JP2020537501A5 - - Google Patents
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Description
関連出願
本願は、２０１７年９月２２日に出願された米国仮出願第６２／５６２，１４６号、および２０１７年１２月１４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６６５０９号の利益を主張する。上記参照された出願の全ての教示は、それら全体が参照によって援用される。
本開示は、ヒトジストロフィン遺伝子のエクソン５３スキッピングに適した新規なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートおよびその医薬組成物に関する。本開示は、新規なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを用いてエクソン５３スキッピングを誘導する方法、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象にジストロフィンを産生させる方法およびエクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象を処置する方法も提供する。
本願は、２０１７年９月２２日に出願された米国仮出願第６２／５６２，１４６号、および２０１７年１２月１４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６６５０９号の利益を主張する。上記参照された出願の全ての教示は、それら全体が参照によって援用される。
本開示は、ヒトジストロフィン遺伝子のエクソン５３スキッピングに適した新規なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートおよびその医薬組成物に関する。本開示は、新規なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを用いてエクソン５３スキッピングを誘導する方法、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象にジストロフィンを産生させる方法およびエクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象を処置する方法も提供する。
上記およびその他の目的および特徴については、以下の本開示の詳細な説明を図面と併せて読めばさらに十全に理解されよう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートであって、
式中、各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり；
Ｔが、
から選択される部分であり；
Ｒ １ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋３６＋６０）と命名されるジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３アニーリング部位に相補的である、
アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｎｕがそれぞれ独立に、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）、５メチルシトシン（５ｍＣ）、ウラシル（Ｕ）およびヒポキサンチン（Ｉ）から選択される、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目３）
前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目４）
Ｔが
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目５）
Ｔが
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目６）
式（ＩＩ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
であり、および表中、Ａが
であり、Ｃが
であり、Ｇが
であり、およびＸがそれぞれ独立に
である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目７）
各Ｘが
である、項目６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目８）
前記アンチセンスオリゴマーが、式（ＩＩＡ）：
のものであり、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
であり、および表中、Ａが
であり、Ｃが
であり、Ｇが
であり、およびＸがそれぞれ独立に
である、項目６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目９）
各Ｘが
である、項目８に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目１０）
式（ＩＶ）
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
前記アンチセンスオリゴマーが式（ＩＶＡ）
のものである、項目９に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目１２）
項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目１３）
必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置する方法であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、前記対象に項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを投与することを含む、方法。
（項目１４）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎週投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを隔週に投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを３週間毎に投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎月投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、前記対象に項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを投与することを含む、方法。
（項目１９）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎週投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを隔週に投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを３週間毎に投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎月投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約８０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約１６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置する方法であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目２９）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡプロセシングの際にジストロフィンプレｍＲＮＡからエクソン５３を排除する方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目３１）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３を結合させる方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートであって、
式中、各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり；
Ｔが、
から選択される部分であり；
Ｒ １ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋３６＋６０）と命名されるジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３アニーリング部位に相補的である、
アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｎｕがそれぞれ独立に、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）、５メチルシトシン（５ｍＣ）、ウラシル（Ｕ）およびヒポキサンチン（Ｉ）から選択される、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目３）
前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目４）
Ｔが
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目５）
Ｔが
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目６）
式（ＩＩ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
であり、および表中、Ａが
であり、Ｃが
であり、Ｇが
であり、およびＸがそれぞれ独立に
である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目７）
各Ｘが
である、項目６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目８）
前記アンチセンスオリゴマーが、式（ＩＩＡ）：
のものであり、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
であり、および表中、Ａが
であり、Ｃが
であり、Ｇが
であり、およびＸがそれぞれ独立に
である、項目６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目９）
各Ｘが
である、項目８に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目１０）
式（ＩＶ）
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
前記アンチセンスオリゴマーが式（ＩＶＡ）
のものである、項目９に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目１２）
項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目１３）
必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置する方法であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、前記対象に項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを投与することを含む、方法。
（項目１４）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎週投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを隔週に投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを３週間毎に投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎月投与する、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、前記対象に項目１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを投与することを含む、方法。
（項目１９）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎週投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを隔週に投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを３週間毎に投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎月投与する、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約８０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを約１６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、項目１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置する方法であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目２９）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡプロセシングの際にジストロフィンプレｍＲＮＡからエクソン５３を排除する方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目３１）
エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３を結合させる方法であって、前記対象に項目１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
Claims (31)
- 式（Ｉ）
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートであって、
式中、各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり；
Ｔが、
から選択される部分であり；
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋３６＋６０）と命名されるジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３アニーリング部位に相補的である、
アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Ｎｕがそれぞれ独立に、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）、５メチルシトシン（５ｍＣ）、ウラシル（Ｕ）およびヒポキサンチン（Ｉ）から選択される、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- Ｔが
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）であり、式中、各チミン（Ｔ）が必要に応じてウラシル（Ｕ）である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - Ｔが
であり、前記標的化配列が配列番号１（５’−ＧＴＴＧＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ−３’）である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 式（ＩＩ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
であり、および表中、Ａが
であり、Ｃが
であり、Ｇが
であり、およびＸがそれぞれ独立に
である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 各Ｘが
である、請求項６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 前記アンチセンスオリゴマーが、式（ＩＩＡ）：
のものであり、式中、１〜２５および５’〜３’の各Ｎｕが
であり、および表中、Ａが
であり、Ｃが
であり、Ｇが
であり、およびＸがそれぞれ独立に
である、請求項６に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 各Ｘが
である、請求項８に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 式（ＩＶ）
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 前記アンチセンスオリゴマーが式（ＩＶＡ）
のものである、請求項９に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを含む組成物であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する、組成物。
- 前記組成物が毎週投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
- 前記組成物が隔週に投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
- 前記組成物が３週間毎に投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
- 前記組成物が毎月投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
- エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを含む組成物。
- 前記組成物が毎週投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
- 前記組成物が隔週に投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
- 前記組成物が３週間毎に投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
- 前記組成物が毎月投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
- 前記組成物が、約３０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約４０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約６０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約８０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約１６０ｍｇ／ｋｇの前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートの用量で投与されることを特徴とする、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
- 必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置するための請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する、医薬組成物。
- エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡプロセシングの際にジストロフィンプレｍＲＮＡからエクソン５３を排除するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- エクソン５３スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３を結合させるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| US201762562146P | 2017-09-22 | 2017-09-22 | |
| US62/562,146 | 2017-09-22 | ||
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