13B、TNFSF14(HVEM−L)、TNFSF15(VEGI)、TNFSF18、TNFSF4(OX40リガンド)、TNFSF5(CD40リガンド)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27リガンド)、TNFSF8(CD30リガンド)、TNFSF9(4−1BBリガンド)、TOLLIP、Toll様受容体、TLR2、TLR4、TLR9、T0P2A(トポイソメラーゼIia)、TP53、TPMl、TPM2、TRADD、TRAFl、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRKA、TREMl、TREM2、TRPC6、TROY、TSLP、TWEAK、チロシナーゼ、uPAR、VEGF、VEGFB、VEGFC、バーシカン、VHLC5、VLA−4、Wnt−1、XCLl(リンホタクチン)、XCL2(SCM−Ib)、XCRl(GPR5/CCXCRl)、YYlならびにZFPM2が含まれるがこれらに限定されない群から選択される1つまたは複数の標的に結合することが可能である。
本発明の部位特異的ADCの調製において有用な薬物には、細胞傷害剤、細胞分裂停止剤、免疫調節性剤および化学療法剤が含まれるがこれらに限定されない、がんの処置において有用な任意の治療剤が含まれる。細胞傷害効果とは、標的細胞(即ち、腫瘍細胞)の枯渇、排除および/または死滅を指す。細胞傷害剤とは、細胞に対して細胞傷害効果を有する薬剤を指す。細胞分裂停止効果とは、細胞増殖の阻害を指す。細胞分裂停止剤とは、細胞に対して細胞分裂停止効果を有し、それによって、細胞(即ち、腫瘍細胞)の特定のサブセットの成長および/または拡大増殖を阻害する薬剤を指す。免疫調節性剤とは、サイトカインおよび/もしくは抗体の産生ならびに/またはT細胞機能をモジュレートすることを介して免疫応答を刺激し、それによって、直接的、または別の薬剤をより効果的にすることによって間接的のいずれかで、細胞(即ち、腫瘍細胞)のサブセットの成長を阻害するまたは低減させる薬剤を指す。化学療法剤とは、がんの処置において有用な化学化合物である薬剤を指す。薬物は、薬物誘導体であってもよく、薬物は、本発明の抗体とのコンジュゲーションを可能にするために官能化されている。
本発明の部位特異的ADCは、薬物を抗体に連結またはコンジュゲートするためのリンカーを使用して調製される。リンカーは、薬物と抗体とを連結して抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために使用され得る二官能性化合物である。かかるコンジュゲートは、薬物の腫瘍細胞への選択的送達を可能にする。適切なリンカーには、例えば、切断可能および切断不能リンカーが含まれる。切断可能リンカーは、典型的には、細胞内条件下での切断に対して感受性である。コンジュゲートされた薬物が抗体から切断される主要な機構には、リソソームの酸性pH中での加水分解(ヒドラゾン、アセタールおよびcis−アコニテート様アミド)、リソソーム酵素(カテプシンおよび他のリソソーム酵素)によるペプチド切断、およびジスルフィドの還元が含まれる。切断のためのこれらの機構が様々であることの結果として、薬物を抗体に連結する機構もまた非常に様々であり、任意の適切なリンカーが使用され得る。
R1は、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3AおよびR3Bは、以下のうちいずれかであり:
(iii)R3Aは、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3Bは、C1〜C8アルキルである;
(iv)R3AおよびR3Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである;
R5は、
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−Cl〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Cl〜Cl0アルキレン−、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−Cl〜C10アルキレン−、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−Cl〜Cl0アルキレン−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜10−、−(OCH2CH2)1〜10−、−(OCH2CH2)1〜10−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−、−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−C(O)−、−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)CH2−、−C(O)−C1〜6アルキル(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)−および−C(O)−C1〜6アルキル−(OCH2CH2)1〜6−NRC(O)C1〜6アルキル−から選択される基のうちの1つまたは複数であり;
Zは、
Gは、ハロゲン、−OH、−SHまたは−S−C1〜C6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3AおよびR3Bは、以下のうちいずれかであり:
(iii)R3Aは、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3Bは、C1〜C8アルキルである;または
(iv)R3AおよびR3Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである;
R5は、
R6は、水素または−C1〜C8アルキルであり;
R10は、水素、−Cl〜Cl0アルキル、−C3〜C8カルボシクリル、−アリール、−Cl〜C10ヘテロアルキル、−C3〜C8ヘテロシクロ、−Cl〜Cl0アルキレン−アリール、−アリーレン−Cl〜Cl0アルキル、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)、−(C3〜C8カルボシクロ)−Cl〜Cl0アルキル、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−Cl〜Cl0アルキルであり、アリールを含むR10上のアリールは、[R7]hで置換されていてもよい;
R7は、各存在について、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3からなる群から独立して選択され;
hは、1、2、3、4または5である。
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−Cl〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Cl〜Cl0アルキレン−、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−Cl〜C10アルキレン−、−Cl〜Cl0アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−Cl〜Cl0アルキレン−であり;
Zは、
Abは抗体であり;
R2は、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3AおよびR3Bは、以下のうちいずれかであり:
(iii)R3Aは、水素またはC1〜C8アルキルであり;
R3Bは、C1〜C8アルキルである;
(iv)R3AおよびR3Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである;
R5は、
本発明の抗体薬物コンジュゲートを調製するための方法もまた提供される。例えば、本明細書に開示される部位特異的ADCを産生するためのプロセスは、(a)リンカーを薬物に連結するステップ;(b)リンカー−薬物部分を抗体にコンジュゲートするステップ;および(c)抗体薬物コンジュゲートを精製するステップを含み得る。
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED
PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK(配列番号61、CH2ドメイン)
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED
PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK
GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK
GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL
TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS
LSLSPGK(配列番号62、CH2およびCH3ドメイン)
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ
WKVDNALQSG NSQESVTEQD SKDSTYSLSS
TLTLSKADYE KHKVYACEVT
HQGLSSPVTK SFNRGEC(配列番号63、Cκ定常ドメイン)
GQPKANPTVT LFPPSSEELQ ANKATLVCLI SDFYPGAVTV
AWKADGSPVK AGVETTKPSK QSNNKYAASS
YLSLTPEQWK SHRSYSCQVT HEGSTVEKTV APTECS(配列番号64、Cλ定常ドメイン)
本明細書に記載されるポリペプチド、抗体およびADCは、医薬製剤として製剤化され得る。医薬製剤は、薬学的に許容できる担体、賦形剤または安定剤をさらに含み得る。さらに、組成物は、本明細書に開示されるADCのうち1つよりも多くを含み得る。
本明細書で特に定義しない限り、本発明と併せて使用される科学技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。さらに、文脈が他を要求しない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載される細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリダイゼーションと併せて使用される命名法、ならびにそれらの技術は、当該分野で周知であり、一般に使用される。
本発明の代表的な材料は、2015年11月17日にAmerican Type Culture Collection、10801 University Boulevard、Manassas、Va.20110−2209、USAに寄託された。ATCC寄託番号PTA−122672を有するベクターT(K290C)−HCは、配列番号18の重鎖配列をコードするDNA挿入物を含み、ATCC寄託番号PTA−122673を有するベクターT(kK183C)−LCは、配列番号42の軽鎖配列をコードするDNA挿入物を含む。寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約およびその規則(ブダペスト条約)の規定の下でなされた。これは、寄託の日から30年間にわたる寄託物の生存可能な培養物の維持を保証する。寄託物は、ブダペスト条約の条項の下でATCCによって入手可能にされ、Pfizer Inc.とATCCとの間での同意の制約下にあり、この同意は、関連する米国特許の発行の際または任意の米国もしくは外国特許出願が公衆の閲覧に付された際のいずれか早い方の、公衆に対する、寄託物の培養物の子孫の恒久的かつ無制限の入手可能性を保証し、米国特許法第122条およびそれに準ずる長官規則(886 OG 638への特定の言及を伴う米国特許法施行規則第1.14条を含む)に従って権利付与されると米国特許商標庁長官によって決定された者への子孫の入手可能性を保証する。
コンジュゲーションのためのトラスツズマブ誘導抗体の調製
A.システインを介したコンジュゲーション
システイン残基を通しての部位特異的コンジュゲーションのためのトラスツズマブ誘導体を調製する方法は、一般的にPCT出願国際公開第2013/093809号(全体が本明細書に組み込まれている)に記載されるように実施した。軽鎖(Kabat番号付けスキームを使用して183位)または重鎖(KabatのEUインデックスを使用して290、334、392、および/または443位)のいずれかの1つまたは複数の残基を、部位指定変異誘発によってシステイン(C)残基に変更した。
グルタミン残基を通しての部位特異的コンジュゲーションのためのトラスツズマブ誘導体を調製する方法は、一般的にPCT出願国際公開第2012/059882号全体が本明細書に組み込まれている)に記載されるように実施した。トラスツズマブを、3つの異なる方法で、コンジュゲーションのために使用されるグルタミン残基を発現するように操作した。
トラスツズマブ誘導抗体を発現する安定にトランスフェクトされた細胞の産生
一重および二重システイン操作トラスツズマブ誘導抗体バリアントが、細胞において安定に発現され、大規模に産生され得ることを決定するために、CHO細胞に、9個のトラスツズマブ誘導抗体バリアント(T(kK183C)、T(K290C)、T(K334C)、T(K392C)、T(kK183C+K290C)、T(kK183C+K392C)、T(K290C+K334C)、T(K334C+K392C)およびT(K290C+K392C))をコードするDNAをトランスフェクトして、安定な高い産生プールを、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して単離した。コンジュゲーション試験のためにT(kK183C+K334C)を産生するために、HEK−293細胞(ATCC受託番号CRL−1573)に、標準的な方法を使用してこの二重システイン操作抗体バリアントをコードする重鎖および軽鎖DNAを一過性に同時トランスフェクトした。2カラムプロセス、即ち、プロテインA親和性による捕捉の後にTMAEカラム、または3カラムプロセス、即ちプロテインA親和性による捕捉の後にTMAEカラム、次いでCHA−TIカラムを使用して、濃縮CHOプール出発材料からこれらのトラスツズマブバリアントを単離した。これらの精製プロセスを使用すると、全てのシステイン操作トラスツズマブ誘導抗体バリアント調製物は、分析的サイズ排除クロマトグラフィーによって決定した場合に>97%の目的のピーク(POI)を含んだ(表5)。表5に示すこれらの結果は、10個全てのトラスツズマブ誘導システインバリアントに関して、プロテインA樹脂からの溶出後に許容可能なレベルの高分子量(HMW)凝集種が検出されたこと、およびこの望ましくないHMW種を、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して除去することができることを証明する。加えて、データは、ヒトIgG1定常領域におけるプロテインA結合部位が、システイン操作残基の存在によって変更されないことを証明した。
トラスツズマブ誘導抗体の完全性
トラスツズマブ野生型抗体と比較して重要な生物物理的特性を評価するため、およびバリアントが標準的な抗体製造プラットフォームプロセスに従うことを確実にするために、システイン操作およびトランスグルタミナーゼバリアントの分子評価を実施した。
ペイロード薬物化合物の生成
オーリスタチン薬物化合物0101、0131、8261、6121、8254および6780を、PCT出願国際公開第2013/072813号(全体が本明細書に組み込まれている)に記載の方法に従って作製した。公開された出願において、オーリスタチン化合物は、表7に示される番号付けシステムによって示される。
[7.63 (d, J=3.2 Hz)および7.65 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.38-7.44 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 5H), [5.39
(ddd, J=11.4, 8.4, 4.1 Hz)および5.52 (ddd, J=11.7, 8.8,
4.2 Hz), 計1H], [4.49 (dd, J=8.6, 7.6 Hz)および4.59 (dd, J=8.6, 6.8 Hz), 計1H], 3.13, 3.17,
3.18および3.24 (4 s, 計6H), 2.90および3.00 (2 br s, 計3H), 1.31および1.36 (2 br s, 計6H), [1.05 (d, J=6.7 Hz)および1.09 (d, J=6.7 Hz), 計3H].
J=9.3 Hz)および8.08 (br d, J=9.3 Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80 (d, J=3.2
Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.3 Hz)および7.66 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.13-7.31 (m, 5H),
[5.39 (ddd, J=11, 8.5, 4 Hz)および5.53 (ddd, J=12, 9, 4
Hz), 計1H], [4.49 (dd, J=9, 8 Hz)および4.60 (dd, J=9, 7 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.02 (2 br s, 計3H), 1.21 (s, 3H), 1.13および1.13 (2 s, 計3H), [1.05 (d, J=6.7 Hz)および1.10 (d, J=6.7 Hz), 計3H], 0.73-0.80 (m, 3H).
トラスツズマブ誘導抗体のバイオコンジュゲーション
本発明のトラスツズマブ誘導抗体を、リンカーを介してペイロードにコンジュゲートし、ADCを生成した。使用したコンジュゲーション法は、部位特異的(即ち、特定のシステイン残基または特定のグルタミン残基を介して)であるか、または従来のコンジュゲーションのいずれかであった。
表8のADCを、以下に記載のシステイン部位特異的方法を介してコンジュゲートした。
表9のADCを、以下に記載のトランスグルタミナーゼ部位特異的方法を介してコンジュゲートした。
表10および11のADCを、以下に記載の従来のコンジュゲーション方法を介してコンジュゲートした。
トラスツズマブ−メイタンシノイドコンジュゲート(T−DM1)は、トラスツズマブ−エムタンシン(Kadcyla(登録商標))と構造的に類似である。T−DM1は、二機能性リンカーであるスルホスクシンイミジル 4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(スルホ−SMCC)を通してDM1メンタンシノイドに共有結合したトラスツズマブ抗体で構成される。スルホ−SMCCを最初に、50mMリン酸カリウム、2mM EDTA、pH6.8中、10:1の反応化学量論で抗体上の遊離のアミンに25℃で1時間コンジュゲートし、次に非結合リンカーをコンジュゲート抗体から脱塩する。次に、この抗体−MCC中間体を、50mMリン酸カリウム、50mMNaCl、2mM EDTA、pH6.8中、10:1の反応化学量論でMCCリンカー抗体上の遊離のマレイミド末端でDM1スルフィドに25℃で一晩コンジュゲートする。次に、残っている未反応のマレイミドを、L−システインでキャッピングし、Superdex200カラムを通してADCを分画し、非モノマー種を除去する(Chariら、1992,Cancer Res 52:127〜31)。
ADCの精製
ADCを以下に記載のサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して一般的に精製および特徴付けした。意図されるコンジュゲーションの部位への薬物の担持を、以下により詳しく記載するように、質量分析(MS)、逆相HPLC、および疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を含む多様な方法を使用して決定した。これら3つの分析方法の組合せは、抗体上のペイロードの担持を確認および定量する多様な方法を提供し、それによってそれぞれのコンジュゲートに関してDARの正確な決定を提供する。
タンパク質凝集体を除去するため、および反応混合物に残っている微量のペイロード−リンカーを除去するために、Akta Explorer FPLCシステムにおいてWaters Superdex200 10/300GLカラムを使用するSECクロマトグラフィーを使用して、ADCを一般的に精製した。場合により、ADCは、SEC精製前に凝集体および低分子を含まず、したがって分取用SECに供しなかった。使用した溶出液は、流速1mL/分のPBSであった。これらの条件下で、凝集材料(室温で約10分で溶出)は、非凝集材料(室温で約15分で溶出)から容易に分離された。疎水性ペイロード−リンカーの組合せによりしばしば、SECピークの「右シフト」が起こった。いかなる特定の理論にも拘束されたくはないが、このSECピークシフトは、リンカー−ペイロードと静止相との疎水性相互作用によるものであり得る。いくつかの例において、この右シフトにより、コンジュゲートタンパク質を非コンジュゲートタンパク質から部分的に分離することができた。
分析的SECを、溶出液としてPBSを使用して、Agilent 1100 HPLCで実施し、ADCの純度およびモノマー状態を評価した。溶出液を、220および280nmでモニターした。カラムがTSKGel G3000SWカラム(7.8×300mm、カタログ番号R874803P)である場合、使用した移動相は、流速0.9mL/分のPBSで30分間であった。カラムがBiosepSEC3000カラム(7.8×300mm)である場合、使用した移動相は、流速1.0mL/分のPBSで25分間であった。
ADCの特徴付け
A.質量分析(MS)
試料およそ20μl(PBS中でおよそ1mg/mL ADC)を20mMジチオスレイトール(DTT)20μlと混合することによって、LCMS分析のための試料を調製した。混合物を室温で5分間静置した後、試料を、Agilent Poroshell300SB−C8(2.1×75mm)カラムを備えたAgilent 110 HPLCシステムに注入した。システムの温度を60℃に設定した。20%〜45%アセトニトリル水溶液(0.1%ギ酸修飾剤を含む)の5分間の勾配を利用した。溶出液を、UV(220nm)およびWaters Micromass ZQ質量分析計(ESIイオン化、コーン電圧:20V、イオン源温度:120℃;脱溶媒和温度:350℃)によってモニターした。多重荷電種を含む粗製スペクトルを、MassLynx4.1ソフトウェアパッケージ内のMaxEnt1を製造元の指示に従って使用して逆畳み込みした。
ADCを作製するための抗体へのペイロードの総担持を、薬物抗体比またはDARと呼ぶ。作製したADCのそれぞれに関して、DARを計算した(表12)。
等式1:
担持=2*[LC1/(LC1+LC0)]+2*[HC1/(HC0+HC1+HC2)]+4*[HC2/(HC0+HC1+HC2)]
式中、表記の変数は以下の相対量である:LC0=非担持軽鎖、LC1=一重担持軽鎖、HC0=非担持重鎖、HC1=一重担持重鎖、およびHC2=二重担持重鎖。当業者は、本発明が、LC2、LC3、HC3、HC4、HC5などのより高担持種を包含するためにこの計算の拡大を包含することを認識するであろう。
等式2
非特異的担持=4*[LC1/(LC1+LC0)]
式中、表記の変数は以下の相対量である:LC0=非担持軽鎖、LC1=単一担持軽鎖。
システイン変異体ADCに関して、抗体への求電子ペイロードのいかなる非特異的担持も、「内部」システイン残基(即ち、典型的に、HC−HCまたはHC−LCジスルフィド架橋の一部である残基)とも呼ばれる「鎖間」で起こると想定される。Fcドメインにおける操作されたシステインへの求電子剤の担持と、内部システイン残基への担持(そうでなければ典型的にHC−HCまたはHC−LC間でS−S結合を形成する)とを区別するために、コンジュゲートを、抗体のFabドメインとFcドメインの間を切断することが知られているプロテアーゼによって処置した。そのような1つのプロテアーゼは、システインプロテアーゼIdeSであり、Genovis社によって「FabRICATOR(登録商標)」として販売され、von Pawel−Rammingenら、2002,EMBO J.21:1607に記載されている。
試料およそ20μl(PBS中でおよそ1mg/mL)を20mMジチオスレイトール(DTT)20μlと混合することによって、試料を逆相HPLC分析のために調製した。混合物を室温で5分間静置した後、試料を、Agilent Poroshell300SB−C8(2.1×75mm)カラムを備えたAgilent 1100 HPLCシステムに注入した。システムの温度を60℃に設定して、溶出液をUV(220nmおよび280nm)によってモニターした。20%〜45%のアセトニトリル水溶液(0.1%TFA修飾剤を含む)による20分間の勾配を利用した:T=0分、25%アセトニトリル;T=2分、25%アセトニトリル;T=19分、45%アセトニトリル;およびT=20分、25%アセトニトリル。これらの条件を使用して、抗体のHCおよびLCをベースラインで分離した。この分析の結果は、LCがほとんど修飾されないままであるが(T(kK183C)およびT(LCQ05)含有抗体を除く)、HCは修飾される(データは示していない)ことを示している。
試料をPBSでおよそ1mg/mLに希釈することによって、化合物をHIC分析のために調製した。試料を、TSK−GELブチルNPRカラム(4.6×3.5mm、孔径2.5μm;Tosoh Biosciences、部品番号14947)を備えたAgilent 1200 HPLCへの15μlの自動注入により分析した。システムは、サーモスタットを備えた自動サンプラー、カラムヒーター、およびUV検出器を含む。
示差走査熱量測定(DCS)を使用して、操作されたシステインおよびトランスグルタミナーゼ抗体バリアント、ならびに対応するAur−06380101部位特異的コンジュゲートの熱安定性を決定した。この分析に関して、PBS−CMF pH7.2中で調合した試料を、オートサンプラーを備えたMicroCal VP−Capillary DSC(GE Healthcare Bio−Sciences,Piscataway,NJ)の試料トレイに分配し、10℃で5分間平衡にした後、100℃/時間の速度で110℃まで走査した。16秒間のフィルタリング期間を選択した。生データをベースラインで補正して、タンパク質濃度を標準化した。Originソフトウェア7.0(OriginLab Corporation,Northampton,MA)を使用して適切な転移回数でデータをMN2−Stateモデルに適合させた。
HER2に対するADCの結合
A.直接結合
BT474細胞(HTB−20)をトリプシン処理して、遠心沈降させ、新しい培地に再懸濁した。次に、細胞を、出発濃度1μg/mLのADCまたは非コンジュゲートトラスツズマブのいずれかの連続希釈液と共に4℃で1時間インキュベートした。次に、細胞を氷冷PBSによって2回洗浄し、抗ヒトAlexafluor 488二次抗体(カタログ番号A−11013、Life technologies)と共に30分間インキュベートした。次に、細胞を2回洗浄した後、PBSに再懸濁した。平均蛍光強度を、Accuriフローサイトメーター(BD Biosciences San Jose、CA)を使用して読み取った。
BT474細胞をトリプシン処理して、遠心沈降させ、新しい培地に再懸濁した。次に、細胞を、1μg/mLトラスツズマブ−PE(eBiosciences (San Diego, CA)によりカスタム合成された1:1 PE標識トラスツズマブ)と混合した、ADCまたは非コンジュゲートトラスツズマブのいずれかの連続希釈液と共に4℃で1時間インキュベートした。次に、細胞を2回洗浄した後、PBSに再懸濁した。平均蛍光強度を、Accuriフローサイトメーター(BD Biosciences San Jose、CA)を使用して読み取った。
ヒトFcRnに対するADCの結合
当技術分野において、FcRnはサブタイプによらず、IgGとpH依存的に相互作用し、それが分解されるリソソーム区画に入るのを防止することによって抗体を分解から保護すると考えられている。したがって、反応性システインを野生型IgG1−Fc領域に導入する位置の選択に関して検討したのは、操作されたシステインを含む抗体のFcRn結合特性および半減期が変化するのを回避することであった。
Fcγ受容体に対するADCの結合
ヒトFcγ受容体に対する部位特異的コンジュゲーションを使用したADCの結合を、ペイロードに対するコンジュゲーションが抗体依存性細胞傷害(ADCC)などの抗体関連機能性特性に影響を及ぼし得る結合を変更するか否かを理解するために評価した。FcγIIIa(CD16)はNK細胞およびマクロファージ上で発現し、抗体結合を介してのこの受容体と標的発現細胞との同時会合がADCCを惹起する。BIAcore(登録商標)分析を使用して、トラスツズマブ誘導モノクローナル抗体およびそのそれぞれのADCの、Fcγ受容体IIa(CD32a)、IIb(CD32b)、IIIa(CD16)、およびFcγRI(CD64)に対する結合を調べた。
ADCC活性
ADCCアッセイにおいて、Her2発現細胞株BT474およびSKBR3を標的細胞として使用し、NK−92細胞(Conkwest社によって50歳の白人男性の末梢血単核球細胞から誘導されたインターロイキン−2依存的ナチュラルキラー細胞株)または健康なドナー(#179)から新たに採取した血液から単離したヒト末梢血単核球(PBMC)を、エフェクター細胞として使用した。
「エフェクター自然放出」は、PBMC単独の存在下で測定したシグナルに対応する。
「標的自然放出」は、標的細胞単独の存在下で測定したシグナルに対応する。
「標的最大」は、洗浄剤溶解標的細胞単独の存在下で測定したシグナルに対応する。
in vitro細胞傷害アッセイ
抗体−薬物コンジュゲートを実施例3に記載のように調製した。細胞を96ウェルプレートに低密度で播種し、翌日にADCおよび非コンジュゲートペイロードを10濃度の連続3倍希釈液によって2回の反復実験で処置した。細胞を湿潤37℃/5%CO2インキュベータ内で4日間インキュベートした。プレートをCellTiter(登録商標)96 AQuecus One MTS溶液(Promega,Madison,WI)と共に1.5時間インキュベートすることによって採取し、Victorプレートリーダー(Perkin−Elmer,Waltham,MA)において波長490nmで吸光度を測定した。IC50値を、XLfit(IDBS,Bridgewater,NJ)による4パラメータロジスティックモデルを使用して計算し、図5にnMペイロード濃度で、および図6にng/mL抗体濃度で報告した。IC50値は、括弧内に独立した測定回数と共に±標準偏差で示す。
異種移植片モデル
本発明のトラスツズマブ誘導ADCを、N87胃がん異種移植片モデル、37622肺がん異種移植片モデル、および多数の乳がん異種移植片モデル(即ち、HCC 1954、JIMT−1、MDA−MB−361(DYT2)、および144580(PDX)モデル)で試験した。以下に記載のそれぞれのモデルに関して、最初の用量を1日目に与えた。腫瘍を少なくとも週に1回測定し、その体積を式:腫瘍体積(mm3)=0.5×(腫瘍の幅2)(腫瘍の長さ)によって計算した。最大で8〜10匹、最少で6〜8匹の動物を含む各処置群の平均腫瘍体積(±S.E.M)を計算した。
トラスツズマブ誘導ADCの効果を、免疫欠損マウスにおいて、高レベルのHER2発現を有するN87細胞株(ATCC CRL−5822)から確立したヒト腫瘍異種移植片のin vivo成長に関して調べた。異種移植片を生成するために、雌性ヌード(Nu/Nu,Charles River Lab,Wilmington,MA)マウスに、50%Matrigel(BD Biosciences)中で7.5×106個のN87細胞を皮下移植した。腫瘍の体積が250〜450mm3に達すると、様々な処置群における腫瘍量の均一性を確保するために、腫瘍を病期分類した。N87胃がんモデルに、PBSビヒクル、トラスツズマブADC(0.3、1、および3mg/kg)またはT−DM1(1、3、および10mg/kg)を4日間離して4回(Q4d×4)静脈内投与した(図7)。
HCC1954(ATCC# CRL−2338)は、高HER2発現乳がん細胞株である。異種移植片を生成するために、雌性SHOマウス(Charles River,Wilmington,MA)に、50%Matrigel(BD Biosciences)中で5×106個のHCC1954細胞を皮下移植した。腫瘍の体積が200〜250mm3に達すると、様々な処置群における腫瘍量の均一性を確保するために、腫瘍を病期分類した。HCC1954乳がんモデルに、PBSビヒクル、トラスツズマブ誘導ADC、および陰性対照ADCをQ4d×4で静脈内投与した(図8A〜8E)。
JIMT−1は、中等度/低いHer2を発現し、トラスツズマブに対して本質的に抵抗性である乳がん細胞株である。異種移植片を生成するために、雌性ヌード(Nu/Nu)マウスに、50%Matrigel(BD Biosciences)中で5×106個のJIMT−1細胞(DSMZ#ACC−589)を皮下移植した。腫瘍の体積が200〜250mm3に達すると、様々な処置群における腫瘍量の均一性を確保するために、腫瘍を病期分類した。JIMT−1乳がんモデルに、PBSビヒクル、T−DM1(図9G)、部位特異的コンジュゲーションを使用したトラスツズマブ誘導ADC(図9A〜9E)、従来のコンジュゲーションを使用したトラスツズマブ誘導ADC(図9F)、および陰性対照huNeg−8.8ADCをQ4d×4で静脈内投与した。
MDA−MB−361(DYT2)は、中等度/低Her2発現乳がん細胞株である。異種移植片を生成するために、雌性ヌード(Nu/Nu)マウスに100cGy/分を4分間照射し、3日後に50%Matrigel(BD Biosciences)中で1.0×107個のMDA−MB−361(DYT2)細胞(ATCC# HTB−27)を皮下移植した。腫瘍の体積が300〜400mm3に達すると、様々な処置群における腫瘍量の均一性を確保するために、腫瘍を病期分類した。DYT2乳がんモデルに、PBSビヒクル、部位特異的コンジュゲーションおよび従来のコンジュゲーションを使用したトラスツズマブ誘導ADC、T−DM1、および陰性対照ADCをQ4d×4で静脈内投与した(図10A〜10D)。
トラスツズマブ誘導ADCの効果を、免疫欠損マウスにおいて、適切な同意手順に従って得た新たに切除した144580乳房腫瘍の断片から確立したヒト腫瘍異種移植片のin vivo成長に関して調べた。新しい生検を採取した際の144580の腫瘍特徴付けは、トリプルネガティブ(ER−、PR−、およびHER2−)乳がん腫瘍であった、144580乳がん患者由来異種移植片を、雌性ヌード(Nu/Nu)マウスにおいて動物から動物への断片としてin vivoで皮下に継代した。腫瘍の体積が150〜300mm3に達すると、様々な処置群における腫瘍サイズの均一性を確保するために、腫瘍を病期分類した。144580乳がんモデルに、PBSビヒクル、部位特異的コンジュゲーションを使用したトラスツズマブADC、および従来のコンジュゲーションを使用したトラスツズマブ誘導ADC、および陰性対照ADCを4日毎に4回(Q4d×4)静脈内投与した(図11A〜11E)。
適切な同意手順に従って得た37622の患者由来非小細胞肺がん異種移植片モデルにおいていくつかのADCを試験した。37622患者由来異種移植片を、雌性ヌード(Nu/Nu)マウスにおいて動物から動物への断片としてin vivoで皮下に継代した。腫瘍の体積が150〜300mm3に達すると、様々な処置群における腫瘍サイズの均一性を確保するために、腫瘍を病期分類した。37622PDXモデルに、PBSビヒクル、部位特異的コンジュゲーションを使用したトラスツズマブ誘導ADC、T−DM1、および陰性対照ADCを、4日毎に4回(Q4d×4)静脈内投与した(図12A〜12D)。
in vitro T−DM1抵抗性モデル
A.in vitroでのT−DM1抵抗性細胞の生成
N87細胞を2つの個別のフラスコに継代し、生物学的複製実験を可能にするために、それぞれのフラスコを抵抗性生成プロトコールに関して同一に処置した。細胞を、T−DM1コンジュゲートのおよそIC80濃度(10nMペイロード濃度)に3日間曝露した後、およそ4〜11日間処置を行わずに回復させることを5サイクル行った。T−DM1コンジュゲートの10nMで5サイクル後、細胞を、100nM T−DM1のさらに6回サイクルに同様に曝露した。手順は、診療所で細胞傷害性治療薬に関して典型的に使用される、最大忍容量の後に回復期間を設ける長期的なマルチサイクル(on/off)投与を模倣することを意図した。N87から誘導した親細胞をN87と呼び、T−DM1に長期的に曝露した細胞をN87−TMと呼ぶ。中等度から高レベルの薬物抵抗性が、N87−TM細胞に関して4カ月以内に発生した。抵抗性レベルが持続的な薬物曝露後にもはや増加しなくなるサイクル処置の3〜4カ月後に、薬物の選択圧を除去した。応答および表現型は、その後およそ3〜6カ月間、培養細胞株において安定なままであった。その後、細胞傷害アッセイによって測定した抵抗性表現型の大きさの低減が時に観察され、この場合には、継代初期に凍結保存したT−DM1抵抗性細胞を追加の試験のために融解した。細胞の安定化を確実にするために、T−DM1選択圧の除去後少なくとも2〜8週間の間に、報告された全ての特徴付けを実施した。結果の一貫性を確実に得るためにモデルの作製後およそ1〜2年の間に、1回の選択に由来する融解した様々な凍結保存集団からデータを収集した。
ADCを実施例3に記載のように調製した。非コンジュゲートメイタンシンアナログ(DM1)およびオーリスタチンアナログは、Pfizer Worldwide Medicinal Chemistry(Groton,CT)が調製した。他の標準治療化学療法剤は、Sigma(St.Louis,MO)から購入した。細胞を96ウェルプレートに低密度で播種した後、翌日、ADCおよび非コンジュゲートペイロードの10濃度の3倍連続希釈液によって2回の反復実験で処置した。細胞を湿潤37℃/5%CO2インキュベータ内で4日間インキュベートした。CellTiter(登録商標)96AQueous One MTS溶液(Promegam Madison,WI)と共に1.5時間インキュベートすることによってプレートを採取し、Victorプレートリーダー(Perkin−Elmer,Waltham,MA)において波長490nmで吸光度を測定した。IC50値を、XLfit(IDBS,Bridgewater,NJ)による4パラメータロジスティックモデルを使用して計算した。
細胞培養において観察された抵抗性がin vivoで再現されるか否かを決定するために、親N87細胞およびN87−TM−2細胞を拡大増殖させて、The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から得た雌性NOD scidガンマ(NSG)免疫欠損マウス(NOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)の脇腹に注射した。
マウスにN87またはN87−TM細胞(7.5×106個/注射、50%Matrigel中)のいずれかの浮遊液を右脇腹に皮下注射した。腫瘍が約0.3g(約250mm3)に達すると、マウスを試験群に無作為化した。T−DM1コンジュゲートまたはビヒクルを0日目に食塩水中で静脈内投与し、全体で4用量を4日間離して繰り返した(Q4D×4)。腫瘍を毎週測定して、量を体積=(幅×幅×長さ)/2として計算した。time to event分析(腫瘍の倍加)を実施して、ログランク(Mantel−Cox)検定によって有意性を評価した。これらの試験の全ての処置群のマウスにおいて、体重減少は観察されなかった。
in vivo T−DM1抵抗性モデル
A.in vivoでのT−DM1抵抗性細胞の生成
全ての動物試験は、確立されたガイドラインに従って、Pfizer Pearl River Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。異種移植片を生成するために、雌性ヌード(Nu/Nu)マウスに、50%Matrigel(BD Biosciences)中で7.5×106個のN87細胞を皮下移植した。平均腫瘍体積が約300mm3に達すると、動物を2つの群に無作為化した:1)ビヒクル対照(n=10)および2)T−DM1処置(n=20)。T−DM1 ADC(6.5mg/kg)またはビヒクル(PBS)を食塩水中で0日目に静脈内投与した後、動物に6.5mg/kgを30週まで毎週投与した。腫瘍を週に2回または週に1回測定して、量を体積=(幅×幅×長さ)/2として計算した。これらの試験において全ての処置群のマウスにおいて、体重減少は観察されなかった。
T−DM1処置から再発し、in vitroで培養した(本実施例の節Aに記載のように)細胞を96ウェルプレートに播種して、翌日にADCまたは非コンジュゲートペイロードの4倍連続希釈液を投与した。細胞を湿潤37℃/5%CO2インキュベータ内で96時間インキュベートした。CellTiter Glo溶液(Promega,Madison,WI)をプレートに添加して、Victorプレートリーダー(Perkin−Elmer,Waltham,MA)において波長490nmで吸光度を測定した。IC50値を、XLfit(IDBS,Bridgewater,NJ)による4パラメータロジスティックモデルを使用して計算した。
T−DM1処置から再発し、in vitroで培養した(本実施例の節Aに記載のように)細胞において、Her2発現を特徴付けした。FACS分析に関して、細胞をトリプシン処理して遠心沈降させ、新しい培地に再懸濁した。次に細胞を、5μg/mLトラスツズマブ−PE(eBiosciences (San Diego, CA)によりカスタム合成された1:1PE標識トラスツズマブ)と共に4℃で1時間インキュベートした。Accuriフローサイトメーター(BD Biosciences San Jose,CA)を使用して平均蛍光強度を読み取った。
細胞株は、ウェスタンブロットによりMDR1を発現せず(図24A)、細胞は、MDR−1基質である遊離の薬物0101に対して抵抗性ではない(図24B)。ドキソルビシンに対する抵抗性は観察されず(図24C)、抵抗性機構がMRP1を通して起こるのではないことが示された。しかし、細胞はなおも遊離のDM1に対して抵抗性である(図24D)。
薬物動態(PK)
従来のまたは部位特異的vc0101抗体薬物コンジュゲートに対する曝露を、5または6mg/kgのいずれかの用量をカニクイザルにIVボーラス投与後に決定した。総抗体(総Ab;コンジュゲートmAbおよび非コンジュゲートmAbの両方の測定)およびADC(少なくとも1つの薬物分子にコンジュゲートされたmAb)濃度を、リガンド結合アッセイ(LBA)を使用して測定した。ADCは、AcLysvc0101を使用したT(LCQ05)を除き、全ての例においてvc0101を使用して作製した。従来のコンジュゲーション(部位特異的コンジュゲーションではない)を使用してトラスツズマブからADCを作製した。
疎水性相互作用クロマトグラフィーによる相対的保持の値とラットにおける曝露(AUC)との比較
疎水性は、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって評価することができるタンパク質の物理特性であり、タンパク質試料の保持時間は、その相対的疎水性に基づいて異なる。ADCのHIC保持時間をそれぞれの抗体のHIC保持時間によって除算した比率である相対的保持時間(RRT)を計算することによって、ADCをそのそれぞれの抗体と比較することができる。非常に疎水性が高いADCは、より高いRRTを有し、これらのADCはまた、より多くの薬物動態不安定性、特に小さい曲線下面積(AUC、または曝露)を有する可能性がある。様々な部位変異を有するADCのHIC値を、ラットにおける測定されたAUCと比較すると、図26の分布が観察された。
毒性試験
2つの独立した探索的毒性試験において、全体で10匹の雄性および雌性カニクイザルを5つの用量群(1/性別/用量)に分類し、3週間毎に1回(試験日1、22、および43日)IV投与した。試験46日目(3回の用量投与後3日目)に、動物を安楽死させ、プロトコールに明記された血液および組織試料を採取した。臨床所見、臨床病理学、肉眼的および顕微鏡病理評価を、生存時および剖検後に実施した。解剖学的病理評価に関して、組織病理学所見の重症度を主観的、相対的、試験特異的に基づいて記録した。
ADC結晶構造
結晶構造を、T(K290C+K334C)−vc0101、T(K290C+K392C)−vc0101、およびT(K334C+K392C)−vc0101に関して得た。これらの特定のADCは、K290C+K334CおよびK334C+K392C二重システインバリアントとのコンジュゲーションがADCC活性を消失させるが、K290C+K392Cとのコンジュゲーションは活性を消失させなかったことから、結晶学のために選択した。
他の抗体における部位特異的コンジュゲーションの使用
本発明の部位特異的HER2 ADCを作製するために使用する部位および変更を、他の抗原に対する抗体に使用することができ、それでもなお従来のコンジュゲートADCと比較して改善された有効性を達成することができる。
異なるコンジュゲーション部位によって異なるADC特性が得られる
A.cys変異体ADCの合成の一般手順
以下の2つのLPを使用した:
LCMS:カラム=Waters BEH300−C4、2.1×100mm(P/N=186004496);機器=SQD2質量分析検出器を備えたAcquity UPLC;流速=0.7mL/分;温度=80℃;緩衝液A=水+0.1%ギ酸;緩衝液B=アセトニトリル+0.1%ギ酸。勾配は、3%Bから95%Bを2分間、95%Bで0.75分間保持した後、3%Bで再度平衡にした。試料を注入直前にTCEPまたはDTTによって還元した。溶出液をLCMS(400〜2000ダルトン)によってモニターし、タンパク質ピークを、MaxEnt1を使用して逆畳み込みした。DARを重量平均担持として報告した。
ADC#1〜ADC#16を、様々なコンジュゲートの相対的疎水性を決定するために、疎水性相互作用クロマトグラフィー(上記の方法)によって評価した。ADCの疎水性は、総抗体曝露と相関することが報告されている。
ADC試料(約1.5mg/mL)を、マウス、ラット、またはヒト血漿で希釈して、血漿中で50μg/mL ADCの最終溶液を得た。試料を37℃、5%CO2下でインキュベートし、アリコートを3回の時点(0、24時間、および72時間)で採取した。血漿のインキュベーション(25μL)からのそれぞれの時点のADC試料を、IgG0によって37℃で1時間脱グリコシル化した。脱グリコシル化後、捕捉抗体(マウスおよびラット血漿に対して特異的な1mg/mLのビオチン化ヤギ抗ヒトIgG1 Fcγ断片、またはヒト血漿に関して1mg/mLのビオチン化抗トラスツズマブ抗体)を添加して、混合物を37℃で1時間加熱した後、室温でさらに1時間軽く振とうさせた。Dynabead MyOne Streptavidin T1磁性ビーズを試料に添加して、室温で軽く振とうさせながら1時間インキュベートした。次に、試料プレートをPBS 200μL+0.05%Tween−20、PBS 200μL、およびHPLC等級の水で洗浄した。結合したADCを、2体積%ギ酸(FA)55μLによって溶出した。各試料の50μLアリコートを、新しいプレートに移した後、200mM TCEPをさらに5μL添加した。
ADC試料を、グルタチオン水溶液で希釈して、リン酸緩衝液、pH7.4中で最終GSH濃度0.5mMおよび最終タンパク質濃度約0.1mg/mLを得た。次に、試料を37℃でインキュベートし、DAR(T−0、T−3日、T−6日)を決定するために、アリコートを3つの時点で除去した。それぞれの時点のアリコートをTCEPで処理し、実施例21.Aに記載の方法に従ってLC−MSによって分析した。
非担癌無胸腺雌性nu/nu(ヌード)マウス(6〜8週齢)を、Charles River Laboratoriesから得た。マウスを使用する手順は全て、確立されたガイドラインに従って施設内動物飼育使用委員会の承認を受けた。マウス(n=3または4)に、抗体構成要素に基づいてADCの3mg/kg用量を1回静脈内投与した。血液試料を各マウスの尾静脈を介して、投与後0.083、6、24、48、96、168、および336時間に採取した。ヒツジ抗ヒトIgG抗体を捕捉のために使用し、ヤギ抗ヒトIgG抗体をTabの検出のために使用し、または抗ペイロード抗体をADCの検出のために使用するLBAによって、総抗体(Tab)およびADC濃度を決定した。各動物の血漿中濃度データを、Watson LIMSバージョン7.4(Thermo)を使用して分析した。曝露は部位に基づいて変化した。290Cおよび443C変異体から作製したADCは、最低の曝露を示したが、カッパ−183Cおよび392C部位から作製したADCは、最高の曝露を示した。多くの応用に関して、治療剤の持続の増加に至ることから、高い曝露を有する部位が好ましい場合があり得る。しかし、ある特定の応用に関して、より低い曝露を有するコンジュゲート(290Cおよび443Cなど)を使用することが好ましい場合があり得る。特に、より低い曝露(即ち、より低いPK)が望ましい応用は、限定されないが脳、CNS、および眼での使用を含み得る。適応は、がん、特に脳、CNS、および/または眼のがんを含む。
カテプシンBを、150mM酢酸ナトリウム、pH5.2中で6mMジチオスレイトール(DTT)を使用して37℃で15分間活性化した。次に活性化カテプシンB 50ngを1mg/mL ADC 20μLと、2mM DTTの最終濃度、50mM酢酸ナトリウム、pH5.2で混合した。反応を、250mMホウ酸緩衝液、pH8.5中での10μM E−64システインプロテアーゼ阻害剤を使用して37℃で20分間、1時間、2時間、および4時間インキュベートすることによってクエンチした。アッセイ後、TCEPを使用して試料を還元し、実施例21Aに記載の条件を使用してLC/MSによって分析した。データは、リンカー切断速度がコンジュゲーションの部位に大きく依存することを示した。443C、388C、および290Cなどの特定の部位は非常に速やかに切断されるが、334C、375C、および392Cなどの他の部位は、非常にゆっくりと切断される。一部の態様において、遅い切断を受ける部位にコンジュゲートすることが有利であり得る。他の態様において、急速な切断が好ましい。例えば、エンドソームで費やされる時間を低減させるためにペイロードを急速に放出することが好ましくなり得る。さらなる態様において、急速なペイロード切断によって、特定の固形腫瘍などのように、コンジュゲートした分子が侵入することができない場所で、ペイロードが有利に侵入することが可能となる。さらなる態様において、急速な切断によって、ペイロードを抗体の抗原を発現しない隣接する細胞に送達することができ、このように例えば不均質な腫瘍の処置を可能にする。
ADCを、10mM EDTAを含むPBS(pH7.4)中で0.2mg/mLに希釈した。ADCを密封バイアルに入れて、45℃に加熱した。経時的に形成される高分子量種(HMWS)および低分子量種(LMWS)のレベルをサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって評価するために、アリコート(10μL)を1週間毎に除去した。SEC条件を実施例21Aに概要する。これらの条件下で、モノマーは、およそ3.6分で溶出した。モノマーピークの左に溶出するいかなるタンパク質材料もHMWSとして計数され、モノマーピークの右に溶出するいかなるタンパク質材料もLMWSとして計数された。結果を以下の表27に示す。カッパ−183C、375C、および334Cなどの選択されたADCは、優れた熱安定性を示したが、443Cおよび392C+443Cなどの他のADCは、有意な分解を示した。
抗体−薬物コンジュゲートのin vivo有効性試験を、N87細胞株を使用する標的発現異種移植片モデルにおいて実施した。50%matrigel中でおよそ7.5百万個の腫瘍細胞を6〜8週齢のヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍サイズを250〜350mm3に達成させる。薬物を、尾静脈注射によりボーラス投与した。動物に10、3、または1mg/kg抗体薬物コンジュゲートを、4日毎に1回、全体で4回(1、5、9および13日目)注射した。全ての実験動物を体重変化に関して毎週モニターする。腫瘍の体積をキャリパー装置によって最初の50日間、週に2回測定し、その後は週に1回測定し、以下の式:腫瘍体積=(長さ×幅2)/2によって計算する。腫瘍体積が2500mm3に達すると、動物を人道的に屠殺した。腫瘍サイズは、一般的に処置の最初の1週間後に減少することが観察される。処置の中止後(処置後100日まで)、腫瘍の再成長に関して動物を継続的にモニターした。3mpk投与群からのデータを図29に示す。388Cおよび347C変異体から生成したADCは、334C、カッパ−183C、392C、および443C変異体からのADCよりわずかに低い効力を示した。
トラスツズマブシステイン変異体のパネルを、実施例1に記載のようにコンジュゲーションのために調製した。得られた変異体(5mg/mL)を、10%DMAを含むPBS中でLP#2(6モル当量)によって処置した。室温で2時間後、反応を、LCMSによって評価して担持を決定し、SECによって評価してフォールディングが適切であることおよび凝集がないことを決定した。結果を表28に要約し、生のSEC結果を図30に示す。
実施例によって証明されるように、コンジュゲーション部位は、LPの脱コンジュゲーション、LPの代謝、tAb曝露、リンカー切断速度、ADC凝集、ADC疎水性、およびin vivo PKプロファイルに影響を及ぼし得る。
部位特異的ツブリシンADC
A.cys変異体ADCの合成のための一般手順
以下の2つのLPを使用した。ツブリシンベースLPの詳細な合成スキームは、2016年2月1日に提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許仮出願第62/289,485号に詳細に記載されている。
標的発現(BT474(乳がん)、N87(胃がん)、HCC1954(乳がん)、MDA−MB−361−DYT2(乳がん))または非発現(HT−29)細胞を、処置の24時間前に96ウェル細胞培養プレートに播種した。細胞を、3倍連続希釈した抗体−薬物コンジュゲートまたは遊離の化合物(薬物にコンジュゲートされていない抗体)の10濃度によって2回の反復実験で処置した。処置の96時間後に、細胞の生存率をCellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖MTSアッセイ(Promega)によって決定した。相対的細胞生存率を無処置対照のパーセンテージとして決定した。IC50値を、XLfit v4.2による4パラメータロジスティックモデル#203を使用して計算した。結果を表31に示す。
ADC試料(約1.5mg/mL)をマウス血漿(Lampire Biological Laboratories)中で希釈して、10% ADC、90%血漿の最終溶液を得た。3つの時点(T−0、T−24時間、およびT−48時間)を分析してそのDARを決定した。それぞれの時点で、ADCを濃縮するために免疫沈降プロセスを行った。簡単に説明すると、それぞれのアリコートを20% MPER(Thermo Fisher Scientific)中で1:1に希釈し、ビオチン化マウス抗ヒトFcおよびヤギ抗ヒトカッパ抗体(SouthernBiotech)の等量を添加した。試料を4℃で2時間インキュベートした後、ストレプトアビジンDynabeads(Thermo Fisher Scientific)を添加した。試料をKingFisher機器で、10%MPER、0.05%TWEEN 20からなる4回の洗浄ステップ、およびPBSでの2回洗浄により処理した。ADCを0.15%ギ酸によってビーズから溶出した。試料のpHを2M Tris pH 8.5によって7.8に調整し、そのN−結合グリカンをPNGアーゼF(New England Biolabs)によって除去した。試料をTCEPによって還元し、質量シフトの高さ993(親)と951(脱アセチル化)の比較によって%酢酸塩加水分解ADCに関してLC−MSによって分析した。結果を図31に示す。結果は、K334CおよびK392Cなどの好ましい部位にツブリシンLP#3を結合させることによって、ADCの血漿中安定性の改善が起こり得ることを説明する。これによって次に、in vivoでの曝露の改善および有効性の改善が起こる可能性がある。これらの部位によって付与される安定性の改善は、代謝を受けやすい他のペイロードクラスにも当てはまると考えられる。
血液試料を、N87異種移植片試験の特定の担癌マウスからADCの最後の投与の72時間後に得た。試料を3mpk投与群から採取した。このようにして得たADC試料を、PNGアーゼ(New England Biolabs)によって37℃で1時間処置することによって脱グリコシル化した。インキュベーション後、捕捉抗体(ビオチン化ヤギ抗ヒトFc、1.0mg/mL、Jackson ImmunoResearch)を添加して、混合物を37℃で1時間加熱後、室温でさらに1時間軽く振とうさせた。Dynabead MyOne Streptavidin T1ビーズ(Invitrogen)を試料に添加して、軽く振とうさせながら室温で少なくとも30分間インキュベートした。次に、試料プレートをPBS+0.05%Tween 20 200μL、PBS 200μL、およびHPLC等級の水によって洗浄した。結合したADCを2体積%ギ酸55μLによって溶出した。各試料50μLを、新しいプレートに移した後、200mM TCEPをさらに5μL添加した。
N87細胞株を使用して標的発現異種移植片モデルによって抗体−薬物コンジュゲートのin vivo有効性試験を実施した。有効性試験に関して、腫瘍細胞750万個を50%matrigel中で6〜8週齢のヌードマウスの皮下に移植して、腫瘍サイズを250〜350mm3に到達させる。尾静脈からのボーラス注射を通して投与を行う。処置に対する腫瘍の応答に応じて、動物に1〜10mg/kgの抗体薬物コンジュゲートを注射して4日毎に4回処置した。全ての実験動物を、体重変化に関して毎週モニターする。腫瘍体積を、Caliper装置によって最初の50日間は週に2回測定し、その後週に1回測定し、以下の式によって計算する:腫瘍体積5=(長さ×幅)/2。腫瘍体積が2500mm3に達する前に、動物を人道的に屠殺する。腫瘍サイズは、処置の最初の1週間後に減少することが観察される。処置の中止後、動物を腫瘍の再成長に関して継続的にモニターしてもよい。N87マウス異種移植片in vivoスクリーニングモデルにおけるADC#T1および#T3の試験の結果を図32に示す。結果は、K334Cなどの好ましい部位へのLP#3の結合によって、in vivo有効性の改善が起こり得ることを説明している。有効性の改善はおそらく、ADC#T1(従来のヒンジコンジュゲート)と比較してADC#T3(334Cコンジュゲート)のADC安定性が改善された結果である。ADC#T3の有効性は、ADC#T3がADC#T1のDARの半分であるという事実にもかかわらず、ADC#T1より有意に高いことに注目されたい。
抗EDB抗体を使用した部位特異的ADC
本実施例において、抗EDB抗体に基づくADCの有効性およびPKプロファイルを調べた。例示的な抗EDB抗体であるL19の配列を表33に示す。本実施例に提供するデータはまた、ある特定の変異(L19の結合親和性に影響を及ぼさなかった)が導入されたL19変異体も含む。これらの変異体のCDR配列は、L19の配列と同一である。例えば、EDB−(H16−K222R)は、トランスグルタミナーゼベースのADCコンジュゲーションのために使用されるL19変異体である。これらのADCのさらなる詳細、およびEDBを標的とするADCは一般的に、2016年10月17日に提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許仮出願第62/409,081号に詳細に記載されている。
抗EDB抗体およびADCのEDBに対する相対的結合を評価するために、MaxiSorp 96ウェルプレートを0.5または1μg/mヒト7−EDB−89のPBS溶液でコーティングし、軽く振とうさせながら4℃で一晩インキュベートした。プレートを空にした後、PBS 200μlで洗浄し、ブロッキング緩衝液(ThermoScientific)100μlによって室温で3時間ブロックした。ブロッキング緩衝液を除去してウェルをPBSで洗浄し、ELISAアッセイ緩衝液(EAB;0.5% BSA/0.02% Tween−20/PBS)で連続希釈(4倍)した抗EDB抗体またはADC 100μlと共にインキュベートした。プレートの最初の列は空のままとし、プレートの最後の列をブランク対照としてEABを満たした。プレートを室温で3時間インキュベートした。試薬を除去し、プレートを0.03% Tween−20のPBS溶液(PBST)200μlで洗浄した。EABで1:5000に希釈した抗ヒトIgG−Fc−HRP(Thermo/Pierce)100μlをウェルに添加して、室温で15分間インキュベートした。プレートをPBST 200μlで洗浄した後、BioFX TMB(Fisher)100μlを添加して、室温で4分間発色させた。反応を0.2N硫酸100μlによって停止させ、450nmでの吸光度をVictorプレートリーダー(Perkin Elmer,Waltham,MA)で読み取った。
細胞培養。WI38−VA13は、ATCCから得たSV40形質転換ヒト肺線維芽細胞であり、10%FBS、1% MEM非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウム、100単位/mlペニシリン−ストレプトマイシン、および2mMGlutaMaxを補充したMEMイーグル培地(Cell−Gro)中で維持する。HT29は、ヒト結腸直腸癌(ATCC)に由来し、10%FBSおよび1%グルタミンを補充したDMEM培地中で維持する。
抗EDB ADCを、細胞株異種移植片(CLX)、患者由来異種移植片(PDX)、および同系の腫瘍モデルにおいて評価した。EDB+FNの発現を、本明細書において既に記載したように免疫組織化学(IHC)アッセイを使用して検出した。
従来のコンジュゲートEDB−L19−vc0101(ADC1)および部位特異的コンジュゲートEDB−mut1(kK183C−K290C)−vc−0101(ADC4)コンジュゲート抗体薬物コンジュゲートの曝露をそれぞれ、カニクイザルに5または6mg/kg用量のいずれかを静脈内(IV)にボーラス投与後に決定した。総抗体(総Ab、コンジュゲートmAbおよび非コンジュゲートmAbの両方の測定)、ADC(少なくとも1つの薬物分子にコンジュゲートされたmAb)の濃度を、リガンド結合アッセイ(LBA)を使用して測定し、放出されたペイロード0101の濃度を、質量分析を使用して測定した。総AbおよびADC濃度の定量は、蛍光検出を伴うGyrolab(登録商標)ワークステーションを使用するリガンド結合アッセイ(LBA)によって行った。使用したビオチン化捕捉タンパク質はヒツジ抗hlgGであり、検出抗体は、総抗体に関してAlexa Fluor 647ヤギ抗hlgGであったか、またはADCに関してAlexa Fluor 647抗0101mAbであった(データは、Watson v7.4 LIMSシステムによって処理した)。非コンジュゲートペイロード分析のためにタンパク質沈殿を使用してin vivo試料を調製し、ポジティブTurbo Ionsprayエレクトロスプレーイオン化(ESI)および多重反応モニタリング(MRM)モードを使用してAB Sciex API5500(QTRAP)質量分析器に注入した。検体および重水素内部標準に関してそれぞれ、743.6→188.0および751.6→188.0のトランジションを使用した。データ獲得および処理は、分析ソフトウェアバージョン1.5.2(Applied Biosystems/MDS Sciex,Canada)を使用して実施した。
従来のEDB−L19−vc0101(ADC1)および部位特異的コンジュゲートEDB−mut1(kK183C−K290C)−vc−0101(ADC4)の非臨床安全性プロファイルを、Wistar−Hanラットおよびカニクイザルにおける探索的反復用量(Q3W×3)試験において特徴付けした。ラットおよびカニクイザルは、実施例2において証明したように、ヒトEDB+FNとの100%タンパク質配列相同性、ならびに、Biacoreアッセイによるラット、ヒト、およびサルに対する抗体EDB−L19(Ab1)および抗体EDB−mut1(kK183C−K290C)(Ab4)の類似の結合親和性により、毒性評価に関して薬理学的に適切な非臨床種であると考えられた。
腫瘍抗原を標的とする抗体を有する部位特異的ADC
24.1. 部位特異的ADCコンジュゲートの生成
24.1.1 二重cys変異体(kK183C+K290C)の生成
二重cys変異体kK183C+K290C媒介部位特異的薬物コンジュゲーションが従来の抗体−薬物コンジュゲートと比較して有意な利点を付与することを確認するために、腫瘍関連抗原に対する別の抗体、抗体X(本明細書において以降X)を調べた。抗体Xは、そのマウス親抗体からヒト化された。オーリスタチン0101との部位特異的抗体薬物コンジュゲートを調製するために、本発明者らは、カッパ軽鎖においてkK183C変異を有し、hlgG1重鎖定常領域にK290C変異を有するX−hlgG1/カッパを生成した。抗体Xおよびその二重cys変異体型の両方のタンパク質調製物、X(kK183C+K290C)を生成し、その標的抗原に対するその相対的結合活性を、競合的ELISAにおいて評価した。このアッセイにおいて、抗体Xおよびcys変異体X(kK183C+K290C)を、ELISAプレート上に固定した標的抗原に対する結合に関して共通の親抗体と競合する能力に関して試験した。図41に示すように、抗体XおよびX(kK183C+K290C)は、標的抗原に対して同等の競合的結合活性を有し、重鎖および軽鎖の定常領域におけるcys変異が、標的抗原に対する抗体の結合活性に影響を及ぼさないことを示した。
競合的ELISA。96ウェルプレート(高結合CoStarプレート)を、標的抗原−Fc融合タンパク質でコーティングした。ブロッキング緩衝液(PBST中の1%ウシ血清アルブミン)で1〜3倍連続希釈した抗体Xおよびcys変異体X(kK183C+K290C)溶液を、ビオチン化親抗体の一定濃度の存在下でプレートにアプライした。2時間インキュベーション後、プレートを洗浄し、ブロッキング緩衝液で1:5000希釈したHRPコンジュゲートストレプトアビジン(Southern Biotech)をアプライした。ストレプトアビジンとのインキュベーションを40分間行った後、プレートをTMB溶液によって10分間顕色させた。次に、顕色反応を、0.18M H2SO4を添加することによって停止させ、450nmでの吸光度を測定した。データのプロッティングおよび分析を、Microsoft ExcelおよびGraphpad−Prismソフトウェアによって実施した。
24.1.2.1 従来のADC(X−vc0101)の生成
従来のADCを、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)による抗体Xの部分的還元を介した後に、還元されたシステイン残基とマレイミド機能性リンカー−ペイロードvc0101との反応によって調製した。特に、抗体を、100mM HEPES緩衝液、pH7.0中の2.2モル過剰量のTCEPおよび1mMジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)の添加を介して37℃で2時間、部分的に還元した。次に、vc0101を、反応混合物にリンカー−ペイロード/抗体比7:1で添加し、15体積%ジメチルアセトアミド(DMA)の存在下、25℃でさらに1時間反応させた。N−エチルマレイミド(NEM)を添加して、非反応チオールをキャップした後、L−システインを添加して、任意の未反応のリンカー−ペイロードをクエンチした。反応混合物をPBS、pH7.4中で一晩透析し、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC、AKTA avant,Superdex 200樹脂)によって精製した。精製ADCを20mMヒスチジン、85mg/mLスクロース、pH5.8に緩衝液交換し、−70℃で保存した。ADCを、分析的SECを介して純度に関して特徴付けし、薬物抗体比(DAR)を計算するために、HICおよびLC−ESI MSを介して特徴付けした。タンパク質濃度を、UV分光法を介して決定した。
操作された二重cys変異体、X(kK183C+K290C)を、100mM HEPES緩衝液、pH7.0、および1mM DTPA中で12倍モル過剰量のTCEPによって37℃で6時間、完全に還元した後、脱塩によって過剰量のTCEPを除去した。還元した抗体を2mMデヒドロアスコルビン酸(DHA)中、4℃で16時間インキュベートして、鎖間ジスルフィド結合を変化させた。脱塩後、マレイミド機能性リンカー−ペイロードvc0101をリンカー−ペイロード/抗体モル比10:1で添加し、15体積%ジメチルアセトアミド(DMA)の存在下、25℃でさらに2時間反応させた。反応混合物を脱塩し、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC、AKTA avant、ブチルHP樹脂)を介して精製した。精製ADCを、20mMヒスチジン、85mg/mLスクロース、pH5.8に緩衝液交換し、−70℃で保存した。ADCを、SECを介して純度に関して特徴付けし、DARを計算するためにHIC、逆相UPLCおよびLC−ESIを介して特徴付けした。タンパク質濃度を、UV分光計を介して決定した。
試料をPBSによっておよそ1mg/mlに希釈することにより、化合物をHIC分析のために調製した。試料を、TSK−GELブチルNPRカラム(4.6×3.5mm、孔径2.5μm;Tosoh Biosciences、パーツ番号14947)を備えたAgilent 1200 HPLCに15μlを自動注入することによって分析した。システムは、サーモスタットを備えたオートサンプラー、カラムヒーター、およびUV検出器を含む。以下のような勾配方法を使用した:移動相A:1.5M硫酸アンモニウム、50mMリン酸水素二カリウム(pH7);移動相B:20%イソプロピルアルコール、50mMリン酸水素二カリウム(pH7);T=0分、100%A;T=12分、0%A。
担癌動物にADC X−vc0101(従来のコンジュゲート)およびADC X(kK183C+K290C)−vc0101の3mg/kgを投与すると、候補薬物の最後の投与後15日まで両方の群において腫瘍の縮小が起こり、平均腫瘍体積はそれぞれ、60mm3および53mm3であった。ビヒクル群を安楽死させた試験日26日目まで、両方の処置群は、一貫した腫瘍の縮小を示した。47〜58日目では、従来のコンジュゲート群の動物5匹中2匹が処置の効果を受けず、急速な成長を示したが、X(kK183C+K290C)−vc0101は、一貫して腫瘍の縮小を示した。58日目での従来のコンジュゲートおよびADC X(kK183C+K290C)−vc0101の平均腫瘍体積はそれぞれ、825mm3および23mm3であった(表41および図42)。
腫瘍異種移植片を、5〜8週齢の7匹の雌性無胸腺ヌードマウスのコホートにおいて、10%ウシ胎児血清(HyClone#SH30088.03HI)を含むイーグル最小基本培地(ATCC、カタログ番号30−2003)培養培地により作製し、50% Matrigel(BD Biosciences、カタログ番号356234)に懸濁させた5×106個のCalu−6(ATCC、カタログ番号HTB−56)ヒト肺腫瘍細胞を、0.1ml/マウスの容量で右脇腹に皮下注射することにより開始した。平均腫瘍サイズが100〜150mm3に達すると、試験物質の投与を開始し、腫瘍体積は、「b」が短径であり「a」が長径である、(mm3)=(a×b2/2)として計算した。腫瘍体積および体重データを週に2回収集した。血液試料(各10μl)を、初回投与の30時間後および最後(4回目)の投与の30時間後に、各群2匹のマウスから採取した。血液をHBS−EP緩衝液190μL中で希釈し、直ちに−80℃で保存した。最後(4回目)の投与の30時間後に、腫瘍塊を、血液を採取した同じ動物において剖検により採取し、瞬間凍結した。
X−vc0101およびX(kK183C+K290C)−vc01101は、6mg/kgの同じ用量レベルでCmax、曝露(AUC)、および半減期(t1/2)を含む、同等のPK/TKプロファイルを示した(表42)。総AbおよびADCに関して類似の曝露レベル(すなわち、AUC)が、X−vc0101およびX(kK183C+K290C)−vc0101の両方に関して6mg/kgで観察され、ならびにX(kK183C+K290C)−vc0101に関しては、曝露がより高いレベルに達した9および12mg/kgのさらに高い用量で観察された。このことは、動物に投与したADCが、両方の化合物に関して実験の過程を通してほぼ無傷で残ったこと、ならびに両方の化合物がin vivoで類似の安定性を有したことを示している。
従来(X−vc0101)または部位特異的(X(kK183C+K290C)−vc0101)抗体薬物コンジュゲート(ADC)の曝露を、X−vc0101の6mg/kgまたはX(kK183C+K290C)−vc0101)の6、9、および12mg/kgのいずれかをカニクイザルにIVボーラス投与後に決定した。血漿試料を投与前、各用量のIV投与の0.25、6、24、72、168、336、および504時間後に採取した。総抗体(総Ab、コンジュゲートmAbおよび非コンジュゲートmAbの両方の測定)、およびADC(少なくとも1つの薬物分子にコンジュゲートされたmAb)の濃度を、リガンド結合アッセイ(LBA)を使用して決定した。それぞれの用量の薬物動態(PK)/毒性動態(TK)パラメータを、X−vc0101およびX(kK183C+K290C)−vc0101の両方に関する総AbおよびADCの濃度対時間プロファイルから計算した(表42)。
2つの独立した探索的毒性試験において、雄性および雌性カニクイザルに、3週間毎に1回IV投与した(試験日、1、22、および43日)。46日目(3回目の投与の3日後)、動物を安楽死させ、プロトコールに明記された血液および組織試料を採取した。臨床所見、臨床病理学、肉眼的および顕微鏡的病理評価を、生存時および剖検後に実施した。解剖学的病理評価に関して、組織病理学所見の重症度を主観的、相対的、試験特異的に記録した。
抗体1.1による部位特異的ADC
25.1. 部位特異的コンジュゲーションのための抗体1.1の調製
反応性システイン残基を通しての部位特異的コンジュゲーションのための1.1抗体を調製する方法は、PCT出願国際公開第2013/093809号に記載されるように一般的に実施した。カッパ軽鎖定常領域における1つの残基(Kabat番号付けスキームを使用してK183)およびIgG1重鎖定常領域における1つの残基(KabatのEUインデックスを使用してK290)を、部位指定変異誘発によってシステイン(C)残基に変更した。
コンジュゲーション試験のための1.1−kK183C−K290Cを産生するために、CHO細胞に、1.1−kK183C−K290CをコードするDNAをトランスフェクトして、安定な高い産生プールを、当技術分野で公知の標準的な手順を使用して単離した。3カラムプロセス、すなわち、プロテインAアフィニティ捕捉後にTMAEカラム、次いでCHA−TIカラムを使用して、濃縮されたCHOプール出発材料から1.1−kK183C−K290Cを単離した。これらの精製プロセスを使用した1.1−kK183C−K290C調製物は、分析的サイズ排除クロマトグラフィーによって決定すると98.6%の目的のピーク(POI)を含んだ(表44)。表44に示す結果は、プロテインA樹脂からの1.1−kK183C+K290Cの溶出後に、許容可能なレベルの高分子量種(HMMS)が検出されたこと、およびこの望ましくないHMMS種を、TMAEおよびCHA−TIクロマトグラフィーを使用して除去することができることを証明する。データはまた、ヒトIgG1定常領域におけるプロテインA結合部位が、290位(EUインデックス番号付け)での操作されたシステイン残基の存在によって変更されないことも証明した。
1.1−kK183C−K290Cに対するマレイミド機能性リンカー−ペイロードのコンジュゲーションを、100mM HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液)、pH7.0中の15倍モル過剰量のトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)および1mMジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)による37℃で6時間の抗体の完全な還元の後に、脱塩によって過剰量のTCEPを除去することによって行った。還元された1.1−kK183C−K290C抗体を1.5mMデヒドロアスコルビン酸(DHA)、100mM HEPES、pH7.0および1mM DTPAと共に4℃で16時間インキュベートし、鎖間ジスルフィド結合を変化させた。所望のリンカー−ペイロードを、リンカー−ペイロード/抗体モル比7で反応混合物に添加し、15体積%のジメチルアセトアミド(DMA)の存在下、25℃でさらに1時間反応させた。1時間のインキュベーション期間の後、6倍過剰量のL−Cysを添加して、任意の未反応のリンカー−ペイロードをクエンチした。反応混合物を、ブチル−sepharose HPカラム(GE Lifesciences)を使用する疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を介して精製した。方法は、結合のために1M KPO4、50mM Tris pH7.0を利用し、ADCを50mM Tris、pH7.0によって10CVで溶出した。ADCを、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を介して純度に関してさらに特徴付けし、薬物−抗体比(担持またはDAR)を計算するために疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、および液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析(LC−ESI MS)または逆相クロマトグラフィー(RP)を介して特徴付けした。それぞれの抗体のHIC保持時間で除算したADCのHIC保持時間の比である相対的保持時間(RRT)を計算することによって、ADCをそのそれぞれの抗体と比較した。タンパク質濃度を、UV分光法を介して決定した。表45に示す結果は、1.1−kK183C−K290C操作システイン抗体が、マレイミド機能性リンカー−ペイロードvc0101に効率的にコンジュゲートされ、予想されたおよび所望の数のペイロードを有する均質なADC(すなわち、DAR 3.9)を産生したことを示している。
25.4.1 熱安定性
示差走査熱量測定(DCS)を使用して、1.1−kK183C−K290C抗体および対応するAur−06380101部位特異的コンジュゲートの熱安定性を決定した。この分析に関して、20mMヒスチジン、pH5.8、8.5%スクロース、0.05mg/ml EDTA中で調合した試料を、オートサンプラーを備えたMicroCal VP−Capillary DSC(GE Healthcare Bio−Sciences,Piscataway,NJ)の試料トレイに分配し、10℃で5分間平衡にした後、100℃/時間の速度で110℃まで走査した。16秒間のフィルタリング期間を選択した。生データをベースラインで補正して、タンパク質濃度を標準化した。Originソフトウェア7.0(OriginLab Corporation,Northampton,MA)を使用して適切な転移数でデータをMN2−Stateモデルに適合させた。
1.1−kK183C−K290C抗体および対応するvc0101部位特異的コンジュゲートの純度および完全性を決定するために、非還元Caliperキャピラリーゲル電気泳動(Caliper LabChip GXII:Perkin Elmer Waltham,MA)分析を実施した。結果は、システイン操作抗体1.1−kK183C−K290C抗体が、%IgG>96%の良好な完全性を示し、アナログの部位特異的コンジュゲート調製物の断片化ADCの含有量が<8%であったことを示している。1.1−kK183C−K290C−vc0101部位特異的コンジュゲートの完全性は、代替法(すなわち、サイズ排除クロマトグラフィーと、疎水性相互作用クロマトグラフィーの比較)を使用して精製したEDB−(kK183C−K94R−K290C)−vc0101に関して観察された完全性より高く、表47に示すように従来のコンジュゲーション方法論を使用して調製したADC(すなわち、EDB−L19−vc0101)と比較して有意に改善された。これらの結果は、IgG1およびカッパ定常領域において操作されたシステインK290CおよびK183Cを介する部位特異的コンジュゲーションがそれぞれ、抗体定常領域内の内因性のシステインに対する従来のコンジュゲーション方法論を使用して調製したものと比較して有意に改善された完全性を有するADCを生じることを確認する。
部位特異的コンジュゲート1.1−kK183C+K290C−vc0101 ADCの曝露を、6または12mg/kgのいずれかをカニクイザルにIVボーラス投与後に決定した。総抗体(総Ab、コンジュゲートAbおよび非コンジュゲートAbの両方の測定)およびADC(少なくとも1つの薬物分子にコンジュゲートされたAb)の濃度を、リガンド結合アッセイ(LBA)を使用して測定した。
Claims (16)
- (a)HER2に特異的に結合する抗体、および、(b)治療剤を含む抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、抗体重鎖定常ドメインがKabatのEUインデックスの番号付けに従って290位に操作されたシステイン残基、または定常ドメインを配列番号61とアラインしたときに、配列番号61の残基60に対応する位置に操作されたシステイン残基を含み、抗体軽鎖定常ドメインがKabatの番号付けに従って183位に操作されたシステイン残基、または定常ドメインを配列番号63とアラインしたときに、配列番号63の残基76に対応する位置に操作されたシステイン残基を含み、治療剤が操作されたシステイン部位を介して抗体にコンジュゲートされている、ADC。
- 前記抗体重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、118、246、249、265、267、270、276、278、283、292、293、294、300、302、303、314、315、318、320、332、333、334、336、345、347、354、355、358、360、362、370、373、375、376、378、380、382、386、388、390、392、393、401、404、411、413、414、416、418、419、421、428、431、432、437、438、439、443、および444からなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基をさらに含む、請求項1に記載のADC。
- 前記抗体重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って、118、334、347、373、375、380、388、392、421、443、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置に操作されたシステイン残基をさらに含む、請求項1または2に記載のADC。
- 前記抗体重鎖定常ドメインが、KabatのEUインデックスの番号付けに従って334位に操作されたシステイン残基をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体軽鎖定常ドメインが、カッパ軽鎖定常ドメイン(CLκ)を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のADC。
- 前記抗体軽鎖定常ドメインが、ラムダ軽鎖定常ドメイン(CLλ)を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のADC。
- 前記治療剤が、細胞傷害剤、細胞分裂停止剤、化学療法剤、毒素、放射性核種、DNA、RNA、siRNA、microRNA、ペプチド核酸、非天然アミノ酸、ペプチド、酵素、蛍光タグ、ビオチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のADC。
- 前記治療剤が、リンカーを介して前記抗体にコンジュゲートされている、請求項1から7のいずれか一項に記載のADC。
- 前記リンカーが切断可能である、請求項8に記載のADC。
- 前記リンカーが、vc、mc、MalPeg6、m(H20)c、m(H20)cvc、またはそれらの組み合わせである、請求項8または9に記載のADC。
- 前記リンカーがvcである、請求項8から10のいずれか一項に記載のADC。
- 前記治療剤が、オーリスタチンまたはツブリシンである、請求項1から11のいずれか一項に記載のADC。
- 前記治療剤がオーリスタチンである、請求項1から12のいずれか一項に記載のADC。
- 前記オーリスタチンが、0101、8261、6121、8254、6780、0131、MMAD、MMAEおよびMMAFからなる群から選択される、請求項13に記載のADC。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載のADCと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載のADCまたは請求項15に記載の組成物の治療有効量を含む、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患または感染性疾患の処置剤。
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