JP2020532984A - 細胞を単離し分析するためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]この出願は、2017年8月29日に提出された米国仮出願番号62/551,575および2018年5月15日に提出された米国仮出願番号62/671,750の利益を主張するものであり、これらはともにこの参照により全体として本書に組み込まれる。
[0002]本発明は、一般に、細胞を選別し分析する分野に関し、より具体的には、細胞選別分野において細胞を捕捉し分析するための新規かつ有用なシステムおよび方法に関する。
[0044]図1に示されるように、細胞のセットを単離および分析するためのシステム100は、広範面を有する基板110と、基板の第1面112(例えば、上側広範面)に画定されたウェルアレイ120とを備え、ウェルアレイ120の各ウェル128は、第1面112に画定された開放面122と、第1面112に直接対向する第2面114(例えば、下側広範面)の近くの基板内に規定された底面124と、底面124と開放面122との間に延びてウェル128のウェルキャビティ128を形成する一組の壁126とを備える。ウェルアレイ120は、基板の活性領域116に、または他の適切な配置で配置することができる。ウェルアレイ120へのサンプルまたは流体40の送達を促進するために、システム100は、基板110に結合し、細胞のセットおよび/または別の流体40を含むサンプルをウェルアレイ120に移送するように構成される流体送達モジュール140をさらに含むことができる。追加的または代替的に、システム100は、システム100を通る流体40(例えば、生物学的サンプル、プロセス試薬、非細胞粒子を含む溶液)の流れ(例えば、方向、速度、流体の体積)、ならびにシステムを通る制御および/または作動を必要とする任意の他の適切な流れを制御する流量制御サブシステム(例えば、圧力ポンプシステム)180を含むことができる。追加的または代替的に、システム100は、システム100の複数部分の温度を制御するための熱制御モジュール190を含むことができる。追加的または代替的に、システム100は、ウェルアレイ120の内容物の光学イメージング、照明、または照射を実行し、ウェルアレイ120によって保持される細胞の識別、局在化、および定量化を可能にするように構成されるイメージングサブシステム194を含むことができる。追加的または代替的に、システム100は、ウェルアレイから、標的細胞、粒子、細胞粒子ペア、遺伝子複合体、および/または遺伝子産物の1つ以上を抽出できる抽出モジュールを含むことができる。しかしながら、システム100の変形例は、2016年10月25日出願の「細胞捕捉システムおよび使用方法」と題する米国出願番号15/333,420、2014年3月13日出願の「細胞を捕獲および分析するためのシステム」と題する出願番号14/208,298、および2014年5月28日出願の「細胞を単離および分析するためのシステムと方法」と題する米国出願番号14/289,155に記載されるように、任意の適切な構成および/または組み合わせの他の適切な部品を含むことができ、これらの文献はこの参照によりその全体が組み込まれる。
[0050]図3に示されるように、基板110は、ウェルアレイ120(マイクロウェルのセット、マイクロウェル、ウェル)を画定できる媒体を提供するように機能する。変形例では、基板110は、第1面(例えば、上側広範面)112と、第1面に直接対向する第2面(例えば、下側広範面)を有することができる。基板110の上側広範面112は、システム100のマイクロ流体要素(例えば、入口、出口、入口マニホルド、出口マニホルド、流体チャネルなど)が少なくとも部分的に平面に画定されるように、平面であることが好ましい。あるいは、基板110の上側広範面112は、システム100のマイクロ流体素子が少なくとも部分的に非平面的な面に画定されるように、非平面であり得る。変形例では、非平面的な表面は、凹面、凸面、または凹面、平面、および/または凸面を有する表面であり得る。そのような変形例は、ウェルアレイ120にサンプルを堆積および分配する様々な方法を実現することができる。非平面である上側広範面112を有する基板110の任意の変形例では、非平面部分は、浅い(例えば、広範面の幅に対して深さが浅い)または短い(例えば、広範面の幅に比べて高さが低い)。しかしながら、この非平面部分は、追加的または代替的に、深い部分(例えば、広範面の幅に対して深さが大きい)または高い部分(例えば、広範面の幅に対して相対的に高い高さを有する)を含むことができる。しかしながら、この表面は、代替的に、任意の他の適切な軸または対称の種類を有してもよく、または非対称であってもよい。好ましい用途では、基板の第1面は、平坦面118の整列軸を規定することができ、ここで平坦面118は基板の第1面と平行かつ同軸であり、基板の第1面と、基板のウェルアレイにアクセスするためにサンプルや処理試薬などの流体が流れる流体リザーバの基部との間に整列されている。
[0055]ウェルアレイ(マイクロウェルのセット、マイクロウェル、ウェル)120は、細胞のセットを個別に識別、処理、および分析できるように、アドレス可能な既知の位置にある細胞のセットを捕捉するように機能する。そのようなものとして、ウェルアレイ120は、好ましくは、単一細胞形式および単一クラスタ(例えば、細胞粒子ペア)形式の少なくとも一方での細胞捕獲を促進するように構成される。しかしながら、ウェルアレイ120は、追加的にまたは代替的に、任意の他の適切な形式で、任意の他の適切なタイプの粒子を受け取るように構成され得る。例えば、ウェルアレイ120は、哺乳動物の細胞、エンビロス、ミクロスフェア、粒子、細胞粒子ペア、およびミクロスフェア結合細胞を受容するように構成(例えば、寸法決め、成形)することができる。
[0071]システム100は、細胞の集団、粒子の集団、および/またはプロセス試薬および/または分配流体などの別の流体を含むサンプルをウェルアレイ120に移送し、基板に結合できるように機能する流体送達モジュール140を含むことができる。そのようなものとして、流体送達モジュールは、システムの様々な部分の内外へ、およびその全体にわたる流体移動を可能にする入口142、出口144、および流体ガイドおよび/または構造を含むことができる。少なくとも図11A〜11B、図28A〜28C、および図29に示すように、流体送達モジュール140は、基板112の上側広範面の近位に配置された第1のプレート150と、基板114の下側広範面の近位に配置された第2のプレート156と、さらに任意選択で、第1のプレート150を第2のプレートに結合させ、それによって第1のプレート150と第2のプレートとの間に基板110を位置決めおよび/または整列させるように構成されたクランプモジュールとを備えることができる。しかしながら、代替的に、第1のプレート150は、基板110および/またはシステム100の任意の他の適切な要素に直接結合することができ、この場合は流体送達モジュール140から第2のプレートを省略することができる。このように、流体送達モジュール140は、基板120の位置決めを容易にして、ウェルアレイ120でサンプルまたは流体を受容および/または密封する(例えば、圧縮力、密閉シールなどにより)。追加的または代替的に、流体送達モジュール140は、第1プレートと基板の広範面との間に画定され、ウェルアレイ120を横切ってリザーバを通る制御された流体流れを実現する流体経路162の領域を提供する流体リザーバ160を含むことができる。
[0080]流体送達モジュール140はさらに、ウェルアレイ内の細胞の捕捉および/または分析を容易にするために、少なくとも1つの流体を収容し、流体リザーバ160に送達するように機能する。好ましくは、図12Aおよび12Bに示されるように、流体送達モジュール140は、試薬チャンバ172のセットを有する試薬カートリッジ170を備え、試薬チャンバのセット内の各試薬チャンバ176は、細胞の捕獲および/または分析を行うために流体セットのうちの1の流体を収容するように構成される。カートリッジ170は、円筒形、円錐形、円錐台形、角柱形、角錐形、または他の適切な形態であり得る。試薬チャンバ172のセット内の各試薬チャンバ176は、他のチャンバと同一であることが好ましいが、流体貯蔵の要件(例えば、容積要件、温度要件、露光要件、圧力要件)によっては他の試薬チャンバと同一でなくてもよい。流体のセットは、好ましくは、緩衝液(例えば、プライミング、洗浄、および透過化緩衝液)、固定液(例えば、固定前および固定後の溶液)、およびカクテル(例えば、溶解、阻害剤、一次抗体、および二次抗体カクテル)を含み、追加的または代替的に、染色剤(例えば、蛍光染色剤または組織学的染色剤)や、細胞捕捉または分析に適した他の液体を含むことができる。第1の例では、液体のセットには、溶解バッファ、RNase阻害剤、dNTPなど、捕捉されたmRNAからオンチップcDNA合成を実行するために使用される試薬が含まれる。第2の例では、流体のセットは、ウェルアレイ内の内容物のエキソヌクレアーゼ処理を実行して、一本鎖オリゴヌクレオチド配列を除去するために使用される試薬を含み得る(例えば、オリゴヌクレオチドプローブを含む粒子の捕獲集団から)。第3の例では、流体のセットには、PCRマスターミックス、dNTP、およびプライマーセットを用いるcDNA増幅用の試薬を含み得る。第4の例では、流体のセットは、単一細胞から回収された核酸からの産物(例えば、遺伝物質、方法200の実施例で生成された遺伝子複合体のセット)の標的増幅のための試薬を含み得る。第5の例では、流体のセットは、特定のオリゴヌクレオチド配列を単一細胞のDNAまたはRNAに連結するための酵素混合物およびオリゴヌクレオチド配列を含み得る。第6の例では、流体のセットは、核酸のタグ付けと標識のための酵素混合物を含み得る。第7の例では、流体のセットは、特定の塩基対長の核酸のサイズベースの精製および溶出に用いられるSPRIビーズの集団を含む試薬を含み得る。ただし、流体のセットは別の方法で構成することができ、システム100および/または方法200によって実行できる任意のアッセイ用の試薬の他の適切な組み合わせを含むことができる。磁気分離による捕捉細胞の精製をさらに促進するように構成されたシステム100の実施例では、流体のセットは、生物学的サンプル内の対象物質(例えば、望ましくない細胞、断片、老廃物)に結合するように構成された親和性分子と結合した磁気ビーズの溶液も含んでもよい。一例では、試薬チャンバ176は、CD45結合白血球(WBC)に結合するように構成されたストレプトアビジン被覆磁性微粒子の溶液を含み得る。代替の変形例では、流体送達モジュール140は、単一の流体または複数の流体の送達を促進して生物学的サンプル内の細胞の捕捉および/または分析を促進するように構成された単一チャンバを含むことができる。他の変形例では、流体送達モジュール140のチャンバは、任意の適切な流体導管で置換することができる。
[0088]システム100は、システム100を通る流体および/またはサンプルの流れ、ならびにシステムを通る試薬の流れまたはその他の適切な流体の流れを制御するように構成された流量制御サブシステム180をさらに含むことができる。流量制御サブシステムは、好ましくは、フロー制御システムが流体送達モジュールの入口と出口との間に圧力勾配を適用するフローモードで動作可能である。この圧力勾配は、正の圧力勾配(入口と出口の間で定義される)または負の圧力勾配であり、連続的、周期的、非同期、(正負間での)往復式、またはその他の適切な方法であり得る。変形例では、流量制御サブシステムは、正圧および負圧の少なくとも一方を提供するように構成され、システム100を通る流体の流れを促進するように機能するポンプを有する。好ましくは、ポンプ182は、システム100の要素内で流体が順方向および逆方向に流れるように、正圧および負圧の両方を提供するように構成される。順方向の流れは、好ましくは、生物学的サンプルからの関心細胞の捕捉を促進し、逆方向の流れは、好ましくは、生物学的サンプルからの関心のある細胞の回収および/または分析を実現する。好ましくは、ポンプ182は、廃棄物チャンバに連結されるように構成され、少なくともポンプ182と大気の間、およびポンプ182と廃棄物チャンバの間に接続を提供するように構成される多方向バルブを備える。しかしながら、ポンプ182は、システムの任意の適切な要素に追加的または代替的に連結され、流体の流れを促進し、任意の適切な代替接続を提供するように構成されたバルブを備えてもよく、および/または多方向バルブ162を備えなくてもよい。いくつかの変形例では、ポンプ182はまた、ポンプ182によって提供される圧力の測定を可能にするように機能する圧力センサを備えることができる。一例では、ポンプ182はシリンジポンプであるが、ポンプ182は、システム100内の流体の流れを促進するために正圧および負圧の少なくとも一方を提供するように構成された任意の適切なポンプであり得る。細胞の損傷を最小限に抑えるために、液体送達に用いられる圧力は低いものである(例えば、2psi未満または1psi未満)。好ましい変形例では、ポンプシステムは、0.1psiの低いポンプ圧力を制御することができる。
[0089]システム100は、システム100の運用中にウェルのセットおよび/または流体送達モジュールの内容物の温度を制御するために、基板およびその内容物を加熱および/または冷却するように機能する熱制御モジュール190をさらに含むことができる。実施例では、熱制御モジュールは、関心細胞および/または流体を含む生物学的サンプルを加熱および/または冷却して細胞の捕捉と分析を促進し、さらに細胞溶解、プローブハイブリダイゼーションのための酵素活性化、およびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)などの分子診断プロトコルのための生物学的サンプル混合物の熱サイクリングといった低温から高温へのサイクリングを必要とする反応を促進する機能を果たし得る。熱制御モジュール190は、ヒータ、ヒートシンク、センサ、ファン、および1つ以上のプロセッサを含むことができるが、この熱制御モジュールは、任意の指示に従って(例えば、ユーザ入力、自動、事前設定された温度スケジュール、特定のアッセイに従ってなど)、ウェルアレイの温度を感知し変更するための適切な要素を含むことができる。変形例では、熱制御モジュールのヒータ192は、好ましくは、生物学的サンプルおよび/または流体を制御可能に加熱および冷却するように構成された薄いヒータ(例えば、ペルチェ素子)である。熱制御モジュール190は、追加的または代替的に、温度センサ、または温度制御を実現するように構成された他の適切な要素を含むことができる。例えば、温度センサは、熱伝導性基板、加熱素子、または板状ヒータに結合することができる。温度制御は、ファジーロジック制御、比例−積分−微分アルゴリズム、またはその他の適切な手段によるパルス幅変調を用いて実現することができる。温度制御は、1℃の解像度、またはア用途に応じて他の適切な解像度で提供することができる。
に隣接して、基板の底面または上面から離して(例えば、ヒータが非接触加熱機構を含む実施例)、あるいは基板に対する他の適切な位置に配置することができる。
[0096]システム100は、ウェルのセットの内容物をイメージングするように機能するイメージングサブシステム194をさらに含むことができ、ウェルのセットに捕捉された標的物体(例えば、CTC、標識細胞、ミクロスフェア)を、システム100に導入されたサンプル内の他の細胞や物質から区別するようにさらに機能し得る。イメージングサブシステム194は、好ましくは蛍光顕微鏡を含むが、追加的または代替的に、任意の適切なイメージング機構(例えば、光学顕微鏡、CCDカメラ、フォトダイオードアレイ、発光ダイオード、反射器、1つまたは複数のプロセッサなど)を含むことができる。蛍光顕微鏡は、好ましくは、ウェルのセットのうちの1つまたは複数において標的オブジェクトから放出される蛍光信号を検出し、それによってウェルが標的物体を含むことを同定するように動作可能である(例えば、識別モード、検出モードなど)。具体例において、イメージングシステム(例えば、蛍光イメージングシステム)は、アッセイに従って処理されたサンプルのリアルタイムまたはほぼリアルタイムの蛍光イメージングを提供するモードで動作可能であり得る。イメージングサブシステム194は、好ましくは、基板の下に配置され、基板の透明(または半透明)材料を通してウェルのセットの内容物をイメージングするように方向づけられる。あるいは、イメージングサブシステム194は、基板の上に配置され、ウェルのセットの内容物を基板自体の材料によって妨害されないようにイメージングするように方向付けることができる。しかしながら、イメージングサブシステム194は、他の方法で任意の適切な方法で配置することができる。
[00101]捕捉された細胞のさらなる精製を促進するように構成されたシステム100の実施形態では、システム100は、望ましくない試料材料から捕捉された細胞の分離を可能にする磁石90をさらに含むことができる。磁石90は、好ましくは単一の磁石であるが、代替的に、磁気的に結合された粒子を捕捉するために大きな磁束を提供する目的で、(例えば、並列に並べられた)複数の磁石の1つであってもよい。好ましくは、磁石または磁石群90は、システム100の磁石ホルダに結合され、この磁石ホルダは、実験の一貫性のためにシステム100の磁石の位置を安定させるように構成される。さらに、磁石90は、磁石によって提供される磁場によって捕捉された細胞の精製が流体リザーバ160内で促進されるように、好ましくは流体リザーバ160の近位に配置されるように構成される。しかしながら、代替例では、システムの任意の適切な要素に対して磁石を固定したり、固定しなくてもよい。一実施例では、磁石90は、流体リザーバ160の近位のマニホルド(例えば、流体経路146のセット)に固定され、磁気ビーズに結合されたサンプルの粒子が流体リザーバ160内の壁に可逆的に捕捉されるように、流体リザーバ160の壁に接触する長方形プリズム形状の磁石90である。別の実施例では、磁石は、マニホルド、ウェルアレイ180、または流体リザーバ160の出口に磁場を提供するように構成することができ、それにより、処理および/または精製中に、磁気的に結合した粒子をマニホルド、細胞アレイ180、および流体リザーバ160の出口の少なくとも1つの中に捕捉することができる。
[00109]図18に示されるように、標的細胞の集団を単離および分析する方法200は、ブロックS210で、標的細胞の集団をウェルアレイに受け取るステップと;ブロックS220で、粒子の集団をウェルアレイに分配するステップであって、粒子の集団の各粒子は、標的細胞の集団に関連する生体分子に対する結合親和性を有するプローブのセット36に任意選択的に結合することができる、ステップと;ブロックS230で、ウェルアレイ全体に部分的に保持された粒子のサブセットを再配布するステップと;ブロックS240で、ウェルアレイを処理するステップとを含む。いくつかの変形例では、ブロックS240は、ブロックS242で、標的細胞の集団および粒子の集団の一部(例えば、プローブ36のセット)から放出された核酸物質を含む遺伝子複合体70のセットを生成するステップと、追加的または代替的に、ブロックS244で、ウェルアレイで生化学プロセスを実行するステップを含む。さらに、方法200は、追加的または代替的に、ブロックS250における下流での分析のために、ブロックS240で、ウェルアレイから生成された遺伝子複合体70のセットを取り出すステップを含み得る。
[00115]ブロックS210は、標的細胞の集団をウェルアレイに受けることを記述する。ブロックS210は、上記第1章で説明したシステム100の実施形態で関心のある標的細胞を含む生物学的サンプルを受け取り、単一細胞形式および単一クラスタ形式の少なくとも一方でシステム100のウェルへの標的細胞の分配を促進する機能を果たす。しかしながら、ブロックS210は、代替的に、単一細胞形式および単一クラスタ形式の少なくとも1つで細胞を捕捉するように構成された他の任意の適切なシステムで生物学的サンプルを受けるステップを含むことができる。ブロックS210の実施例では、生物学的サンプルは、体送達モジュールの第1のプレートの変形例により(例えば、第1のプレートの凹部によって画定される流体リザーバ160を介して、第1のプレート内に埋め込まれ、アレイと流体連通する流体チャネルからなど)、および/または任意の他の適切な方法で、アレイの実施例で直接受け取られる(例えば、ピペッティングにより、アレイに連結された流体チャネルを介した流体送達により)。さらに、ブロックS210の変形例では、細胞集団は、標的細胞(例えば、CTC、CSC、免疫細胞)の細胞集団および/または関心のある他の適切な粒子を含むことができる。
[00132]ブロックS220は、粒子集団をウェルアレイに分配することを記載する。ブロックS220は、好ましくは、粒子集団のうちの単一の粒子を、ブロックS210の実施例で説明した粒子アクセス可能ウェル(例えば、ウェルの第1のサブセット)内に前に保持されている単一の標的細胞と共局在させ、それにより個々のウェル内に単一の細胞粒子ペアを捕捉するように機能する。ただし、ブロックS220は方法200の任意の他のステップの前または後に実行できるとともに、前に任意数の細胞および/または非細胞粒子を含有するウェル、および/または前に占有されていないウェルを含むウェルアレイの個々のウェルに、任意の数の粒子を分配するのに利用することができる。好ましい応用例では、ブロックS210およびブロックS220の連続ステップの結果として、ブロックS230での粒子の再分配中に、細胞粒子ペアを含む粒子がウェルキャビティ128から出て行かないように、標的細胞および粒子はウェルのウェルキャビティ128によって完全に保持される(例えば、細胞粒子ペアは平坦面118の下に保持される)。ただし、ブロックS220は、ウェルアレイ全体に粒子の集団を分配し、ウェルアレイの個々のウェルに受け入れられて保持される粒子の数を制御するために、方法200で他の適切な方法で実装できる。
[00145]ブロックS230では、粒子の集団を再分配するステップで、ウェルアレイ全体で粒子の最適な分配を確保するとともに、ウェルアレイにアクセスできる粒子の数を最大化して、好ましくは個々のウェル内で単一細胞の捕捉および/または単一の細胞粒子ペアリングを実現する。ブロックS230は、ウェルアレイに追加されたが個々のウェル(例えば、平坦面118の下のウェルキャビティ128に)内に完全に保持されていない粒子を再分配できる。これには平坦面118の上の流体リザーバに残った粒子(例えば、過剰な粒子)や、個々のウェルに入ったが、ウェルの容積容量を超え、平坦面118を横切って流体経路に入る粒子が含まれる。好ましい実施形態では、ブロックS110の細胞再分配ステップと同様に、粒子の再分配は、平坦面118に平行な流体リザーバを通る流体経路に沿って粒子分配流体を流すステップを含み、ここで流体リザーバは、平坦面118のウェルの開放端に沿ってウェルアレイにわたって広がる。1の実施例において、図22に示すように、再分配ステップは、粒子分配流体によって部分的に保持された粒子のサブセットに(平坦面118を横断する)力をかけ、部分的に保持された粒子をそれぞれの粒子飽和ウェルから排出し、これらの部分的に保持された粒子をウェルアレイの下流の、粒子を受け取ることができる(例えば、非占有状態、粒子アクセス可能状態の)ウェルへと移す。しかしながら、再分配は、追加的および/または代替的に、ウェルアレイに対する任意の位置で(例えば、平坦面118より上にある粒子、流体リザーバ内のウェルアレイから遠位の粒子)、ウェルアレイにわたって粒子の任意のサブセットを、他の占有状態のウェル(例えば、1以上の細胞を含むウェル、1以上の非細胞粒子を含むウェル)へ移すように機能してもよい。
[00149]ブロックS240は、ウェルアレイの処理を規定するものであり、少なくとも1つのプロセス試薬をアレイで受け取ることにより、単一細胞形式および単一クラスタ形式のいずれかで1以上のプロセス試薬の細胞集団への拡散送達を促進すること、ウェルアレイで生化学プロセスを実行すること、ウェルアレイの内容を分析すること、追加的および/または代替的にウェルアレイで他の適切なプロセスのうちの以上を含むことができる。ブロックS240は、ウェルアレイから捕捉された成分(例えば、細胞および/または非細胞粒子)を取り出す必要がなく、ウェルアレイ内に捕捉された成分のシームレスで迅速な処理および分析を実現し、さらに複数のウェルアレイ(例えば、一度に2、4、6、10アレイ)を同時に処理するのに利用することができる。好ましい実施形態では、ブロックS240の複数部分を、システム100の構成要素と協調して自動的に実行することができ、ここで複数の試薬のシーケンス、タイミング(例えば、分配時間、流動期間)、速度、方向、および/またはプロセス試薬の量を含むプロセス試薬送達パラメータ(例えば、流体供給モジュールを使用)、ウェルアレイおよび/またはプロセス試薬の配列の温度変調のパラメータ(例えば、熱制御モジュールを使用)、および/または光学分析のパラメータ(例えば、光学サブシステムを利用)は、格納された設定、ユーザ入力、および/または適応入力、およびシステム100の1以上のプロセッサを使用して、決定、選択、および/または調整することができる。ただし、ウェルアレイの処理は、他の適切なステップおよび/またはパラメータを含むことができ、他の適切な方法で実行することができる。
[00157]ブロックS250は、ウェルアレイから遺伝物質を取り出すステップを記載しており、これは下流の処理のためにウェルから遺伝物質を収集するように機能する。実施例では、ブロックS240で生成された遺伝子複合体および遺伝子産物の一部を含む遺伝物質は、標的細胞の識別情報を含む任意の生物学的物質を含み得る(例えば、合成タンパク質、天然タンパク質、核酸、バイオマーカー、生化学反応の副産物など)。ウェルアレイから取り出す前に、ウェルキャビティ128内の溶液中に浮遊したり、ウェルキャビティ128の内面130の領域、またはウェル内の適切な箇所、あるいはウェル内の他の適切なサブコンポーネントに関連した箇所に結合している粒子の集団に、遺伝物質を結合させることができる。第1の実施例では、遺伝物質は、溶解細胞からの生の細胞内遺伝物質(例えば、タンパク質、mRNA、DNA、タンパク質)を含む。第2の実施例では、遺伝物質は、粒子から分離された、または粒子に結合されたプローブ36のセットを含む。第3の実施例では、遺伝物質は、遺伝子産物80(例えば、ブロックS240の実施例における遺伝子複合体の逆転写によって形成されるcDNA配列)を含む。第4の実施例では、遺伝物質は、ポリメラーゼ連鎖反応(例えば、cDNAライブラリ)により増幅されたブロックS240からの遺伝子産物80を含む。ただし、遺伝物質は、ウェルアレイから取り出して、その後分析または処理することができる適切な生物学的物質を含むことができる。ブロックS250は、好ましくはブロックS240が完了した後に実行されるが、方法200の他のステップに関して他の適切な時間に実行することができる。別の実施形態では、システム100は、ブロックS240およびS250の複数のサイクルを実行して類似の遺伝子産物の生成および溶出を繰り返し、それにより、複数のライブラリの調製および/または単一細胞由来の遺伝子複合体の同じセットからの配列決定を行うことが可能になる。
Claims (40)
- 標的細胞の集団を単離および分析する方法であって:
・標的細胞の集団を、基板の表面に画定されたウェルアレイに受容するステップであって、前記ウェルアレイの各ウェルは前記表面に対して垂直に、前記表面の下の基板内に延在し、非占有状態である、ステップと;
・少なくとも第1ウェルおよび第2ウェルを含む前記ウェルアレイのウェルの第1サブセットについて粒子アクセス可能状態を得るステップであって、ここで標的細胞の集団の第1の標的細胞は前記第1ウェルの開放端を通して前記表面の下に受容され、標的細胞の集団の第2の標的細胞は前記第2ウェルの開放端を通して前記表面の下に受容されている、ステップと;
・粒子の集団を前記ウェルアレイに分配するステップであって、ここで前記粒子の集団の各粒子は、標的細胞の集団に関連する生体分子に対する結合親和性を有するプローブに結合される、ステップと;
・前記粒子の集団をウェルアレイに分配することにより、
o粒子アクセス可能状態のウェルの第1サブセットの少なくとも第1ウェルについて理想状態を得るステップであって、当該理想状態を得るステップは、前記粒子の集団の第1の粒子を前記第1ウェル内の前記表面の下に受容し、それにより、前記第1の粒子を前記第1ウェル内の第1の標的細胞と共局在化させることを含む、ステップと、
o前記粒子アクセス可能状態のウェルの第1サブセットの前記第2ウェルについて粒子飽和状態を得るステップであって、当該粒子飽和状態を得るステップは、前記粒子の集団の少なくとも第2と第3の粒子を前記第2ウェル内に受容することを含み、ここで前記第2の粒子は前記表面の下に受容され、前記第3の粒子は表面を横切っている、ステップと;
・少なくとも前記第3の粒子を含む部分的に保持された粒子のサブセットを前記ウェルアレイ全体に再分配するステップであって、前記部分的に保持された粒子のサブセット内の部分的に保持された粒子の各々が前記表面を横切り、部分的に保持された粒子のサブセットを再分配するステップは:
o前記表面に沿って、前記表面に平行な方向に前記ウェルアレイにまたがる流体リザーバを通る流体経路に沿って粒子分配流体を流すステップであって、ここで前記粒子分配流体は、少なくとも前記表面を横切っている第3の粒子を排出し、それによって前記第2ウェルを前記粒子飽和状態から理想的状態へと遷移させる、ステップと、
・少なくとも前記第1ウェルおよび前記第2ウェルを含む前記ウェルアレイの理想的なウェルのセットを処理するステップであって、前記理想的なウェルのセットの各ウェルは前記理想状態にあり、前記理想状態の各ウェルは標的細胞の集団のうちの正確に1つの標的細胞と、前記粒子の集団のうちの正確に1つの粒子とを含む、ステップとを含むことを特徴とする方法。 - 標的細胞の集団を単離および分析する方法であって:
・標的細胞の集団を、基板の表面に画定されたウェルアレイに受容するステップであって、前記ウェルアレイの各ウェルは前記表面に対して垂直に、前記表面の下の基板内に延在し、非占有状態である、ステップと;
・前記ウェルアレイのウェルの第1サブセットについて粒子アクセス可能状態を得るステップであって、ここで前記ウェルの第1サブセットの第1のウェルは、当該第1のウェルの開放端を介して前記表面の下に標的細胞の集団の第1の標的細胞を受容している、ステップと;
・前記標的細胞の集団をウェルアレイに受容するステップの後に、粒子の集団を前記ウェルアレイに分配するステップであって、前記粒子の集団の各粒子は、前記標的細胞の集団に関連する生体分子に対する結合親和性を有するプローブに結合される、ステップと;
・前記粒子の集団を前記ウェルアレイに分配することにより、
o前記ウェルの第1サブセットの少なくとも前記第1のウェルについて粒子飽和状態を得るステップであって、この粒子飽和状態を得ることは、前記第1のウェル内に、前記表面の下に第1の粒子を受容しており、部分的に保持された粒子は前記表面を横切ることを含む、ステップと;
・部分的に保持された粒子のサブセットを前記ウェルアレイ全体に再分配するステップであって、前記部分的に保持された粒子のサブセット内の部分的に保持された粒子はそれぞれ前記表面を横切っており、前記部分的に保持された粒子のサブセットを再分配するステップは、
o前記表面に沿って、前記表面に平行な方向に、前記ウェルアレイにまたがる流体リザーバを通る流体経路に沿って粒子分配流体を流すことであって、前記粒子分配流体が、前記第1のウェルから前記表面を横切る部分的に保持された粒子を出し、それにより前記第1のウェルを粒子飽和状態から理想状態へと遷移させることを含む、ステップと;
・少なくとも前記第1のウェルを含む前記ウェルアレイの理想的なウェルのセットを処理するステップであって、前記理想的なウェルのセットの各ウェルは前記理想状態にあり、標的細胞の集団のうちの正確に1つの標的細胞と、前記粒子の集団のうちの正確に1つの粒子とを含む、ステップとを含むことを特徴とする方法。 - 請求項2に記載の方法において、さらに:
・前記部分的に保持された粒子が前記第1のウェルから出たときに、前記ウェルアレイを横切って流体経路の下流に前記部分的に保持された粒子を移動させるステップと;
・前記部分的に保持された粒子を下流のウェルに受容するステップであって、ここで、前記下流のウェルは粒子アクセス可能状態にあり、前記部分的に保持された粒子は前記下流のウェルに、前記表面の下に受け入れられ、それにより前記下流のウェルを粒子アクセス可能状態から理想状態へと遷移させる、ステップとを含むことを特徴とする方法。 - 請求項2に記載の方法において、さらに、粒子の集団を前記ウェルアレイに分配する際に、
・前記ウェルの第1サブセットのうちの少なくとも第2のウェルの理想状態を得るステップであって、前記第2のウェル内に、前記表面の下に、前記粒子の集団のうちの正確に1つの粒子を受容することを含む、ステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項2に記載の方法において、前記標的細胞の集団をウェルアレイに受容するステップは、前記流体経路に沿って細胞分配流体を流すステップをさらに含み、前記細胞分配流体は、前記ウェルアレイにわたって部分的に保持された標的細胞のサブセットを放出させるものであり、ここで前記部分的に保持された標的細胞のサブセットの部分的に保持された標的細胞はそれぞれ、前記表面を横切るものである、方法。
- 請求項5に記載の方法において、さらに:
・前記標的細胞の集団を前記ウェルアレイに受容したときに、
o前記ウェルアレイのウェルの第2のサブセットについて細胞飽和状態を得るステップをさらに含み、ここで、前記細胞飽和状態を得ることは、前記ウェルの第2サブセットの少なくとも第1の細胞飽和ウェルに、1つの標的細胞を前記表面の下に受容し、部分的に保持された標的細胞を前記表面を横切る状態で受容することを含む、ステップと、
o前記流体経路に沿って細胞分配流体を流すことにより、少なくとも前記第1の細胞飽和ウェルを前記細胞飽和状態から前記粒子アクセス可能状態に移行させるステップであって、前記細胞分配流体が、前記第1の細胞飽和ウェルから前記部分的に保持された標的細胞を出すステップとを含む、方法。 - 請求項6に記載の方法において、さらに:
・前記部分的に保持された標的細胞が前記第1の細胞飽和ウェルから出たときに、前記部分的に保持された標的細胞を、前記ウェルアレイを横切って流体経路の下流に移動させるステップと、
・前記部分的に保持された標的細胞を、前記第1の細胞飽和ウェルの下流の非占有ウェルに受容するステップであって、ここで、前記部分的に保持された細胞は、前記非占有ウェルの前記表面の下に収容され、それにより、前記非占有ウェルを非占有状態から粒子アクセス可能状態に移行させるステップとを含む方法。 - 請求項2に記載の方法において、前記流体経路に沿って前記粒子分配流体を流すステップは、前記流体リザーバに結合されたフロー制御モジュールにより、前記粒子分配流体の流れ方向を制御するステップであって、前記流れ方向は、第1の方向と、当該第1の方向と反対の第2の方向との間で交互に切り替わる、ステップを含む方法。
- 請求項2に記載の方法において、前記流体経路に沿って前記粒子分配流体を流すステップは、前記流体リザーバに結合されたフロー制御モジュールにより、前記粒子分配流体の流量を制御するステップであって、前記流量は0.5mL/分より大きい、ステップを含む方法。
- 請求項2に記載の方法において、前記第1の生体分子がリボ核酸であり、前記粒子の集団の各粒子のプローブが、核酸物質に結合するように構成されたヌクレオチド配列を含む、方法。
- 請求項2に記載の方法において、前記理想的なウェルのセットを処理するステップは:
・前記理想的なウェルのセットの少なくとも第1のウェル内で、前記第1の標的細胞から生体分子を放出するステップであって、
o前記流体経路に沿って、前記ウェルアレイへとプロセス試薬を流すことを含み、ここで、前記ウェルアレイの温度は、前記基板に結合された熱制御モジュールにより15℃未満に維持されている、ステップと;
・前記第1の標的細胞から第1の生体分子を放出したら、前記第1の生体分子を前記第1の粒子の第1プローブに結合して、前記第1の粒子に結合した第1の遺伝子複合体を生成するステップと、を含む方法。 - 請求項11に記載の方法において、
・前記理想的なウェルのセットの第1のウェル内で、前記第1の遺伝子複合体に対して生化学プロセスを実行するステップをさらに含む方法。 - 請求項12に記載の方法において、前記生化学プロセスを実行するステップは、前記理想的なウェルのセットの少なくとも第1のウェル内で逆転写を行い、それにより、前記第1のウェル内で、前記第1の遺伝子複合体に関連する第1のヌクレオチド配列を生成することを含む方法。
- 請求項11に記載の方法において、前記理想的なウェルのセットを処理するステップが、前記理想的なウェルのセットの第1のウェルから前記第1の遺伝子複合体の少なくとも一部を取り出すことをさらに含む方法。
- 請求項14記載の方法において、前記粒子の集団の各粒子のプローブが、光開裂可能なリンカーによって前記粒子の集団の粒子に結合されており、前記理想的なウェルのセットの第1のウェルから前記第1の遺伝子複合体の少なくとも一部を取り出すステップは、少なくとも1つの波長の光で前記ウェルアレイを照射して、前記第1の粒子から前記第1の遺伝子複合体の一部を放出させることを含む、方法。
- 請求項15に記載の方法において、前記光の波長が300〜400nmである、方法。
- 請求項11に記載の方法において、前記第1のプローブは、前記第1のプローブの第1の一意の識別子を含み、前記第1の遺伝子複合体を生成するステップは、前記第1の一意の識別子を前記第1の標的細胞に関連付けることを特徴とする方法。
- 請求項2に記載の方法において、前記ウェルアレイの各ウェルが前記理想状態を得るように構成され、各ウェルの長さは20〜75マイクロメートルであり、各ウェルの幅は20〜30マイクロメートルである、方法。
- 請求項2に記載の方法において、前記ウェルアレイの各ウェルが前記基板内にプリズム状容積を画定しており、前記ウェルは前記基板の表面に広がる六角形の最密構成で配置されていることを特徴とする方法。
- 請求項2に記載の方法において、前記ウェルアレイ内の各ウェルの開放端が六角形を画定し、各ウェルの開放端の水平断面が前記表面と整列されている、方法。
- 単一細胞形式で標的細胞の集団を分析する方法において:
・基板の表面に画定されたウェルアレイにわたって粒子の集団を分配するステップであって、前記ウェルアレイの第1のウェルは、第1の内面と、前記表面に垂直に、前記表面の下に、前記表面の中に延在する第1のウェルキャビティとを備え、前記粒子の集団の各粒子は、前記第1のウェルキャビティの第1の内面に対する第1の結合親和性を有する第1の領域と、前記標的細胞の集団に関連する生体分子に対する第2の結合親和性を有する第2の領域とを有するプローブに取り外し可能に結合される、ステップと;
・少なくとも前記第1のウェルに、前記表面の下に、前記粒子の集団の第1の粒子を、前記第1のウェルの開放端を通して受け取ることにより、前記粒子の集団をウェルアレイに捕捉するステップと;
・前記ウェルアレイの第1のウェル内に、前記第1の粒子から第1のプローブを放出するステップと;
・前記第1のプローブを前記第1の粒子から放出したら、前記第1のプローブの第1の領域を、前記第1のウェルの第1の内面に結合させるステップと;
・前記第1のプローブを第1のウェルに結合させたら、前記第1のウェルから第1の粒子を取り出すステップと;
・少なくとも前記第1のウェルに、前記表面の下に、前記第1のウェルの開放端を通して標的細胞の集団の第1の標的細胞を受け取ることにより、前記標的細胞の集団をウェルアレイに捕獲するステップと;
・前記ウェルアレイの第1のウェル内に、前記第1の標的細胞から第1の生体分子を放出するステップであって、
o前記表面に沿って前記ウェルアレイにまたがる流体リザーバを通る流体経路に沿って、前記表面に平行な方向に、プロセス試薬を流すことを含むステップと;
・前記第1の生体分子と、前記第1のウェルの第1の内面に結合された第1のプローブとを含む第1の遺伝子複合体を生成するステップと、を含むことを特徴とする方法。 - 請求項21に記載の方法において、前記粒子の集団をウェルアレイに捕捉するステップは、前記流体経路に沿って粒子分配流体を流すことをさらに含み、前記粒子分配流体が、前記ウェルアレイのうちの粒子飽和ウェルのサブセットから、部分的に保持された粒子のサブセットを出し、前記部分的に保持された粒子のサブセット内の第1の部分的に保持された粒子は、第1の粒子飽和ウェルの開放端を介して前記表面を横切ることを特徴とする方法。
- 請求項22に記載の方法において、さらに:
・前記第1の部分的に保持された粒子が前記第1の粒子飽和ウェルから出たら、前記第1の部分的に保持された粒子を前記ウェルアレイにわたって前記流体経路の下流に移動させるステップと;
・前記第1の部分的に保持された粒子を、前記第1の粒子飽和ウェルの下流の非占有ウェルに受容するステップであって、前記第1の部分的に保持された粒子は、前記非占有ウェルの表面の下へと下降する、ステップとを含む方法。 - 請求項22に記載の方法において、前記粒子分配流体を流すステップは、前記流体リザーバに結合されたフロー制御モジュールで、前記粒子分配流体の流量を制御することを含み、当該流量は0.5mL/分より大きいことを特徴とする方法。
- 請求項22に記載の方法において、前記粒子分配流体を流すステップは、前記流体リザーバに結合されたフロー制御モジュールで、前記粒子分配流体の流れ方向を制御することを含み、この流れ方向は、第1の方向と、当該第1の方向と反対の第2の方向との間で交互に切り替わることを特徴とする方法。
- 請求項21記載の方法において、前記標的細胞の集団をウェルアレイに捕捉するステップは、前記流体経路に沿って細胞分布流体を流すステップをさらに含み、ここでは前記細胞分布流体が、前記ウェルアレイの細胞飽和ウェルのサブセットから、部分的に保持された標的細胞のサブセットを出し、第1の部分的に保持された標的細胞は、第1の細胞飽和ウェルの開放端を通って前記表面を横切ることを特徴とする方法。
- 請求項26に記載の方法において、さらに:
・前記第1の細胞飽和ウェルから前記第1の部分的に保持された標的細胞を出したときに、前記ウェルアレイを横切る流体経路の下流に前記第1の部分的に保持された標的細胞を移動させるステップと、
・前記第1の部分的に保持された標的細胞を、前記第1の細胞飽和ウェルの下流の非占有ウェルに受容するステップとを含み、前記第1の部分的に保持された細胞は、非占有ウェルの前記表面の下に下降することを特徴とする方法。 - 請求項21に記載の方法において、前記粒子の集団の各粒子のプローブが、光開裂可能なリンカーによって、前記粒子の集団の1の粒子に脱着可能に連結されており、前記第1の粒子から少なくとも前記第1のプローブを放出するステップは、少なくとも1つの波長の光で前記ウェルアレイを照明して、前記第1の粒子から前記第1プローブを放出することを特徴とする方法。
- 請求項28に記載の方法において、前記光の波長は300〜400nmであることを特徴とする方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記第1の粒子の前記第1のプローブは、可逆的化学結合により前記第1の粒子に結合されることを特徴とする方法。
- 請求項21記載の方法において、前記第1の生体分子がリボ核酸であり、前記第の粒子の第1のプローブが核酸物質に結合するように構成されたヌクレオチド配列を含むことを特徴とする方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記第1のプローブは、前記第1のプローブについて第1の一意の識別子を含み、前記第1の遺伝子複合体を生成するステップは、前記第1の一意の識別子を前記第1の標的細胞に関連付けることを含む方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記第1の遺伝子複合体を生成するステップは、前記基板に結合された熱制御モジュールを用いて前記ウェルアレイの温度を10℃未満に低下させることをさらに含む、方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記第1の遺伝子複合体に対して生化学プロセスを実行するステップをさらに含む方法。
- 請求項34に記載の方法において、前記生化学プロセスを実行するステップは、逆転写を実行して、前記第1のウェル内の前記第1の遺伝子複合体に関連する少なくとも第1のヌクレオチド配列を生成することを含む、方法。
- 請求項34に記載の方法において、前記生化学プロセスを実行するステップは、少なくとも前記第1のウェル内でポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を実施して、前記第1のウェル内の前記第1の標的細胞に関連する増幅された遺伝物質を生成することを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記第1の遺伝子複合体の少なくとも一部を前記第1のウェルから取り出すステップをさらに含む、方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記ウェルアレイの各ウェルは、前記標的細胞の集団のうちの正確に1つの標的細胞と、前記表面の下の粒子の集団のうちの正確に1つの粒子と、のいずれか1つを保持するように構成され、ここで各ウェルの長さは10〜40マイクロメートルであり、各ウェルの幅は20〜40マイクロメートルであることを特徴とする方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記ウェルアレイの各ウェルが、前記基板内にプリズム状の容積を画定しており、前記ウェルが、前記基板の表面に広がる六角形の最密構成で配置されていることを特徴とする方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記ウェルアレイ内の各ウェルの開放端が六角形を画定しており、各ウェルの開放端の水平断面が表面と整列していることを特徴とする方法。
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