JP2021014449A - Pd−1/cd3二重特異性タンパク質による血液がん治療 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性タンパク質(本明細書において、「PD-1およびCD3に各々特異的に結合することができる二重特異性タンパク質」と同義であり、これについても、「PD-1/CD3二重特異性タンパク質」と略記することがある。)を有効成分として含む、血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
[2] 当該二重特異性タンパク質が、PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体(以下、「PD-1/CD3二重特異性抗体」と略記することがある。)またはその抗体断片(以下、これらをあわせて「PD-1/CD3二重特異性抗体等」と略記することがある。)である、前項[1]記載の剤。
[3] 当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域1(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域1」を、VH-CDR1と略記することがある。)、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域2(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域2」を、VH-CDR2と略記することがある。)および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域の相補性決定領域3(以下、「重鎖可変領域の相補性決定領域3」を、VH-CDR3と略記することがある。)を有する重鎖可変領域(以下、「重鎖可変領域」を、VHと略記することがある。)、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有し、ここで、PD-1に特異的に結合する第一アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されていてもよい、前項[2]記載の剤。
[4] 当該二重特異性抗体等のCD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHを有し、ここで、CD3に特異的に結合する第二アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されていてもよい、前項[2]または[3]の何れか一項記載の剤。
[5] 当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVHを有する、前項[2]〜[4]の何れか一項記載の剤。
[6] 当該二重特異性抗体等のCD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHを有する、前項[2]〜[5]の何れか一項記載の剤。
[7] (i)当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)当該二重特異性抗体等のCD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[2]記載の剤。
[8] (i)当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)当該二重特異性抗体等のCD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[2]記載の剤。
[9] (i)当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)当該二重特異性抗体等のCD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[2]記載の剤。
[10] (i)当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)当該二重特異性抗体等のCD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[2]記載の剤。
[11] (i)当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)当該二重特異性抗体等のCD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[2]記載の剤。
[12] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(a)HYJ1LHで表されるアミノ酸配列[配列中、J1は、G(グリシン)またはA(アラニン)を表わし、ここで、J1が表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々アミノ酸の一文字略号を表わす。]からなるVH-CDR1、
(b)WJ2NTNTU2NPTX2AQGFTGで表されるアミノ酸配列[配列中、J2は、L(ロイシン)またはI(イソロイシン)を表わし、U2は、E(グルタミン酸)またはG(グリシン)を表わし、X2は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、ここで、J2、U2およびX2が各々表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR2、および
(c)GDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3Vで表されるアミノ酸配列[配列中、J3は、M(メチオニン)またはL(ロイシン)を表わし、U3は、H(ヒスチジン)またはY(チロシン)を表わし、X3は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、Z3は、D(アスパラギン酸)またはE(グルタミン酸)を表わし、ここで、J3、U3、X3およびZ3が各々表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR3を有するVHを有し、ならびに
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHを有する、当該剤。
[13] (a)J1はG(グリシン)を表わし、J2はL(ロイシン)を表わし、U2はE(グルタミン酸)を表わし、X2はF(フェニルアラニン)を表わし、J3はM(メチオニン)を表わし、U3はH(ヒスチジン)を表わし、X3はF(フェニルアラニン)を表わし、およびZ3はD(アスパラギン酸)を表わすか、
(b)J1はG(グリシン)を表わし、J2はI(イソロイシン)を表わし、U2はG(グリシン)を表わし、X2はY(チロシン)を表わし、J3はL(ロイシン)を表わし、U3はH(ヒスチジン)を表わし、X3はY(チロシン)を表わし、およびZ3はE(グルタミン酸)を表わすか、
(c)J1はA(アラニン)を表わし、J2はL(ロイシン)を表わし、U2はE(グルタミン酸)を表わし、X2はY(チロシン)を表わし、J3はM(メチオニン)を表わし、U3はY(チロシン)を表わし、X3はY(チロシン)を表わし、およびZ3はD(アスパラギン酸)を表わすか、または
(d)J1はA(アラニン)を表わし、J2はL(ロイシン)を表わし、U2はE(グルタミン酸)を表わし、X2はF(フェニルアラニン)を表わし、J3はM(メチオニン)を表わし、U3はH(ヒスチジン)を表わし、X3はF(フェニルアラニン)を表わし、およびZ3はD(アスパラギン酸)を表わす、前項[12]記載の剤。
[14] 当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワーク(以下、「フレームワーク」を、FRと略記することがある。)領域のうち、フレームワーク1(以下、FR1と略記することがある。)、フレームワーク2(以下、FR2と略記することがある。)およびフレームワーク3(以下、FR3と略記することがある。)領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1あるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応する、前項[2]〜[13]の何れか一項記載の剤。
[15] 当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームのVHのフレームワーク4(以下、「フレームワーク4」を、FR4と略記することがある。)領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cあるいはその体細胞突然変異を受けた当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列(但し、VH-CDR3領域に含まれるアミノ酸配列を除く。)からなる、前項[14]記載の剤。
[16] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置13のリシンがグルタミンに、位置16のアラニンがバリンに、または位置19のリシンがメチオニンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR1領域を含む、前項[14]または[15]記載の剤。
[17] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置37のバリンがロイシンに置換されたあるいは置換されていてもよいFR2領域を含む、前項[14]〜[16]の何れか一項記載の剤。
[18] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされ、当該体細胞突然変異により、配列番号21のアミノ酸配列中の位置77のセリンがスレオニンに、または位置84のシステインがセリンもしくはアスパラギンに各々置換されるか、あるいはそれらの任意の複数の組み合わせで置換されたあるいは置換されていてもよいFR3領域を含む、前項[14]〜[17]の何れか一項記載の剤。
[19] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR4領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cの体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子(但し、VH-CDR3領域をコードする遺伝子領域を除く。)にコードされ、そのFR4領域のアミノ酸配列(Trp-Gly-Lys-Gly-Thr-Thr*-Val-Thr-Val-Ser-Ser)(配列番号41)中のリシン(Lys)がグルタミンもしくはアスパラギンに、および/または*印のスレオニン(Thr)がロイシンに置換されたあるいは置換されていてもよい、前項[14]〜[18]の何れか一項記載の剤。
[20] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[19]の何れか一項記載の剤。
[21] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[11]の何れか一項記載の剤。
[22] CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[21]の何れか一項記載の剤。
[23] CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[21]の何れか一項記載の剤。
[24] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[6]の何れか一項記載の剤。
[25] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、
PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなり、
CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、当該剤。
[26] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[7]の何れか一項記載の剤。
[27] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[6]および[8]の何れか一項記載の剤。
[28] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[6]および[9]の何れか一項記載の剤。
[29] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[6]および[10]の何れか一項記載の剤。
[30] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[2]〜[6]および[11]の何れか一項記載の剤。
[31] 当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD3に特異的に結合する第二アームが、各々、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域1(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域1」を、VL-CDR1と略記することがある。)、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域2(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域2」を、VL-CDR2と略記することがある。)、および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域の相補性決定領域3(以下、「軽鎖可変領域の相補性決定領域3」を、VL-CDR3と略記することがある。)を有する軽鎖可変領域(以下、「軽鎖可変領域」を、「VL」と略記することがある。)を有する、前項[2]〜[30]の何れか一項記載の剤。
[32] 当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD3に特異的に結合する第二アームが、各々、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[2]〜[30]の何れか一項記載の剤。
[33] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、、ならびに
(B)CD3に特異的に結合する第二アームが、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、当該剤。
[34] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームが、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームのPD-1への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のPD-1への結合に交差競合する、当該剤。
[35] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームによるPD-1への結合が、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームもしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合される、当該剤。
[36] さらに、当該CD3に特異的に結合する第二アームが、(1)配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD3に特異的に結合する第二アームのCD3への結合または(2)当該VHおよびVLからなるCD3に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のCD3への結合に交差競合する、前項[34]または[35]記載の剤。
[37] CD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHを有する、前項[34]または[35]記載の剤。
[38] CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%、90%、95%、98%もしくは99%同一なアミノ酸配列からなる、前項[34]または[35]記載の剤。
[39] CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[34]または[35]記載の剤。
[40] CD3に特異的に結合する第二アームが、
(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを有する、前項[34]、[35]および[37]〜[39]の何れか一項記載の剤。
[41] CD3に特異的に結合する第二アームが、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[34]、[35]および[37]〜[39]の何れか一項記載の剤。
[42] 当該二重特異性抗体が、IgG抗体である、前項[2]〜[41]の何れか一項記載の剤。
[43] 前項[42]記載のIgG抗体が、IgG1抗体またはIgG4抗体である、前項[42]記載の剤。
[44] 前項[42]記載のIgG抗体が、IgG1抗体である、前項[42]記載の剤。
[45] 前項[42]記載のIgG抗体が、IgG4抗体である、前項[42]記載の剤。
[46] 当該IgG1抗体のFc受容体への結合が消失あるいは減弱された前項[44]記載の剤。
[47] 前項[44]記載のIgG1抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける235番目のロイシンが各々グリシンに置換され、および/または236番目のグリシンが各々アルギニンに置換された前項[44]記載の剤。
[48] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された前項[44]、[46]または[47]記載の剤。
[49] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンおよび366番目のスレオニンがともにリシンに置換された前項[44]、[46]または[47]記載の剤。
[50] 前項[44]および[46]〜[49]の何れか一項記載のIgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる447番目のリシンが各々欠如している、前項[44]および[46]〜[49]の何れか一項記載の剤。
[51] 当該IgG抗体の胎児性Fc受容体(以下、「FcRn」と略記することがある。)への結合が消失あるいは減弱した前項[42]〜[50]の何れか一項記載の剤。
[52] 当該IgG1抗体における2個の重鎖定常領域中の(1)EUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがグルタミン酸、プロリン、アルギニンもしくはアスパラギン酸に、(2)EUナンバリングシステムによる434番目のアスパラギンがロイシンに、および/または(3)EUナンバリングシステムによる438番目のグルタミンがグルタミン酸に各々置換された前項[44]、[46]〜[51]の何れか一項記載の剤。
[53] 当該IgG1抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがアスパラギン酸に各々置換された前項[44]、[46]〜[52]の何れか一項記載の剤。
[54] 前項[52]または[53]記載のIgG1抗体の血液中での半減期が、当該アミノ酸置換されていないもとの抗体に比べ短縮された前項[52]または[53]記載の剤。
[55] 前項[52]または[53]記載のIgG1抗体の血液中での半減期が、当該アミノ酸置換されていないもとの抗体に比べ、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%短縮された前項[52]または[53]記載の剤。
[56] 前項[45]記載のIgG4抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる228番目のセリンが各々プロリンに置換された前項[45]記載の剤。
[57] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号23、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[2]〜[42]、[44]、[46]、[47]および[49]〜[55]の何れか一項に記載の剤。
[58] CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号24、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52および配列番号53から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[2]〜[42]、[44]、[46]、[47]、[49]〜[55]および[57]の何れか一項に記載の剤。
[59] PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖および/またはCD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、前項[2]〜[58]の何れか一項記載の剤。
[60] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号23、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、
(B)PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含み、
(C)CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号24、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52および配列番号53から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、および
(D)CD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、当該剤。
[61] 当該二重特異性抗体等のPD-1に特異的に結合する第一アームは、抗PD-1抗体のVHおよびVLを含み、当該二重特異性抗体等のCD3に特異的に結合する第二アームは、抗CD3抗体のVHおよびVLを含む、前項[2]記載の剤。
[62] 当該抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188の何れかから選択される、前項[61]記載の剤。
[63] 当該抗CD3抗体が、Foralumab、Muromonab-CD3、Otelixizumab、TeplizumabおよびVisilizumabの何れかから選択される、前項[61]または[62]の記載の剤。
[64] PD-1およびCD3が、各々ヒトPD-1およびヒトCD3である、前項[1]〜[63]の何れか一項記載の剤。
[65] CD3が、CD3εである、前項[1]〜[64]の何れか一項記載の剤。
[66] 当該二重特異性抗体が、モノクローナル抗体である、前項[2]〜[65]の何れか一項記載の剤。
[67] 当該二重特異性抗体が、単離抗体である、前項[2]〜[66]の何れか一項記載の剤。
[68] 当該二重特異性タンパク質が、Scaffold分子または修飾型ペプチドである、前項[1]記載の剤。
[69] 当該Scaffold分子が、Adnectin、Affibody(登録商標)、Anticalin(登録商標)、Avimer、DARPin、LRRP、Affilin(登録商標)、AffitinまたはFynomerの形態であり、当該修飾型ペプチドが特殊環状ペプチド、Addbody(登録商標)またはMirabody(登録商標)の形態である、前項[68]記載の剤。
[70] 当該二重特異性タンパク質または当該二重特異性抗体もしくはその抗体断片が、標的細胞である血液がんのがん細胞に発現するPD-1およびエフェクター細胞であるリンパ球(例えば、T細胞リンパ球)に発現するCD3に各々特異的に結合する、前項[1]〜[69]の何れか一項記載の剤。
[71] 当該二重特異性タンパク質または当該二重特異性抗体もしくはその抗体断片が、標的細胞であるT細胞由来のがん細胞に発現するPD-1およびCD3に各々特異的に結合する、前項[1]〜[69]の何れか一項記載の剤。
[72] PD-1に特異的に結合する第一アームが、PD-1およびPD-L1間の相互作用を許容する、前項[1]〜[70]の何れか一項記載の剤。
[73] 当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫および骨髄増殖症候群から選択される1以上のがんである、前項[1]〜[72]の何れか一項記載の剤。
[74] 当該血液がんが悪性リンパ腫であり、悪性リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、前項[73]記載の剤。
[75] 悪性リンパ腫が非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫が、B細胞性非ホジキンリンパ腫またはT/NK細胞性非ホジキンリンパ腫である、前項[74]記載の剤。
[76] 非ホジキンリンパ腫がB細胞性非ホジキンリンパ腫であり、B細胞性非ホジキンリンパ腫が、前駆B細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ球芽性白血病、慢性Bリンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞性リンパ腫、脾原発辺縁帯B細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病・バリアント型、濾胞性リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特定型、脾びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、単クローン性B細胞リンパ球増加症、脾B細胞リンパ腫/白血病・分類不能型、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症・IgM型、μ重鎖病、λ重鎖病、α重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨孤在性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、原発性中枢神経系びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・下肢型、EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特定型、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性体腔液リンパ腫、HHV8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特異型、11q異常を伴うバーキット様リンパ腫、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫・非特異型またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うB細胞リンパ腫・分類不能型である、前項[75]記載の剤。
[77] 非ホジキンリンパ腫がT/NK細胞性非ホジキンリンパ腫であり、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫が、前駆T細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Tリンパ球性白血病、T細胞急性リンパ性白血病(T細胞リンパ芽球性白血病)、T細胞型大顆粒リンパ球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急速進行性NK細胞白血病、末梢性T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、分類不能末梢性T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、未分化大細胞(CD30陽性)リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管T細胞性リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾型γ−δT細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ホジキン様/ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人T細胞性リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、慢性NK細胞リンパ増殖異常症、小児全身性EBV陽性T細胞リンパ腫、種痘様水疱症様リンパ増殖異常症、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症関連T細胞リンパ腫、単形性上皮向性腸管T細胞リンパ腫、胃腸管緩徐進行性T細胞リンパ増殖異常症、肝脾T細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症、リンパ腫様丘疹症、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚γδT細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性T細胞リンパ腫、原発性皮膚先端型CD8陽性T細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小型/中型T細胞リンパ増殖性症、濾胞T細胞リンパ腫、濾胞ヘルパーT細胞形質を伴う節性末梢性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型、未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型または乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫である、前項[75]記載の剤。
[78] 悪性リンパ腫がホジキンリンパ腫であり、ホジキンリンパ腫が、古典的ホジキンリンパ腫(例えば、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型およびリンパ球減少型)または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫である、前項[74]記載の剤。
[79] 当該血液がんが白血病であり、白血病が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群または慢性骨髄性白血病である、前項[73]記載の剤。
[80] 当該血液がんが、小児の血液がんである、前項[1]〜[79]の何れか一項記載の剤。
[81] 非ホジキンリンパ腫がT/NK細胞性非ホジキンリンパ腫であり、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫が、末梢性T細胞リンパ腫または成人T細胞性リンパ腫である、前項[75]記載の剤。
[82] 当該血液がんが、他の抗がん薬による治療効果が不十分あるいは十分ではない血液がんである、前項[1]〜[81]の何れか一項記載の剤。
[83] 当該血液がんが、他の抗がん薬による治療後に増悪した血液がんである、前項[1]〜[82]の何れか一項記載の剤。
[84] 血液がん患者が、他の抗がん薬による治療歴のない、前項[1]〜[81]の何れか一項記載の剤。
[85] 当該血液がんが、再発性および/または難治性である、前項[1]〜[84]の何れか一項記載の剤。
[86] さらに、他の抗がん薬と併用される、前項[1]〜[85]の何れか一項記載の剤。
[87] 当該他の抗がん薬が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬)、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である、前項[82]、[83]または[86]記載の剤。
[88] 前項[87]記載の他の抗がん薬の何れか一以上の薬剤を投与される患者に投与されることを特徴とする、前項[86]または[87]記載の剤。
[89] 前項[87]記載の他の抗がん薬の何れか一以上の薬剤の投与後に投与されることを特徴とする、前項[86]または[87]記載の剤。
[90] 前項[87]記載の他の抗がん薬の何れか一以上の薬剤の投与前に投与されることを特徴とする、前項[86]または[87]記載の剤。
[91] ステロイド薬とともに投与されることを特徴とする、前項[1]〜[85]の何れか一項記載の剤。
[92] ステロイド薬の投与後に投与されることを特徴とする、前項[1]〜[85]何れか一項記載の剤。
[93] 静脈内注射用の前項[1]〜[85]何れか一項記載の剤。
[94] 前項[1]〜[72]の何れか一項に記載の二重特異性タンパク質または二重特異性抗体もしくはその抗体断片を有効成分として含む、血液がん細胞増殖抑制剤。
[1−1] 前項[1]〜[72]の何れか一項に記載の二重特異性タンパク質または二重特異性抗体もしくはその抗体断片の有効量を患者に投与することからなる、血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療方法。
[2−1] 血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に使用される、前項[1]〜[72]の何れか一項に記載の二重特異性タンパク質または二重特異性抗体もしくはその抗体断片。
[3−1] 血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療のための医薬の製造における、前項[1]〜[72]の何れか一項に記載の二重特異性タンパク質または二重特異性抗体もしくはその抗体断片の使用。
[4−1] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物であって、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVH、ならびに
(F)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含み、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHならびに
(B)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含む、当該医薬組成物。
[4−2] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[4−1]記載の医薬組成物。
[4−3] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[4−1]記載の医薬組成物。
[4−4] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[4−1]記載の医薬組成物。
[4−5] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[4−1]記載の医薬組成物。
[4−6] (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、前項[4−1]記載の医薬組成物。
[4−7] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[4−1]記載の医薬組成物。
[4−8] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[4−1]または[4−2]記載の医薬組成物。
[4−9] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[4−1]または[4−3]記載の医薬組成物。
[4−10] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[4−1]または[4−4]記載の医薬組成物。
[4−11] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[4−1]または[4−5]記載の医薬組成物。
[4−12] PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、前項[4−1]または[4−6]記載の医薬組成物。
[4−13] PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD3に特異的に結合する第二アームが、各々、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、前項[4−1]〜[4−12]の何れか一項記載の医薬組成物。
[4−14] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、、ならびに
(B)CD3に特異的に結合する第二アームが、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、当該医薬組成物。
[4−15] 当該二重特異性抗体が、IgG抗体である、前項[4−1]〜[4−14]の何れか一項記載の医薬組成物。
[4−16] 当該IgG抗体が、IgG1抗体である、前項[4−15]記載の医薬組成物。
[4−17] 当該IgG1抗体のFc受容体への結合が消失あるいは減弱された、前項[4−16]記載の医薬組成物。
[4−18] 当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける235番目のロイシンが各々グリシンに置換され、および/または236番目のグリシンが各々アルギニンに置換された、前項[4−16]記載の医薬組成物。
[4−19] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された、前項[4−16]〜[4−18]の何れか一項記載の医薬組成物。
[4−20] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換された、前項[4−16]〜[4−18]の何れか一項記載の医薬組成物。
[4−21] 当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる447番目のリシンが各々欠如している、前項[4−16]〜[4−20]の何れか一項記載の医薬組成物。
[4−22] PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[4−1]〜[4−16]の何れか一項記載の医薬組成物。
[4−23] CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号24のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、前項[4−1]〜[4−16]および[4−22]の何れか一項記載の医薬組成物。
[4−24] PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖および/またはCD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、前項[4−1]〜[4−23]の何れか一項記載の医薬組成物。
[4−25] PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号23のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、
(B)PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含み、
(C)CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号24のアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、および
(D)CD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、当該医薬組成物。
[4−26] さらに、薬学的に許容できる担体を含む、前項[4−1]〜[4−25]の何れか一項記載の医薬組成物。
本明細書において、「PD-1に特異的に結合する第一アーム」(以下、「第一アーム」と略記することがある。)は、本発明にかかる二重特異性タンパク質の一部であるか、あるいはそれ自体単体として存在するかに関わらず、PD-1に特異的に結合するタンパク質であり、当該二重特異性タンパク質が二重特異性抗体である場合、当該第一アームは、抗体あるいは抗体断片の一部に含まれるか、あるいは一部ではなく、それ自体単体として存在するか否かにかかわらず、少なくとも、PD-1に特異的に結合する抗体(以下、抗PD-1抗体と略記することがある。)のVHおよびVLを含み、PD-1に特異的に結合することができる抗体部分を意味する。例えば、このような第一アームには、抗PD-1抗体の抗原結合部位を構成するVHおよびVLからなる抗体のFv部、当該VHおよびVLを含む抗体のFab′部およびFab部もこれに含まれる。ここで、「PD-1に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でPD-1に対して直接結合することができ、少なくとも、CD28、CTLA-4およびICOSなどの、所謂、CD28ファミリー受容体に属するほかの受容体メンバーには実質的に結合しない特徴として使用される。また、「PD-1に特異的に結合する抗体」あるいは「抗PD-1抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味するが、好ましくは、そのモノクローナル抗体である。
(a)HYJ1LHで表されるアミノ酸配列[配列中、J1は、G(グリシン)またはA(アラニン)を表わし、ここで、J1が表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々アミノ酸の一文字略号を表わす。]からなるVH-CDR1、
(b)WJ2NTNTU2NPTX2AQGFTGで表されるアミノ酸配列[配列中、J2は、L(ロイシン)またはI(イソロイシン)を表わし、U2は、E(グルタミン酸)またはG(グリシン)を表わし、X2は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、ここで、J2、U2およびX2が各々表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR2、ならびに
(c)GDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3Vで表されるアミノ酸配列[配列中、J3は、M(メチオニン)またはL(ロイシン)を表わし、U3は、H(ヒスチジン)またはY(チロシン)を表わし、X3は、F(フェニルアラニン)またはY(チロシン)を表わし、Z3は、D(アスパラギン酸)またはE(グルタミン酸)を表わし、ここで、J3、U3、X3およびZ3が各々表わす、あるいはその他のアルファベットは、各々上記と同じ意味を表わす。]からなるVH-CDR3を有するVHを有するものが挙げられる。ここで、好ましい「PD-1に特異的に結合する第一アーム」の態様としては、例えば、
(1a)そのVH-CDR1であるHYJ1LH配列中のJ1がG(グリシン)を表わし、そのVH-CDR2であるWJ2NTNTU2NPTX2AQGFTG配列中のJ2がL(ロイシン)を、U2がE(グルタミン酸)を、X2がF(フェニルアラニン)を各々表わし、そのVH-CDR3であるGDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3V配列中のJ3がM(メチオニン)を、U3がH(ヒスチジン)を、X3がF(フェニルアラニン)を、Z3がD(アスパラギン酸)を各々表わす、各々VH-CDRを有するVH、
(2a)そのVH-CDR1であるHYJ1LH配列中のJ1がG(グリシン)を表わし、そのVH-CDR2であるWJ2NTNTU2NPTX2AQGFTG配列中のJ2がI(イソロイシン)を、U2がG(グリシン)を、X2がY(チロシン)を各々表わし、そのVH-CDR3であるGDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3V配列中のJ3がL(ロイシン)を、U3がH(ヒスチジン)を、X3がY(チロシン)を、Z3がE(グルタミン酸)を各々表わす、各々VH-CDRを有するVH、
(3a)そのVH-CDR1であるHYJ1LH配列中のJ1がA(アラニン)を表わし、そのVH-CDR2であるWJ2NTNTU2NPTX2AQGFTG配列中のJ2がL(ロイシン)を、U2がE(グルタミン酸)を、X2がY(チロシン)を各々表わし、そのVH-CDR3であるGDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3V配列中のJ3がM(メチオニン)を、U3がY(チロシン)を、X3がY(チロシン)を、Z3はD(アスパラギン酸)を各々表わす、各々VH-CDRを有するVH、または
(4a)そのVH-CDR1であるHYJ1LH配列中のJ1がA(アラニン)を表わし、そのVH-CDR2であるWJ2NTNTU2NPTX2AQGFTG配列中のJ2がL(ロイシン)を、U2がE(グルタミン酸)を、X2がF(フェニルアラニン)を各々表わし、そのVH-CDR3であるGDJ3VVPTTIWNYYU3X3MZ3V配列中のJ3がM(メチオニン)を、U3がH(ヒスチジン)を、X3がF(フェニルアラニン)を、Z3がD(アスパラギン酸)を各々表わす、各々VH-CDRを有するVHを有するものが挙げられる。
(2b)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(3b)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、
(4b)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVH、ならびに
(5b)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を含むVHから選択される何れか一つのVHを有するものが挙げられる。
本明細書において、「CD3に特異的に結合する第二アーム」(以下、「第二アーム」と略記することがある。)とは、本発明にかかる二重特異性タンパク質の一部であるか、あるいはそれ自体単体として存在するかに関わらず、CD3に特異的に結合するタンパク質であり、当該二重特異性タンパク質が二重特異性抗体である場合、当該第二アームは、抗体あるいは抗体断片の一部に含まれるか、あるいは一部ではなく、それ自体単体として存在するか否かにかかわらず、少なくとも、CD3に特異的に結合する抗体(以下、抗CD3抗体と略記することがある。)のVHおよびVLを含み、CD3に特異的に結合することができる抗体部分を意味する。例えば、このような第二アームには、抗CD3抗体の抗原結合部位を構成するVHおよびVLからなる抗体のFv部、当該VHおよびVLを含む抗体のFab′部およびFab部もこれに含まれる。ここで、「CD3に特異的に結合する」とは、少なくとも、1x10-5M、好ましくは1x10-7M、より好ましくは1x10-9Mより高い親和性(解離定数(Kd値))を有する結合活性でCD3に対して直接結合することができ、他のタンパク質には実質的に結合しない特徴として使用される。また、「CD3に特異的に結合する抗体」あるいは「抗CD3抗体」における「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された2つの重鎖および2つの軽鎖からなる完全長の抗体を意味するが、好ましくは、そのモノクローナル抗体である。
(A)上記(1a)〜(4a)または(1b)〜(5b)から選択される何れかで示されるVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、その保存的アミノ酸)に置換されていてもよいVH、および
(B)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含む共通軽鎖のVLを有し、ならびに
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(C)上記(1c)で示されるVHにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3から選択される何れか一つまたは複数のCDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸(好ましくは、保存的アミノ酸)に置換されていてもよいVH、および
(D)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含む共通軽鎖のVLを有することを特徴とする、PD-1/CD3二重特異性抗体が挙げられる。
(A)上記(1a)〜(4a)または(1b)〜(5b)から選択される何れか一つのVH、および
(B)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含む共通軽鎖のVLを有し、ならびに
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(C)上記(1c)で示されるVH、および
(D)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を含む共通軽鎖のVLを有することを特徴とする、PD-1/CD3二重特異性抗体が挙げられる。
(A)配列番号1〜5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなる共通軽鎖のVLを有し、ならびに、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなる共通軽鎖のVLを有することを特徴とする、PD-1/CD3二重特異性抗体が挙げられる。
この別の態様としてより好ましくは、例えば、PD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)配列番号1〜5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVH、および
(B)配列番号25のアミノ酸配列からなる共通軽鎖のVLを有し、ならびに、
CD3に特異的に結合する第二アームが、
(C)配列番号36のアミノ酸配列からなるVH、および
(D)配列番号25のアミノ酸配列からなる共通軽鎖のVLを有することを特徴とする、PD-1/CD3二重特異性抗体が挙げられる。
本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性タンパク質のうち、特に、二重特異性抗体およびその抗体断片は、WO2014/051433、WO2013/157953あるいはWO2013/157954に開示された方法でも製造することができる。
本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性タンパク質は、血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に有用である。
本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性タンパク質は、注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる場合、当該注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また、用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように、薬学的に許容できる担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液)等を用いることができる。
さらに、本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性タンパク質は、血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療に使用される他の薬剤とともに組み合わせて使用してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて使用する場合(併用)の投与形態には、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性タンパク質と他の薬剤を別々に投与する場合には、一定期間同時投与し、その後、PD-1/CD3二重特異性タンパク質のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性抗体等を先に投与し、その投与終了後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、その投与終了後に本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性タンパク質を後に投与してもよく、各々の投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性タンパク質を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
また、本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性タンパク質は、ステロイド薬(例えば、コルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、フルドロコルチゾン酢酸エステル、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、ハロプレドン酢酸エステル、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンシペシル酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンパルミチン酸エステル、デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルナトリウム、パラメタゾン、パラメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルおよびベタメタゾンリン酸エステルナトリウム等)と組み合わせて使用してもよい。
本発明にかかるPD-1に特異的に結合する第一アームが抗体部分を構成する場合それらを取得する方法として、MeMo(登録商標)マウス(WO2009/157771参照)に組換ヒトPD-1タンパク質を免疫する方法を選択した。MeMo(登録商標)マウスは、非組換ヒト重鎖V遺伝子領域、D遺伝子領域およびJ遺伝子領域ならびに組換ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子を含む遺伝子断片が、マウス定常領域遺伝子に連結されるように遺伝子改変されたマウスであり、抗体の標的タンパクを直接免疫することによって、多様性を有する重鎖と共通軽鎖からなる抗体を産生させることができる。
実施例1にて調製したDNAを使用して、イムノグロブリン重鎖可変領域ファミリーに特異的なプライマーを用いてPCR反応を行った。同PCR産物を制限酵素SfiIとXhoIで切断した後、同制限酵素を用いて切断したMV1473ファージミドベクター[共通軽鎖をコードする遺伝子(ヒトκ軽鎖IgVκ1-39*01/IGJκ1*01生殖細胞系列型遺伝子)を含む]に挿入し、同ライブラリーを構築した。
ヒトPD-1-Fc融合タンパク質、ヒトPD-1-Hisタグ融合タンパク質、カニクイザルPD-1-Hisタグ融合タンパク質またはマウスPD-1-Hisタグ融合タンパク質をコートさせたプレートを用いて、PD-1への結合性に基づいたファージセレクションを実施した。ヒトPD-1-Fc融合タンパク質を用いた場合、ファージとインキュベーションする間、ヒトIgG(SIGMA、型番I4506)を添加することによって、Fc反応性クローンを吸収した。ヒトPD-1、カニクイザルPD-1およびマウスPD-1に結合する結合ファージが濃縮された。カニクイザルPD-1発現HEK293T細胞株でのセレクションにより、カニクイザルPD-1に結合するファージが濃縮された。セレクションによって得られたファージで形質転換させた大腸菌株TG1のクローンを取得し、マスタープレートを作製した。
実施例3のスクリーニングによって取得された陽性クローンの重鎖可変領域遺伝子のDNAシークエンスを実施した。解析されたDNA配列はスーパークラスター(CDR3が同一の長さであって、CDR3のアミノ酸配列が70%以上相同である一群)とクラスター(重鎖CDR3のアミノ酸配列が同一である一群)に分類した。924個のクローンが取得され、それらは146種のスーパークラスターおよび194種のクラスターに分類された。
分類された各々スーパークラスターから、以下の条件を満たす抗PD-1モノクローナル抗体クローンを選別し、単離した。
(1)CDR領域に高頻度に体細胞突然変異が導入され、
(2)使用頻度の高いVHの生殖細胞系列型遺伝子を有し、および
(3)ヒトPD-1-Fc融合タンパク質に対する結合性スクリーニングにおいて高いシグナルが得られた。
クローンPD1-1およびPD1-4は、その重鎖可変領域のフレームワーク4に脱アミド化モチーフ(Asn-Gly)を含む。脱アミド化のリスクを低減した第一アームの取得を目的として、この脱アミド化モチーフを変換した変異体を作製した。クローンPD1-4のEUナンバリングシステムによる119番目のアスパラギン(Asn)が、公知の部位特異的変異法により、グルタミンとなるよう改変されたクローンPD1-5を作製し、単離した。同クローンもヒトPD-1発現CHO-S細胞に対する結合性はクローンPD1-4と同等であった。
WO2005/118635に記載された抗CD3抗体クローン15C3のVHおよびIGVK1-39/JK1共通軽鎖からなる抗CD3抗体クローンに基づき、さらにより荷電不均一性が低減された安定なCD3結合Fabを取得すべく、下記の方法にて、本発明にかかる「CD3に特異的に結合する第二アーム」を有する抗CD3抗体を取得した。
PD-1に特異的に結合する第一アームが抗体部分を構成する場合、その抗体の各々の重鎖を発現する発現ベクターは、実施例5にて選択した抗PD-1モノクローナル抗体クローンPD1-1〜PD1-5およびPD1-6の各々の重鎖可変領域をコードするDNAを、IgG1重鎖定常領域をコードするDNAに各々連結して作製した。一方、CD3に特異的に結合する第二アームの重鎖を発現する発現ベクターは、実施例7にて選択した抗CD3モノクローナル抗体クローンでCD3-2の重鎖可変領域をコードするDNAを、IgG1重鎖定常領域をコードするDNAに連結して作製した。ここで、それらの重鎖定常領域を発現する遺伝子には、PD-1に特異的に結合する第一アームの場合には、L351D/L368E変異(DE変異)を有するFc領域を発現するものを使用し、CD3に特異的に結合する第二アームの場合には、L351K/T366K変異(KK変異)を有するFc領域を発現するものを使用した。これら発現ベクターには、IGVK1-39/JK1共通軽鎖もともに発現するように、これをコードする遺伝子を含むように構築された。さらに、これらの重鎖定常領域を発現する遺伝子には、各々、Fcエフェクター活性を消失させるため、重鎖定常領域の235番目ロイシンがグリシンに、236番目グリシンがアルギニンに置換されて発現するように改変されており、さらに、翻訳後のプロセシングを回避するため、重鎖定常領域C末端447番目のリジンが欠失するよう改変されたものを使用した。これら発現ベクターを、ともに、Free Style 293F細胞に遺伝子導入し、培養上清中に抗体を産生させた。培養上清を回収し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにて処理することにより、本発明にかかるPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体である、クローンPD1-1(Bi)、クローンPD1-2(Bi)、クローンPD1-3(Bi)、クローンPD1-4(Bi)およびクローンPD1-5(Bi)を各々精製した。また、クローンPD1-6(Bi)についても、同様の方法にて作製された。なお、これらPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体クローンは、その作製において使用された抗PD-1モノクローナル抗体クローンPD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4およびPD1-5ならびにPD1-6に由来する、PD-1に特異的に結合する第一アームを有する点において、それら抗PD-1モノクローナル抗体クローンに各々対応している。
ヒトIgG1-Fc融合ヒトPD-1細胞外領域組換タンパク質または6×Hisタグ融合カニクイザルPD-1細胞外領域組換タンパク質を用いたBiacore(登録商標)測定にて、実施例8において取得したPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体の第一アームの、各PD-1組換タンパク質への結合親和性を評価した。なお、当該組換タンパク質の固定化には、Series S Sensor Chip CM5センサーチップ(GEヘルスケア、型番29-1049-88)を使用した。同様に、ヒトIgG1-Fc融合CD3δ/CD3ε細胞外領域組換タンパク質を用いたBiacore(登録商標)測定にて、同抗体の第二アームのCD3結合親和性を評価した。各クローンの第一アームのPD-1への結合親和性(Kd値)ならびに第二アームのCD3δ/CD3εへの結合親和性を図11に示す。
実施例8において取得したPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体がPD-1およびCD3に同時に各々特異的に結合することを確認した。
まず、ヒトCD3を発現しているヒトPD-1欠損Jurkat細胞株(ヒトT細胞株)に対して、クローンPD1-1(Bi)〜PD1-6(Bi)を各々添加し、氷上にて15分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、3倍量のビオチン標識した可溶性PD-1組換タンパク質(R&D systems、型番1086-PD-050)を添加し、氷上にて15分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、Alexa Fluor 488標識ストレプトアビジン(BioLegend、型番405235)1.25μg/mLを100μL添加して氷上にて15分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにて可溶性PD-1組換タンパク質の結合量を評価した。当該アッセイの結果を図12に示す。
実施例8において取得したPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体の第一アームのPD-1/PD-L1結合への影響を評価するため、同二重特異性モノクローナル抗体クローンと可溶性PD-L1組換タンパク質のPD-1への結合に関する競合結合アッセイを行った。まず、ヒトPD-1発現CHO-S細胞株に対してクローンPD1-1(Bi)〜PD1-6(Bi)を各々添加し、氷上にて30分間インキュベートした。さらに、1/20量のビオチン標識した可溶性PD-L1組換タンパク質(R&D systems,型番156-B7-100)を添加し、氷上にて30分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、PE標識ストレプトアビジン(BD Pharmingen,型番554061)を添加して氷上にて30分間インキュベートした。細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーにて可溶性PD-L1組換タンパク質の結合量を評価した。その結果を図13に示す。
実施例8において取得したPD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体各クローンPD1-1(Bi)〜PD1-5(Bi)のPD-1への結合に対するPD1-5(Bi)の交差競合性を評価するため、競合結合アッセイを行った。
健常人末梢血由来pan-T細胞(STEMCELL,型番ST-70024)(ヒトT細胞)を用いて、B細胞リンパ腫細胞株に対する細胞増殖抑制作用を評価した。U底96ウェルプレートにヒトT細胞と、Vybrant DiD Cell-Labeling Solution(Thermo Fisher,型番V22887)で標識したB細胞リンパ腫細胞株EB-1またはヒトPD-1強制発現SU-DHL-4を播種し、PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体であるクローンPD1-5(Bi)を添加して、48時間共培養した。各ウェルから細胞を回収し、Cell Viability Solutionで染色して、フローサイトメーターでDiD陽性生細胞数をカウントした。抗体非添加サンプルのDiD陽性生細胞数を100%として、PD1-5(Bi)添加サンプルのDiD陽性生細胞の減少率を細胞増殖抑制率として算出した。その結果を図15(A)および(B)各々に示す。PD1-5(Bi)添加によりいずれのB細胞リンパ腫細胞株も増殖抑制された。
健常人末梢血由来pan-T細胞(STEMCELL,型番ST-70024)(ヒトT細胞)を用いて、多発性骨髄腫細胞株に対する細胞増殖抑制作用を評価した。U底96ウェルプレートにヒトT細胞と、Vybrant DiD Cell-Labeling Solution(Thermo Fisher,型番V22887)で標識した多発性骨髄腫細胞株RPMI8226を播種し、PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体であるクローンPD1-5(Bi)を添加して、48時間共培養した。各ウェルから細胞を回収し、Cell Viability Solutionで染色して、フローサイトメーターでDiD陽性生細胞数をカウントした。抗体非添加サンプルのDiD陽性生細胞数を100%として、PD1-5(Bi)添加サンプルのDiD陽性生細胞の減少率を細胞増殖抑制率として算出した。その結果を図16に示す。PD1-5(Bi)添加によりRPMI8226が増殖抑制された。
健常人末梢血由来pan-T細胞(STEMCELL,型番ST-70024)(ヒトT細胞)を用いて、成人T細胞性リンパ腫細胞株に対する細胞増殖抑制作用を評価した。U底96ウェルプレートにヒトT細胞と、Vybrant DiD Cell-Labeling Solution(Thermo Fisher,型番V22887)で標識した成人T細胞性リンパ腫細胞株ILT-Matを播種し、PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体であるクローンPD1-5(Bi)を添加して、48時間共培養した。各ウェルから細胞を回収し、Cell Viability Solutionで染色して、フローサイトメーターでDiD陽性生細胞数をカウントした。抗体非添加サンプルのDiD陽性生細胞数を100%として、PD1-5(Bi)添加サンプルのDiD陽性生細胞の減少率を細胞増殖抑制率として算出した。その結果を図17に示す。PD1-5(Bi)添加によりILT-Matが増殖抑制された。
健常人末梢血由来pan-T細胞(STEMCELL,型番ST-70024)(ヒトT細胞)を用いて、急性T細胞性白血病細胞株に対する細胞増殖抑制作用を評価した。U底96ウェルプレートにヒトT細胞と、Vybrant DiD Cell-Labeling Solution(Thermo Fisher,型番V22887)で標識したヒトPD-1強制発現Jurkat(急性T細胞性白血病細胞株)を播種し、PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体であるクローンPD1-5(Bi)を添加して、48時間共培養した。各ウェルから細胞を回収し、Cell Viability Solutionで染色して、フローサイトメーターでDiD陽性生細胞数をカウントした。抗体非添加サンプルのDiD陽性生細胞数を100%として、PD1-5(Bi)添加サンプルのDiD陽性生細胞の減少率を細胞増殖抑制率として算出した。その結果を図18に示す。PD1-5(Bi)添加によりヒトPD-1強制発現Jurkatが増殖抑制された。
PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体クローンPD1-5(Bi)の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンを、各々グルタミン酸、プロリン、アルギニンおよびアスパラギン酸に置換した抗体クローンMut1、Mut2、Mut3およびMut4を、各々、アミノ酸置換に関する公知の技術に準じた方法にて作製した。さらに、同クローンPD1-5(Bi)の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける434番目のアスパラギンをロイシンに置換した抗体クローンMut5、438番目のグルタミンをグルタミン酸に置換した抗体クローンMut6を、同様の方法にて各々作製した。
次に、ヒトCD3ε/ヒトPD-1ノックインC57BL/6マウスを用いて、クローンMut4のin vivo血中動態を評価した。なお、ヒトCD3ε/ヒトPD-1ノックインC57BL/6マウスは、Genesis. 2009 Jun;47(6):414-22に記載された方法に準じて作製されたヒトCD3εノックインマウスおよびヒトPD-1ノックインマウスを、公知の方法により交配させることによって作製した。
健常人末梢血由来単核細胞(HemaCare,型番PB009C-1)(ヒトPBMC)を用いて、T細胞急性リンパ性白血病細胞株に対する細胞増殖抑制作用を評価した。U底96ウェルプレートにヒトPBMCと、Vybrant DiD Cell-Labeling Solution(Thermo Fisher,型番V22887)で標識したT細胞急性リンパ性白血病細胞株HPB-ALLを播種し、PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体であるクローンPD1-5(Bi)を添加して、72時間共培養した。各ウェルから細胞を回収し、Cell Viability Solutionで染色して、フローサイトメーターでDiD陽性生細胞数をカウントした。抗体非添加サンプルのDiD陽性生細胞数を100%として、PD1-5(Bi)添加サンプルのDiD陽性生細胞の減少率を細胞増殖抑制率として算出した。その結果を図22に示す。PD1-5(Bi)添加によりHPB-ALLが増殖抑制された。
健常人末梢血由来単核細胞(Precision for Medicine,型番93000-10M)(ヒトPBMC)を用いて、皮膚T細胞リンパ腫細胞株に対する細胞増殖抑制作用を評価した。U底96ウェルプレートにヒトPBMCと、Vybrant DiD Cell-Labeling Solution(Thermo Fisher,型番V22887)で標識した皮膚T細胞リンパ腫(菌状息肉症)細胞株MJを播種し、PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体であるクローンPD1-5(Bi)を添加して、72時間共培養した。各ウェルから細胞を回収し、SYTOX Green Dead Cell Stain(Thermo Fisher Scientific, 型番S34860)で染色して、フローサイトメーターでDiD陽性生細胞数をカウントした。抗体非添加サンプルのDiD陽性生細胞数を100%として、PD1-5(Bi)添加サンプルのDiD陽性生細胞の減少率を細胞増殖抑制率として算出した。PD1-5(Bi)添加により、皮膚T細胞リンパ腫細胞株MJが増殖抑制された。
ヒトPD-1強制発現SU-DHL-4、EB-1およびRPMI8226の各標的細胞に対する、PD-1/CD3二重特異性モノクローナル抗体クローンPD1−5(Bi)の細胞傷害活性を、実施例13および14に記載した方法に準じて各々測定し、そのEC50(ng/mL)を算出した。一方、これら標的細胞の表面に発現する1細胞当たりのPD-1分子数をフローサイトメーターで測定した。各標的細胞のPD-1分子数と細胞傷害活性のEC50との関係を散布図として図23に示す。なお、図中の破線は、非線形回帰分析(両対数モデル:Y = 10^(slope × logX + Yintercept)、Y:EC50 (ng/mL)、X:PD-1分子数、slope:直線の傾き、Yintercept:Y切片)に基づき算出されたものであり、図中の数式は、当該両対数モデルの数式に対応する。また、R2は決定係数を表す。
Claims (49)
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性タンパク質を有効成分として含む、血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤。
- 当該二重特異性タンパク質が、PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片である、請求項1記載の剤。
- 当該二重特異性抗体またはその抗体断片のPD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVH、ならびに
(F)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含み、
当該二重特異性抗体またはその抗体断片のCD3に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHならびに
(B)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含み、
ここで、PD-1に特異的に結合する第一アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されていてもよく、および/または、CD3に特異的に結合する第二アームにおける、VH-CDR1、VH-CDR2およびVH-CDR3の何れか一つまたは複数のVH-CDRにおいて、各々その任意の1〜5個のアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されていてもよい、請求項2記載の剤。 - 当該二重特異性抗体またはその抗体断片のPD-1に特異的に結合する第一アームが、
(A)(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(B)(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(C)(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、
(D)(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVH、ならびに
(E)(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHから選択される何れか一つのVH、ならびに
(F)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含み、
当該二重特異性抗体またはその抗体断片のCD3に特異的に結合する第二アームが、
(A)(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有するVHならびに
(B)(a)配列番号26のアミノ酸配列からなるVL-CDR1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列からなるVL-CDR2および
(c)配列番号28のアミノ酸配列からなるVL-CDR3を有するVLを含む、請求項2記載の剤。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号6のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号8のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項2〜4の何れか一項記載の剤。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号9のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号11のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項2〜4の何れか一項記載の剤。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号12のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号13のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号14のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項2〜4の何れか一項記載の剤。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号15のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号16のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号17のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項2〜4の何れか一項記載の剤。 - (i)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、
(a)配列番号18のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号19のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号20のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有し、
(ii)CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、
(a)配列番号37のアミノ酸配列からなるVH-CDR1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列からなるVH-CDR2および
(c)配列番号39のアミノ酸配列からなるVH-CDR3を有する、請求項2〜4の何れか一項記載の剤。 - PD-1に特異的に結合する第一アームのVHのFR1、FR2およびFR3領域が、生殖細胞系列型V遺伝子IGHV7-4-1の体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列に各々対応し、FR4領域が、生殖細胞系列型J遺伝子JH6cの体細胞突然変異を受けていてもよい当該遺伝子にコードされるアミノ酸配列(但し、VH-CDR3領域に含まれるアミノ酸配列を除く。)からなる、請求項2〜9の何れか一項記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、請求項2〜10の何れか一項記載の剤。
- CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列、または当該VHのアミノ酸配列と少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、請求項2〜11何れか一項記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームのVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項2または4記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号1のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項2、4または5記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号2のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項2、4または6記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号3のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項2、4または7記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号4のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項2、4または8記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームにおけるVHが、配列番号5のアミノ酸配列からなり、CD3に特異的に結合する第二アームにおけるVHが、配列番号36のアミノ酸配列からなる、請求項2、4または9記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよび/またはCD3に特異的に結合する第二アームが、各々、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、請求項2〜18の何れか一項に記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有し、、ならびに
(B)CD3に特異的に結合する第二アームが、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、当該剤。 - PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームが、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームのPD-1への結合もしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のPD-1への結合に交差競合する、当該剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、当該PD-1に特異的に結合する第一アームによるPD-1への結合が、(1)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、PD-1に特異的に結合する第一アームもしくは(2)当該VHおよびVLからなるPD-1に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域によって交差競合される、当該剤。
- さらに、当該CD3に特異的に結合する第二アームが、(1)配列番号36のアミノ酸配列からなるVHおよび配列番号25のアミノ酸配列からなるVLを有する、CD3に特異的に結合する第二アームのCD3への結合または(2)当該VHおよびVLからなるCD3に特異的に結合するモノクローナル抗体の可変領域のCD3への結合に交差競合する、請求項20または21記載の剤。
- 当該二重特異性抗体が、IgG抗体である、請求項2〜23の何れか一項に記載の剤。
- 当該IgG抗体が、IgG1抗体またはIgG4抗体である、請求項24記載の剤。
- 当該IgG抗体が、IgG1抗体である、請求項24記載の剤。
- 当該IgG1抗体のFc受容体への結合が消失あるいは減弱された、請求項26記載の剤。
- 当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける235番目のロイシンが各々グリシンに置換され、および/または236番目のグリシンが各々アルギニンに置換された、請求項27記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換された、請求項26〜28の何れか一項に記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖における定常領域中のEUナンバリングシステムによる351番目のロイシンがアスパラギン酸に置換され、かつ368番目のロイシンがグルタミン酸に置換され、CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖における定常領域中の351番目のロイシンがリシンに置換され、かつ366番目のスレオニンがリシンに置換された、請求項26〜28の何れか一項に記載の剤。
- 当該IgG1抗体の2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる447番目のリシンが各々欠如している、請求項26〜30の何れか一項に記載の剤。
- 当該IgG抗体のFcRn受容体への結合が消失あるいは減弱した、請求項24〜31の何れか一項記載の剤。
- 当該IgG1抗体における2個の重鎖定常領域中の(1)EUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンがグルタミン酸、プロリン、アルギニンもしくはアスパラギン酸に、(2)EUナンバリングシステムにおける434番目のアスパラギンがロイシンに、および/または(3)EUナンバリングシステムにおける438番目のグルタミンがグルタミン酸に各々置換された、請求項26〜31の何れか一項記載の剤。
- 当該IgG1抗体における2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムにおける252番目のメチオニンが各々アスパラギン酸に置換された、請求項26〜33の何れか一項記載の剤。
- 当該IgG抗体がIgG4抗体であって、その2個の重鎖定常領域中のEUナンバリングシステムによる228番目のセリンが各々プロリンに置換された、請求項25記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号23、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、請求項2〜34の何れか一項記載の剤。
- CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号24、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52および配列番号53から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含む、請求項2〜34および36の何れか一項記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖および/またはCD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、請求項2〜37の何れか一項に記載の剤。
- PD-1に特異的に結合する第一アームおよびCD3に特異的に結合する第二アームを有する二重特異性抗体またはその抗体断片を有効成分として含む血液がんの予防、症状進展抑制、再発抑制および/または治療剤であって、
(A)PD-1に特異的に結合する第一アームのVHを有する重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および配列番号5から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号23、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、
(B)PD-1に特異的に結合する第一アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含み、
(C)CD3に特異的に結合する第二アームのVHを有する重鎖が、配列番号36のアミノ酸配列からなるVHならびに配列番号24、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52および配列番号53から選択される何れか一つのアミノ酸配列からなる重鎖定常領域を含み、および
(D)CD3に特異的に結合する第二アームのVLを有する軽鎖が、配列番号25のアミノ酸配列からなるVLおよび配列番号29のアミノ酸配列からなる軽鎖定常領域を含む、当該剤。 - 当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫および骨髄増殖症候群から選択される1以上のがんである、請求項1〜39の何れか一項記載の剤。
- 当該血液がんが悪性リンパ腫であり、悪性リンパ腫が非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項40記載の剤。
- 悪性リンパ腫が非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫がB細胞性非ホジキンリンパ腫またはT/NK細胞性非ホジキンリンパ腫である、請求項41記載の剤。
- 非ホジキンリンパ腫がB細胞性非ホジキンリンパ腫であり、B細胞性非ホジキンリンパ腫が、前駆B細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ球芽性白血病、慢性Bリンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞性リンパ腫、脾原発辺縁帯B細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病・バリアント型、濾胞性リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特定型、脾びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、単クローン性B細胞リンパ球増加症、脾B細胞リンパ腫/白血病・分類不能型、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症・IgM型、μ重鎖病、λ重鎖病、α重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨孤在性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、原発性中枢神経系びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・下肢型、EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特定型、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性体腔液リンパ腫、HHV8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特異型、11q異常を伴うバーキット様リンパ腫、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫・非特異型またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うB細胞リンパ腫・分類不能型である、請求項42記載の剤。
- 非ホジキンリンパ腫がT/NK細胞性非ホジキンリンパ腫であり、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫が、前駆T細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Tリンパ球性白血病、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞型大顆粒リンパ球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急速進行性NK細胞白血病、末梢性T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、分類不能末梢性T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、未分化大細胞(CD30陽性)リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管T細胞性リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾型γ−δT細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ホジキン様/ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人T細胞性リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、慢性NK細胞リンパ増殖異常症、小児全身性EBV陽性T細胞リンパ腫、種痘様水疱症様リンパ増殖異常症、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症関連T細胞リンパ腫、単形性上皮向性腸管T細胞リンパ腫、胃腸管緩徐進行性T細胞リンパ増殖異常症、肝脾T細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症、リンパ腫様丘疹症、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚γδT細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性T細胞リンパ腫、原発性皮膚先端型CD8陽性T細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小型/中型T細胞リンパ増殖性症、濾胞T細胞リンパ腫、濾胞ヘルパーT細胞形質を伴う節性末梢性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型、未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型または乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫である、請求項42記載の剤。
- 悪性リンパ腫がホジキンリンパ腫であり、ホジキンリンパ腫が古典的ホジキンリンパ腫または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫である、請求項41記載の剤。
- 当該血液がんが白血病であり、白血病が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群または慢性骨髄性白血病である、請求項40記載の剤。
- 非ホジキンリンパ腫がT/NK細胞性非ホジキンリンパ腫であり、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫が、末梢性T細胞リンパ腫または成人T細胞性リンパ腫である、請求項42記載の剤。
- さらに、他の抗がん薬と併用される請求項1〜47の何れか一項記載の剤。
- 当該他の抗がん薬が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である、請求項48記載の剤。
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