JP2015504650A5 - - Google Patents

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患者の脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置方法もまた、本発明の範囲内である。このような方法は、SMN2遺伝子内の一領域に特異的にハイブリダイズするのに十分な長さ及び相補性のヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与して、細胞内のエクソン7含有SMN2mRNAのエクソン欠失SMN2mRNAに対するレベルを増強する工程を含み、このアンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的pHにおいて正に荷電したヌクレオシドを少なくとも1つ有し、それによって患者を処置する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
細胞内のエクソン7含有SMN2mRNAのエクソン欠失SMN2mRNAに対するレベルを増強する方法であって、SMN2遺伝子内の一領域に特異的にハイブリダイズする10〜40ヌクレオチドの長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドに細胞を接触させて、細胞内のエクソン7含有SMN2mRNAのエクソン7欠失SMN2mRNAに対するレベルを増強する工程を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的pHにおいて正に荷電したヌクレオシド間結合を少なくとも1つ有する、方法。
(項目2)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約4.5〜約12のpKaを示すヌクレオシド間結合を少なくとも1つ有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、塩基性窒素とアルキル、アリール、又はアラルキル基との両方を含有するヌクレオシド間結合を有する、項目1に記載の方法。
(項目4)
アンチセンスオリゴヌクレオチドがモルホリノを含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記オリゴヌクレオチドが次式:


並びにこれらの薬学的に許容可能な塩を有するヌクレオチドを少なくとも1つ有し、式中、Nuは核酸塩基であり;
は次式


の部分であり、qは0、1、2、3又は4であり;
は、水素、C 〜C アルキル、ホルムアミジニル部分からなる群から選択され、かつ
は、水素及びC 〜C アルキルからなる群から選択されるか、又は
及びR は、結合して、任意追加的に酸素ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環を形成し、この環は任意追加的にC 〜C アルキル、フェニル、ハロゲン、及びアラルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
は、不在、水素、C 〜C アルキル及びアラルキルからなる群から選択され;
は、HO−、ヌクレオチド、膜透過性ペプチド部分、及びピペラジニルからなる群から選択され;
は、水素、C 〜C アルキル、ヌクレオチド、ペプチド部分、アミノ酸、ホルムアミジニル部分、及びアシルからなる群から選択され;
は、不在、水素、C 〜C アルキル、及びアシルからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
Nuが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、及びヒポキサンチンからなる群から選択される、項目5に記載の方法。
(項目7)
Nuがチミン又はウラシルである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記ヌクレオチドが次式:


を有し、式中、Rx、Ry、Rz、及びNuは項目5に記載の通りである、項目1に記載の方法。
(項目9)
Nuがチミン又はウラシルである、項目8に記載の方法。
(項目10)
標的領域が、SMN2遺伝子のエクソン7、イントロン7、又はエクソン8内にある、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SMN2遺伝子のイントロン7に相補的な配列を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SMN2遺伝子のイントロン7及びエクソン8の一部分に相補的な配列を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約10〜約30ヌクレオチドの配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約14〜約21ヌクレオチドの配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、表1に記載の配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、細胞取り込みを増強するペプチド部分を更に含む、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記ペプチドが、アルギニンリッチペプチドである、項目16に記載の方法。
(項目18)
患者の脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置方法であって、SMN2プレmRNA内の一領域に特異的にハイブリダイズする10〜40ヌクレオチドの長さのヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与して、細胞内のエクソン7含有SMN2mRNAのエクソン欠失SMN2mRNAに対するレベルを増強する工程を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的pHにおいて正に荷電したヌクレオシドを少なくとも1つ有し、それによって前記患者を処置する、方法。

Claims (18)

  1. 細胞内のエクソン7含有SMN2mRNAのエクソン欠失SMN2mRNAに対するレベルを増強するための10〜40ヌクレオチドの長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SMN2遺伝子内の一領域に特異的にハイブリダイズし、前記細胞を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチド接触させて、細胞内のエクソン7含有SMN2mRNAのエクソン7欠失SMN2mRNAに対するレベル増強することを特徴とし、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的pHにおいて正に荷電したヌクレオシド間結合を少なくとも1つ有する、組成物
  2. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約4.5〜約12のpKaを示すヌクレオシド間結合を少なくとも1つ有する、請求項1に記載の組成物
  3. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、塩基性窒素とアルキル、アリール、又はアラルキル基との両方を含有するヌクレオシド間結合を有する、請求項1に記載の組成物
  4. アンチセンスオリゴヌクレオチドがモルホリノを含む、請求項1に記載の組成物
  5. 前記オリゴヌクレオチドが次式:


    並びにこれらの薬学的に許容可能な塩を有するヌクレオチドを少なくとも1つ有し、式中、Nuは核酸塩基であり;
    は次式


    の部分であり、qは0、1、2、3又は4であり;
    は、水素、C〜Cアルキル、及びホルムアミジニル部分からなる群から選択され、かつ
    は、水素及びC〜Cアルキルからなる群から選択されるか、又は
    及びRは、結合して、任意追加的に酸素ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環を形成し、この環は任意追加的にC〜Cアルキル、フェニル、ハロゲン、及びアラルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
    は、不在、水素、C〜Cアルキル及びアラルキルからなる群から選択され;
    は、HO−、ヌクレオチド、膜透過性ペプチド部分、及びピペラジニルからなる群から選択され;
    は、水素、C〜Cアルキル、ヌクレオチド、ペプチド部分、アミノ酸、ホルムアミジニル部分、及びアシルからなる群から選択され;
    は、不在、水素、C〜Cアルキル、及びアシルからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物
  6. Nuが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、及びヒポキサンチンからなる群から選択される、請求項5に記載の組成物
  7. Nuがチミン又はウラシルである、請求項6に記載の組成物
  8. 前記ヌクレオチドが次式:


    を有し、式中、Rx、Ry、Rz、及びNuは請求項5に記載の通りである、請求項1に記載の組成物
  9. Nuがチミン又はウラシルである、請求項8に記載の組成物
  10. 標的領域が、SMN2遺伝子のエクソン7、イントロン7、又はエクソン8内にある、請求項1に記載の組成物
  11. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SMN2遺伝子のイントロン7に相補的な配列を含む、請求項10に記載の組成物
  12. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SMN2遺伝子のイントロン7及びエクソン8の一部分に相補的な配列を含む、請求項11に記載の組成物
  13. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約10〜約30ヌクレオチドの配列を含む、請求項1に記載の組成物
  14. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約14〜約21ヌクレオチドの配列を含む、請求項1に記載の組成物
  15. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、表1に記載の配列を含む、請求項1に記載の組成物
  16. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、細胞取り込みを増強するペプチド部分を更に含む、請求項1に記載の組成物
  17. 前記ペプチドが、アルギニンリッチペプチドである、請求項16に記載の組成物
  18. 患者の脊髄性筋萎縮症(SMA)処置するための10〜40ヌクレオチドの長さのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SMN2プレmRNA内の一領域に特異的にハイブリダイズし、前記アンチセンスオリゴヌクレオチド前記患者に投与されて前記患者におけるエクソン7含有SMN2mRNAのエクソン欠失SMN2mRNAに対するレベル増強することを特徴とし、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的pHにおいて正に荷電したヌクレオシド間結合を少なくとも1つ有する組成物
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