JP4756032B2 - 胎児赤血球細胞に対して特異性を有するモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
栄養芽細胞は、その形態によって容易に同定できるという理由から、魅力的なターゲットである。しかしながら、それらは診断目的のために安易に使用できない。なぜなら胎盤細胞のように、それらは胎児の細胞ではないかもしれない:栄養芽細胞において染色体異常が診断されたうちの約1%で、その胎児が健康であることが判明した。
具体的には、フローソートしたヒト臍帯血細胞(CD71+,抗原i+,CD19-およびCD45-)を用いてマウスを免疫化した。ハイブリドーマ上清を、プールした単核臍帯血細胞でスクリーンする一方、対応する量の赤血球前駆体を、血液塗抹標本の細胞化学的染色によって測定した。ハイブリドーマ・スクリーニングのために、6パラメータ・フローサイトメトリー分析(4カラー、前方および側方散乱)を、赤血球前駆細胞、白血球、除核赤血球、および胎児細胞と特異的に反応する抗体の同時同定のためにセットアップした。さらに、妊娠期間第6週〜第38週における胎児血液塗抹標本および胎児肝切片について、及び、コントロールとして成人血液、正常な成人骨髄および成人赤血球について、免疫組織化学解析を行った。
胎児赤血球細胞上にのみ発現する表面抗原に対して特異性を有するクローン(ドイツ微生物および細胞培養コレクション(DSMZ)における受入番号 DSM ACC 2666)を同定した。この新しい抗体は、妊娠期間初期(第6週)から出産までの胎児血液の赤血球細胞に対して、不変的な結合を示した。さらに、詳細な検査において、成人の赤血球、赤芽球あるいはリンパ細胞および骨髄細胞との表面反応性がないことが示された。この抗体は、胎児の血リンパ性器官の細胞とは反応しなかった。
前記研究により、新しいモノクローナル抗体が、胎児赤血球細胞と特異的に結合し、これにより、胎児と成人の赤血球を区別できることが証明された。妊娠期間の初期におけるこの胎児抗原の発現により、非侵襲性の出生前診断が可能になりうる。この抗体は、別の濃縮技術及び/又は胎児赤血球細胞の同定のために適用可能である。
胎児NRBCsと特異的に反応する抗体を産生するハイブリドーマ細胞のスクリーニング
血液型抗原は、成人の赤血球およびそれらの前駆体上に大量に見受けられる。それゆえ、それらは抗原として使用された場合、主要な免疫応答を誘導するかもしれない。これらの血液型抗原に対する抗体は、胎児細胞の同定のために好適ではない。血液型抗原を有する成人赤血球上の抗原へ結合する抗体を排除するために、胎児細胞に関するそれらの結合特異性を、赤血球への吸収後に調査した。血液型AB Rh+の赤血球を収集し、Meridian Diagnostics Europe(バートホンブルク)が提供する試薬を用いて安定化した。調査において抗体は、数を増す赤血球とともにインキュベートされ、標的細胞に対するそれらの結合活性を前後で試験された。CD71+,CD45-有核赤血球前駆細胞への結合強度が赤血球とのインキュベーション後も不変である場合、血液型抗原に関する抗体の反応性は消失していると考えられる(図2)。このようにして選択された抗体は、成人の血液細胞とは反応せず、胎児赤血球前駆細胞の正確な同定を可能とする(図3)。
スクリーニング手順において必要とされる結合特性を示すIgMアイソタイプのモノクローナル抗体を産出するハイブリドーマ・クローンを同定することができた。それは、記号表示4B9を有し、本特許あるいは本特許出願の出願人によって、2004年7月13日に、ドイツ微生物および細胞培養コレクション(DSMZ,ブラウンシュヴァイク)に受入番号 DSM ACC 2666のもと寄託された。同一のエピトープを認識する第二の抗体4B8を、図2および図3に示す。
1.アセトン中で10分間サイトスピンあるいは凍結組織切片を固定する。
2.5分間乾燥する。
3.グリコホリンAに対するモノクローナル抗体(1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)にて1:100に希釈したDAKO M0819)を60分間適用する。
4.PBSですすぐ。
5.ヤギ抗マウス抗体F(ab)フラグメント[Alexa Fluor 488(Molecular Probes A-21044),グリーン,PBSにて1:100に希釈]を60分間適用する。
6.PBSですすぐ。
7.モノクローナル抗体4B9(ハイブリドーマ上清)を60分間適用する。
8.PBSですすぐ。
9.ヤギ抗マウスIgM[Alexa Fluor 594(Molecular Probes A-21044),レッド]を60分間適用する。
10.PBSですすぐ。
11.細胞核をDAPI[(Molecular Probes),ブルー,PBSにて1:300に希釈]で3分間染色する。
12.PBSですすぐ。
13.蛍光培地(S3023,DAKO)でカバーする。
14.フィルターセット02,10および15を用いてCarl Zeiss社の"Universalmikroskop Axioplan"を用いて可視化し、デジタルカメラシステム(例えば、Visitron Systems GmbH)を用いて撮影する。
PBS:1LのH2O中に8g NaCl,1.3g Na2HPO4,4g NaH2PO4.pH 7.4
アルカリホスファターゼ-抗-アルカリホスファターゼ(APAAP)染色の手順
1.アセトン中で10分間サイトスピンあるいは凍結組織切片を固定する。
2.5分間乾燥する。
3.30分間モノクローナル抗体4B9(ハイブリドーマ上清)とインキュベートする。
4.トリス緩衝食塩水(TBS)ですすぐ。
5.30分間APAAP複合体[(D0651,DAKO),TBS/HS(不活化ヒト血清)にて1:25に希釈]とインキュベートする。
6.TBSですすぐ。
7.ステップ5〜7を10分おきに2度繰り返す。
8.TBSですすぐ。
9.基質を用いてスライドを展開する。
i.溶液Aの調製:18mlの0.2 mol/Lの2-アミノ-2メチル-1,3-プロパンジオールを50mlの0.05mol/Lのトリス緩衝液(pH 9.7)および600mgのNaClと混合する。28mgのレバミソールを添加する。
ii.溶液Bの調製:35mgのナフトールAS-bi-ホスフェートを0.42mlのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解する。
iii.溶液Cの調製:0.14mlの5%新フクシンと0.35の調製したばかりの4%亜硝酸ナトリウムを混合する。60秒間撹拌する。
iv.溶液Aと溶液Bを混合し、その後溶液Cを添加する。pHを8.7に調整する。混合し、濾過し、およびスライドに塗布する。
v.室温で10〜20分間インキュベートする。
vi.水道水ですすぐ。
vii.5分間、マイヤー酸Haemalaunで対比染色する。
viii.10分間水道水中で”青化”し、カイザーのグリセロール・ゼラチンでカバーする。
TBS(トリス緩衝食塩水):5LのH2O中に43.33gのNaClおよび39.40gのTris-HCLを溶解した。NaOHでpHを7.4に調節した。
TBS/HS:9部のTBS+1部の不活性化ヒト血清
ネガティブ・コントロール:同一のアイソタイプまたはマウスの過免疫血清のモノクローナル抗体
使用した免疫化方法で産生された抗体は、CD71と反応するかもしれない。このような抗体を除外するために、CD71-抗体が同じ結合サイトで競合するかどうかを調べる分析を行った。ビオチン化抗体4B8を臍帯血由来の単核細胞とともにプレ-インキュベートした。その後、非標識のCD71-特異抗体(Anti-CD71,クローンDF1513,DPC ビーアマン,バート・ナウハイム,ドイツ)を添加した。ストレプトアビジン-DTAF-標識化後、CD71-抗体が抗体4B8に置き換わるかどうかを、フローサイトメトリーによって分析した。この競合実験用のポジティブ・コントロールサンプルとして、非標識の抗体4B8をCD71の代わりに添加した。これらの分析により、非標識の抗体4B8の添加がそのシグナルを減少させたのに対して、抗体4B8およびCD71が同じエピトープに対して競合しないことが証明された。
・4B9-反応抗原が胎児赤芽球の表面に発現した。これは妊娠期間第6から第38週までの胎児細胞で実証できた。図4において、抗体4B9はすべてのグリコホリンA陽性胎児赤芽球を認識した。
・正常な成人骨髄における赤芽球は、4B9陰性であった。対照的に、全ての赤血球生成細胞はグリコホリンA陽性であった。32症例の1においてのみ、初期の好塩基性赤芽球の細胞質中に細胞内顆粒の発現が見られた。
・4B9反応抗原は、成人および胎児の肝細胞上で見つからなかった。クッパー細胞、マクロファージ、内皮細胞および類洞細胞も陰性であった。
・成人における血リンパ性細胞の詳細分析によって、リンパおよび骨髄球性の細胞において反応性がないことが示された。
・胎児の血リンパ性組織は全て陰性であった。これは骨髄球性の細胞だけでなくリンパ細胞にも当てはまる。
Claims (10)
- ドイツ微生物および細胞培養コレクション(ドイツ、ブラウンシュヴァイク)に、2004年7月13日、受入番号DSM ACC 2666として寄託されたハイブリドーマ細胞。
- 請求項1に記載のハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体。
- 胎児赤血球およびその有核前駆細胞上に存在する表面抗原と反応するが、成人赤血球細胞上の表面抗原とは反応しない、請求項2に記載のモノクローナル抗体。
- 胎児赤血球細胞と反応するが、CD71抗原と反応しないことを特徴とする、請求項2または3に記載のモノクローナル抗体。
- サンプル中の胎児細胞を検出および同定するための、請求項2〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体の使用。
- 母体血液サンプル中の胎児細胞を検出および同定するための、請求項5に記載の使用。
- 請求項2〜4のいずれか1項に記載の抗体によって胎児細胞を標識することを特徴とする、サンプル中の胎児細胞を検出あるいは同定する方法。
- 前記サンプルが母体血液であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体と結合した細胞を、フローサイトメトリー、固相分離、免疫磁性ビーズ分離、プラスチック表面上でのパニングのいずれかによって分離することを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- 胎児細胞中の、染色体及び/又は遺伝子の異常、欠損及び/又は変異の検出方法であって、
請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法によって、胎児細胞を検出または同定した後、前記胎児細胞を、染色体及び/又は遺伝子の異常、欠損及び/又は変異について分析する工程を含む、方法。
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