JP2016533761A5 - - Google Patents
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Description
本開示のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照すると明らかとなるであろう。本明細書中に開示の全ての文献は、各々が個別に組み込まれるかのようにその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
１０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物であって、
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目２）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘがウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉ）：
（式中、
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲ ａ から選択され、Ｒ ａ は、水素、−Ｔ １ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ｄ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ Ｃ およびＲ ｄ がそれぞれ独立してＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはアラルキルである場合、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ ｅ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、ｗは３〜２０から選択される整数であり、Ｓは１〜８から選択される整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ １ は、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＯＲ ７ 、
式（ＩＩ）部分：
（式中、
Ｒ ８ は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｚ−Ｔ ２ −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ ９ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ １０ は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
（式中、
ｑは０〜２の整数であり、
Ｒ １１ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ １２ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ １１ およびＲ １２ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ １３ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され、
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
の部分、トリチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｆ 、およびアシルから独立して選択され、Ｒ ｆ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、またはＲ ２ は存在せず；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、トリチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｇ 、アシル、および式
の部分からなる群から選択され、
Ｒ ｇ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、
Ｒ ４ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ ５ は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、水素または−Ｔ ３ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ から独立して選択され；
Ｔ １ 、Ｔ ２ 、およびＴ ３ の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４）
各Ｎｕが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、および１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジン）からなる群から独立して選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
各Ｒ １ が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目３に記載の化合物。
（項目６）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
少なくとも１つのＲ １ が、
からなる群から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目８）
５０〜９０％のＲ １ 基が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目３に記載の化合物。
（項目９）
６６％のＲ １ 基が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目３に記載の化合物。
（項目１０）
ｎは２であり；
Ｒ ２ とＬが共に式：
を形成し；
Ｙは各部位でＯである、項目３に記載の化合物
（項目１１）
式（ＩＶ）：
（式中、
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは１５〜２５の整数であり；
各ＹはＯであり；
各Ｒ １ は、：
からなる群から独立して選択され、
少なくとも１つのＲ １ は−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であり、
ここで、前記ターゲティング配列は配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）
１０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であって、前記化合物が、ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、薬学的組成物。
（項目１３）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目１２に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
式（Ｉ）：
（式中、
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲ ａ から選択され、Ｒ ａ は、水素、−Ｔ １ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ｄ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ Ｃ およびＲ ｄ がそれぞれ独立してＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはアラルキルである場合、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ ｅ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、ｗは３〜２０から選択される整数であり、Ｓは１〜８から選択される整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ １ は、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＯＲ ７ 、
式（ＩＩ）部分：
（式中、
Ｒ ８ は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｚ−Ｔ ２ −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ ９ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ １０ は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
（式中、
ｑは０〜２の整数であり；
Ｒ １１ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ １２ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ １１ およびＲ １２ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され；
Ｒ １３ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
の部分、トリチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｆ 、およびアシルから独立して選択され、Ｒ ｆ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、またはＲ ２ は存在せず；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、トリチル、アシル、および
式
の部分からなる群から選択され、
Ｒ ｇ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり；
Ｒ ４ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ ５ は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、水素または−Ｔ ３ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ から独立して選択され；
Ｔ １ 、Ｔ ２ 、およびＴ ３ の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
薬学的に許容され得るキャリア
を含む薬学的組成物。
（項目１５）
各Ｒ １ が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目１５に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
ｎは２であり；
Ｒ ２ とＬが共に式：
を形成し；
Ｙは各部位でＯである、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
ＩＩ型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖原貯蔵障害の処置方法であって、有効量の以下：
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｉｏａｔｅ）オリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む１０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１９）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ＩＩ型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖原貯蔵障害の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）：
（式中、
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲ ａ から選択され、Ｒ ａ は、水素、−Ｔ １ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ｄ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ Ｃ およびＲ ｄ がそれぞれ独立してＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはアラルキルである場合、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ ｅ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、ｗは３〜２０から選択される整数であり、Ｓは１〜８から選択される整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ １ は、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＯＲ ７ 、
式（ＩＩ）部分：
（式中、
Ｒ ８ は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｚ−Ｔ ２ −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ ９ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ １０ は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
（式中、
ｑは０〜２の整数であり；
Ｒ １１ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ １２ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ １１ およびＲ １２ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され；
Ｒ １３ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド
式
の部分、トリチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｆ 、およびアシルから独立して選択され、Ｒ ｆ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、またはＲ ２ は存在せず；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、トリチル、アシル、および式
の部分からなる群から選択され、
Ｒ ｇ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、
Ｒ ４ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ ５ は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、水素または−Ｔ ３ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ から独立して選択され；
Ｔ １ 、Ｔ ２ 、およびＴ ３ の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）のアンチセンスオリゴマー化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２１）
各Ｒ １ が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘがウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ｎは２であり；
Ｒ ２ とＬは共に式：
を形成し；
Ｙは各部位でＯである、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、エクソン２（配列番号２）、またはイントロン２（配列番号３）内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマー。
（項目２５）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択されるターゲティング配列の少なくとも１０個の連続するヌクレオチドを含む、項目２４に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目２６）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択されるターゲティング配列と８０％の配列が同一である、項目２４に記載のアンチセンスオリゴマー。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
１０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物であって、
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。
（項目２）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘがウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉ）：
（式中、
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲ ａ から選択され、Ｒ ａ は、水素、−Ｔ １ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ｄ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ Ｃ およびＲ ｄ がそれぞれ独立してＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはアラルキルである場合、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ ｅ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、ｗは３〜２０から選択される整数であり、Ｓは１〜８から選択される整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ １ は、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＯＲ ７ 、
式（ＩＩ）部分：
（式中、
Ｒ ８ は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｚ−Ｔ ２ −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ ９ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ １０ は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
（式中、
ｑは０〜２の整数であり、
Ｒ １１ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ １２ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ １１ およびＲ １２ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ １３ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され、
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
の部分、トリチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｆ 、およびアシルから独立して選択され、Ｒ ｆ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、またはＲ ２ は存在せず；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、トリチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｇ 、アシル、および式
の部分からなる群から選択され、
Ｒ ｇ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、
Ｒ ４ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ ５ は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、水素または−Ｔ ３ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ から独立して選択され；
Ｔ １ 、Ｔ ２ 、およびＴ ３ の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４）
各Ｎｕが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、および１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジン）からなる群から独立して選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
各Ｒ １ が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目３に記載の化合物。
（項目６）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
少なくとも１つのＲ １ が、
からなる群から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目８）
５０〜９０％のＲ １ 基が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目３に記載の化合物。
（項目９）
６６％のＲ １ 基が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目３に記載の化合物。
（項目１０）
ｎは２であり；
Ｒ ２ とＬが共に式：
を形成し；
Ｙは各部位でＯである、項目３に記載の化合物
（項目１１）
式（ＩＶ）：
（式中、
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは１５〜２５の整数であり；
各ＹはＯであり；
各Ｒ １ は、：
からなる群から独立して選択され、
少なくとも１つのＲ １ は−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であり、
ここで、前記ターゲティング配列は配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）
１０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であって、前記化合物が、ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、薬学的組成物。
（項目１３）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目１２に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
式（Ｉ）：
（式中、
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲ ａ から選択され、Ｒ ａ は、水素、−Ｔ １ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ｄ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ Ｃ およびＲ ｄ がそれぞれ独立してＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはアラルキルである場合、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ ｅ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、ｗは３〜２０から選択される整数であり、Ｓは１〜８から選択される整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ １ は、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＯＲ ７ 、
式（ＩＩ）部分：
（式中、
Ｒ ８ は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｚ−Ｔ ２ −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ ９ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ １０ は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
（式中、
ｑは０〜２の整数であり；
Ｒ １１ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ １２ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ １１ およびＲ １２ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され；
Ｒ １３ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、トリチル、アシル、および
式
の部分からなる群から選択され、
Ｒ ｇ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり；
Ｒ ４ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ ５ は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、水素または−Ｔ ３ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ から独立して選択され；
Ｔ １ 、Ｔ ２ 、およびＴ ３ の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
薬学的に許容され得るキャリア
を含む薬学的組成物。
（項目１５）
各Ｒ １ が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目１５に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
ｎは２であり；
Ｒ ２ とＬが共に式：
を形成し；
Ｙは各部位でＯである、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
ＩＩ型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖原貯蔵障害の処置方法であって、有効量の以下：
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｉｏａｔｅ）オリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む１０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１９）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ＩＩ型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖原貯蔵障害の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）：
（式中、
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲ ａ から選択され、Ｒ ａ は、水素、−Ｔ １ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ｄ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ Ｃ およびＲ ｄ がそれぞれ独立してＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはアラルキルである場合、Ｒ ｃ およびＲ ｄ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ ｅ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
および細胞透過性ペプチドからなる群から独立して選択され、ｗは３〜２０から選択される整数であり、Ｓは１〜８から選択される整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ １ は、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＯＲ ７ 、
式（ＩＩ）部分：
（式中、
Ｒ ８ は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｚ−Ｔ ２ −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ ９ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ １０ は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
（式中、
ｑは０〜２の整数であり；
Ｒ １１ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ からなる群から選択され、
Ｒ １２ は、水素、アラルキル、およびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ １１ およびＲ １２ は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され；
Ｒ １３ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ ２ は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド
式
の部分、トリチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｆ 、およびアシルから独立して選択され、Ｒ ｆ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、またはＲ ２ は存在せず；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ 、トリチル、アシル、および式
の部分からなる群から選択され、
Ｒ ｇ は、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ １ 〜Ｃ ３０ アルキルであり、
Ｒ ４ は、電子対、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ ５ は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ ６ およびＲ ７ は、水素または−Ｔ ３ −ＮＲ ｃ Ｒ ｄ Ｒ ｅ から独立して選択され；
Ｔ １ 、Ｔ ２ 、およびＴ ３ の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）のアンチセンスオリゴマー化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２１）
各Ｒ １ が−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘがウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ｎは２であり；
Ｒ ２ とＬは共に式：
を形成し；
Ｙは各部位でＯである、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、エクソン２（配列番号２）、またはイントロン２（配列番号３）内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマー。
（項目２５）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択されるターゲティング配列の少なくとも１０個の連続するヌクレオチドを含む、項目２４に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目２６）
前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択されるターゲティング配列と８０％の配列が同一である、項目２４に記載のアンチセンスオリゴマー。
Claims (26)
- １０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物であって、
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、アンチセンスオリゴマー化合物。 - 前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘがウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 式（Ｉ）：
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲａから選択され、Ｒａは、水素、−Ｔ１−ＮＲｃＲｄＲｅ、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒｄは、水素、アラルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、または
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアラルキルである場合、ＲｃおよびＲｄは窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒｅは、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、
式（ＩＩ）部分：
Ｒ８は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｚ−Ｔ２−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ９は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
ｑは０〜２の整数であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アラルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ１１およびＲ１２は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒ１３は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、トリチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、アシル、および式
Ｒｇは、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３０アルキルであり、
Ｒ４は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ５は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素または−Ｔ３−ＮＲｃＲｄＲｅから独立して選択され；
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 各Ｎｕが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、５−メチルシトシン、Ｃ５−プロピニル修飾ピリミジン、および１０−（９−（アミノエトキシ）フェノキサジン）からなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
- 各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３に記載の化合物。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、請求項５に記載の化合物。
- 少なくとも１つのＲ１が、
- ５０〜９０％のＲ１基が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３に記載の化合物。
- ６６％のＲ１基が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３に記載の化合物。
- ｎは２であり；
Ｒ２とＬが共に式：
Ｙは各部位でＯである、請求項３に記載の化合物。 - 式（ＩＶ）：
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは１５〜２５の整数であり；
各ＹはＯであり；
各Ｒ１は、：
少なくとも１つのＲ１は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
ここで、前記ターゲティング配列は配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - １０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であって、前記化合物が、ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアートオリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む、薬学的組成物。 - 前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- 式（Ｉ）：
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲａから選択され、Ｒａは、水素、−Ｔ１−ＮＲｃＲｄＲｅ、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒｄは、水素、アラルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、または
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアラルキルである場合、ＲｃおよびＲｄは窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒｅは、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、
式（ＩＩ）部分：
Ｒ８は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｚ−Ｔ２−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ９は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
ｑは０〜２の整数であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アラルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ１１およびＲ１２は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され；
Ｒ１３は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、式
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、トリチル、アシル、および
式
Ｒｇは、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３０アルキルであり；
Ｒ４は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ５は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素または−Ｔ３−ＮＲｃＲｄＲｅから独立して選択され；
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
薬学的に許容され得るキャリア
を含む薬学的組成物。 - 各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- ｎは２であり；
Ｒ２とＬが共に式：
Ｙは各部位でＯである、請求項１４に記載の薬学的組成物。 - ＩＩ型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖原貯蔵障害の処置のための組成物であって、有効量の以下：
ホスホルアミダートモルホリノオリゴマーまたはホスホロジアミダートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホロチオアートオリゴマー、トリシクロ−ＤＮＡオリゴマー、トリシクロ−ホスホロチオアートオリゴマー、２’Ｏ−Ｍｅ−ホスホロチオアート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｉｏａｔｅ）オリゴマー、または前記の任意の組み合わせから選択される非天然化学骨格；および
ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的なターゲティング配列
を含む１０〜４０個のヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのアンチセンスオリゴマー化合物を含む、組成物。 - 前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、請求項１８に記載の組成物。
- ＩＩ型糖原貯蔵障害の処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖原貯蔵障害の処置のための組成物であって、有効量の式（Ｉ）：
各Ｎｕは、共にターゲティング配列を形成する核酸塩基であり；
ｘは８〜３８の整数であり；
各Ｙは、独立して、Ｏまたは−ＮＲａから選択され、Ｒａは、水素、−Ｔ１−ＮＲｃＲｄＲｅ、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され：
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒｄは、水素、アラルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、または
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアラルキルである場合、ＲｃおよびＲｄは窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され、
Ｒｅは、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｌは、
ｎは０〜３の整数であり；
各Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、
式（ＩＩ）部分：
Ｒ８は、水素、メチル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｚ−Ｔ２−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および細胞透過性ペプチドからなる群から選択され、Ｚはカルボニルまたは直接結合であり、
Ｒ９は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は、水素またはメチルから独立して選択される）；および
式（ＩＩＩ）部分：
ｑは０〜２の整数であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アラルキル、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アラルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、または
Ｒ１１およびＲ１２は窒素原子と付着して５〜７員環を形成し、前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ハロゲン、およびアラルキルからなる群から選択される置換基と必要に応じて置換され；
Ｒ１３は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド
式
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヌクレオチド、細胞透過性ペプチド、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、トリチル、アシル、および式
Ｒｇは、１つまたはそれを超える酸素部分もしくはヒドロキシル部分によって必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３０アルキルであり、
Ｒ４は、電子対、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ５は水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素または−Ｔ３−ＮＲｃＲｄＲｅから独立して選択され；
Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３の各々は、独立して、アルキル基、アルコキシ基、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む１８原子長までの任意選択的なリンカーであり、
ここで、前記ターゲティング配列が、ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、イントロン２（配列番号２）、またはエクソン２（配列番号３）内の領域に相補的である）のアンチセンスオリゴマー化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。 - 各Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２０に記載の組成物。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘがウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択される、請求項２１に記載の組成物。
- ｎは２であり；
Ｒ２とＬは共に式：
Ｙは各部位でＯである、請求項２０に記載の組成物。 - ヒト酸性α−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）遺伝子のプレ−ｍＲＮＡのイントロン１（配列番号１）、エクソン２（配列番号２）、またはイントロン２（配列番号３）内の領域に特異的にハイブリッド形成するのに十分な長さおよび相補性のターゲティング配列を含むアンチセンスオリゴマー。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択されるターゲティング配列の少なくとも１０個の連続するヌクレオチドを含む、請求項２４に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号４〜１２０（ここで、Ｘはウラシル（Ｕ）またはチミン（Ｔ）から選択される）から選択されるターゲティング配列と８０％の配列が同一である、請求項２４に記載のアンチセンスオリゴマー。
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