JP5650056B2 - 試料処理装置、および試料処理方法 - Google Patents

Description

本発明は、細胞、細菌、ウイルス等を含む生物学的試料から、核酸やタンパク質等の生物学的分子を抽出したり、或いはそれに加えて分離および精製する試料処理装置および試料処理方法に関する。更に、これらの試料処理装置および試料処理方法に使用する反応容器に関する。

生物学および医学などの生命現象の研究において、血液、血漿、組織片などの生物学的試料から、核酸やタンパク質等の生物学的分子を抽出、分離および精製することは、検査物質を得るための基本的で重要な操作である。また、上記の操作は、生命現象の研究の場においてのみではなく、農作物の品種改良および食品検査などの産業においても検査物質を得るために用いられる。

核酸の検査については、DNAやRNAを増幅できるPCR(Polymerase Chain Reaction)法が普及している。その他にも、NASBA(Nucleic Acid Sequence-Based Amplification)法、SDA(Strand Displacement Amplification)法、3SR(Self-Sustained Sequence Replication)法、TMA(Transcription-Mediated Amplification)法、Qβ Replicase Amplification法、LAMP(Loop-mediated isothermal Amplification)法など様々な核酸増幅法があり、核酸検査の応用範囲は広がりつつある。そのため、より迅速に、簡便に、生物学的試料から核酸を抽出、分離および精製する技術の必要性はますます高まっていくと考えられる。

生物学的試料からＤＮＡやＲＮＡなどの核酸を抽出、分離および精製する方法として、フェノール・クロロホルム抽出法が知られている。しかしこの方法は、有機溶剤を使用することや、操作が煩雑であることから、作業者の負担が大きいものであった。そこでこの問題を解決するために、生物学的試料から核酸を抽出、分離および精製する方法として、カオトロピック剤の存在下でシリカやガラス繊維などと核酸が結合する性質を利用した方法（例えば非特許文献１）が提案され、核酸抽出を自動で行う装置も開発された（例えば特許文献１および２）。

自動装置で通常実施されている、核酸の抽出、分離および精製の流れは以下の（１）〜（６）の通りである。

（１）カオトロピック剤や界面活性剤を含む溶液によって生物学的試料中に含まれれる細胞を破砕し、溶液中に核酸を溶出させる。（２）シリカを表面にコーティングした磁性ビーズ（磁性シリカ粒子）を溶液に加え、混合することにより、粒子表面に核酸を吸着させる。（３）反応容器の外部から磁石を接近させ、磁性ビーズを反応容器に捕捉しつつ、タンパク質などの不要物を含む溶液をポンプなどを使用して除去する。（４）反応容器に洗浄液を加え、不要物を溶液中へ移動させる。（５）再び反応容器の外部から磁石を接近させ、磁性ビーズを反応容器に捕捉しつつ、不要物を含む溶液を除去する。（６）洗浄液除去後、磁性ビーズを減菌水または低塩濃度のバッファーを加え、磁性ビーズ表面から核酸を溶離させる。

特表２００３−５０４１９５ 特開２００４−３３７１３７

Boom, R., Sol, C. J. A. Salimans, M. M. M., Jansen, C. L., Wertheimvan Dillien, P. M. E., and van der Noordaa, J., J. Clin. Microbiol., 28, 495-503(1990).

臨床研究から臨床検査に市場がシフトするにつれて、ランダムに提供される検体を随時かつ連続に処理して、より迅速に、検査結果を診断にフィードバックすることが要求されるようになる。

特許文献１に記載されている装置は、複数試料を処理する際、複数の試料を同時に処理するいわゆるバッチ処理であって、ランダムに提供される検体を随時かつ連続処理するものではない。特許文献２に記載された自動化装置は、複数の試料を処理する際、「一組の抽出装置を装置本体に複数組み設置する」と記載されており、複数のアームの上下左右移動機構と、複数のアーム位置の移動機構など多数の駆動部が必要となる。また、特許文献２中には複数の試料容器を同時に搭載できる旨の記載はあるが、同時に処理できると明記してあり、複数の抽出装置の駆動部を共用して同じ動作をさせるバッチ処理であって、これもランダムに提供される検体を随時かつ連続処理することができない。

本発明の目的は、生物学的試料を試薬と反応させて一連の処理を行なう装置において、生物学的試料（例えば検体）をバッチ処理することも、ランダムに投入して随時に連続処理を行うこともできる試料処理装置、試料処理方法、およびこれらに使用する反応容器を提供することにある。

本発明は上記目的を達成するため、第１には、次のような試料処理装置を提供する。
（試料処理装置１）
すなわち、生物学的試料を試薬と反応させて一連の処理が行なわれる反応容器を備え、前記反応容器には、前記一連の処理が行われるよう配列された複数の処理部が設けられている試料処理装置において、
前記反応容器を複数並置できる反応容器セット部と、
前記反応容器セット部にセットされた前記反応容器を、反応容器ごとに独立して前記処理部の配列方向に移動させる反応容器移動機構と、
前記反応容器と協働して前記一連の処理に使用される複数のステムがそれぞれの反応容器に対応して前記反応容器セット部の上方に上下移動可能に配置され、これらのステムは、前記反応容器の移動方向と交差する方向に列をなし、前記反応容器セット部に並置される反応容器同士の処理部間のピッチに合わせたピッチで配列されているステム機構と、
前記ステム機構を上下移動させるステム上下移動機構と、
前記一連の処理のために前記反応容器移動機構と前記ステム上下移動機構とを連動させて、各反応容器の該当の処理部が処理手順にしたがって前記ステム機構の直下にきた時に対応のステム或いはそれに装着されるツール（例えば磁性チップおよびそのカバー）が処理部内に出入りする制御を行う制御部と、
を備えることを特徴とする。
また、本発明は上記目的を達成するため、上記の本発明に係る試料処理装置において、以下のような態様を任意に含む。
（付属的態様）
（１）前記反応容器は、試薬及び磁性ビーズを用いて前記生物学的試料から生物学的分子を少なくとも抽出するためのものであり、前記処理部として、
前記生物学的試料、生物学的分子抽出用の試薬、生物学的分子吸着用の磁性ビーズが供給される反応部と、
生物学的分子を吸着した前記磁性ビーズを回収するために用いる磁性チップを、前記ステムに着脱するために格納する磁性チップ格納部と、
前記磁性チップのカバーを、前記ステムに着脱するために格納するカバー格納部と、
前記生物学的分子を吸着した前記磁性ビーズを洗浄するための洗浄液を収容する洗浄部と、
洗浄された前記磁性ビーズを受け入れて前記磁性ビーズ表面から前記生物学的分子を溶出させる溶出部と、
を備える。
（２）前記ステム機構は、複数の前記ステムが一体式に上下移動可能に支持される一体式ステム機構であり、
前記ステム上下移動機構は、前記制御部からの制御信号により、一つの駆動源によって前記一体式ステム機構を周期的に上下運動させる機構を有し、
前記反応容器移動機構は、前記ステム上下移動機構の周期的な上下方向の運動に合わせて、複数の前記処理部が処理順に従って前記ステム上下移動機構の直下にくるように前記制御部により移動制御される。
（３）前記反応容器移動機構は、前記反応容器セット部にセットされる前記反応容器を直線方向に移動させる機構、或いは、前記反応容器セット部にセットされる前記反応容器を、1軸を中心に回転方向に移動させる機構である。
（４）前記磁性チップおよび前記カバーは、先端と反対側の基端が開口して、その開口部の内径を前記磁性チップよりも前記カバーの方を大きくしてあり、且つ各開口周縁にフランジ部を有し、
前記ステムには、前記各開口を通して前記磁性チップ及びカバーを着脱するための異なる外径部がステム先端側からステム中間部にかけて設けられ、
前記反応用容器には、前記磁性チップ或いは前記カバーが前記処理部に挿入された時に、前記磁性チップ或いは前記カバーを前記処理部に対して反応容器を介して偏心移動させることで該反応容器に係合，離脱させる着脱機構を備える。
（５）前記着脱機構は、前記処理部の開口上方に対向して設けられた上部押さえ板と下部押さえ板とよりなり、これらの押さえ板には、前記磁性チップ及び前記カバーの外径に適合して前記偏心移動を受け入れる曲率の異なる切欠き部が設けられており、
これらの切欠き部が前記反応容器の移動方向に配列され、かつ前記各切欠き部の開口も前記反応容器の移動方向に向けられている。
（試料処理装置２）
さらに、上記試料処理装置１の構成要件に加えて、前記反応容器は、試薬及び磁性ビーズを用いて生物学的試料から生物学的分子の少なくとも抽出に関する一連の処理が行なわれる反応容器を備え、前記処理部として、少なくとも、
生物学的試料、生物学的分子抽出用の試薬、生物学的分子吸着用の磁性ビーズが供給される反応部と、
生物学的分子を吸着した前記磁性ビーズを回収するために用いる磁性チップを、前記ステムに着脱するために格納する磁性チップ格納部と、
前記磁性チップのカバーを、前記ステムに着脱するために格納するカバー格納部と、を備える試料処理装置２を提案する。
（試料処理方法）
また、試料装置２を用いて、次のような試料処理方法を提案する。

すなわち、生物学的試料から生物学的分子を抽出，分離，精製する一連の処理を行なう試料処理方法において、
前記一連の処理に上記試料処理装置（２）が用いられ、
前記反応容器セット部に前記反応容器を随時必要に応じてセットし、前記一連の処理にしたがって該当の処理部が前記一体式ステムの直下にくるように、各反応容器を前記反応容器移動機構により独立して移動制御する工程と、
前記処理部が前記一体式ステム機構の直下にきた時に、対応のステムに装着した前記磁性チップ或いは前記カバーが前記処理部内に出入りする制御を行う工程と、
を含むことを特徴とする。
（付随的態様）
また、上記の本発明の試料方法において、以下のような任意に態様を含む。
（１）前記ステム機構は、前記反応容器の移動制御に連動して周期的に上下移動し、上死点、下死点にある時に所定の停止期間を設けるように設定されている。
（２）前記反応容器には、前記磁性チップ或いは前記カバーが前記処理部に挿入された時に、前記磁性チップ或いは前記カバーを前記処理部に対して反応容器を介して偏心移動させることで係合，離脱させる着脱機構を備え、
前記着脱機構は、前記処理部の開口上方に対向して設けられた上部押さえ板と下部押さえ板とよりなり、これらの押さえ板には、前記磁性チップ及び前記カバーの外径に適合して前記偏心移動を受け入れる切欠き部が設けられており、
これらの切欠き部が前記反応容器の移動方向に配列され、かつ前記各切欠き部の開口も前記反応容器の移動方向に向けられており、
前記反応容器を前記反応容器移動機構により独立して移動制御する工程は、前記処理部の間の移動に加えて、前記磁性チップ或いは前記カバーを対応の前記処理部に着脱させるために前記偏心移動させる制御も含む。
（反応容器）
さらに、上記した試料処理装置及び方法に用いる反応容器として、次のようなものを提案する。

すなわち、試薬及び磁性ビーズを用いて生物学的試料から生物学的分子を抽出するために使用される反応容器であって、箱形を呈し、箱形本体に前記一連の処理が行われるよう配列された複数のウェルが設けられている反応容器において、
前記ウェルとして、少なくとも、
生物学的試料、生物学的分子抽出用の試薬、生物学的分子吸着用の磁性ビーズが供給される反応ウェルと、
生物学的分子を吸着した前記磁性ビーズを回収するために用いる磁性チップを、前記ステムに着脱するために格納する磁性チップ格納ウェルと、
前記磁性チップのカバーを、前記ステムに着脱するために格納するカバー格納ウェルと、を備え、
さらに前記箱形本体には、前記磁性チップ或いは前記カバーがこれらのウェルのいずれか一つに選択的に挿入された時に、前記磁性チップ或いは前記カバーをウェルに対して反応容器を介して偏心移動させることで係合，離脱させる着脱機構を備え、
前記着脱機構は、前記処理部の開口上方に対向して設けられた上部押さえ板と下部押さえ板とよりなり、これらの押さえ板には、前記磁性チップ及び前記カバーの外径に適合して前記偏心移動を受け入れる切欠き部が設けられており、
これらの切欠き部が前記ウェルの配列方向に一致して設けられ、かつこれらの切欠き部の開口も前記ウェルの配列方向に向けられていることを特徴とする。
（付随的態様）
また、本発明に係る反応容器において、以下のような態様を任意に含む。
（１）前記上部押さえ板と前記下部押さえ板は、前記磁性チップ及び前記カバーに共用であり、各押さえ板に、前記磁性チップの外径に対応する曲率と前記カバーの外径に対応する曲率とを有する切欠き要素が複合的に形成されている。
（２）前記上部押さえ板と前記下部押さえ板は、前記磁性チップ用と前記カバー用とに分けて別々に配置され、前記磁性チップ用の上部押さえ板および下部押さえ板に、前記磁性チップの外径に対応する曲率の切欠き部が形成され、前記カバー用の上部押さえ板および下部押さえ板に、前記カバーの外径に対応する曲率の切欠き部が形成されている。

本発明によれば、生物学的試料を試薬と反応させて一連の処理（例えば核酸やタンパク質等の生物学的分子を抽出、分離および精製する処理）において、生物学的試料（検体）をバッチ処理することも、ランダムに投入して随時に連続処理を行うこともできる試料処理装置、試料処理方法およびこれらに使用する反応容器を提供することができる。

本発明に係る試料処理装置の構成例を模式的に示す斜視図である。 図１において、反応容器のセット部をｘ軸方向から見た断面図である。 図１において、反応容器のセット部の一部をｙ軸方向から見た断面図である。 図１において、反応容器のセット部に反応容器を随時セットして独立に移動させた時の配列の一例を示す反応容器群の平面図である。 図１において、反応容器のセット部に反応容器を随時セットして独立に移動させた時の他の例を示す反応容器群の平面図である。 本発明に係る試料処理装置のステム、磁性チップおよびカバーの一例を示す図である。 上記ステムに磁性チップおよびカバーを装着した時の一例を示す図である。 上記ステムにカバーを装着した時の一例を示す図である。 本発明に係る試料処理装置における反応容器の構成例を示す斜視図である。 図５Ａの反応容器の平面図である。 本発明の実施例に係る試料処理装置における反応容器の他の構成例を示す平面図である。 図６Ａの反応容器の断面図である。 本実施例に係る試料処理装置の反応容器を示す断面図である。 本発明の実施例に係る試料処理方法において、ステムがカバー格納ウェルに降下する段階を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、ステムに、カバーが装着される過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバー装着後に、反応容器がｙ軸方向に移動（偏心）する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバーを装着したステムがカバー格納ウェルから出る上昇過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバーを装着したステムの真下に反応ウェルがくるように、反応容器がｙ軸方向に移動する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバーを装着したステムが反応ウェルに降下する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバーを装着したステムが反応ウェルに降下し、下死点に達した過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバーを装着したステムの真下にカバー格納ウェルがくるように、反応容器がｙ軸方向に移動する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバーを装着したステムがカバー格納ウェルに降下する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバーを装着したステムがカバー格納ウェルに降下し、下死点に達した過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、カバーを装着したステムがカバー格納ウェルに降下し、下死点に達した後、反応容器がｙ軸方向に移動（偏心）する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、ステムがカバーを脱離して上昇する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、ステムの真下に磁性チップ格納ウェルがくるように、反応容器がｙ軸方向に移動する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、ステムが磁性チップ格納ウェルに降下する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、反応容器がｙ軸方向に移動する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップを装着したステムが上昇する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップを装着したステムの真下にカバー格納ウェルがくるように、反応容器がｙ軸方向に移動する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップを装着したステムがカバー格納ウェルに下降する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップおよびカバーを装着したステムがカバー格納ウェルに降下し、下死点に達した後、反応容器がｙ軸方向に移動（偏心）する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップおよびカバーを装着したステムが上昇する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップおよびカバーを装着したステムの真下に反応ウェルがくるように、反応容器がｙ軸方向に移動する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップおよびカバーを装着したステムが反応ウェルに下降する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップおよびカバーを装着したステムが磁性ビーズを捕集する過程を示す断面模式図である。 本実施例の試料処理方法において、磁性チップおよびカバーを装着したステムが磁性ビーズを捕集したまま上昇する過程を示す断面模式図である。

以下、本発明に係る実施の形態、特に試料処理装置、試料処理方法及びこれらに使用する反応容器について、図面を参照しながら詳細に説明する。ただし、本発明はここで取り上げた実施の形態に限定されるものではない。
(試料処理装置の構成)
図１に、本発明に係る試料処理装置の構成例を模式的に示す。試料処理装置は、載置台１０１と、処理対象の生物学的試料を充填した試料容器を収容できる検体ラック１０２と、複数の試薬瓶を収容できる試薬ラック１０３と、複数のディスポーザブルチップを収容したチップラック１０４と、廃棄物を捨てるための廃棄物用容器１１７と、載置台１０１の一面に対向する位置にｘ軸、ｙ軸、ｚ軸方向に移動可能に配置されるノズル機構１０５と、ノズル機構１０５の移動、吸引および吐出を制御する駆動制御部１０９と、生物学的試料から生物学的分子を抽出、分離、精製する一連の処理が行なわれる反応容器１１０と、この反応容器１１０と協働して前記一連の処理を行うために用いる一体式ステム機構１１１と、反応容器１１０を複数並置できる反応容器セット部１２０と、反応容器セット部１２０にセットされた反応容器１１０を、反応容器ごとに独立して並進運動（直進移動）させる反応容器移動機構（図２Ａの反応容器搭載ステージ２０１、可動子２０２、スクリューロッド２０３、サーボモータ（アクチュエータ）１１６）とを備えている。

なお、本文中の生物学的試料とは、特に限定されないが、（１）ヒトを含む動物から採取された血液、血漿、組織片、体液及び尿といった生体試料、（２）動物細胞、植物細胞及び昆虫細胞などの細胞、（３）細菌、真菌および藻類等の微生物、（４）ウイルス（ウイルス感染細胞を含む）などである。また、生物学的試料とは、これら細胞、微生物及びウイルスを培養した培養液と、これら細胞、微生物及びウイルスを懸濁した懸濁液を含むものである。また、これら生物学的試料には、試料処理装置による分離抽出や精製の対象となる生物学的分子が含まれている。ここで、生物学的分子とは、DNAやRNA等の核酸、酵素や抗体等のタンパク質、ペプチド断片を意味する。なお、本発明に係る試料処理装置が分離抽出や精製の対象とするものは、核酸やタンパク質、ペプチド断片に限定するものではなく、細胞や微生物が産生する化合物（有機化合物や低分子化合物）も含む。

検体ラック１０２は、異なる又は同一の生物学的試料を充填した複数の検体チューブを収容できる箱形を呈している。検体ラック１０２には、複数の検体チューブがノズル機構１０５によって分注できるように、また、分注の終わった検体チューブを装置外部に取り出し、次の検体チューブをセットできるように配置されている。 試薬ラック１０３は、複数の試薬瓶を収容できる箱形を呈している。試薬ラック１０３には、生物学的試料に対して実施する処理によって、異なる試薬瓶を収容することができる。例えば、生物学的試料から核酸成分を抽出する処理を実施する場合には、カオトロピック剤を含有する溶液の試薬瓶、洗浄液の試薬瓶、溶離液の試薬瓶および反応容器１１０に分注するオイルの試薬瓶等を試薬ラック１０３に収容することができる。

反応容器１１０は、後述する複数の処理部となるウェルが列をなして配設されている箱形容器からなる。ウェルについては、種々の態様のものが存在するが、本実施例では、図５Ａにカバー格納ウェル５０１、磁性チップ格納ウェル５０２、反応ウェル５０３、洗浄ウェル（＃１）５０４、洗浄ウェル（＃２）５０５、溶出ウェル５０６が例示されている。反応容器１１０は、試料処理装置に、バッチ処理を目的として複数のものを一括セットできるが、任意の数だけセットすることも可能であり、また、随時、必要に応じて追加セットして、それぞれ独立して一連の処理をランダムに進行させることができる。この反応容器１１０のセット部１２０は、各反応容器１１０が独立して並進（直進）動作できる機構を備えている。この並進動作機構及び反応容器については、追って詳述する。

ノズル機構１０５は、図示しないが、内部が筒状となっており、ポンプ等の吸引・吐出駆動装置と接続される。

ノズル機構１０５は、ノズル機構移動用ガイドＸ１０８に沿ってｘ軸方向に移動し、ノズル機構移動用ガイドＹ１０７に沿ってｙ軸方向に移動し、ノズル機構移動用ガイドＺ１０６に沿ってｚ軸方向に移動する。これらのｘ軸、ｙ軸、ｚ軸の３軸方向に移動させる駆動メカニズムは、周知であるので、詳細な説明は省略する。ノズル機構１０５はこのｘ軸方向、ｙ軸方向およびｚ軸方向の移動の組み合わせによって、載置台１０１上の検体ラック１０２、試薬ラック１０３、反応容器セット部１２０間を移動して検体や試薬を吸引および吐出することができる。例えば、ノズル機構１０５は、検体ラック１０２から検体を吸引し、反応容器１１０中の反応ウェル５０３へ移動し、該ウェルに検体を吐出することができる。また、ノズル機構１０５は、試薬ラック１０３から試薬を吸引し、反応容器１１０中の反応ウェル５０３へ移動し、該ウェルに試薬を吐出することができる。また、ノズル機構１０５は、試薬ラック１０３から洗浄液を吸引し、反応容器１１０の洗浄ウェル（＃１）５０４および洗浄ウェル（＃２）５０５へ移動し、該ウェルに洗浄液を吐出することができる。また、ノズル機構１０５は、試薬ラック１０３から抽出液を吸引し、反応容器１１０の溶出ウェル５０６へ移動し、該ウェルに抽出液を吐出することができる。

ノズル機構１０５は、先端にチップラック１０４に搭載したディスポーザブルチップを装着することができる。試料処理装置のユーザーは、必要に応じて、ノズル機構１０５に装着されているディスポーザブルチップを、チップラック１０４上のものと交換することができる。ディスポーザブルチップを交換することで、試薬や試料間のコンタミネーションやキャリーオーバーを回避することができる。ディスポーザブルチップは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネートなどの樹脂を素材として作製することができる。

また、試料処理装置のユーザーやメーカーは、あらかじめ必要な試薬や洗浄液を反応容器中の複数のウェルに入れておくことも可能である。この場合は試薬ラック１０３の一部またはすべてが不要となることもある。さらに、下流の分析において、キャリーオーバーやコンタミネーションの影響がないと判断される場合は、チップラック１０４の一部またはすべてを不要としてもよい。

反応容器セット部１２０の上方には、一体式ステム機構１１１が上下方向（ｚ軸方向）に移動可能に配置されている。一体式ステム機構１１１は、複数のステム（４０１ａ〜４０１ｄ）と、これらのステムを一体に支持してｚ軸方向に移動させるステム上下移動機構１３０とにより構成される。複数のステム（４０１ａ〜４０１ｄ）は、それぞれのステムホルダ（１１３ａ〜１１３ｄ）を介して共通の支持部材１３１により支持され、この支持部材１３１を介してステム上下移動機構１３０により一軸（ｚ軸方向）の運動を行う。ステム上下移動機構１３０については、例えばモータ（アクチュエータ）の回転運動をｚ軸方向の直進運動に変換する機構、ソレノイド（アクチュエータ）のオン、オフによりｚ軸方向の直進運動を行う機構など種々のものが考えられるが、一体式ステム機構駆動制御部１１２の電気信号により制御可能なものであれば、その形態を限定するものではない。

本実施例では、ステム上下移動機構１３０は、複数のステム共通の支持部材１３１を上下移動させることで一つの駆動装置で複数のステムの上下移動を一括して可能にしている。このようにすれば、駆動装置の数を減らすことができる。ただし、これに限定されるものではなく、例えばステム上下移動機構１３０のサーボモータ（アクチュエータ）として用いるモータは、ステム全体で一つであり、また、それにより回転する回転軸については共通であるが、回転軸の回転をｚ軸方向に変換する機構（例えばカム機構）については個々のステムに備えられて、ステムがそれぞれのカム動作により上下移動するように構成することも可能である。またそれぞれのステムにソレノイドのような機構を備えて、ステムを個別に上下移動させることも、コスト的に問題がなければ可能である。

これらのステム（４０１ａ〜４０１ｄ）は、反応容器１１０の移動方向（ｙ軸方向）と交差する方向（ｘ軸方向）に列をなし、反応容器セット部１２０に並置される反応容器１１０同士のウェル（処理部）間のピッチに合わせたピッチで配列されている。一体式ステム機構１１１のｚ軸方向の位置以外の位置（ｘ軸、ｙ軸方向位置）は固定であり、例えば反応容器セット部１２０における反応容器１１０の初期位置（図１の実線の位置）の任意のウェルの上方に位置している。

一体式ステム機構１１１は、一体式ステム機構駆動制御部１１２によって定められたタイミングで、周期的な上下運動を行う。

一体式ステム機構１１１は、反応容器セット部１２０にセット可能な、反応容器１１０の最大数に等しい数のステムを備えている。言い換えれば、反応容器セット部１２０は、ステムの個数以下の反応容器１１０を任意に配設することができる。より具体的には、一体式ステム機構１１１のステムは例えば８〜１２連程度までの並列化が可能である。ステムを並列化することで、単位時間当たりの処理能力(スループット)を向上させることが可能となる。

反応容器１１０は、後述するようにサーボモータ（アクチュエータ）１１６によって定められたタイミングで、ガイド溝１１５に沿って、ｙ軸方向に移動することができる（図１で、反応容器１１０が、実線と破線の領域で移動する）。

また、試料処理装置は、ノズル機構駆動制御部１０９、一体式ステム機構駆動制御部１１２、反応容器駆動制御部１３２を統括的に制御するコンピュータ１３３を備える。コンピュータ１３３は、処理条件や生物学的試料に関する情報、その他の各種情報を入力して、後述する試料処理方法を実行するための制御信号を生成する。
（反応容器の移動）
図２Ａに、図１における反応容器セット部１２０をｘ軸方向から見た断面模式図を、図２Ｂに、図１における反応容器をｙ軸方向から見た断面模式図を示す。

反応容器１１０は、ステージ２０１の上面に載置される。ステージ２０１の下面には、複数の可動子２０２が取り付けられている。可動子２０２には雌ねじが設けられ、この雌ねじにスクリューロッド２０３が貫通している。スクリューロッド２０３は、サーボモータ（アクチュエータ）１１６によって回転駆動する。サーボモータ（アクチュエータ）１１６は、反応容器セット部１２０にセット（並置）可能な反応容器１１０の最大数だけ備えられ、反応容器駆動制御部１３２からの制御信号により駆動制御される。サーボモータ（アクチュエータ）１１６の駆動により、反応容器１１０はステージ２０１とともに、ガイド溝１１５に沿ってｙ軸方向（図２Ａ中矢印の方向）に移動することができる。

反応容器１１０は最大数セット可能な範囲内で、反応容器セット部１２０にセットすることが可能であり、それぞれが対応のサーボモータ（アクチュエータ）１１６によりウェルの配列方向に独立して移動（並進）制御される。図１に示すように、当初から複数の反応容器（図３Ａでは１１０ａ〜１１０ｄ）をセット（並置）した場合、個々の反応容器は、対応のサーボモータ（アクチュエータ）１１６によって制御される。この場合、（ｉ）各反応容器１１０ａ〜１１０ｄで実行される生物学的試料に対する処理が同じである場合には、各反応容器対応のサーボモータ（アクチュエータ）１１６を同期的に移動制御すれば、この移動制御と一体式ステム機構１１１とを連動制御することにより（なお、連動制御の具体的内容の一例については追って詳述する）、セットされた複数の反応容器に対して一括した一連の処理が行われる（図１参照）。また、（ｉｉ）複数の反応容器を当初から任意の数だけ並置してセットした場合であっても、各反応容器の生物学的試料を異ならせたり、及び／又は、処理の手順を異ならせる場合を望むこともあり得る。この場合には、各サーボモータ（アクチュエータ）１１６を介して反応容器の移動を独立制御して、それぞれの処理条件に応じて、反応容器間で異なるウェル位置が一体式ステム機構１１１の直下にくるように制御することも可能である。さらに、（ｉｉｉ）処理条件が同じ場合、異なる場合のいずれであっても、任意の数の反応容器を随時必要に応じて（すなわち時間差を有して）反応容器セット部に追加的にセットすることも可能である。この場合にも、（ｉｉ）同様に各サーボモータ（アクチュエータ）１１６を介して反応容器の移動を独立制御する。

図３Ａに、上記した（ii）、（iii）のように反応容器を独立して移動制御する場合の一例である平面模式図を示す。試料処理を随時に連続して行うことが可能になる。すなわち、１つの反応容器の処理が終了するまで待たなくても、次の反応容器を随時に追加して連続処理を行うことが可能となる。

図３Ａでは反応容器１１０ａ〜１１０ｃを随時、時間差を与えてセットした後の反応容器の移動状態を示し、さらに必要に応じて反応容器（１１０ｄ）を追加可能な空き状態を示している。一体式ステム機構のステムと、反応容器は、例えば１２連程度まで並列されることが可能である。

図３Ｂに、反応容器、反応容器セット部、反応容器移動機構の他の態様例の平面図を示す。図３Ａでは、 反応容器は、それぞれ独立して並進運動可能なものを例示したが、図３Ｂでは、これに代えて反応容器１１０´（１１０ａ´〜１１０ｄ´）を、１軸（図示せず）を中心に回転方向（図中、矢印の方向）にそれぞれ独立して移動可能に設定したものである（反応容器１１０ａ´〜１１０ｄ´は、実線と破線の領域で移動する）。ステム機構１１１´は、ステム上下移動機構により既述したステム機構１１１同様の動作をなす。反応容器を回転方向に移動させる場合、内側の反応容器と外側の反応容器の単位回転角あたりの移動距離は内側より外側の方が大きくなるので、それに対応させて各反応容器のウェル間のピッチを設定する必要がある。すなわち、反応容器は、内側の反応容器ほどウェル間のピッチが小さくなる。以上の設定により、本態様の場合には、反応容器群は、上からみると扇形を呈する。
（ステム）
ステム４０１には、磁性チップ４０２およびカバー４０５の各開口を通して磁性チップ及びカバーを着脱するための異なる外径部がステム先端側からステム中間部にかけて設けられている。

図４Ａ〜図４Ｃに、本発明に係るステム４０１、磁性チップ（例えば、棒状の磁性体）４０２およびカバー４０５の一例を示す。各ステム４０１には、図４Ａ〜図４Ｃに示すよう、磁性チップ４０２およびカバー４０５を被せたり、或いは磁性チップ４０２を被せずに、直接カバー４０５を被せることが可能である。

磁性チップ４０２およびカバー４０５は、それぞれ、先端と反対側の基端が開口して、その開口部の内径を、磁性チップ４０２よりもカバー４０５の方を大きくしてあり、且つ各開口周縁にフランジ部（４０４および４０６）を有している。

また、磁性チップ４０２は、基端部の内径がステム４０１の先端部とほぼ同径であり、また先端に向かって径が小さくなる形状であり、ステム４０１の先端側の一部に、磁性チップ４０２の基端部をはめることができる。この磁性チップ４０２は、先端に磁界を発生する磁性体４０３を有している。

カバー４０５は、基端部の内径がステム４０１の中間部とほぼ同径であり、また先端に向かって径が小さくなる形状であり、ステム４０１の中間部に、カバー４０５の基端部をはめることができる。

磁性チップ４０２の磁性体を除く部分およびカバー４０５は、素材としてポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネートなどの樹脂を用いることができる。
（反応容器）
図５Ａに、本発明に係る試料処理装置における反応容器の構成例を斜視図により示す。また、図５Ｂに、図５Ａの平面図を示す。

反応容器１１０は、略箱形を呈しており、内部に各種試薬が分注される複数の処理部となるウェル５０１〜５０６を有する。

ここではそれぞれのウェルを、カバー格納ウェル５０１、磁性チップ格納ウェル５０２、反応ウェル５０３、洗浄ウェル（＃１）５０４、洗浄ウェル（＃２）５０５、溶出ウェル５０６として説明するが、ウェルの種類や数は、分析の種類に応じて適宜変更することができる。たとえば、洗浄が重要な分析なのであれば、洗浄ウェルを追加してもよい。

反応容器１１０の複数のウェル５０１〜５０６は、所定の容積の窪み部として形成される。各ウェルは、カバー４０５を装着したステム４０１が、下死点に到達した時に、ウェルの底面とカバーが接触しない深さの窪みを形成している。なお、本例では、溶出ウェル５０６は、反応ウェル５０１〜５０５の容積よりも小さくなるように、反応ウェル５０１〜５０５よりも浅い窪み部として形成されている。

ウェルの数および容積は特に限定されず、生物学的試料に対する処理の内容に応じて適宜設定することができる。

また、反応容器１１０の各ウェルは、ステム４０１に取り付けられた磁性チップ４０２およびカバー４０５を着脱するための着脱機構を備えている。以下に、この着脱機構について詳細に説明する。

着脱機構は、磁性チップ４０２およびカバー４０５を保持するための上部押さえ板５０７および下部押さえ板５０８で構成される。上部押さえ板５０７および下部押さえ板５０８は、各ウェルの開口の直ぐ上に所定の間隔をもって互いに略平行に配置されている。また、図５Ｂに示すように、上部押さえ板５０７及び下部押さえ板５０８は、各ウェルに対向して切欠き部５０９が設けられ、切欠き部５０９は、２種類の曲率の異なる切欠き要素５０９ａ、５０９ｂからなるダルマ型である。切欠き要素５０９ａは、カバー４０５の外径に適合できるようにカバー外径と同じ或いはこれよりも小さい曲率で、フランジ部４０６よりも大きな曲率を有する。切欠き要素５０９ｂは、磁性チップ４０２の外径に適合できるように磁性チップ外径と同じ或いはこれよりも小さい曲率で、フランジ部４０４よりも大きな曲率を有する。

上述したように切欠き要素５０９ａ及び５０９ｂにより、切欠き部５０９は、２段切欠き構造をなす。これらの切欠き要素は、上方から見たときに、切欠き要素５０９ｂが切欠き要素５０９ａより奥まった位置にあって、切欠き要素５０９ａおよび５０９ｂの開口部がそれぞれウェルの中心に向けられており、切欠き要素５０９ｂ開口部と反対側の一端がウェル開口縁の真上或いはほぼ真上に位置するように形成されている。また、ウェル５０１〜５０６に対応するそれぞれの切欠き部５０９は、反応容器１１０が反応容器セット部１２０に搭載された時の移動方向に一直線に並んで形成されている。それらの切欠き要素５０９ａ，５０９ｂの開口は、上記の反応容器移動方向に向けられている。

図７A、図７Bに示すように、磁性チップカバー４０５は、ウェル（５０１〜５０６）の中心よりも切欠き部５０９側に偏心させた時に、カバーの外径一部が切欠き要素５０９ａに接して、フランジ部４０６の一部が上下の押さえ板５０７、５０８に引っ掛かるようにしてある。また、磁性チップ４０２は、カバー無しの状態でウェル（５０１〜５０６）の中心よりもさらに切欠き部５０９側に偏心させた時に、磁性チップ４０２の外径一部が切欠き要素５０９ｂに接して、フランジ部４０４の一部が上下の押さえ板５０７、５０８に引っ掛かるようにしてある。カバー４０５及び磁性チップ４０２がウェルと同心の位置或いは切欠き部５０９と反対側に偏心した位置にある時には、フランジ部４０６或いは４０４は押さえ板５０７、５０８から外れて、カバー及び磁性チップがウェルに対して出し入れ（抜き差し）すなわち着脱操作が可能になる。

上記実施例では、磁性チップカバー用押さえ板と磁性チップ用押さえ板を共通の上部押さえ板５０７と下部押さえ板５０８とで構成し、一つの切欠き部５０９を、これらの押さえ板に形成した2段の切欠き要素５０９ａ、５０９ｂで構成する。これに代えて、図６Ａ，図６Bに示すように、磁性チップカバー用押さえ板と磁性チップ用押さえ板とを、それぞれ、別々にして、前者を上部押さえ板５０７ａ、下部押さえ板５０８ａで構成し、後者を上部押さえ板５０７ｂ、下部押さえ板５０８ｂで構成し、さらに前者と後者の押さえ板に、曲率の異なる2種類の切欠き要素（切欠き部）５０９ａ、５０９ｂを別々に分けて形成してもよい。また、前者と後者の押さえ板を段違いに配置してもよい。

このような切欠き構造では、カバー４０５のフランジ部４０６を押さえ板５０７ａ、５０８ａに引っ掛ける場合には、カバー４０５をウェルに対して切欠き部５０９a側に偏心させればよい。また、磁性チップ４０２のフランジ部４０４を押さえ板５０７ｂ、５０８ｂに引っ掛ける場合には、磁性チップ４０２をウェルに対して切欠き部５０９ｂ側に偏心させればよい。

この場合の切り欠き部５０９ａ、５０９ｂの開口も、反応容器１１０の移動方向であってウェル中心側に向けられる。

また、必要に応じて各反応ウェルの上部は揮発や隣接するウェルへの液の持ち込み防止のために油の層を加えておいてもよい。このような油層技術は、本願出願人の先願である特願２００９−２８５３４３に開示されている。

磁性チップ４０２は、反応容器１１０の磁性チップ格納ウェル５０２にあらかじめ格納されて（図７Ａの５０２）反応容器１１０ごと装置にセットされる。この格納は反応容器を供給するメーカーが実施してもよいし、ユーザーがその都度実施してもよい。

カバー４０５は、反応容器１１０のカバー格納ウェル５０１にあらかじめ格納されて（図７Ａの５０１）反応容器１１０ごと装置にセットされる。この格納は反応容器を供給するメーカーが実施してもよいし、ユーザーがその都度実施してもよい。

チップラック１０４は、複数のディスポーザブルチップを収容する複数の開口部を有している。この開口部は、ディスポーザブルチップの外径よりやや大であり、且つディスポーザルチップのフランジ部よりやや小となる径を有している。

廃棄物用容器１１７は、使用済みのディスポーザブルチップ、磁性チップ４０２及びカバー４０５や、処理後の生物学的試料、洗浄液等を廃棄する容器であり箱形を呈している。なお、廃棄物用容器１１７は、図示しないが、ステム４０１の先端側の一部や中間部に取り付けられたディスポーザブルチップ、磁性チップ４０２及びカバー４０５を取り外すための取外し機構を備えていることが好ましい。取外し機構としては、例えば、ディスポーザブルチップのフランジ部、磁性チップ４０２のフランジ部４０４及びカバー４０５のフランジ部４０６に当接し、ステム４０１を上方に駆動することでこれらフランジ部を下方に押し下げる押圧板を採用することができる。なお、取外し機構は、ステム４０１及び廃棄物容器１１７のうちいずれか一方に備わっていればよい。

ノズル機構駆動制御部１０９は、図示しないが、モータ等の動力源、動力源からの動力を伝達するギア機構及びアーム等からなる駆動機構と、上述したノズル機構１０５を図１中のｘ軸、ｙ軸及びｚ軸に沿って移動及び吸引／吐出による分注動作させる制御信号を当該駆動機構に出力する制御基板とを備えている。なお、制御基板には、コンピュータ１３３で操作者が設定した各種条件が入力されるまたはあらかじめ設定した各種条件を読み出して使用する。

ところで、上述した試料処理装置は、カバー着脱機構を有する反応容器１１０を載置台１０１に取り付ける構成であった。しかしながら、試料処理装置は、反応容器１１０を取り付ける位置にカバー脱着機構を備えてもよい。すなわち、試料処理装置がカバー着脱機構を有する構成であってもよい。

以上のように構成された試料処理装置は、生物学的試料に対する様々な処理を実施することができる。

以下、上記構成をなす試料処理装置を用いた生物学的試料の処理方法の実施例について説明する。

以下では、生物学的試料から核酸成分を抽出する処理を実施する形態を例として試料処理方法を説明する。

具体的には、試料処理方法は、（１）核酸及びその他の不純物を含有する試料にカオトロピック剤存在下でシリカコーティングされた磁性ビーズを混合し、（２）当該磁性ビーズの表面へ核酸を吸着させ、（３）核酸を吸着した磁性ビーズを分離し、（４）洗浄した後に磁性ビーズから核酸を溶離する核酸抽出を実施する。しかも、複数の反応容器１１０の上方にある一体式ステム機構１１１は、一体型であるゆえ単純な上下動作、または、あらかじめ設定された周期的な上下動作をのみを行う。あらかじめ設定された周期的な上下動作とは、たとえば上死点と下死点を往復する運動において、単純な往復動作ではなく、上死点および下死点または特定の高さでは０．５秒の停止時間を設けるような設定された周期的動作を指す。

本処理装置では、各々の反応容器１１０が独立にあらかじめ設定されたｙ軸方向への並進運動を行う。たとえば、一番目の反応容器１１０ａに関して、カバー４０５の取り付けられたステム４０１を洗浄ウェル（＃１）５０４で上下運動させる必要がある場合は、反応容器１１０ａを乗せた載置台１０１上のステージ２０１がｙ軸方向に移動し、カバー４０５の真下に洗浄ウェル（＃１）５０４を位置させて停止すれば、単純に上下運動をする一体式ステム機構１１１に直結したカバー４０５は、洗浄ウェル（＃１）５０４内で上下運動を行うこととなる。このとき、隣接する反応容器１１０ｂは、これのｙ軸方向への並進運動を独自に制御するプログラムによって、カバー４０５と異なるまったく別の位置に配置することが可能である。

この反応ウェル１１０ごとに独立したｙ軸方向への並進運動によって、ステージ２０１に反応容器１１０が搭載されていなければ、随時反応容器１１０を搭載することが可能となって、試料のコンティニュアスローディングが実現できる。

より具体的な一つの反応容器ステージの動作としては、先ず、図７Ａに示すように、反応ウェル５０３に処理対象の生物学的試料とカオトロピック剤や界面活性剤を含む溶液７０１、洗浄ウェル（＃１）５０４、洗浄ウェル（＃２）５０５に洗浄液、溶出ウェル５０６に溶離液を分注する。これら溶液をウェル５０１〜５０６に分注する際には、ノズル機構１０５にディスポーザブルチップを取り付ける。ディスポーザブルチップをノズル機構１０５に取り付けるには、先ず、ノズル機構駆動制御部１０９による制御によりノズル機構１０５を、チップラック１０４に収容されたディスポーザブルチップの基端部の中心とノズル機構１０５の先端部とが正確に対向する位置に移動させる（ｘ軸及びｙ軸方向の移動）。次に、ノズル機構駆動制御部１０９による制御により、ノズル機構１０５を下方（ｚ軸）に移動させることによって、ノズル機構１０５の先端部にディスポーザブルチップを取り付けることができる。以上の一連の動作により、ノズル機構１０５にディスポーザブルチップを取り付けることができる。

そして、ディスポーザブルチップを取り付けた状態で、ノズル機構駆動制御部１０９による制御によりノズル機構１０５を試薬ラック１０３の上方に移動し、試薬瓶の内部にディスポーザブルチップの先端を挿入し、図示しないポンプ手段等の吸引・吐出駆動装置により所定量の溶液を吸引する。

その後、ノズル機構駆動制御部１０９による制御により、ノズル機構１０５を反応容器１１０の上方に移動し、ディスポーザブルチップの先端を所定のウェル（５０１〜５０６のいずれか）上に位置決めする。この状態で吸引・吐出駆動装置が作動し、ディスポーザブルチップ内に吸引した溶液を所定のウェル（５０１〜５０６のいずれか）内に分注することができる。

溶液を分注し終わると、ノズル機構駆動制御部１０９による制御によりノズル機構１０５を廃棄物用容器１１７の上方に移動し、ノズル機構１０５又は廃棄物用容器１１７に取り付けられた取外し機構（図示せず）を作動させて、使用済みのディスポーザブルチップを廃棄する。

以上の一連の動作は、洗浄液や溶離液、カオトロピック剤や界面活性剤を含む溶液を分注する際に共通する動作である。なお、生物学的試料の分注については、検体ラック１０２に収容された検体チューブから所定量の生物学的試料を吸引する以外は、以上の一連の動作により実施される。また、洗浄液、溶離液、生物学的試料及びカオトロピック剤や界面活性剤を含む溶液を分注する際には、それぞれ異なるディスポーザブルチップが使用される例を示したが、反応によってはディスポーザブルチップを使わなくてもよい。また装置上でノズル機構１０５が各種試薬や検体の分注を実施したが、各種試薬はその反応容器１１０への分注を、メーカが予め実施してもよいし、装置外部で分析者が予め実施してもよい。また検体の分注も装置外部で分析者が実施してもよい。

次に、図７Ａに示すように、処理対象の生物学的試料が分注された反応ウェル５０３に対して、シリカコーティングされた磁性ビーズ７０２を図示されない磁性ビーズ分注機構により分注する。なお、磁性ビーズ７０２は、予め反応ウェル５０３に分注されていても良いし、磁性ビーズ７０２を分散した溶液を上述したノズル機構１０５の動作と同様にして、反応ウェル７０３に分注しても良い。また、図７Ａに示した段階で生物学的試料を分注したが、生物学的試料は磁性ビーズ７０２とともに或いは順次この段階で分注されても良い。

ここで、磁性ビーズ７０２とは、例えば、バイオテクノロジーの分野で従来使用されている磁性体としての特徴を有するビーズであれば如何なる材質、形状及び粒径のものを使用することができる。また、試料処理装置において核酸抽出処理を実施する場合は、核酸吸着能を有する磁性ビーズ７０２を使用する。核酸吸着能は、磁性体からなるビーズの表面をシリカコーティングすることによって付与することができる。

この段階では、反応ウェル５０３にカオトロピック剤が存在するため、生物学的試料に含まれていた核酸成分がシリカコーティングされた磁性ビーズ７０２の表面に吸着する。また、この段階では、反応ウェル５０３の内部を撹拌しても良い。反応ウェル５０３の内部を撹拌するには、例えば、反応容器１１０の外部から磁界を周期的に印加することで磁性ビーズ７０２を内部で移動させる方法、又は、ステム４０１にカバー４０５を取り付け、一体式シャフト機構駆動制御部１１２で一体式ステム機構１１１を制御してステム４０１に取り付けたカバー４０５を反応ウェル５０３内部で揺動させる方法を使用することができる（図７Ｈ）。

必要に応じて各反応ウェルの上部は揮発や隣接するウェルへの液の持ち込み防止のために油の層を加えておいてもよい。

本実施例にポイントとなる一連の動作（核酸の抽出、分離、精製）は、ウェル５０１〜５０６に、図７Ａに示すように、それぞれ、カバー４０５、磁性チップ４０２、反応溶液（試料、試薬）および磁性ビーズ、洗浄液、溶離液を準備した後に、以下の通り行なわれる。以下の一連の動作において、既述したように一体式ステム機構１１０はステム上下移動機構により上下移動し、各反応容器１１０は、各反応容器移動機構によりウェル配列方向にステージ２０１を介して移動する。また、これらの移動機構は、上位のコンピュータ１１３の制御指令にしたがってステム機構駆動制御部１１２、反応容器駆動制御部１３２を介して連動制御される。

図７Ａは、磁性ビーズを含む試薬、検体が分注された反応容器が装置上の反応容器セット部１２０に搭載されている状態である。

複数のステム４０１は、所定の位置（図１に示す位置）で設定された周期的な上下運動を行っている。ここでは単純な往復動作ではなく、上死点および下死点では０．５秒の停止時間を設けるような設定された周期的動作を行うものとする。

まず、反応ウェル５０３内の混合液を攪拌するために、ステム４０１にカバー４０５を取り付ける。

一体式ステム機構１１１が上死点にあって０．５秒停止している間に、ステム４０１の真下にカバー格納ウェル５０１が来るように反応容器１１０を移動させる（なお、以後の反応容器１１０の移動に関してもステージを介して行なわれる）。０．５秒の待ち時間を経た後、ステム４０１は下降し（図７Ｂ）、ステム４０１にカバー４０５が取り付けられる（図７Ｃ）。カバーの取り付け位置は、一体式ステム機構１１１の下死点である。反応容器内のカバー保持部（上部押さえ板５０７と下部押さえ板５０８の隙間）からカバーを取り外すために、図７Ｄに示すように、反応容器１１０を、わずかにｙ軸方向（図７Ｄ中、矢印の方向）に移動（偏心）させる。この時点で一体式ステム機構１１１が上昇すると、図７Ｅに示すように、ステム４０１と、それに取り付けられたカバー４０５が反応容器１１０から取り出される。

図７Ｆで一体式ステム機構１１１が反応容器１１０の上方にあるうちに、ステム４０１の真下に反応ウェル５０３が来るように、反応容器１１０を移動させる。

図７Ｇで一体式ステム機構１１１が降下して反応ウェル５０３内に進入する。このときのステム４０１及びカバー４０５の降下位置は、ウェル中心に対して切欠き部５０９と反対側に偏心した状態にある。それにより、カバー４０５のフランジ部４０６は、押さえ板５０７，５０８に干渉することなく降下可能になる。

図７Ｈで一体式ステム機構１１１が下死点に到達する。この位置でステージ２０１は停止制御されており、カバー４０５による複数回の攪拌がなされる。

攪拌後には、後述するように磁性ビーズを洗浄する。

図７Ｉで一体式ステム機構１１１が上死点にある時にステージ２０１は、カバー４０５の真下にカバー格納ウェル５０１が来るように反応容器１１０を移動させる。

この位置で待機すると、一体式ステム機構１１１が下降して（図７Ｊ）、下死点に到達する（図７Ｋ）。下死点で一体式ステム機構１１１が０．５秒停止しているうちに、反応容器１１０を、ｙ軸方向にわずかに切欠き部５０９側に移動（偏心）させ（図７Ｌ中、矢印の方向）、カバー４０５のフランジ部４０６がカバー保持部（上部押さえ板５０７と下部押さえ板５０８の隙間）に挟まるようにする。ここで待機すると、一体式ステム機構１１１は上昇するので、カバー４０５が押さえ板５０７，５０８に押さえられて、カバー４０５がステム４０１から取り外される（図７Ｍ）。

図７Ｎで一体式ステム機構１１１が上死点に到達したら、ステム４０１の真下に磁性チップ格納ウェル５０２が来るように反応容器１１０を移動させる。ここで待機すると、図７Ｏのように、一体式ステム機構１１１が下降して、ステム４０１に磁性チップ４０２が取り付けられる。

図７Ｐで反応容器１１０をわずかにｙ軸方向に動かして（すなわち切欠き部５０９と反対側に偏心させて）、磁性チップ４０２を磁性チップ保持部（上部押さえ板５０７と下部押さえ板５０８の隙間）から外し、図７Ｑで一体式ステム機構１１１を上昇させれば、磁性チップを装着したステム４０１が反応容器１１０の上方に位置する。

図７Ｒ〜Ｕの動作で、ステム４０１には磁性チップ４０２の上からカバー４０５が取り付けられる。すなわち、図７Ｒでは、磁性チップ４０２を装着したステム４０１の真下にカバー格納ウェル５０１が来るように、反応容器１１０を移動させる。図７Ｓでは、一体式ステム機構１１１を降下させて、磁性チップ４０２付きのステム４０１をカバー格納ウェル５０１に進入させる。これにより、カバー４０５がステム４０１に装着される。図７Ｔでは、反応容器１１０をわずかに矢印方向に移動させる（カバー格納ウェル５０１に対して、カバー及び磁性チップ付きステム４０１が相対的に切欠き部５０９と反対側に偏心する方向の移動）。これによりカバー及び磁性チップ付きステム４０１が押さえ板５０７，５０８から外れる。この状態で、図７Ｕに示すように、カバー及び磁性チップ付きステム４０１が引き上げられる。

図７Ｖで、磁性チップ４０２及びカバー４０５を装着したステム４０１の真下に反応ウェル５０３が来るように、反応容器１１０を移動させ、この位置で反応容器１１０を停止させる。図７Ｗで一体式ステム機構１１１を下降させて、磁性チップ４０２及びカバー４０５を反応ウェル５０３に進入させると磁性ビーズの７０２の捕集が行われる。図７Ｘで、上記磁性ビーズ捕集を行なっているときに、ステム機構が下死点で一時的に停止し、その後に図７Ｙに示すように一体式ステム機構１１１が上昇する。１回のステム往復（昇降）運動で磁性ビーズの捕集が十分なされない場合は、一体式ステム機構を複数回往復（上昇、下降）させるように設定すればよい。

以降図示はしていないが、一体式ステム機構駆動制御部１１２によって、一体式ステム機構１１１を反応容器１１０の上方に位置させた状態（磁性ビーズ７０２を捕集した状態：図７Ｙの状態）で、磁性チップ４０２及びカバー４０５の真下（すなわち一体式ステム機構の真下）に洗浄ウェル（＃１）５０４が来るように、反応容器１１０を移動させる。その後、ステム機構１１１を下降させて、洗浄ウェル（＃１）５０４に磁性ビーズ付きカバー４０５及び磁性チップ４０２を進入させる。ステム機構１１１が下死点に達した後に、カバー４０５のフランジ部４０６が洗浄ウェル（＃１）５０４上方の押さえ板５０７，５０８に挟まれる（係止する）ように、反応容器１１０をわずかに移動させる（すなわち、カバー４０５を押さえ板の切欠き部５０９側に偏心させる）。この状態で、カバー４０５を残して、ステム４０１に磁性チップ４０２を装着した状態で、ステム機構１１１を上昇させ、ステム機構１１１の真下に磁性チップ格納ウェル５０２が来るように反応容器１１０を移動させる。この動作により磁性ビーズ７０２は、カバー４０５から離れて洗浄ウェル（＃１）５０４の洗浄液内に浸漬される。ステム４０１に装着した磁性チップ４０２を磁性チップ格納ウェル５０２に戻すために、既述した図７Ｎ〜図７Ｑの逆動作（すなわち図７Ｑ〜図７Ｎの動作）を行なうようにステム機構１１１および反応容器１１０を動作させる。その後に、ステム機構１１１の真下に再度、洗浄ウェル（＃１）５０４が来るように反応容器１１０を移動させる。その後、ステム機構１１１を下降させて、洗浄ウェル（＃１）５０４の押さえ板５０７，５０８に係止されているカバー４０５をステム４０１に再度装着し、カバー４０５の押さえ板に対する係止が解除されるよう反応容器１１０をわずかに移動させてステム機構１１１を上下運動させる。この上下運動により洗浄液内で攪拌が行なわれ洗浄ウェル（＃１）５０４内で磁性ビーズ７０２での洗浄が行なわれる。この洗浄により、生物学的試料に由来するタンパク質等の不純物を磁性ビーズ表面から除去することができる。

なお、上記の洗浄において、図７Ｎ〜図７Ｑの逆動作を行なわずに、カバー４０５を押さえ板５０７，５０８で洗浄ウェル（＃１）５０４に残して）、一体式ステム機構１１１を上昇させるだけでも、磁性チップ４０２がステム４０１と共にカバー４０５から離れるので、磁性ビーズ７０２がカバー４０５から離脱して洗浄ウェル中の洗浄液中に浸漬される。ただし、この場合には、上記したようなカバーの上下動による攪拌作用は期待できず、洗浄時間は洗浄液攪拌を伴うものよりも長くなる。

第１回目の洗浄後、再び磁性チップ４０２及びカバー４０５がステム４０１に装着されるように反応容器１１０とステム機構１１１を移動制御して、この磁性チップ４０２及びカバー４０５を洗浄ウェル（＃１）５０４に位置させると、カバー４０５に磁性ビーズ７０２が再び捕集される。このように磁性ビーズ７０２を捕集した状態でステム機構１１１を上昇させて、ステム機構１１１の真下に洗浄ウェル（＃２）５０５が来るように反応容器１１０を移動させる。その後、図示しないが、反応容器１１０及びステム機構１１１を、第１回目の洗浄同様に動作させることで、第２回目の洗浄動作が実施される。

次に、磁性チップ４０２と洗浄後の磁性ビーズ７０２を吸着したカバー４０５とを装着したステム４０１を、ステム機構１１１の上下移動制御および反応容器１１０のウェル配列方向の移動制御により溶出ウェル５０６に相対移動させる。その後、洗浄過程で実施されたカバー着脱操作及び磁性チップ着脱操作と同様の操作（ステム上下移動及び反応容器配列方向移動制御）が、溶出ウェル５０６と磁性チップ格納ウェル５０２間でも行なわれる。それにより、磁性ビーズ７０２をカバー４０５から離脱させて溶出ウェル５０６内の溶離液内に浸漬させる。既述したように、ここまでの各々の過程は、ステム機構駆動制御部１１２による一体式ステム機構１１１の周期的上下運動制御と、反応容器駆動制御部１３２による反応容器１１０のウェル配列方向（ｙ軸方向）への並進運動制御のみで実現できる。

この溶出ウェル５０６では、磁性ビーズ７０２の表面に吸着した核酸成分を溶離液中に溶離させることができる。以上の過程により、核酸の抽出、分離、精製の一連の処理が行なわれる。最後に、溶離液中の磁性ビーズ７０２を、磁性チップ４０２を利用して再びカバー４０５の先端に捕集する。

磁性ビーズ７０２を捕集した使用済みの磁性チップ４０２およびカバー４０５は、廃棄されることになるが、本実施例では、一体式ステム機構１１１にｚ軸方向の移動機構１３０の他にｘ軸方向，ｙ軸方向の移動機構（図示省略）を加えて、ステム機構駆動制御部１１２による制御により一体式ステム機構１１１を廃棄物用容器１１７の上方に移動し、ノズル機構１０５又は廃棄物用容器１１７に取り付けられた取外し機構を作動させて、先端に磁性ビーズ７０２を捕捉した状態でカバー４０５及び磁性チップ４０２を廃棄するように設定している。ここではカバー４０５のみ取り外して廃棄して、接液していない磁性チップ４０２は回収して再利用してもよい。

なお、一体式ステム機構１１１にｚ軸方向の移動機構（ステム上下移動機構）だけを与えて、磁性チップ４０２及びカバー４０５の廃棄については、反応容器１１０の交換時にユーザー自身が回収して廃棄物用容器に廃棄するようにしてもよい。このようにすれば、一体式ステム機構はｚ軸方向の移動だけで済むので、機構及び制御の簡略化を図ることができる。

本実施例に係る試料処理装置を用いた核酸抽出方法では、磁性ビーズ７０２をカバー４０５の先端に捕集（捕捉）して反応ウェル５０３〜溶出ウェル５０６へと移動させている。

従来の技術は反応容器の数だけ試料の分注ノズルが準備されている。このような従来技術は、すべての検体をバッチで処理する場合には、一つのシリンジポンプで共通の試薬や、対応する位置にある検体を反応容器の数だけの分注ノズルで吸引吐出すればよいが、すべての反応容器内での動作が同じであるため、典型的なバッチ処理である。もし、反応容器の各々にシリンジポンプを備える構造とするなら、各々の反応容器に、シリンジポンプ、ｘｙｚ軸移動機構を配置せねばならず、装置のコストを増大させる。

本実施例は、装置の内部での分注は、１つのシリンジポンプに実行させて、反応容器で行なわれる生物学的分子の抽出に関する一連の処理（攪拌、磁性ビーズ捕集等）は、一体式ステム機構のｚ軸方向の動作と、各反応容器のｙ軸方向への１軸運動によって実現している。特に、ｚ軸方向の運動は、処理の並列数によらず軸の数は１軸であり、並列度を上げるには、１反応容器あたりｙ軸を１軸追加すればよいので、装置コストを抑えることができる。

さらに、本実施例の試料処理装置および試料処理方法によれば、磁性ビーズを用いた生物学的分子の抽出、分離、精製の一連の処理において、反応容器（検体）をランダムに随時に処理装置に追加して、反応容器ごとにそれぞれ独立して一連の処理（例えば、細胞を破砕して溶液中に生物学的分子を抽出すること、抽出された生物学的分子を磁性ビーズにより溶液から分離すること、磁性ビーズを洗浄してそこに吸着された生物学的分子を溶離液により溶出（精製）させることの処理）を実施することができる。

さらに本実施例の反応容器は、各種処理が行なわれるウェルの配列方向が、反応容器の移動方向と一致し、反応容器に設けた磁性チップ及びそのカバー用の着脱機構（押さえ板）の切欠き部が前記ウェルの配列方向に一致して設けられ、かつこれらの切欠き部の開口もウェルの配列方向に向けられているので、上記の試料処理方法の実施を可能にする反応容器を提供することができる。

１０１…載置台、１０２…検体ラック、１０３…試薬ラック、１０４…チップラック、１０５…ノズル機構、１０６…ノズル機構移動用ガイドＺ、１０７…ノズル機構移動用ガイドＹ、１０８…ノズル機構移動用ガイドＸ、１０９…ノズル機構駆動制御部、１１０…反応容器、１１１…一体式ステム機構、１１２…一体式ステム機構駆動制御部、１１３…ステムホルダ、１１５…ガイド溝、１１６…サーボモーター（アクチュエータ）、１２０…反応容器セット部、１３０…ステム上下移動機構、１３１…支持部材、１３２…反応容器駆動制御部、１３３…コンピュータ、２０１…ステージ、２０２…可動子、２０３…スクリューロッド、４０１…ステム、４０２…磁性チップ、４０３…磁性体、４０４…フランジ部、４０５…カバー、４０６…フランジ部、５０１…カバー格納ウェル、５０２…磁性チップ格納ウェル、５０３…反応ウェル、５０４…洗浄ウェル（＃１）、５０５…洗浄ウェル（＃２）、５０６…溶出ウェル、５０７…上部押さえ板、５０８…下部押さえ板、７０１…処理対象の生物学的試料とカオトロピック剤や界面活性剤を含む溶液、７０２…磁性ビーズ。

Claims (12)

1. 生物学的試料を試薬と反応させて一連の処理が行なわれる反応容器を備え、前記反応容器には、前記一連の処理が行われるよう配列された複数の処理部が設けられている試料処理装置において、
   前記反応容器を複数並置できる反応容器セット部と、
   前記反応容器セット部にセットされた前記反応容器を、反応容器ごとに独立して前記処理部の配列方向に移動させる反応容器移動機構と、
   前記反応容器と協働して前記一連の処理に使用される複数のステムがそれぞれの反応容器に対応して前記反応容器セット部の上方に上下移動可能に配置され、これらのステムは、前記反応容器の移動方向と交差する方向に列をなし、前記反応容器セット部に並置される反応容器同士の処理部間のピッチに合わせたピッチで配列されているステム機構と、
   前記ステム機構を上下移動させるステム上下移動機構と、
   前記一連の処理のために前記反応容器移動機構と前記ステム上下移動機構とを連動させて、各反応容器の該当の処理部が処理手順にしたがって前記ステム機構の直下にきた時に対応のステム或いはそれに装着されるツールが処理部内に出入りする制御を行う制御部と、
   を備えることを特徴とする試料処理装置。
2. 請求項１に記載の試料処理装置において、
   前記反応容器は、試薬及び磁性ビーズを用いて前記生物学的試料から生物学的分子を少なくとも抽出するためのものであり、前記処理部として、
   前記生物学的試料、生物学的分子抽出用の試薬、生物学的分子吸着用の磁性ビーズが供給される反応部と、
   生物学的分子を吸着した前記磁性ビーズを回収するために用いる磁性チップを、前記ステムに着脱するために格納する磁性チップ格納部と、
   前記磁性チップのカバーを、前記ステムに着脱するために格納するカバー格納部と、
   前記生物学的分子を吸着した前記磁性ビーズを洗浄するための洗浄液を収容する洗浄部と、
   洗浄された前記磁性ビーズを受け入れて前記磁性ビーズ表面から前記生物学的分子を溶出させる溶出部と、
   を備える試料処理装置。
3. 請求項１又は２記載の試料処理装置において、
   前記ステム機構は、複数の前記ステムが一体式に上下移動可能に支持される一体式ステム機構であり、
   前記ステム上下移動機構は、前記制御部からの制御信号により、一つの駆動源によって前記一体式ステム機構を周期的に上下運動させる機構を有し、
   前記反応容器移動機構は、前記ステム上下移動機構の周期的な上下方向の運動に合わせて、複数の前記処理部が処理順に従って前記ステム上下移動機構の直下にくるように前記制御部により移動制御される試料処理装置。
4. 請求項１ないし３のいずれか１項記載の試料処理装置において、
   前記反応容器移動機構は、前記反応容器セット部にセットされる前記反応容器を直線方向に移動させる試料処理装置。
5. 請求項１ないし３のいずれか１項記載の試料処理装置において、
   前記反応容器移動機構は、前記反応容器セット部にセットされる前記反応容器を、１軸を中心に回転方向に移動させる試料処理装置。
6. 請求項２ないし５のいずれか１項記載の試料処理装置において、
   前記磁性チップおよび前記カバーは、先端と反対側の基端が開口して、その開口部の内径を前記磁性チップよりも前記カバーの方を大きくしてあり、且つ各開口周縁にフランジ部を有し、
   前記ステムには、前記各開口を通して前記磁性チップ及びカバーを着脱するための異なる外径部がステム先端側からステム中間部にかけて設けられ、
   前記反応用容器には、前記磁性チップ或いは前記カバーが前記処理部に挿入された時に、前記磁性チップ或いは前記カバーを前記処理部に対して反応容器を介して偏心移動させることで該反応容器に係合，離脱させる着脱機構を備える試料処理装置。
7. 請求項６記載の試料処理装置において、
   前記着脱機構は、前記処理部の開口上方に対向して設けられた上部押さえ板と下部押さえ板とよりなり、これらの押さえ板には、前記磁性チップ及び前記カバーの外径に適合して前記偏心移動を受け入れる曲率の異なる切欠き部が設けられており、
   これらの切欠き部が前記反応容器の移動方向に配列され、かつ前記各切欠き部の開口も前記反応容器の移動方向に向けられている試料処理装置。
8. 試薬及び磁性ビーズを用いて生物学的試料から生物学的分子の少なくとも抽出に関する一連の処理が行なわれる反応容器を備え、前記反応容器には、前記一連の処理が行われるよう配列された複数の処理部が設けられている試料処理装置において、
   前記反応容器は、試薬及び磁性ビーズを用いて前記生物学的試料から前記生物学的分子を抽出するために、前記処理部として、少なくとも、
   生物学的試料、生物学的分子抽出用の試薬、生物学的分子吸着用の磁性ビーズが供給される反応部と、
   生物学的分子を吸着した前記磁性ビーズを回収するために用いる磁性チップを格納する磁性チップ格納部と、
   前記磁性チップのカバーを格納するカバー格納部と、を備え、
   且つ前記試料処理装置は、
   前記反応容器を複数並置できる反応容器セット部と、
   前記反応容器セット部にセットされた前記反応容器を、反応容器ごとに独立して前記処理部の配列方向に移動させる反応容器移動機構と、
   前記反応容器と協働して前記一連の処理に使用される複数のステムがそれぞれの反応容器に対応して前記反応容器セット部の上方に上下移動可能に配置され、これらのステムは、前記反応容器の移動方向と交差する方向に列をなし、前記反応容器セット部に並置される反応容器同士の処理部間のピッチに合わせたピッチで配列されているステム機構と、
   前記ステム機構を上下移動させるステム上下移動機構と、
   前記一連の処理のために前記反応容器ごとの処理部配列方向の移動と前記ステム機構の上下移動とを連動制御して、前記処理部の一つが処理手順にしたがって前記ステム機構の直下にきた時に対応のステム或いはそれに装着される前記磁性チップ及びカバーが処理部内に出入りする制御を行う制御部と、
   を備えることを特徴とする試料処理装置。
9. 請求項８記載の試料処理装置において、
   前記処理部としてさらに、前記生物学的分子を吸着した前記磁性ビーズを洗浄するための洗浄液を収容する洗浄部と、洗浄された前記磁性ビーズを受け入れて前記磁性ビーズ表面から前記生物学的分子を溶出させる溶出部と、を備える試料処理装置。
10. 生物学的試料から生物学的分子を抽出，分離，精製する一連の処理を行なう試料処理方法において、
    前記一連の処理に請求項８又は請求項９記載の試料処理装置が用いられ、
    前記反応容器セット部に前記反応容器を随時必要に応じてセットし、前記一連の処理にしたがって該当の処理部が前記一体式ステムの直下にくるように、各反応容器を前記反応容器移動機構により独立して移動制御する工程と、
    前記処理部が前記一体式ステム機構の直下にきた時に、対応のステムに装着した前記磁性チップ或いは前記カバーが前記処理部内に出入りする制御を行う工程と、
    を含むことを特徴とする試料処理方法。
11. 請求項１０記載の試料処理方法において、
    前記ステム機構は、前記反応容器の移動制御に連動して周期的に上下移動し、上死点、下死点にある時に所定の停止期間を設けるように設定されている試料処理方法。
12. 請求項１０又は１１記載の試料処理方法において、
    前記反応容器には、前記磁性チップ或いは前記カバーが前記処理部に挿入された時に、前記磁性チップ或いは前記カバーを前記処理部に対して反応容器を介して偏心移動させることで係合，離脱させる着脱機構を備え、
    前記着脱機構は、前記処理部の開口上方に対向して設けられた上部押さえ板と下部押さえ板とよりなり、これらの押さえ板には、前記磁性チップ及び前記カバーの外径に適合して前記偏心移動を受け入れる切欠き部が設けられており、
    これらの切欠き部が前記反応容器の移動方向に配列され、かつ前記各切欠き部の開口も前記反応容器の移動方向に向けられており、
    前記反応容器を前記反応容器移動機構により独立して移動制御する工程は、前記処理部間の移動に加えて、前記磁性チップ或いは前記カバーを対応の前記処理部に着脱させるために前記偏心移動させる制御も含む試料処理方法。

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