JP2020515603A - Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン - Google Patents

Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン Download PDF

Info

Publication number
JP2020515603A
JP2020515603A JP2019553484A JP2019553484A JP2020515603A JP 2020515603 A JP2020515603 A JP 2020515603A JP 2019553484 A JP2019553484 A JP 2019553484A JP 2019553484 A JP2019553484 A JP 2019553484A JP 2020515603 A JP2020515603 A JP 2020515603A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
optionally substituted
independently
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019553484A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7129420B2 (ja
JP7129420B6 (ja
Inventor
ブライアン チャン，
ブライアン チャン，
ジョイ ドロブニック，
ジョイ ドロブニック，
ルイス ガザード，
ルイス ガザード，
ティモシー ヘフロン，
ティモシー ヘフロン，
ジュン リャン，
ジュン リャン，
シャント マルホトラ，
シャント マルホトラ，
ロハン メンドンサ，
ロハン メンドンサ，
ナオミ ラージャパクサ，
ナオミ ラージャパクサ，
クレイグ スティバラ，
クレイグ スティバラ，
ジョン テリス，
ジョン テリス，
ウエイルー ワン，
ウエイルー ワン，
ビンチン ウェイ，
ビンチン ウェイ，
アイヘ チョウ，
アイヘ チョウ，
マシュー ダブリュ． カートライト，
マシュー ダブリュ． カートライト，
マイケル レインチベリー，
マイケル レインチベリー，
エマヌエラ ガンチア，
エマヌエラ ガンチア，
エイリーン スワード，
エイリーン スワード，
アンドリュー マディン，
アンドリュー マディン，
デーヴィッド フェイバー，
デーヴィッド フェイバー，
キン チウ フォン，
キン チウ フォン，
ヨンハン フー，
ヨンハン フー，
アンドリュー グッド，
アンドリュー グッド，
Original Assignee
エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト filed Critical エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Publication of JP2020515603A publication Critical patent/JP2020515603A/ja
Publication of JP7129420B2 publication Critical patent/JP7129420B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7129420B6 publication Critical patent/JP7129420B6/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

イソキノリン化合物およびＨＰＫ１（造血系キナーゼ１）阻害剤としてのそれらの使用が記載される。この化合物は、ＨＰＫ１依存性障害の処置および免疫応答の強化において有用である。また、ＨＰＫ１を阻害する方法、ＨＰＫ１依存性障害を処置する方法、免疫応答を亢進する方法、およびイソキノリン化合物を調製する方法も記載される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月３０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０７８７９０号および２０１８年２月１５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７６９０８号に基づく優先権の利益を主張するものであり、上記特許出願の内容全体は、本明細書に参照により援用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表全体は、本明細書に参照により援用される。２０１８年３月１３日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ３４１３８＿ＷＯ−２＿ＳＬ．ＴＸＴという名称であり、サイズは２１ＫＢである。
本発明は、ＨＰＫ１の機能を調節する化合物であり、がんなどのＨＰＫ１により媒介される疾患または状態の処置に有用な化合物に関する。
がん専門医ががんの処置に用いる主な処置様式は、外科的切除、放射線療法、および古典的化学療法薬である。残念なことに、外科的切除は、多くの腫瘍またはがん形態において実行可能な選択肢ではない。さらに、放射線療法および化学療法薬は、異常細胞のみを標的とせず、そのため正常細胞にも損傷を与えてしまう。腫瘍細胞をより特異的に標的とする治療法が、抗原の腫瘍特異的発現、または腫瘍細胞内の特定のタンパク質の異常な過剰発現もしくは活性化を利用することにより開発されつつあるが、腫瘍細胞は、突然変異を起こしやすく、腫瘍細胞を特異的に標的とする薬物に対する抵抗性を持つようになる場合がある。
患者自身の免疫系を利用して、多くのがんが利用する免疫回避策に打ち勝ち、抗腫瘍免疫を増進するような、がん治療の新たなパラダイムが浮上してきた。そのような戦略の一つは、通常は末梢寛容を維持するように機能する免疫応答の負の制御因子を阻害し、腫瘍抗原が非自己物として認識されるようにするものである。
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、樹状細胞活性化、ならびにＴ細胞およびＢ細胞応答の負の制御因子の一例であり、これを標的とすることにより、抗腫瘍免疫を増進することができる。ＨＰＫ１は、主に、初期前駆細胞を含めた造血細胞によって発現される。Ｔ細胞において、ＨＰＫ１は、ＳＬＰ７６のＳｅｒ３７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏら（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１〜６９１）およびＧａｄｓのＴｈｒ２５４をリン酸化することにより、シグナル伝達マイクロクラスターの持続性を低下させることによって、Ｔ細胞の活性化を負に制御し、これが、リン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質の動員につながり、ＬＡＴを含有するマイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３が放出されると考えられている（Ｌａｓｓｅｒｒｅら（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９〜８５３）。また、ＨＰＫ１は、腫瘍によりしばしば分泌されるプロスタグランジンＥ２に応答して活性化されることもあり、腫瘍細胞が免疫系から逃れる一因となっている。
酵素ＨＰＫ１のアンタゴニストが、本明細書において提供される。この化合物は、式ＩもしくはＩａに示す構造を有する、または、それらの薬学的に許容される塩、代謝物、プロドラッグ、もしくは誘導体である。さらに、式ＩまたはＩａの化合物を調製する方法も提供される。
この化合物は、ＨＰＫ１キナーゼ活性を阻害し、免疫応答を亢進し、ＨＰＫ１依存性障害を処置する上で有用である。したがって、式ＩもしくはＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も提供される。ＨＰＫ１を、式ＩもしくはＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体の有効量に接触させることを含む、ＨＰＫ１を阻害する方法が提供される。式ＩもしくはＩａの化合物またはその薬学的製剤をその投与を必要とする対象に投与することを含む、ＨＰＫ１依存性障害を処置する方法が提供される。また、ＨＰＫ１依存性障害を処置するためのキットであって、式ＩまたはＩａの化合物を含む薬学的組成物と使用説明書とを含む、ＨＰＫ１依存性障害を処置するためのキットも提供される。
本明細書において開示されるのは、ＨＰＫ１（造血前駆細胞キナーゼ１）の阻害剤またはモジュレーターである式ＩまたはＩａの化合物およびその薬学的組成物である。したがって、この化合物および組成物は、ＨＰＫ１により媒介される疾患および障害を処置する上で有用である。処置方法の一例として、がんに罹患している対象の場合がある。この化合物は、がんに対処するために利用できるだけではなく、免疫応答を亢進する必要がある対象において、免疫応答を亢進するためにも有利に利用することができる。
本開示の主題について、このあと、より詳しく説明する。しかしながら、本開示の主題が関連する当該技術分野の専門家であれば、上述の記載において提示される教示の助けを借りて、本明細書に記載される本開示の主題の多くの変更形態および他の実施形態を想起する。したがって、本開示の主題が、開示されている特定の実施形態に限定されないこと、また、変更形態および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲に包含されるよう意図されることを理解されたい。言い換えると、本明細書に記載する主題は、代替形態、変更形態、および同等形態をすべて包含する。援用される文献、特許、および類似の資料の１つ以上が本出願と異なる、または矛盾する場合、限定するものではないが、定義される用語、用語の用法、記載される技法などを含め、本出願が優先する。別途定めのない限り、本明細書において使用される専門用語および科学用語はすべて、当該技術分野の専門家が一般に理解するのと同様の意味を有する。本明細書において言及するすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献の内容全体は、本明細書に参照により援用される。
定義
「置換基」という用語は、分子上の水素分子と置き換わった原子または原子団を指す。「置換された」という用語は、指定された分子が１個以上の置換基を有することを示す。「式の化合物」（「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ」または「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ」または「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ」または「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ」）とは、式ＩまたはＩａにより定義される化合物類から選択される任意の化合物を指す。
本明細書で使用する際、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルがある。アルキル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合が少なくとも１つある、２〜８個の炭素原子を有し（Ｃ２−Ｃ８）、好ましくは（Ｃ２−６）の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指すが、このアルケニル基は、独立して、本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよく、また「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を含む。例としては、限定するものではないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などがある。
「アルケニレン」という用語は、不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合が少なくとも１つある、２〜８個の炭素原子を有し（Ｃ２−Ｃ８）、好ましくは（Ｃ２−６）の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を指すが、このアルケニレン基は、独立して、本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてもよく、また「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を含む。例としては、限定するものではないが、エチレニレンまたはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などがある。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシは、１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、および２，２，２−トリフルオロエチルがある。
本明細書で使用する際、「ハロゲン」、「ハル」、または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
本明細書で使用する際、「（ＣＯ）」および「Ｃ（Ｏ）」という表示は、カルボニル部分を指して使用される。適切なカルボニル部分の例には、限定するものではないが、ケトン部分およびアルデヒド部分がある。
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環を有するか、または少なくとも１つの非芳香族環を有する３〜８員単環式または７〜１４員二環式環系の炭化水素を指し、このとき、非芳香族環はある程度の不飽和を有してもよい。シクロアルキル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は、各環の０個、１個、２個、３個、または４個の原子が、置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどがある。
「アリール」という用語は、単環式、二環式または三環式芳香環系の炭化水素を指す。アリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基は、各環の０個、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の原子が、置換基で置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどがある。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族５〜１０員単環式または二環式環系を指すが、このとき、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの環原子は炭素である（別途指示がない限り、適切な水素原子を有する）。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基は、各環の０個、１個、２個、３個、または４個の原子が、置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどがある。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族３〜８員単環式、７〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式環系を指すが、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子を含み、または三環式の場合には、１〜９個のヘテロ原子を含み、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、またはＳｉから選択され、非芳香環系は、完全に飽和している。ヘテロシクロアルキル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、各環の０個、１個、２個、３個、または４個の原子が、置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニルなどがある。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシル基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。アルキル部分は、１個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが正しい原子価をもたらす場合にのみ許容される。文脈により別途示されない限り、ハイフン（−）は、側基または基の結合点を示す。
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換が可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のような、プロトンの転位を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再配列による相互変換を含む。
「キラルな」という用語は、その鏡像体を重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、一方「アキラルな」という用語は、その鏡像体に重ね合わせることができる分子を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有し、その分子が互いに鏡像でないような立体異性体を指す。
「光学異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。２つの光学異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれている。
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子または基の立体配置に関しては異なる化合物を指す。
キラル中心の命名法に関して、「ｄ」および「ｌ」（またはプラスおよびマイナス）配置という用語は、ＩＵＰＡＣの勧告によって定義されるとおりである。
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定するものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンがある。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「代謝物」とは、指定された化合物またはその塩が体内で代謝されることによって生成された生成物である。化合物の代謝物は、当該技術分野で知られている常用技法を用いて特定することができ、そのような代謝物の活性は、本明細書に記載する試験などを用いて測定することができる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、水酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などによって生じてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝物を包含し、これには、本発明の化合物をその代謝生成物を生じるのに十分な時間にわたり哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物が含まれる。
「薬学的に許容される」という表現は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで処置される対象と、化学的および／または毒物学的に適合性であることを示す。
「薬学的に許容される塩」という表現は、本明細書で使用する際、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的塩としては、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチレート、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩がある。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、またはその他の対イオンなど、別の分子を含めることを伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に１個を超える荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部をなす場合、その塩は、複数の対イオンを有してもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有してもよい。
本明細書で使用する際、「担体」とは、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して、使用される投薬量および濃度で非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含む。多くの場合、生理的に許容される担体は、ｐＨバッファー水溶液である。生理的に許容される担体の非限定的な例には、リン酸、クエン酸、およびその他の有機酸などのバッファー、アスコルビン酸を含めた抗酸化剤、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めた、単糖類、二糖類、およびその他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの塩形成対イオン、および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、天然に存在しない薬学的に許容される担体である。
本明細書における「阻害剤」という用語の使用は、ＨＰＫ１の活性を阻害する分子を意味する。本明細書において、「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での標的酵素の活性と比較して、その標的酵素の活性を低下させることを意味する。一部の実施形態では、「阻害する」という用語は、ＨＰＫ１活性の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の低下を意味する。他の実施形態では、阻害するとは、ＨＰＫ１活性の約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％の低下を意味する。一部の実施形態では、阻害するとは、ＨＰＫ１活性の約９５％〜１００％の低下を意味し、例えば、活性の９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の低下を意味する。そのような低下は、インビトロキナーゼアッセイを含め、当該技術分野の専門家であれば認識し得るようなさまざまな技法を用いて測定することができる。
本明細書で使用する際、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」または「ＨＰＫ１阻害剤」とは、ＨＰＫ１の生物活性（例えば、セリン／トレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化時のＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６などのタンパク質結合パートナーとの相互作用）のうちの１つ以上を減少、阻害、またはその他の形で低下させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを用いたアンタゴニズムは、必ずしもＨＰＫ１活性の完全な排除を示すものではない。むしろ、活性は、統計的に有意な量だけ低下し得るが、これには例えば、適当なコントロールと比較して、ＨＰＫ１活性が少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９５％、または１００％低下することが含まれる。一部の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を減少、阻害、またはその他の形で低下させる。そのような実施形態の一部では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介リン酸化を減少、阻害、またはその他の形で低下させる。本開示の化合物は、ＨＰＫ１と直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
「特異的アンタゴニスト」とは、無関連の標的の活性よりも所定の標的の活性をより大きく減少、阻害、またはその他の形で減じる薬剤を意味する。例えば、ＨＰＫ１特異的アンタゴニストは、ＨＰＫ１の少なくとも１つの生物活性を減少させ、その減少量は、その他のタンパク質（例えば、その他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対するそのアンタゴニストの阻害作用よりも統計的に大きい。一部の実施形態では、標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０は、非標的に対するアンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、０．０１％、０．００１％、またはそれ未満である。本開示の化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであってもそうでなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を減少させ、その減少量は、その他のタンパク質（例えば、その他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対するそのアンタゴニストの阻害作用よりも統計的に大きい。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。そのような実施形態の一部では、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／トレオニンキナーゼまたはその他の種類のキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％、またはそれ未満である。
「処置する」および「処置」という用語は、治療的処置および予防的または防止的措置の双方を指すが、予防的または防止的措置の目的は、望ましくない生理的変化または障害、例えば、がんの発症もしくは拡散を防止する、または遅らせる（減少させる）ことである。本発明において、有益なまたは望ましい臨床結果には、限定するものではないが、検出可能であるか検出不可能であるかに関わらず、症候の緩和、疾患の程度の低下、疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または減速、病態の改善または緩和、ならびに寛解（部分寛解か、または完全寛解かに関わらず）が含まれる。また、「処置」とは、処置を受けなかった場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。処置が必要な者には、すでにその状態もしくは障害を有する者に加え、その状態もしくは障害を生じやすい者、またはその状態もしくは障害が予防されるべき者も含まれる。
「投与」または「投与すること」という用語には、目的の機能を果たすために、対象に化合物を導入する経路が含まれる。利用できる投与経路の例には、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所、経口、吸入、直腸内、および経皮がある。
「有効量」という用語には、必要な投薬量および期間で所望の結果を達成するのに有効な量が含まれる。化合物の有効量は、対象の病状、年齢、および体重、ならびに対象において所望の反応を引き出す化合物の能力などの要因によって異なり得る。投薬計画は、最適な治療反応をもたらすために調節することができる。また、有効量は、阻害化合物の毒性または有害作用（例えば、副作用）を治療上有益な作用が上回らないような量である。
本明細書で使用する際、「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」、および「末梢的に投与された」という表現は、化合物、薬物、またはその他の物質をそれが患者の系に入り、それにより代謝およびその他同様の過程を経るように投与することを意味する。
「治療的有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症候を軽減、改善、もしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症候の発生を防止もしくは遅延するような、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療的有効量は、癌細胞の数を減らし、腫瘍サイズを縮小し、末梢器官へのがん細胞の浸潤を抑制し（すなわち、ある程度遅延し、また好ましくは、停止し）、腫瘍転移を抑制し（すなわち、ある程度遅延し、また好ましくは、停止し）、腫瘍増殖をある程度抑制し、および／またはそのがんに関連する症候の１つ以上をある程度軽減してもよい。薬物が既存のがん細胞の増殖を防止し、および／または既存のがん細胞を死滅させることができる場合、その薬物は、細胞分裂停止性および／または細胞傷害性であってもよい。がん治療において、有効性は、例えば、疾患進行までの期間（ＴＴＰ）を評価することによって、および／または奏功率（ＲＲ）を判定することによって測定することができる。
「対象」という用語は、哺乳動物などの動物を指し、これには、限定するものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが含まれる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
「異常な細胞増殖」、「無秩序な細胞増殖」、および「過剰増殖性障害」という用語は、本明細書において同様の意味で使用される。本明細書で使用する際、「異常な細胞増殖」とは、別途指示がない限り、正常な制御機序と無関係な細胞増殖（例えば、接触阻止の喪失）を指す。
「がん」という用語は、がん性細胞による局所浸潤および／または近接していない部位への転移が可能な、無秩序な細胞増殖により特徴付けられる対象の状態を指す。本明細書で使用する際、「がん細胞」、「がん性細胞」、または「腫瘍細胞」とは、この無秩序な細胞増殖および浸潤特性により特徴付けられる細胞を指す。「がん」という用語は、限定するものではないが、すべての形態の癌腫、メラノーマ、芽細胞腫、肉腫、リンパ腫、および白血病を含めたすべての種類のがんを包含し、これには、限定するものではないが、膀胱がん、膀胱癌、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、子宮内膜がん、肝細胞癌、喉頭がん、肺がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎癌、および甲状腺がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、上衣腫、ユーイング肉腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ラブドイドがん、および腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）が含まれる。
「化学療法剤」とは、がんの処置において有用な化学物質または生物製剤である。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））；スルホン酸アルキル類、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン；アジリジン類、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン類およびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）類、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；βラパコン；ラパコール；コルチシン類；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナログのトポテカン（ハイカムチン（登録商標）を含む）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（その合成アナログであるアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシンを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；ＣＤＰ３２３、経口α４インテグリン阻害剤；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）類、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質類（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６（１９９４）を参照）、ジネマイシンＡを含めたジネマイシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア類）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ドキシル（登録商標））、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、エポチロン、および５−フルオロウラシル（５−Ｆｕ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスウリジン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド類、例えば、メイタンシン、およびアンサマイトシン類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン類（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド類、例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤（アブラキサン（商標））、およびドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（タキソテール（登録商標））；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロナート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイド類、例えば、レチノイン酸；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略称）およびＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵおよびロイコボビンと併用する治療レジメンの略称）など、上記のうち２つ以上の組み合わせがある。
化学療法剤のさらなる例には、がんの成長を促進し得るホルモンの作用を制御、軽減、ブロック、または阻害するように作用する抗ホルモン剤があり、これらは多くの場合、全身処置、すなわち身体全体の処置の形態をとる。抗ホルモン剤は、それら自体がホルモンであってもよい。例としては、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン（登録商標））；抗プロゲステロン剤；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））；卵巣を抑制または停止させるように機能する薬剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、およびトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）などの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）アゴニスト；抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミド；ならびに、副腎におけるエストロゲンの産生を制御する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタニエ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアナストロゾ−ル（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））がある。さらに、化学療法剤のこのような定義には、ビスホスホネート類、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子治療用ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；抗エストロゲン剤、例えば、フルベストラント；ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブまたはセツキシマブ；抗ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０阻害物質である、ゲルダナマイシン誘導体）、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体も含まれる。
また、「化学療法剤」の定義に含まれるものとしては、（ｉ）腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ）クエン酸塩）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲンの産生を制御する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ社）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾ−ル、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社））；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム類、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療用ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体がある。
一部の実施形態では、化学療法剤は、免疫療法剤である。本明細書で使用する際、「免疫療法剤」は、免疫系を増進して、特異的または非特異的に、がんと闘う助けをする化合物である。免疫療法剤には、免疫系を高めるモノクローナル抗体および非特異的免疫療法が含まれ、これには例えば、サイトカイン類、インターロイキン類（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）、インターフェロン類（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、ＧＭ−ＣＳＦ、サリドマイド、（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、イミキモド（ＺＹＣＬＡＲＡ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ社）がある。化学療法剤として有用なモノクローナル抗体の非限定的な例には、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ社）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ社）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、Ｇｅｎｍａｂ社）、ゲムツズマブオゾガミシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ社）、ブレンツキシマブベドチン（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社）、９０Ｙ標識イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ社）、１３１Ｉ標識トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ社）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ社）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（その全内容が本明細書に参照により援用される、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載されている）、ＭＤＸ−１１０５（その全内容が本明細書に参照により援用される、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている）、およびＭＥＤＩ４７３６（それぞれその全内容が本明細書に参照により援用される、ＷＯ２０１１／０６６３８９およびＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されている）がある。別の有用な免疫療法剤は、ＡＭＰ−２２４（それぞれその全内容が本明細書に参照により援用される、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている）である。
化合物
本明細書に記載の化合物は、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体である。これらの化合物は、有用なＨＰＫ１阻害剤である。
一態様において、式Ｉ：
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体が提供され、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアシルアミノであり、
Ｒ２は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、または（ｈ）：
（ａ）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基で置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロアリールもしくは５〜１０員ヘテロシクリル、または
（ｂ）１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または
（ｃ）水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−ＳＯ２Ｒａ（各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｂは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルを形成する）、または
（ｄ）−ＯＲａ１もしくは−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲａ１（各Ｒａ１は、独立して、Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい）、または
（ｅ）それぞれ１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、もしくはＣ２−６アルキニル、または
（ｆ）１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２もしくは−ＮＲａ２（ＣＯ）Ｒｂ２（各Ｒａ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであるか、またはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、このとき、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい）、または
（ｈ）５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリール（Ｒ２および縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
であり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＤであり、
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、−ＮＨＲｇ、または−ＯＲｈであり、このとき、ＡのＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、７ Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ２−９ヘテロシクリルは、独立して、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよく、
ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリルであり、このとき、ＲｇおよびＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ２−９ヘテロシクリルは、独立して、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｄは、水素、Ｃ６−１０アリール、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリールであり、このとき、Ｄおよび縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一般構造体の一態様では、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアシルアミノであり、
Ｒ２は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、または（ｈ）：
（ａ）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基で置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロアリールもしくは５〜１０員ヘテロシクリル、または
（ｂ）１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または
（ｃ）水素、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−ＳＯ２ＮＨ２（各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキルである）、または
（ｄ）−ＯＲａ１もしくは−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲａ１（各Ｒａ１は、独立して、Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであり、このとき、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい）、または
（ｅ）１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
（ｆ）１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２（各Ｒａ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであり、このとき、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい）、または
（ｈ）５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリール（Ｒ２および縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
であり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＤであり、
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、−ＮＨＲｇ、または−ＯＲｈであり、このとき、ＡのＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ２−９ヘテロシクリルは、独立して、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよく、
ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリルであり、このとき、ＲｇおよびＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ２−９ヘテロシクリルは、独立して、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｄは、水素、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリールであり、このとき、Ｄおよび縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の一般構造体の一態様では、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、またはシアノであり、
Ｒ２は、
Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、それぞれ、
ｉ． 分岐もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルケニレン（前記アルキル、アルケニル、およびアルケニレンは、１〜４個のヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、−ＳＯ２Ｒｙ、ＳＯＮＲｙ、−（ＣＯ）ＮＲｙＲｚ、または−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚで置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、
ｉｉ． ＮＲｙＲｚ−Ｃ（Ｏ）−（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、
ｉｉｉ． ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、
ｉｖ． Ｃ１−６アルコキシ（前記アルコキシは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、
ｖ． Ｃ３−９シクロアルキル、置換されたもしくは非置換のＣ６アリール、置換されたもしくは非置換の５員ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリル、
ｖｉ． ハロゲン、
ｖｉｉ． アミノ、
ｖｉｉｉ． シアノ、
ｉｘ． −ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚ（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、
ｘ． −ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、
ｘｉ． −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’で（Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、および
ｘｉｉ． 前記ヘテロシクリルに組み込まれた炭素が、それが結合している酸素と一緒になって、カルボニルを形成してもよい場合、
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個の置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８’で置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ３−４シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基を有する６−１０アリールであり、このとき前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、およびシクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、およびアミド、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、−ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯＮＲｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、または−ＮＲｃ（ＣＯ）Ｒｄで置換されていてもよく、
このとき、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよく、または、
Ｒ２は、水素または−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−であり、このとき、Ａは、
ｉ． Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリル（前記シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、または４個のＲ５で置換されていてもよく、このとき、Ｒ５は、水素、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレンからなる群から選択され、このとき、前記アルキル、アルケニル、およびアルケニレンは、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒｅ、およびアミド、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ２−９ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒｅ、およびＮＲｅＲｆ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、このとき、ＲｅおよびＲｆは、水素および分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、
または、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｒ５のうちの２個と一緒になって、二環式環系またはスピロ環を形成し、このとき、異なる炭素に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、二環式環系を形成する、または同じ炭素に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、スピロ環を形成する）、および
ｉｉ． −ＮＨＲｇ［Ｒｇは、
ａ． 分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、およびＣ３−７シクロアルキル（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、シクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’’で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、ならびに
ｂ． Ｃ２−９ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリール（前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、このとき、前記アリールおよびヘテロアリールは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’’からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）
からなる群から選択される］
であり、
または、Ｒ４はＤであり、このとき、Ｄは、
Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである。
一態様において、式Ｉａ
の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体が提供され、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、またはシアノであり、
Ｒ２は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、または（ｈ）：
（ａ）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、それぞれ、
ｉ． 分岐もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルケニレン（前記アルキル、アルケニル、およびアルケニレンは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、−ＳＯ２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｙ、−（ＣＯ）ＮＲｙＲｚ、および−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｉｉ． ＮＲｙＲｚ−Ｃ（Ｏ）−（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｉｉｉ． ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、
ｉｖ． Ｃ１−６アルコキシ（前記アルコキシは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｖ． Ｃ３−９シクロアルキル、置換されたもしくは非置換のＣ６アリール、置換されたもしくは非置換の５員ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリル、
ｖｉ． ハロゲン、
ｖｉｉ． アミノ、
ｖｉｉｉ． シアノ、
ｉｘ． −ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｘ． −ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６アルキル）、
ｘｉ． −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル）、
ｘｉｉ． −ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、および
ｘｉｉｉ． 前記ヘテロシクリルに組み込まれた炭素が、それが結合している酸素と一緒になって、カルボニルを形成してもよい場合、
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個の置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８’で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員ヘテロシクリル、あるいは
（ｂ）分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ３−４シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基を有するＣ６−１０アリール（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、およびシクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アミド、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄで置換されていてもよく、
このとき、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、あるいは
（ｃ）水素、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または−ＳＯ２ＮＨ２（各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキルである）、あるいは
（ｄ）−ＯＲａ１または−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲａ１（各Ｒａ１は、独立して、Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであり、このとき、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、あるいは
（ｅ）ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、あるいは
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２（各Ｒａ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであり、このとき、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、あるいは
（ｈ）５員または６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリール（Ｒ２および縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、水素、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＤであり、このとき、Ａは、
ｉ． Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、もしくはＣ２−９ヘテロシクリル（前記シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、または４個のＲ５で置換されていてもよく、このとき、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレン、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、およびＲｅＲｆ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、このとき、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレンは、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｅおよびＲｆは、出現するごとに、水素および分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、
または、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｒ５のうちの２個と一緒になって、二環式環系またはスピロ環を形成し、このとき、異なる原子に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、二環式環系を形成する、または同じ炭素に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、スピロ環を形成する）、
ｉｉ． −ＮＨＲｇもしくは−ＯＲｈ［ＲｇおよびＲｈは、
ａ． 分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、およびＣ３−７シクロアルキル（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）および、
ｂ． Ｃ２−９ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリール（前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、このとき、前記アリールおよびヘテロアリールは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）
からなる群から独立して選択される］、または
ｉｉｉ． ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、独立して、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
であり、
Ｄは、水素、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであるか、または、５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリールであり、このとき、Ｄおよび縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物は、Ｎ−（８−アミノ−３−イソキノリニル）−Ｎ’−エチル−尿素、５−［（８−アミノ−３−イソキノリニル）アミノ］−２−ピラジンカルボニトリル、および５−［（８−アミノ−３−イソキノリニル）アミノ］−３−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−２−ピラジンカルボニトリル、ならびにそれらの塩からなる群から選択される１つ以上の化合物以外である。式ＩまたはＩａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、水素以外である。式ＩまたはＩａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素以外である。
式ＩまたはＩａの化合物のさまざまな実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１〜５個の置換基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ２−９ヘテロシクリルは、独立して、１〜５個のＲ３０で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ３０は、出現するごとに、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（＝ＮＲ３６）Ｒ３４、−Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３６）Ｒ３４、シアノ、水素、ハロゲン、−Ｒ３１Ｒ３２、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３５Ｓ（Ｏ）Ｒ３６；−ＮＲ３５ＳＯ２Ｒ３６、−ＮＲ３５ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＲ３３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３６、−ＳＯ２Ｒ３６、または−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２であり、このとき、Ｒ３０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクリルは、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく、または２個のＲ３０基は、それらが結合している親部分と一緒になって、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよい環を形成し、
各Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、独立して、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく、またはＲ３１とＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、独立して、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく、
Ｒ３６は、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
Ｒ４０は、出現するごとに、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−ＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリルらなる群から独立して選択されるか、または２個のＲ４０基は、それらが結合している親部分と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい環を形成し、Ｒ４０のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリルは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ４１とＲ４２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４５は、Ｃ１−６アルキルである、化合物。
式ＩまたはＩａの化合物の一部の実施形態では、Ｒ５の置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく、このＣ１−６アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ−（Ｃ１−６アルコキシ）−、およびＣ２−９ヘテロシクリルからなる群（これらは、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１の有用な値は、上述のとおりである。一実施形態では、Ｒ１は水素であり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりである。この実施形態の態様において、Ｒ１はフルオロであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１はシアノであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりである。
Ｒ３の有用な値は、上述のとおりである。一実施形態では、Ｒ３は水素であり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。一実施形態では、Ｒ３はハロゲンであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。この実施形態のいくつかの態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。特定の態様において、Ｒ３はフルオロであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。
Ｒ４の有用な値は、上述のとおりである。いくつかの態様において、Ｒ４はＡ−Ｃ（Ｏ）−であり、このとき、Ａは、１個または２個のＲ５で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。いくつかの態様において、Ａは、１個または２個のＲ５で置換されていてもよいＣ３−５シクロアルキルであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。特定の態様において、Ａは、１個または２個のＲ５で置換されていてもよいシクロプロピルであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、Ｒ２は、−Ａ−Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロシクリル、−ＮＨＲｇ、または−ＯＲｈである。
一部の実施形態では、Ａは、
ｉ． Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、もしくはＣ２−９ヘテロシクリル（前記シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、または４個のＲ５で置換されていてもよく、このとき、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレン、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、およびＮＲｅＲｆ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、このとき、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレンは、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｅおよびＲｆは、出現するごとに、水素、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
または、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｒ５のうちの２個と一緒になって、二環式環系またはスピロ環を形成し、このとき、異なる原子に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、二環式環系を形成する、または同じ炭素に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、スピロ環を形成する）、
ｉｉ． −ＮＨＲｇもしくは−ＯＲｈ［ＲｇおよびＲｈは、
ａ． 分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、およびＣ３−７シクロアルキル（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであるか、またはＲ’’とＲ’’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリルを形成する）、および
ｂ． Ｃ２−９ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリール（前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、このとき、前記アリールおよびヘテロアリールは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、
からなる群から独立して選択される］、または
ｉｉｉ． ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、および−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであって、
このとき、Ｒ’およびＲ’’’は、独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、もしくはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、もしくはＲ’’とＲ’’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルを形成する、Ｃ１−６アルキル
である。
一部の実施形態では、Ａは、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリルであり、このとき、前記シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、または４個のＲ５で置換されていてもよく、このとき、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレン、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、およびＮＲｅＲｆ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、このとき、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレンは、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｅおよびＲｆは、出現するごとに、水素、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｒ５のうちの２個と一緒になって、二環式環系またはスピロ環を形成し、このとき、異なる原子に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、二環式環系を形成する、または同じ炭素に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、スピロ環を形成する。
一部の実施形態では、Ａは、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、このとき、Ｒ’およびＲ’’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであるか、またはＲ’’およびＲ’’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリルを形成し、このとき、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、（例えば、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で）置換されていてもよい。
Ｒ５の有用な値は、上述のとおりである。一実施形態では、Ｒ５は、水素、フルオロ、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ２−９ヘテロアリール、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、およびヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５は、フルオロまたはシアノであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ２−９ヘテロアリールである。この実施形態の特定の態様において、Ｃ２−９ヘテロアリールは、少なくとも１つの窒素を含有する、置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の特定の態様において、ヘテロアリールは、１個または２個の２窒素原子を含有する、置換されていてもよい５員ヘテロアリールである。この実施形態の特定の態様において、５員ヘテロアリールは、置換されていてもよいピラゾールである。
一実施形態では、少なくとも１つのＲ５は、シアノ（Ｃ１−６）アルキルである。この実施形態の特定の態様において、少なくとも１つのＲ５は、シアノ−ＣＨ２−である。
一実施形態では、Ｒ５は、水素である。
一実施形態では、Ｒ５は、上記に記載される水素以外の基であり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。
Ｒ５が水素以外である一実施形態では、Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−であり、このとき、Ａは、
であり、式中、ｖは、０、１、２、３、または４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、不在であるかまたは−ＣＨ２−であり、また、存在する場合、Ｘ、Ｙ、およびＺそれぞれの０個、１個、または２個のＨは、Ｒ５であってもよく、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。
一実施形態では、Ａは、
であり、式中、ｖは、０、１、または２であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。
一実施形態では、Ａは、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または上記に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ５は、水素以外であり、Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、Ａは、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または上記に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ａは、
であり、式中、ｖは、０、１、または２であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または上記に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ５は、水素以外であり、Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−であり、このとき、Ａは、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または上記に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
であり、式中、ｖは、０、１、２、または３であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレン、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、およびＮＲｅＲｆ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、このとき、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレンは、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｅおよびＲｆは、出現するごとに、水素、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、Ｒ５は、水素、フッ素、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−（Ｃ１−６）アルコキシ−、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリール、およびシアノ（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される。これらの実施形態では、Ｒ５は、フルオロまたはシアノである。これらの実施形態では、Ｒ５は、水素である。これらの実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールまたはシアノ（Ｃ１−６）アルキルである。これらの実施形態では、Ｒ５は、シアノ−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ５は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、少なくとも１つのＲ５が置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである化合物。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、少なくとも１つのＲ５が置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである化合物は、１個または２個の窒素原子を含有する、置換されていてもよい５員ヘテロアリールである。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、置換されていてもよい５員ヘテロアリールが、置換されていてもよいピラゾールである化合物。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、置換されていてもよいピラゾールが
であり、式中、波線は、シクロプロピル環との結合点を示し、ＲＢ１は、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルであり、このとき、アルキルは、１〜４個のヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、または−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚで置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、またはＳＯ２Ｒ’であり、このとき、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである、化合物。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、ＲＢ１が置換されていてもよい直鎖Ｃ１−６アルキルである化合物。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、置換されていてもよい直鎖Ｃ１−６アルキルがメチルである化合物。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
であり、式中、ｖは、２であり、１つのＲ５は、メチルであり、第２のＲ５は、１−メチルピラゾール−４−イルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物は、化合物番号１９５、１９６、１９７、１９８、２７９、２８０、２８１、２８２、および３５８、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−であり、このとき、Ａは、−ＮＨＲｇまたは−ＯＲｈであり、このとき、ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ６−１０アリールであり、これらはそれぞれ、本明細書に詳述されるとおりに置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｇおよびＲｈは、
ａ． 分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、およびＣ３−７シクロアルキル（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであるか、またはＲ’’とＲ’’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリルを形成する）、および
ｂ． Ｃ２−９ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリール（前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、このとき、前記アリールおよびヘテロアリールは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）
からなる群から独立して選択される。
実施形態において、Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−であり、このとき、Ａは、ｉｉ． −ＮＨＲｇであり、このとき、Ｒｇは、ａ． 分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、およびＣ３−７シクロアルキル（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’’で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、ｂ． Ｃ２−９ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリール（前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、このとき、前記アリールおよびヘテロアリールは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’’からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）からなる群から選択され、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書中の実施形態のいずれかに記載されるとおりである。
その他すべての可変基が上述のいずれかの実施形態において定義されるとおりである実施形態において、Ｒ２は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｄは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり、このとき、異なる原子に結合している置換基のうちの２個は、それぞれが結合している原子と一緒になって、二環式または三環式環系を形成し、このとき、前記二環式または三環式環系は、置換されていてもよく、または５〜１０員ヘテロアリールは、５員もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合しており、このとき、Ｄおよび縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、置換されていてもよく、このとき、前記縮合環は、置換されていてもよい二環式または三環式環系を形成する。
一部の実施形態では、Ｄは、水素、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、（例えば、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で）置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであるか、または、５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリールであり、このとき、Ｄおよび縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、（例えば、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で）置換されていてもよい。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｄであり、このとき、Ｄは、少なくとも１つの窒素原子を含有する、置換されていてもよいヘテロアリールである。実施形態では、ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含有する、置換されていてもよい５員ヘテロシクリルである。実施形態では、５員ヘテロシクリルは、置換されていてもよいピラゾールである。
一実施形態では、置換されていてもよいピラゾールは、
であり、式中、波線は、Ｎとの結合点を示し、ＲＡは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルであり、このとき前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、または−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚで置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
一実施形態では、ＲＡは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、またはアミノで置換された直鎖Ｃ１−６アルキルである。
一実施形態では、直鎖Ｃ１−６アルキルは、ニトリルで置換されたエチルである。
一実施形態では、ＲＡは、
である。
一実施形態では、ＲＡは、
である。
一部の実施形態では、置換されていてもよいピラゾールは、別の環式部分と縮合して、置換されていてもよい二環式または三環式環系、例えば、１，５結合に縮合した別の環式部分を有する３−ピラゾリルを形成する。一部の実施形態では、Ｄは、
である、二環式環系（または、さらなる環縮合が存在する三環式環系）であり、式中、Ｘ’およびＹ’は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、またはＯであり、このとき、前記二環式環系は、水素、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、置換基のうちの２個は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ５スピロ環またはＣ２−９ヘテロアリール環を形成してもよく、このとき、前記Ｃ２−９ヘテロアリール環は、前記二環式環系と縮合して、三環式環系を形成してもよい。そのような実施形態の一部では、Ｘ’またはＹ’のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
一部の実施形態では、Ｄは、
である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物は、化合物番号２２８、２２９、２３０、２４７、２７６、３１５、および３１６、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
その他すべての可変基が本明細書に詳述される実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである実施形態において、Ｄが、式
を有する５員ヘテロアリール、または式
を有する６員ヘテロアリールであり、式中、
Ｑは、ＮＲ２０、ＣＲ２０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｔは、独立して、ＮまたはＣＲ２１であり、
各Ｚは、独立して、ＮまたはＣであり、ただし、１つのみのＺがＮであることを条件とし、
各Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキする、またはシアノであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって二環式環系を形成し、このとき、二環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有してもよく、このとき、二環式環系は、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ３０で置換されていてもよく、
各Ｒ３０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３５、または−ＳＯ２Ｒ３５であり、このとき、Ｒ３０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ヘテロシクリルは、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく、または２個のＲ３０基は、それらが結合している親部分と一緒になって、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよい環を形成し、
各Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ３１とＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３５は、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ４０は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−ＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４５、または−ＳＯ２Ｒ４５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル［例えば、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３］、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、オキソからなる群から独立して選択されるか、または２個のＲ４０基は、それらが結合している親部分と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい環を形成し、
各Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ４１とＲ４２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４５は、Ｃ１−６アルキルである、化合物。
一部の実施形態では、Ｄは、
であり、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ３６は、独立して、水素またはＲ３０であり、Ｒ２０およびＲ３０は、本明細書において詳述されるとおりである。そのような実施形態の一部では、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。一部の実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、またはＯＨである。そのような実施形態の一部では、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。そのような実施形態の一部では、ｑは、０である。
一部の実施形態では、Ｄは、
であり、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ２０およびＲ３０は、本明細書において詳述されるとおりである。そのような実施形態の一部では、ｑは、０である。そのような実施形態の一部では、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。一部の実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、またはＯＨである。
一部の実施形態では、Ｄは、
［式中、
式中、Ｒ３６は、独立して、水素またはＲ３０であり、Ｒ２０およびＲ３０は、本明細書において詳述されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２０は、水素である。
一部の実施形態では、Ｄは、
であり、
式中、ｐは、０、１、２、３、または４であり、Ｒ３６は、独立して、水素またはＲ３０であり、Ｒ２０およびＲ３０は、本明細書において詳述されるとおりである。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２０は、水素である。
一部の実施形態では、Ｄは、
であり、
式中、Ｘは、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｎは、１、２、３、または４であり、ｐは、０、１、２、３、または４であり、Ｒ３６は、水素またはＲ３０であり、Ｒ２０およびＲ３０は、本明細書において詳述されるとおりである。そのような実施形態の一部では、Ｘは、ＣＨ２であり、ｎは、１である。一部の実施形態では、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２０は、水素である。
一部の実施形態では、Ｄは、
であり、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｇは、独立して、ＣまたはＮであり、Ｇ’は、独立して、Ｎ、ＮＲ４６、ＣＲ４７、Ｓ、またはＯであり、Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素またはＲ４０であり、Ｒ２０およびＲ４０は、本明細書において詳述されるとおりである。一部の実施形態では、２つの基Ｒ４６およびＲ４７は、一緒になって環を形成する。そのような実施形態の一部では、一方のＧは、Ｃであり、他方のＧは、Ｎである。一部の実施形態では、各Ｇは、Ｃである。一部の実施形態では、Ｇ’のうち少なくとも１つは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｇ’のうち少なくとも１つは、ＣＲ４７である。一部の実施形態では、Ｒ４７は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ２０は、水素である。
一部の実施形態では、Ｄは、
であり、
式中、Ｒ２０およびＲ４６は、本明細書において詳述されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ４６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２０は、水素である。
一部の実施形態では、Ｄは、
である。
一部の実施形態では、Ｄは、
であり、
式中、Ｑは、ＮＲ２０、Ｏ、またはＳであり、Ｘは、ＣＲ３８ａＲ３８ｂ、ＮＲ３６、Ｓ、またはＯであり、Ｘ’は、ＣＲ３９ａＲ３９ｂ、ＮＲ３６、Ｓ、ＳＯ２、またはＯであり、Ｒ３６、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３８ａ、およびＲ３８ｂは、独立して、水素またはＲ３０であり、Ｒ３９ａおよびＲ３９ｂは、独立して、水素またはＲ３０であるか、またはＲ３９ａとＲ３９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクリルを形成し、Ｒ２０およびＲ３０は、本明細書において詳述されるとおりである。そのような実施形態の一部では、Ｑは、ＮＲ２０である。そのような実施形態の一部では、Ｑは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２またはＮＲ３６である。一部の実施形態では、Ｘ’は、ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｘ’は、ＳＯ２である。一部の実施形態では、Ｘ’は、ＣＲ３９ａＲ３９ｂであり、このとき、Ｒ３９ａとＲ３９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２０は、水素である。
一部の実施形態では、Ｄは、
であり、
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｒ２０、およびＲ３６は、本明細書において詳述されるとおりである。そのような実施形態の一部では、Ｘは、ＣＨ２またはＮＲ３６である。一部の実施形態では、Ｘ’は、ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｘ’は、ＳＯ２である。一部の実施形態では、Ｘ’は、ＣＲ３９ａＲ３９ｂであり、このとき、Ｒ３９ａとＲ３９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ３６は、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。一部の実施形態では、Ｒ２０は、水素である。
式ＩまたはＩａの化合物の一部の態様において、Ｒ２は、
（ａ）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、それぞれ、
ｉ． 分岐もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルケニレンで（前記アルキル、アルケニル、およびアルケニレンは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、−ＳＯ２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｙ、−（ＣＯ）ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｚＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｙ（ＣＯ）ＯＲｚ、−ＮＲｙ（ＣＯ）ＮＲｙＲｚ、および−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアルキル）である）、
ｉｉ． ＮＲｙＲｚ−Ｃ（Ｏ）−（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアルキル）である）、
ｉｉｉ． ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、
ｉｖ． ヒドロキシルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えば、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアルコキシ）、
ｖ． 置換されたもしくは非置換のＣ３−９シクロアルキル、置換されたもしくは非置換のＣ６アリール、置換されたもしくは非置換の５員ヘテロアリール、または置換されたもしくは非置換のＣ２−９ヘテロシクリル、
ｖｉ． ハロゲン、
ｖｉｉ． 置換されたもしくは非置換のアミノ、
ｖｉｉｉ． シアノ、
ｉｘ． −ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアルキル）である）、
ｘ． −ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、
ｘｉ． −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ’とＲ’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリルを形成する）、
ｘｉｉ． −ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであるか、またはＲ’’およびＲ’’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリルを形成する）、および
ｘｉｉｉ． 前記ヘテロシクリルに組み込まれた炭素が、それが結合している酸素と一緒になって、カルボニルを形成してもよい場合、
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個の置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８’で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリル、あるいは
（ｂ）分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ３−４シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個、３個、または５個の置換基を有するＣ６−１０アリール（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、およびシクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アミド、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄで置換されていてもよく、
このとき、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、あるいは
（ｃ）水素、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、または−ＳＯ２ＮＨ２（各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキルである）、あるいは
（ｄ）−ＯＲａ１または−（Ｃ１−６アルキル）−ＯＲａ１（各Ｒａ１は、独立して、Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであり、このとき、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、あるいは
（ｅ）ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで（Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、（例えば、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で）置換されていてもよい）、あるいは
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルは、（例えばヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で）置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２または−ＳＯ２ＮＲａ２Ｒｂ２（各Ｒａ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであり、このとき、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルは、（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で）置換されていてもよく、またはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン）を形成する）、あるいは
（ｈ）５員または６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリール（Ｒ２および縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、（例えば、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で）置換されていてもよい）
である。
その他すべての可変基が上記に定義されているとおりである実施形態では、Ｒ２の有用な値は、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールまたは置換されていてもよいＣ２−９ヘテロシクリル（例えば、Ｃ３−７ヘテロシクリル）である。一実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルであり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、５員ヘテロアリールである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、５員ヘテロシクリルである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、６員ヘテロアリールである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、６員ヘテロシクリルである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、７員ヘテロアリールである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、７員ヘテロシクリルである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、８員ヘテロアリールである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、８員ヘテロシクリルである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、９員ヘテロアリールである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、９員ヘテロシクリルである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、１０員ヘテロアリールである。この実施形態の一態様において、Ｒ２は、１０員ヘテロシクリルである。出現するごとに、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個、２個、または３個の置換基Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、
ｉ． 分岐もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルケニレン（前記アルキル、アルケニル、およびアルケニレンは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、−ＳＯ２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｙ、−（ＣＯ）ＮＲｙＲｚ、および−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｉｉ． ＮＲｙＲｚ−Ｃ（Ｏ）−（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｉｉｉ． ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、
ｉｖ． Ｃ１−６アルコキシ（前記アルコキシは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｖ． Ｃ３−９シクロアルキル、置換されたもしくは非置換のＣ６アリール、置換されたもしくは非置換の５員ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリル、
ｖｉ． ハロゲン、
ｖｉｉ． アミノ、
ｖｉｉｉ． シアノ、
ｉｘ． −ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、
ｘ． −ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、
ｘｉ． −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、
ｘｉｉ． −ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールである）、および
ｘｉｉｉ． 前記ヘテロシクリルに組み込まれた炭素が、それが結合している酸素と一緒になって、カルボニルを形成してもよい場合
からなる群から独立して選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。一部の実施形態では、上記の部分それぞれは、１個、２個、または３個の置換基Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されていてもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。一部の実施形態では、上記の部分それぞれは、１個、２個、または３個の置換基Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されていてもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
その他すべての可変基が上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである実施形態において、Ｒ２の有用な値は、
である。
その他すべての可変基が上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである実施形態において、Ｒ２は、
である。
その他すべての可変基が上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである実施形態において、Ｒ２は、
である。
その他すべての可変基が上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである実施形態において、Ｒ２は、
である。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノからなる群から独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの２個が二環式環系を形成する。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。そのような実施形態の一部では、Ｒ６およびＲ７は、水素、アミノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。一部の実施形態では、Ｒ７は、水素またはアミノである。一部の実施形態では、Ｒ７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ７は、アミノである。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ７は、水素またはアミノである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態では、Ｒ６は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルであってもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の一態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルであってもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６は、メチルであり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。そのような実施形態の一部では、Ｒ６は、ヒドロキシル、−ＣＦ２、−ＣＦ３、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
である。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または上記に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよい分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルであってもよく、これは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよい分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルであってもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の一態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルであってもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６は、メチルであり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６は、置換されていてもよい分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルであり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の一態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルであってもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６は、メチルであり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、
その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６は、水素または置換されていてもよい分岐もしくは直鎖Ｃ１−６アルキルであってもよく、Ｒ７は、水素または置換されていてもよい分岐もしくは直鎖Ｃ１−６アルキルであってもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の一態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルであってもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６は、メチルであり、その他すべての可変基は、式ＩまたはＩａにおいて記載されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ８は、水素であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または上記に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよい分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルであってもよく、これは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の一態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルであってもよく、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。特定の態様において、Ｒ６は、メチルである。
一実施形態では、５〜１０員ヘテロシクリルにおいて、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの１つは、Ｏであり、それが結合している炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ７は、水素またはＣ１−５アルキルであり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
一実施形態では、５〜１０員ヘテロシクリルにおいて、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの１つは、Ｏであり、それが結合している炭素と一緒になって、カルボニルを形成し、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態の特定の態様において、Ｒ２は、
であり、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。この実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、水素、または１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい分岐もしくは直鎖Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、その他すべての可変基は、式ＩもしくはＩａにおいて定義されるとおりであるか、または本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりである。
実施形態において、本明細書に記載の主題は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
その他すべての可変基が上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである一実施形態で、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１３、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、および２２６のいずれかを含めた化合物が提供される。
一部の実施形態では、本開示は、表１、表２、および／または表３の１つ以上の化合物からなる群から選択される式ＩもしくはＩａの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、化合物は、表１の化合物番号９〜１２、２９、３３〜３６、５３、５８、６４、８３、８４、９６、９７、１１１、１１２、１１４、１２０、１２１、１２９、１３７、１４１、１４２、１５２、および１５８、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、化合物は、表２の化合物番号２３１〜３９０、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、化合物は、表３の化合物番号３９１〜５２８、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態では、化合物は、表１の化合物番号１〜２３０、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１３、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３８、１３９、１４０、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９および２３０、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物は、化合物番号９〜１２、２９、３３〜３６、５３、５８、６４、８３、８４、９６、９７、１１１、１１２、１１４、１２０、１２１、１２９、１３７、１４１、１４２、１５２、および１５８、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物は、表２の化合物番号２３１〜３９０、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、化合物は、表３の化合物番号３９１〜５２８、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本明細書に記載される式ＩまたはＩａの化合物またはその塩は、立体異性形態で存在してもよい（例えば、これは、１個以上の不斉炭素原子を含有する）。個々の立体異性体（光学異性体およびジアステレオマー）およびそれらの混合物は、本明細書において開示される主題の範囲に含まれる。同様に、式ＩもしくはＩａの化合物または塩は、式に示される以外の互変異性形態として存在してもよいものと理解され、これらもまた、本明細書において開示される主題の範囲に含まれる。本明細書において開示される主題は、本明細書に記載される特定の群の組み合わせおよびサブセットを含むものと理解されたい。本明細書において開示される主題の範囲は、立体異性体の混合物に加え、精製光学異性体または鏡像異性体／ジアステレオマー富化混合物も含む。本明細書において開示される主題は、本明細書において定義される特定の群の組み合わせおよびサブセットを含むものと理解されたい。
本明細書において開示される主題は、本明細書に記載される化合物の同位体標識された形態も含むが、ただし１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量を有する原子で置き換えられていないことを条件とする。本明細書に記載される化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉがある。
本明細書において開示される主題は、式ＩまたはＩａの化合物のプロドラッグ、代謝物、誘導体、および薬学的に許容される塩を含む。式ＩまたはＩａの化合物の代謝物には、式ＩまたはＩａの化合物をその代謝生成物を生じるのに十分な時間にわたり哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物が含まれる。
式ＩまたはＩａの化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法で、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などの有機酸で、遊離塩基を処理することによって、調製することができる。
式ＩまたはＩａの化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法で、例えば、無機または有機塩基、例えば、アミン（第１級、第２級、または第３級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などで遊離酸を処理することによって、調製することができる。適切な塩の具体例には、限定するものではないが、アミノ酸、例えば、グリシンおよびアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミン、および環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩がある。
式ＩまたはＩａの化合物は、インビボで代謝可能な部分を有する化合物を含む「プロドラッグ」の形態であってもよい。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼによって、またはその他の機序によって、インビボで代謝されて活性薬物となる。プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製時にｉｎ ｓｉｔｕで調製してもよく、または別途、精製された化合物の遊離酸形態またはヒドロキシルを適切なエステル化剤と反応させることにより調製してもよい。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することにより、エステルに変換される。プロドラッグ部分の例には、置換されたおよび非置換であり分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル類、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル類（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル類（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル類（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル類（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル類（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基で）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルのエステル、アミド類、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド類、およびヒドロキシアミド類がある。また、インビボでその他の機序によって活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。態様において、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
一般合成スキーム
式ＩまたはＩａの化合物は、実施例中の手順により、概して、スキーム１および２（式中、Ｒ基は、式ＩもしくはＩａに記載されるとおりである）によって調製することができ、またはその前駆体である。
スキーム１は、式ＩまたはＩａの化合物を調製するための一般合成法を示し、式中、Ｒ２は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−である。化合物Ａの活性化アシル化合物Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ’との反応は、３−アミノ基のアシル化をもたらし、化合物Ｂを生じる。化合物Ｂとボロン酸エステルＲ２−Ｂ（ＯＲ）２とのＰｄ触媒カップリングは、化合物Ｃを生じる。化合物Ｃと保護アミンとのＰｄ触媒カップリングは、化合物Ｄを生じる。化合物Ｄの脱保護は、式（Ｉ−Ａ）（Ａ、Ｒ１、およびＲ２は、式ＩまたはＩａについて定義するとおりである）の生成物をもたらす。
式（Ｉ−Ａ）の化合物を作製する方法であって、化合物Ｃを保護アミン（例えば、ＨＮ＝Ｃ（Ｐｈ）２またはＢｏｃ−ＮＨ２）と反応させて化合物Ｄを形成することと、化合物Ｄをアミン脱保護条件に付して化合物（Ｉ−Ａ）（Ａ、Ｒ１、およびＲ２は、式ＩまたはＩａについて定義するとおりである）を形成することとを含む方法が提供される。この方法は、化合物Ａをアシル化して（化合物ＡをＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｘと反応させることを含み、式中、Ｘは、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである）、化合物Ｂを形成すること、化合物Ｂをボロン酸エステルＲ２−Ｂ（ＯＲ）２（式中、Ｒは、アルキルもしくはアリールであるか、または２個のＯＲ基は、ホウ素原子と一緒になって、環を形成する）およびＰｄ触媒と反応させて、化合物Ｃを形成することをさらに含んでもよい。
スキーム２は、式ＩまたはＩａの化合物を調製するための一般合成法を示し、式中、Ｒ２は、Ｄである。化合物Ａとボロン酸エステルＲ２−Ｂ（ＯＲ）２とのＰｄ触媒カップリング、または所望のＲ２基がアミノ基である場合は、化合物Ａと保護アミンとのＰｄ触媒カップリングは、化合物Ｅをもたらす。化合物Ｅと化合物Ｄ−ＸとのＰｄ触媒カップリングは、化合物Ｆをもたらす。化合物Ｃと保護アミンとのＰｄ触媒カップリングは、化合物Ｇをもたらす。化合物Ｇの脱保護は、式（Ｉ−Ｄ）（式中、Ｄ、Ｒ１、およびＲ２は、式はＩまたはＩａについて定義するとおりである）の生成物をもたらす。
式（Ｉ−Ｄ）の化合物を作製する方法であって、化合物Ｆを保護アミン（例えば、ＨＮ＝Ｃ（Ｐｈ）２またはＢｏｃ−ＮＨ２）と反応させて化合物Ｄを形成することと、化合物Ｄをアミン脱保護条件に付して化合物（Ｉ−Ａ）（Ａ、Ｒ１、およびＲ２は、式ＩまたはＩａについて定義するとおりである）を形成することとを含む方法が提供される。この方法は、化合物Ａをボロン酸エステルＲ２−Ｂ（ＯＲ）２（式中、Ｒは、アルキルもしくはアリールであるか、または２個のＯＲ基は、ホウ素原子と一緒になって、環を形成する）およびＰｄ触媒と反応させて、化合物Ｅを形成することと、化合物Ｅを化合物Ｄ−Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどの脱離基である）およびＰｄ触媒と反応させて、化合物Ｆを形成することとをさらに含んでもよい。所望のＲ２が置換されていてもよいアミノ基である場合、方法は、化合物Ａを保護アミン（例えば、ＨＮＲＲ’であり、式中、ＲおよびＲ’は、アミン保護基である）およびＰｄ触媒と反応させて、化合物Ｅを形成することと、化合物Ｅを化合物Ｄ−Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどの脱離基である）およびＰｄ触媒と反応させて、化合物Ｆを形成することとをさらに含んでもよい。
組成物
本開示の化合物は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤して、薬学的組成物にすることができる。
式ＩまたはＩａの化合物は、標準的な製剤法に従って、薬学的組成物として製剤することができる。本態様によると、薬学的に許容される希釈剤または担体と結合した式ＩまたはＩａの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
典型的な製剤は、式ＩまたはＩａの化合物と担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者に周知であり、これには、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、式ＩまたはＩａの化合物が使用される手段および目的による。溶媒は、一般に、当該技術分野の専門家により、哺乳動物への投与が安全であると認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、および水可溶性または混和性であるその他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ３００）など、およびそれらの混合物が含まれる。また、製剤は、体裁の優れた薬物（すなわち、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的組成物）を提供するため、または薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を援助するために、１つ以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味剤、およびその他の既知の添加剤を含んでいてもよい。
製剤は、従来の溶解および混合法を用いて調製してもよい。例えば、バルク原体（すなわち、式ＩもしくはＩａの化合物、または式ＩもしくはＩａの化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体もしくはその他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上記に記載される賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、適切な溶媒に溶解させる。式ＩまたはＩａの化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物の投薬量を提供し、患者の処方レジメン順守を可能にするために、医薬剤形に製剤される。
使用するための薬学的組成物（または、製剤）は、薬物を投与するために用いられる方法に応じて、さまざまな方法で包装することができる。一般に、販売用の物品には、適当な形態の薬学的製剤が入った容器が含まれる。適切な容器は、当業者に周知であり、これには、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック製袋、金属製シリンダーなどの材料が含まれる。容器には、包装の中身に軽率にアクセスすることを防止するための不正開封防止構築物も含み得る。さらに、容器上には、容器の中身を記載したラベルが添付される。また、このラベルには、適当な警告を含めてもよい。
薬学的製剤は、さまざまな投与の経路および様式に合わせて調製することができる。例えば、所望の純度を有する式ＩまたはＩａの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕紛体、または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、または安定剤と混合してもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ編）。製剤は、常温、適当なｐＨ、および所望の純度で、生理的に許容される担体、すなわち、使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって実施することができる。製剤のｐＨは、化合物の特定の使用および濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であってもよい。ｐＨ５の酢酸バッファー中の製剤は、適切な実施形態である。
式ＩまたはＩａの化合物は、滅菌されていてもよい。具体的には、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されているべきである。そのような滅菌は、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤、または水溶液として保管することができる。
式ＩまたはＩａの化合物を含む薬学的組成物は、医学行動規範と一致する様式で、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、および経路で、製剤、処方、および投与することができる。これに関連して考慮される要因には、処置される特定の障害、処置を受ける特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に知られているその他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、上記のような考慮事項によって決定され、これは、凝固因子により媒介される障害を防止、改善、または処置するために必要な最低量である。一部の実施形態では、この量は、ホストに対して毒性の量、またはホストをより出血しやすくさせる量を下回る。
許容される希釈剤、担体、賦形剤、および安定剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、これには、リン酸、クエン酸、およびその他の有機酸などのバッファー、アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤、防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾール）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、およびデキストリンを含めた、単糖類、二糖類、およびその他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類、ナトリウムなどの塩形成対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）、および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。医薬品有効成分は、例えば、コアセルベーション技法で製造されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル、または界面重合によって製造されたマイクロカプセル、例えば、ポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョンに封入されていてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。
式ＩおよびＩａの化合物の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例には、式ＩまたはＩａの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスがあるが、このマトリックスは、成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（ＵＳ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸がある。
製剤には、本明細書において詳述される投与経路に適したものが含まれる。製剤は、簡便には、単位投与形態で提供してもよく、製薬技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技法および製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に記載されている。そのような方法には、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と結合させる工程が含まれる。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体、またはその双方と均一且つ密接に結合させ、その後必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した式ＩまたはＩａの化合物の製剤は、それぞれ既定量の式ＩまたはＩａの化合物を含有する個別単位、例えば、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤として調製することができる。
圧縮錠剤は、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意選択で、コーティングしても、または割線を入れてもよく、また任意選択で、錠剤からの活性成分の徐放または制御放出をもたらすように製剤される。
経口用途で、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ剤、またはエリキシル剤を調製してもよい。経口用途を目的とした式ＩまたはＩａの化合物の製剤は、薬学的組成物製造の技術分野で既知の任意の方法によって調製することができ、そのような組成物は、服用に適した調製物をもたらすために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤を含む剤を１つ以上含有していてもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で活性成分を含有する錠剤は、許容される。そのような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長時間にわたる持続作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含めた既知の技法でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を単体で、またはろうと共に使用することができる。
目またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置の場合、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含有する、局所軟膏またはクリーム剤として塗布される。軟膏として製剤された場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと一緒に使用することができる。代替的に、活性成分は、水中油クリーム基剤と一緒に、クリーム剤として製剤することができる。
所望であれば、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚またはその他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透促進剤には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログがある。
エマルジョンの油性相は、既知の方法で、既知の原料から構成することができる。この油性相は、乳化剤のみを含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油との混合物を含んでもよい。親油性乳化剤と一緒に含まれた親水性乳化剤は、安定剤として作用し得る。一緒に、安定剤を含む、または安定剤を含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構築し、この乳化ろうは、油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構築する。製剤における使用に適した乳化剤およびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式ＩまたはＩａの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で活性物質を含有する。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）がある。また、水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有していてもよい。
式ＩまたはＩａの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記に記載した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術によって製剤することができる。また、滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。また、滅菌注射用製剤は、凍結乾燥粉末として調製してもよい。使用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として、従来どおり使用することができる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無刺激性不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、同様に、注射剤の調製物中に使用することができる。
単一投与形態を作製するために担体材料と混合してもよい活性成分の量は、処置を受けるホストおよび特定の投与様式によって異なる。例えば、ヒトへの経口投与のための時限放出型製剤は、組成物全体の約５％〜約９５％（質量／質量）の範囲で異なってもよい適当且つ簡便な量の担体材料と配合された、およそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有してもよい。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製してもよい。例えば、静脈内注入のための水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容量の点滴を行うことができるように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有してもよい。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。
目への局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％ ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ ｗ／ｗ、例えば、約１．５％ ｗ／ｗの濃度で含まれる。
口腔内局所投与に適した製剤には、香味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
直腸内投与用の製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐薬として提供することができる。
肺内または鼻腔内投与に適した製剤は、粒度が、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（ミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲内、例えば、０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの粒度を含む）であり、これは、鼻道を通した急速吸入によって、または肺胞嚢に到達するように口を通した吸入によって投与される。適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアロゾルまたはドライパウダー投与に適した製剤は、従来の方法によって調製することができ、他の治療剤、例えば、下記に記載されるような障害の処置または予防に従来使用されている化合物と共に送達してもよい。
腟内投与に適した製剤は、活性成分に加え、当該技術分野で適当であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供してもよい。
製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルに詰められていてもよく、注射のために使用直前に滅菌液体担体、例えば水を加えるだけでよい、フリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保管することができる。適宜調合される注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好ましい単位投薬製剤は、上記に挙げたような１日用量もしくは１日用量分割単位、またはそのうちの適当な割合の活性成分含有するものである。
本主題は、上記に定義される少なくとも１つの活性成分をそのための獣医用担体と共に含む獣医用組成物をさらに提供する。獣医用担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、他の点では不活性であるか、または獣医学分野で許容され、且つ活性成分と適合する固体、液体、または気体の物質であってもよい。このような獣医用組成物は、非経口的に、経口的に、またはその他の所望の経路によって投与することができる。
特定の実施形態では、本開示の化合物を含む薬学的組成物は、化学療法剤をさらに含む。そのような実施形態の一部では、化学療法剤は、免疫療法剤である。
方法
本開示の化合物は、酵素ＨＰＫ１の活性を阻害するのに有用である。マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１またはＭＡＰ４Ｋ１とも称されるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関212連セリン／トレオニンキナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーのメンバーである。ＨＰＫ１は、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ３、およびＴＡＫ１を含むＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化して活性化することにより、ＭＡＰ４Ｋとして機能し、ＭＡＰＫ Ｊｎｋの活性化をもたらす。
一実施形態では、本明細書において開示される主題は、ＨＰＫ１を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＰＫ１を、本明細書に記載される式ＩもしくはＩａの化合物またはその薬学的組成物の有効量に接触させることを含む。
一実施形態では、本明細書において開示される主題は、免疫応答を亢進する必要がある対象において、免疫応答を亢進する方法に関し、この方法は、本明細書に記載される式ＩもしくはＩａの化合物またはその薬学的組成物の有効量を前記対象に投与することを含む。本実施形態のいくつかの態様において、対象中のＴ細胞は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して、プライミング、活性化、遊走、増殖、生存、および細胞溶解活性のうちの少なくとも１つが増進されている。この実施形態のいくつかの態様において、Ｔ細胞活性化は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して、γ−ＩＦＮ＋ ＣＤ８ Ｔ細胞の出現頻度の上昇、またはＴ細胞によるＩＬ−２もしくはグランザイムＢ産生レベルの増加により特徴付けられる。この実施形態のいくつかの態様において、Ｔ細胞の数は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して、増加している。この実施形態のいくつかの態様において、Ｔ細胞は、抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞である。この実施形態のいくつかの態様において、対象中の抗原提示細胞の成熟および活性化は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して増進している。この実施形態のいくつかの態様において、抗原提示細胞は、樹状細胞である。この実施形態のいくつかの態様において、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の出現頻度の増加により特徴付けられる。この実施形態のいくつかの態様において、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のＣＤ８０およびＣＤ８６の発現増加により特徴付けられる。
本明細書に記載の方法において、式ＩもしくはＩａの化合物またはその薬学的組成物は、本明細書の他の部分に記載されるがんを有する対象に投与される。
一実施形態では、本明細書において開示される主題は、ＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法に関し、この方法は、本明細書に記載される式ＩもしくはＩａの化合物または薬学的組成物の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。この実施形態のいくつかの態様において、ＨＰＫ１依存性障害は、がんである。この実施形態のいくつかの態様において、がんは、結腸直腸がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１つのがんを含む。この実施形態のいくつかの態様において、がんのＴ細胞浸潤レベルは、上昇している。この実施形態のいくつかの態様において、対象中のがん細胞のＭＨＣクラスＩ抗原の発現は、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して、選択的に上昇している。
本明細書に記載の方法において、方法は、前記対象に化学療法剤を投与することをさらに含んでもよい。この実施形態のいくつかの態様において、化学療法剤は、本化合物または組成物と同時に、対象に投与される。この実施形態のいくつかの態様において、化学療法剤は、本化合物または組成物の投与前に、対象に投与される。この実施形態のいくつかの態様において、化学療法剤は、本化合物または前記組成物の投与後に、対象に投与される。
ＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、当該技術分野で知られている（その全内容が本明細書に参照により援用される、Ｈｕら（１９９６）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１０：２２５１〜２２６４）。ＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびペプチドの非限定的な例には、配列番号１に記載されるヒトＨＰＫ１ポリヌクレオチド（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００７１８１．５のヌクレオチド１４１〜２６４２）、および配列番号２に記載されるコード化ヒトＨＰＫ１ポリペプチド（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００９１１２．１）がある。ＨＰＫ１のより短い８２１アミノ酸アイソフォームがヒト中に存在するが、そのコード配列およびアミノ酸配列は、それぞれ配列番号３および１に記載される（それぞれＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１０４２６００．２のヌクレオチド１４１〜２６０６、およびＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００１０３６０６５．１）。
ＨＰＫ１ポリペプチドは、さまざまな保存された構造モチーフを含む。参照の便宜上、そのようなモチーフについては、配列番号２に記載される、８３３アミノ酸残基を含むより長いヒトＨＰＫ１アイソフォームに関連して説明する。ＨＰＫ１ポリペプチドは、アミノ酸残基１７〜２９３にわたるアミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含み、これには、アミノ酸残基２３〜４６のＡＴＰ−結合部位が含まれる。このキナーゼドメインの後には、ＳＨ３含有タンパク質、例えば、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ−５５、Ｇａｄｓ、Ｎｃｋ、およびＣｒｋの結合部位としての役割を果たす、４つのプロリンリッチ（ＰＲ）モチーフが続く。この４つのＰＲモチーフは、それぞれアミノ酸残基３０８〜４０７、３９４〜４０２、４３２〜４４３、および４６８〜４７７にわたる。ＨＰＫ１は、ＴＣＲまたはＢＣＲ刺激に応答して、リン酸化されて活性化される。ＰＲ１とＰＲ２の間に位置する３８１位のチロシンのＴＣＲおよびＢＣＲ誘導性リン酸化は、ＳＬＰ−７６またはＢＬＮＫのＳＨ２ドメインを介した、Ｔ細胞のＳＬＰ−７６またはＢ細胞のＢＬＮＫとの結合を媒介するものであり、キナーゼの活性化に必要とされる。ＨＰＫ１のＣ末端に見られるシトロン相同性ドメインは、およそ残基４９５〜８００にわたり、制御ドメインとして作用することができ、高分子相互作用に関与し得る。
本開示の化合物は、ＨＰＫ１と直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介リン酸化を減少、阻害、またはその他の形で低下させる。
本開示の化合物は、特異的ＨＰＫ１アンタゴニストであってもそうでなくてもよい。特異的ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１の生物活性を減少させ、その減少量は、その他のタンパク質（例えば、その他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対するそのアンタゴニストの阻害作用よりも統計的に大きい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。そのような実施形態の一部では、ＨＰＫ１に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０は、別のセリン／トレオニンキナーゼまたはその他の種類のキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）に対するＨＰＫ１アンタゴニストのＩＣ５０の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、０．１％、０．０１％、０．００１％、またはそれ未満である。
本開示の化合物は、ＨＰＫ１を阻害するための方法において使用することができる。そのような方法は、ＨＰＫ１を、有効量の本開示の化合物に接触させることを含む。「接触させる」とは、化合物がＨＰＫ１に結合してその活性を阻害することができるように、単離ＨＰＫ１酵素またはＨＰＫ１を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）に十分近接した範囲内に化合物を近づけることを意味する。化合物は、インビトロで、または対象に化合物を投与することによりインビボで、ＨＰＫ１に接触させてよい。
ＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定するための当該技術分野で既知の任意の方法を用いて、ＨＰＫ１が阻害されたかどうかを判定することができるが、このような方法には、インビトロキナーゼアッセイ、ＨＰＫ１のリン酸化された標的、例えば、ＳＬＰ７６およびＧａｄｓに特異的な抗体を用いたイムノブロット、またはＨＰＫ１キナーゼ活性の下流の生物学的作用、例えば、リン酸化されたＳＬＰ７およびＧａｄｓへの１４−３−３タンパク質の動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからのＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３複合体の放出、またはＴ細胞もしくはＢ細胞の活性化の測定値が含まれる。
本開示の化合物は、ＨＰＫ１依存性障害を処置するために使用することができる。本明細書で使用する際、「ＨＰＫ１依存性障害」とは、その病態の発生または維持にＨＰＫ１活性が必要とされる病態である。一部の実施形態では、ＨＰＫ１依存性障害は、がんである。
また、本開示の化合物は、免疫応答を亢進する必要がある対象において免疫応答を亢進する上でも有用である。そのような方法は、有効量の本開示の化合物（すなわち、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体）を投与することを含む。
本明細書で使用する際、「免疫応答を亢進する」とは、抗原に対する免疫原性応答の改善を指す。抗原に対する免疫原性応答の改善の非限定的な例には、樹状細胞の成熟および遊走の増進、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の活性化増進、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の増殖増進、Ｂ細胞の増殖増進、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の生存向上、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による抗原提示の改善、抗原クリアランスの改善、Ｔ細胞によるサイトカイン（例えば、インターロイキン−２）の産生増加、プロスタグランジンＥ２誘導性免疫抑制に対する抵抗性の増加、ならびにＣＤ８ Ｔ細胞のプライミングおよび／または細胞溶解活性の増進がある。
一部の実施形態では、対象中のＣＤ８ Ｔ細胞のプライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性は、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体の投与前と比較して増進している。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ４４発現の上昇および／または細胞溶解活性の増進により特徴付けられる。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞活性化は、γ−ＩＦＮ＋ ＣＤ８ Ｔ細胞の出現頻度の増加により特徴付けられる。一部の実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、抗原特異的 Ｔ細胞である。
一部の実施形態では、対象中の抗原提示細胞の成熟および活性化は、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体の投与前と比較して増進している。一部の実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞である。一部の実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の出現頻度の増加により特徴付けられる。一部の実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞上のＣＤ８０およびＣＤ８６発現の上昇により特徴付けられる。
一部の実施形態では、対象におけるサイトカインＩＬ−１０および／またはケモカインＩＬ−８（マウスのＫＣのヒトホモログ）の血清レベルは、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体の投与前と比較して低下している。
ＴＣＲの関与は、ＴＣＲ誘導性ＡＰ−１応答経路の負の制御因子として機能する、ＨＰＫ１活性化につながる。ＨＰＫ１は、ＳＬＰ７６のＳｅｒ３７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏら（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１〜６９１）およびＧａｄｓのＴｈｒ２５４をリン酸化することによりシグナル伝達マイクロクラスターの持続性を低下させることによって、Ｔ細胞活性化を負に制御し、これが、リン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓに結合する１４−３−３タンパク質の動員につながり、ＬＡＴを含有するマイクロクラスターからＳＬＰ７６−Ｇａｄｓ−１４−３−３が放出され、これが、アネルギーおよび疲弊を含めた、Ｔ細胞の機能不全につながると考えられている（Ｌａｓｓｅｒｒｅら（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９〜８５３）。
「機能不全」という用語は、免疫機能障害に関連して、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。この用語は、抗原認識は起こり得るが、あとに続く免疫応答が感染または腫瘍増殖を制御することができない、疲弊および／またはアネルギー双方の共通要素を含む。
「機能不全」という用語には、本明細書で使用する際、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２、γ−ＩＦＮ）、および／または標的Ｔ細胞の死滅に変換する能力の低下も含まれる。
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を通して送達されるシグナルが不完全または不十分であることに起因する抗原刺激に対する無応答状態（例えば、ｒａｓ活性化の非存在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）を指す。また、Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在下での抗原による刺激時にも生じることがあり、その結果、共刺激の状況においても、細胞が抗原によるその後の活性化に不応性になる。この無応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって覆すことができる。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン増殖せず、および／またはエフェクター機能を獲得しない。
「疲弊」という用語は、多くの慢性感染およびがんの間に起こる持続的なＴＣＲシグナル伝達により生じるＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞疲弊を指す。これは、不完全または不十分なシグナル伝達によって生じるのではなく、持続的なシグナル伝達によって生じるという点で、アネルギーと区別される。これは、エフェクター機能の不良、阻害性受容体の持続的な発現、および機能性エフェクターまたはメモリーＴ細胞のものとは異なる転写状態によって定義される。疲弊は、感染および腫瘍の最適な制御を妨げる。疲弊は、外因性の負の制御経路（例えば、免疫調節サイトカイン）および細胞固有の負の制御（共刺激）経路（ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４など）の双方に起因し得る。
一部の実施形態では、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体の対象への投与は、Ｔ細胞機能の増進をもたらす。
「Ｔ細胞機能を増進する」とは、持続的なまたは増幅された生物学的機能を有するように、Ｔ細胞を誘導もしくは刺激する、またはＴ細胞がこれを有するようにさせ、あるいは疲弊したまたは不活性のＴ細胞を再生または再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の増進の例としては、介入前のレベルと比較した、サイトカイン（例えば、γ−インターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、およびＴＮＦα）分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）の増加、およびＣＤ８ Ｔ細胞による、グランザイムＢなどのエフェクター顆粒の産生の増加がある。一実施形態では、増進のレベルは、少なくとも、５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増進を測定する方法は、当該技術分野の専門家に既知である。
したがって、本開示の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体は、Ｔ細胞機能不全障害の処置において有用である。「Ｔ細胞機能不全障害」は、抗原刺激に対する応答性の低下により特徴付けられる、Ｔ細胞の障害または状態である。特定の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、ＨＰＫ１のキナーゼ活性増加に特異的に関連する障害である。別の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか、またはサイトカインを分泌し、増殖し、もしくは細胞溶解活性を実行するＴ細胞の能力が低下している障害である。特定の態様において、応答性の低下は、免疫原を発現する病原体または腫瘍の制御不能をもたらす。Ｔ細胞機能不全により特徴付けられるＴ細胞機能不全障害の例には、回復していない急性感染、慢性感染、および腫瘍免疫がある。
したがって、本開示の化合物は、がんの処置のための腫瘍免疫原性の向上など、免疫原性の増進が望まれる状態の処置において使用することができる。
「免疫原性」とは、特定の物質が免疫応答を誘発する能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増進することは、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスに役立つ。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療上の概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が軽減され、免疫系により腫瘍が認識されて攻撃されたときに、「処置された」とされる。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍縮小、および腫瘍クリアランスがある。
一態様では、本明細書において、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体の有効量を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が提供される。一部の実施形態では、対象は、メラノーマを有する。メラノーマは、早期段階であっても後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、結腸直腸がんを有する。結腸直腸がんは、早期段階であっても後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、非小細胞肺がんを有する。非小細胞肺がんは、早期段階であっても後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、膵臓がんを有する。膵臓がんは、早期段階であっても後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、血液悪性腫瘍を有する。血液悪性腫瘍は、早期段階であっても後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、卵巣がんを有する。卵巣がんは、早期段階であっても後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、乳がんを有する。乳がんは、早期段階であっても後期段階であってもよい。一部の実施形態では、対象は、腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、早期段階であっても後期段階であってもよい。一部の実施形態では、がんのＴ細胞浸潤レベルは上昇している。
本開示の化合物は、当該技術分野で既知の任意の適切な方法で投与することができる。一部の実施形態では、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、局所投与、経口投与、経皮投与、腹腔内投与、眼窩内投与、移植投与、吸入投与、髄腔内投与、脳室内投与、腫瘍内投与、または鼻腔内投与される。
一部の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、継続投与される。他の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、間欠投与される。さらに、有効量のＨＰＫ１アンタゴニストによる対象の処置は、単回の処置を含んでもよく、または一連の処置を含んでもよい。
活性化合物の適当な用量は、通常の知識を有する医師または獣医師の知識の範囲内のいくつかの要因に依存するものと理解される。活性化合物の用量は、例えば、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時間、投与経路、排泄率、および薬物の組み合わせによって異なる。
また、処置に使用される式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体の有効投薬量は、特定の処置の過程で増加または減少してもよいことも理解される。投薬量の変更は、診断検査の結果に起因する者であってもよく、診断検査の結果から明らかであってもよい。
一部の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与され、これには、限定するものではないが、約０．００１μｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約０．５μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、および約２００ｍｇ／ｋｇが含まれる。
一部の実施形態で、式ＩもしくはＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、もしくは誘導体の有効量を対象に投与することを含み、付加療法を行うことをさらに含む、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が提供される。付加療法は、放射線療法、手術（例えば、腫瘍摘出手術、および乳房切除術）、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または上記の組み合わせであってもよい。付加療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形式であってもよい。一部の実施形態では、付加療法は、転移抑制剤の投与である。一部の実施形態では、付加療法は、副作用抑制剤（例えば、処置の副作用の発生および／または重症度を低下させることを目的とする薬剤、例えば、制嘔吐剤など）の投与である。一部の実施形態では、付加療法は、放射線療法である。一部の実施形態では、付加療法は、手術である。一部の実施形態では、付加療法は、放射線療法と手術の組み合わせである。一部の実施形態では、付加療法は、γ線照射である。一部の実施形態では、付加療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする療法、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、および／または化学予防剤である。
付加療法は、１つ以上の化学療法剤であってもよい。したがって、がんを処置する方法は、本開示のＨＰＫ１アンタゴニストを少なくとも１つの化学療法剤と併用して投与することを含んでもよい。
本明細書で使用する際、「〜と併用する」とは、１つの処置様式を別の処置様式に加えて行うことを指す。したがって、「〜と併用する」とは、対象に対して１つの処置様式を行なう前、最中、またはあとに、別の処置様式を行うことを指す。
例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、順次（異なる時間に）投与しても、または同時に（同じ時間に）投与してもよい。ＨＰＫ１アンタゴニストおよび化学療法剤は、同じ投与経路で投与しても、または異なる投与経路で投与してもよい。
いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、別の免疫療法と併用して投与される。例えば、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＰＤＬ１／ＰＤ１経路を標的とする化学療法剤または生物製剤と組み合わせることができる。既知の阻害剤チェックポイント経路は、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達に関与する。プログラム死１（ＰＤ−１）受容体ならびにそのリガンドのＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、ＣＴＬＡ−４と同じ、共制御分子のファミリーに所属している。より詳しくは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ−ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｔｈｅ−ｒｏｌｅ−ｏｆ−ａｎｔｉ−ｐｄ−ｌ１−ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎ−ｃａｎｃｅｒ／２＃ｓｔｈａｓｈ．ｃＧｆＹａ１Ｔ１．ｄｐｕｆを参照されたい。ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＣＤ８０への結合をブロックする化学療法剤または生物製剤は、Ｔ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１媒介阻害／抑制を防止することができる。プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）およびその他の免疫細胞上で広く発現される。これは、広範囲のヒトがんの腫瘍細胞上で上方制御され、抗腫瘍Ｔ細胞免疫の阻害に関与してきた。ＰＤ−Ｌ１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、およびその他の骨髄細胞上で受容体ＰＤ−１およびＣＤ８０と結合する、細胞表面タンパク質である。活性化されたＴ細胞上のＰＤ−１に結合したＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞の増殖に干渉し、免疫応答を阻害することがわかっている。がん細胞上にＰＤ−Ｌ１が過剰発現すると、それらの細胞が、免疫検出および異物除去を回避できるようになる。腫瘍細胞上での高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍の攻撃性および予後不良と関連付けられている。ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合をブロックする化学療法剤または生物製剤には、とりわけ、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばデュルバルマブ、ニボルマブ、ピドリズマブ（ｐｉｄｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＫ−３４７５、およびＢＭＳ−９３６５５９が含まれる。
別の例では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＴＮＦスーパーファミリーのメンバーであるＯＸ４０およびそのリガンドのＯＸ４０Ｌを標的とする化学療法剤または生物製剤と組み合わせることができる。ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４（＋）およびＣＤ８（＋）Ｔ細胞上、ならびにその他多くのリンパ系および非リンパ系細胞上で発現される。ＯＸ４０から通常型Ｔ細胞へ共刺激シグナルは、分裂および生存を促進し、抗原に対して産生されるエフェクターおよびメモリー集団のクローン増殖を増加させる。ＯＸ４０は、Ｔ制御細胞の分化および活性をさらに抑制して、このプロセスをさらに増幅させる。また、ＯＸ４０およびＯＸ４０Ｌは、Ｔ細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、およびナチュラルキラーＴ細胞からのサイトカイン産生を制御し、サイトカイン受容体シグナル伝達を調節する。Ｔ細胞を制御することが知られている最も顕著な共刺激分子の１つとして、刺激性ＯＸ４０は、がんに対する治療的免疫化ストラテジーの標的となることが示されている。特定のＯＸ４０アゴニストは、ＧＢＲ ８３０、およびＬｉｎｃｈら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ｖ．５、１〜１０ページ（２０１５）（その全内容が本明細書に参照により援用される）に開示されているものを含む。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるようなＨＰＫ１を阻害するための方法、本明細書に記載されるような免疫応答を亢進する必要がある対象において免疫応答を亢進するための方法、および／または本明細書に記載されるようなＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法において使用するための、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるようなＨＰＫ１を阻害するための方法において使用するための、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるような免疫応答を亢進する必要がある対象において免疫応答を亢進するための方法で使用するための、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるようなＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法において使用するための、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１を阻害するための医薬、免疫応答を亢進する必要がある対象において免疫応答を亢進するための医薬、および／またはＨＰＫ１依存性障害を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１を阻害するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、免疫応答を亢進する必要がある対象において免疫応答を亢進するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、ＨＰＫ１依存性障害を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるようなＨＰＫ１を阻害するための方法、本明細書に記載されるような免疫応答を亢進する必要がある対象において免疫応答を亢進するための方法、および／または本明細書に記載されるようなＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法における、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるようなＨＰＫ１を阻害するための方法における、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるような免疫応答を亢進する必要がある対象において免疫応答を亢進するための方法における、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も提供する。
一部の実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載されるようなＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法における、本明細書に記載の式ＩもしくはＩａの化合物または本明細書に記載の薬学的組成物の使用も提供する。
一部の実施形態では、処置は、処置中止後の対象における持続的な応答をもたらす。「持続的な応答」とは、処置中止後の腫瘍増殖の減少に対する持続的な効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時と比較して、同じであっても、または小さくてもよい。一部の実施形態では、持続的な応答は、処置期間と少なくとも同じ長さ、処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の長さの期間である。
本明細書において開示される処置方法は、部分または完全寛解をもたらしてもよい。本明細書で使用する際、「完全寛解」または「ＣＲ」とは、すべての標的病変が消失したことを指し、「部分寛解」または「ＰＲ」とは、標的病変の最大直径の合計（ＳＬＤ）が、ベースラインＳＬＤを基準として、少なくとも３０％減少したことを指し、「安定疾患」または「ＳＤ」とは、処置開始以来最小のＳＬＤを基準として、標的病変の縮小がＰＲとみなすには十分ではなく、且つ増加がＰＤとみなすには十分ではないことを指す。本明細書で使用する際、「全奏効率」（ＯＲＲ）とは、完全寛解（ＣＲ）率と部分寛解（ＰＲ）率の合計を指す。
本明細書において開示される処置方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与された対象の無増悪生存および全生存の増加をもたらし得る。本明細書で使用する際、「無増悪生存」（ＰＦＳ）とは、処置中および処置後の期間で、処置を受けている疾患（例えば、がん）が悪化していない期間の長さを指す。無増悪生存は、患者が完全寛解または部分寛解の状態であった期間に加え、患者が安定疾患の状態であった期間を含む。
本明細書で使用する際、「全生存」とは、対象群の中で、特定の期間が経過したあとに生存していると見込まれる対象の割合を指す。
一部の実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストを投与される対象は、哺乳動物、例えば、飼育動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒトおよびヒト以外の霊長類、例えば、サル）、ウサギ、ならびにげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）である。一部の実施形態では、処置を受ける対象は、ヒトである。
がんの処置を必要とする対象は、がんの症候を示しているヒト、がんの診断を受けた者、がんの寛解期にある対象、またはがんを発症するリスクが高い対象（例えば、遺伝的要素、特定の食事または環境への曝露）であってもよい。
以下の実施例は、例示のために提示するにすぎず、限定を目的とするものではない。
材料および方法
方法Ａ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｕｎＦｉｒｅ−Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６×５０カラムおよび２．０ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の０．０５％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．３分かけて１００％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．２分間一定に保持した。
方法Ｂ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｕｎＦｉｒｅ−Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６×５０カラムおよび２．０ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の０．０１％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０１％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．４分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．０分間一定に保持した。
方法Ｃ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．３分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．２分間一定に保持した。
方法Ｄ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．６分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．０分間一定に保持した。
方法Ｅ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｕｎＦｉｒｅ−Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６×５０カラムおよび２．０ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の０．０１％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０１％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．５分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．０分間一定に保持した。
方法Ｆ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９０％の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水（溶媒Ａ）および１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．５分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．０分間一定に保持した。
方法Ｇ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．４分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．０分間一定に保持した。
方法Ｈ：実験は、Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎｘ ３ｕ、Ｃ１８、３μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９０％の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水（溶媒Ａ）および１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．５分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．０分間一定に保持した。
方法Ｉ：実験は、ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムおよび１．８ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、１．６分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに１．０分間一定に保持した。
方法Ｊ：実験は、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（６１４０）質量分析計を連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＨＰＬＣで実施した。ＬＣ分離は、０．４ｍｌ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＸＢ−Ｃ１８、１．７μｍ、５０×２．１ｍｍカラムを用いた。溶媒Ａは０．１％ＦＡ含有水とし、溶媒Ｂは０．１％ＦＡ含有アセトニトリルとする。勾配は、７分間にわたって２〜９８％溶媒Ｂと一致させ、１．５分間の平衡に続いて１．５分間９８％Ｂを保持した。ＬＣカラム温度は４０℃とする。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで収集し、質量スペクトルフルスキャンを全ての実験にかけた。
方法Ｊ＊：実験は、イオン化源としてのＥＳＩ、Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ Ｃ１８ ２．２μｍ、３．０×５０カラム、および１．２ｍｌ／分の流速を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の０．０５％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｋ：実験は、Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ２．２μｍ、３．０×５０カラムおよび１．２ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＬＣＭＳ−２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤで実施した。溶媒系は、９５％の０．０５％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｋ＊：実験は、Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ２．２μｍ、３．０×５０カラムおよび１．２ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の０．０５％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｌ：実験は、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、３．０×５０ｍｍカラムおよび１．０ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＬＣＭＳ−２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−３０ＡＤで実施した。溶媒系は、９５％の０．０５％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｌ＊：実験は、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、２．１×５０カラムおよび１．０ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ３０ＡＤ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の０．０５％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｍ：実験は、ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ−Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０カラムおよび１．２ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＬＣＭＳ−２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤＸＲで実施した。溶媒系は、９５％の５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｍ＊：実験は、ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ−Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０カラムおよび１．２ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＤ ＸＲ ＨＰＬＣで実施した。溶媒系は、９５％の５ｍＭ重炭酸アンモニウム含有水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｎ：実験は、ＣＡＰＣＥＬＬ ＣＯＲＥ Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムおよび１．０ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＬＣＭＳ−２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−３０ＡＤで実施した。溶媒系は、９５％の０．１％ＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．１％ＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｎ＊：実験は、イオン化源としてＥＳＩを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（６１４０）質量分析計を連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＨＰＬＣで実施した。ＬＣ分離は、０．４ｍｌ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＸＢ−Ｃ１８、１．７μｍ、５０×２．１ｍｍカラムを用いた。溶媒Ａは０．１％ＦＡ含有水とし、溶媒Ｂは０．１％ＦＡ含有アセトニトリルとした。勾配は、７分間にわたって２〜９８％溶媒Ｂと一致させ、１．５分間の平衡に続いて１．５分間９８％Ｂを保持した。ＬＣカラム温度は４０℃とする。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで収集し、質量スペクトルフルスキャンを全ての実験にかけた。
方法Ｏ：実験は、ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×５０カラムおよび１．２ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＬＣＭＳ−２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−３０ＡＤで実施した。溶媒系は、９５％の６．５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水（溶媒Ａ）および５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。
方法Ｏ＊：実験は、ＥＳＩイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣで実施した。ＬＣ分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムおよび０．６ｍｌ／分の流速を用いた。ＭＰＡ（移動相Ａ）は０．０５％ＴＦＡ含有水とし、ＭＰＢ（移動相Ｂ）は０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリルとした。勾配は、５分間にわたって２〜９８％ＭＰＢと一致させ、０．５分間の平衡に続いて０．５分間９８％Ｂを保持した。ＬＣカラム温度は４０℃とする。ＵＶデータを２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで収集し、質量スペクトルフルスキャンを全ての実験にかけた。
方法Ｐ：実験は、Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ２．２μｍ、３．０×５０カラムおよび１．２ｍｌ／分の流速を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いるＬＣＭＳ−２０１０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤで実施した。溶媒系は、９５％の０．０５％ＴＦＡ含有水（溶媒Ａ）および５％の０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発し、２．０分かけて５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂにランプアップする勾配とした。最終溶媒系をさらに０．７分間一定に保持した。ＬＣカラム温度は４０℃とする。ＵＶ吸光度を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで収集し、質量スペクトルフルスキャンを全ての実験にかけた。
化合物合成
合成中間体
実施例Ｉ．１
中間体１：６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン
工程１：メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート
乾燥メタノール（５０ｍＬ）中のジエトキシアセトニトリル（７．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（４．２ｍＬ、２０％、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに取り、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート（８．３７ｇ、収率９５％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
工程２：４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メタンアミン
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（１．７６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（収率１０重量％）の添加によりクエンチした。ｐＨを、ＮａＯＨの水溶液（収率５重量％）を添加することにより８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メタンアミン（１．６２ｇ、収率９０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 220.0.
工程３：Ｎ−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン
メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート（２．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メタンアミン（２．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタンに取った。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クルードのＮ−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（３．７６ｇ、収率８９％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 349.0
工程４：６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン
クルードのＮ−［（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）メチル］−２，２−ジエトキシ−アセトアミジン（１．９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１４．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加して、ｐＨを７に調整した。残留物をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後、濃縮乾固した。クルードをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製して、６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（４１０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 256.9
実施例Ｉ．２
中間体２：Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド（２６３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ジクロロメタン）により精製して、（Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）シクロプロパンカルボキサミド（５５０ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 324.9
実施例Ｉ．３
中間体３：８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン
工程１：４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル
シールド管に、シアン化銅（Ｉ）（１．２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内にて１７０℃で１時間加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、濃縮乾固して、４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 171.1.
工程２：２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＣｕＩ（３３４１ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１１ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）をＮ２下、６５℃で添加した。混合物を６５℃で１０分間撹拌した。次いで、４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（３０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル（１ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 5.6, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H).
工程３：（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン
２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のボラン−ＴＨＦ（３５．５３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応溶液をＨＣｌの溶液（６Ｍ、２ｍＬ）の滴下によりクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液でｐＨ＝８に中和し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（４００ｍｇ、クルード）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 285.9.
工程４：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド
メタノール（５ｍＬ）中のメチル２，２−ジエトキシアセトイミデート（０．３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に取り、水（２×１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド（３６０ｍｇ、クルード）を黄色固体として得た。これを精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 415.0
工程５：８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド（０．３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨを添加して、ｐＨ９に調整した。残留物をジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（０．２５ｇ、クルード）を黄色固体として得、これを次の工程に直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 322.9. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H).
実施例Ｉ．４
中間体４：７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン
工程１：４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＳＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルおよび４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルの混合物（８５０ｍｇ、比が５／２の位置異性体、収率２６％）を黄色固体として得た。混合物を次の工程で直接使用する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2.6H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2.6H), 4.81(bs, 5H), 4.71 (bs, 2H).
工程２：３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のＣｕＩ（５１．６３ｇ、２７１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．５９ｇ、３２６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１０分間撹拌した。４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルおよび４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルの混合物（比３／４、２５ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル（５ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
工程３：（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンゾニトリル（３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、６５℃で３時間撹拌した。混合物をメタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｎ、１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を廃棄し、水層のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによりｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（１０ｍＬ×２）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（３ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。これを次の工程で直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 345.9.
工程４：Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド
メタノール（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンアミン（２．５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２，２−ジエトキシアセトイミデート（３．７５ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド（３ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。これを次の工程で直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 474.9.
工程５：７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン
硫酸（１０ｍＬ）およびＮ−（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド（３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ溶液を添加して、ｐＨを９に調整した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（２．４ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 382.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (s, 2H).
実施例Ｉ．５
中間体５：７−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−アミン
工程１：（３−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンアミン
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンゼン（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍＬ）に再溶解し、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（順相、シリカゲル、ジクロロメタン＼メタノール＝２０：１）により精製して、（３−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 220.0.
工程２：Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド
メチル２，２−ジエトキシエタンイミデート（５４８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の（３−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに取り、有機溶液をブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物であるＮ−（３−ブロモ−２−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 351.0.
工程３：７−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−アミン
クルードのＮ−（３−ブロモ−２−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトイミドアミド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気（Ｎ２）下、０℃で丸底フラスコに入れ、濃Ｈ２ＳＯ４（４２０７ｍｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。ＮＨ４ＯＨを添加して、ｐＨを８に調整した。固体を濾過により収集して、７−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−アミン（３００ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 257.0.
実施例Ｉ．６
中間体６：８−ブロモ−７−クロロイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
工程１：（２−ブロモ−３−クロロフェニル）メタンアミン
２−ブロモ−１−クロロ−３−メチルベンゼン（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６４９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を濃縮した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（順相、シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製して、（２−ブロモ−３−クロロフェニル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 220.0.
工程２：Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド
（２，２−ジエトキシアセチル）オキシナトリウム（２７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−３−クロロフェニル）メタンアミン（３５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８１９ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド（５００ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 351.0.
工程３：８−ブロモ−７−クロロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。水酸化アンモニウムを添加して、混合物をｐＨ８に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８−ブロモ−７−クロロイソキノリン−３−オール（２７０ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 258.0.
工程４：８−ブロモ−７−クロロイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
８−ブロモ−７−クロロイソキノリン−３−オール（２７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。トリフリン酸無水物（３８３．１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（順相、シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、８−ブロモ−７−クロロイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２９０ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 391.0.
実施例Ｉ．７
中間体７：８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
工程１：（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタンアミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。混合物を０℃に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して、反応物をクエンチした。１Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加して、混合物のｐＨを８に調整した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタンアミン（８５０ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 206.0.
工程２：Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２，２−ジエトキシアセチル）オキシナトリウム（６６７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタンアミン（８００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７９３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド（８２０ｍｇ、収率６２％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 336.0.
工程３：８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−オール
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロベンジル）−２，２−ジエトキシアセトアミド（９５３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。水酸化アンモニウムを添加して、ｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、クルードの８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−オール（５００ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 243.9.
工程４：８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−オール（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７９９ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。トリフリン酸無水物（７５７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（順相シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、８−ブロモ−７−フルオロイソキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 373.9.
実施例Ｉ．８
中間体８：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
工程１：７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン
１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（３．６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、７０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、混合物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製して、７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（２．９ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 348.0.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
塩化オキサリル（３．０ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）を、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（１．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温でエバポレートして、ジクロロメタンおよび過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に再懸濁させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（２．９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１０ｍＬ、１２３．６４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。次いで、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２．８５ｇ、収率７８％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 441.0.
実施例Ｉ．９
中間体９：（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）ボロン酸
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（９７６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３７０ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮して、クルードの（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）ボロン酸（８３０ｍｇ、収率７８％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS (ESI): [M+H]+ = 223.1.
実施例Ｉ．１０
中間体１０：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエタンジオイルジクロリド（１３３０ｍｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（５８２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦの混合物を、室温で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。ジクロロメタン（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（４５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、残留物を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（２００ｍｇ、収率３２．６％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 352.0.
実施例Ｉ．１１
中間体１１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
工程１：（±）−ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２．１ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンジオイルジクロリド（３．３３ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色残留物を得、次いでこれを次の工程で直接使用した。
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（１．８８ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した（±）−ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（２．３８ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して、混合物のｐＨを６に調整した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２．３ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 343.0.
実施例Ｉ．１２
中間体１２：（±）−ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イルボロン酸
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内にて８０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、（±）−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（２４０ｍｇ、収率５９％）を黒色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 316.0.
実施例Ｉ．１３
中間体１３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（３．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応物を濾過した。生成物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を混合し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｒｏｇｒａｐｈｙ）（石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色油状物（３．４ｇ、６１％）として得た。
実施例Ｉ．１４
中間体１４：ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８．７３ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を窒素下、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノール（５０ｍＬ）によりクエンチした。溶媒を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／４）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 329.2.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）、ジピナコールジボロン（２３．９３ｇ、９４．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．７６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．５５ｇ、５６．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 376.3.
実施例Ｉ．１５
中間体１５：２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
工程１：ジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸銀（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨードプロパン（１．７５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）およびジフェニルスルフィド（５．７６ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン−エーテルで洗浄して、ジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 229.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中のジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート（１．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（５．５４ｍｌ、１１．０９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（３３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃〜２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 251.
工程３：２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣｌ）により精製して、２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。生成物混合物は、ピラゾールがカルボン酸に対してトランスである４つの立体異性体、および夾雑物としての（＋／−）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸からなる。LCMS (ESI) [M+H]+ = 195.
実施例Ｉ．１６
中間体１６：２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
工程１：２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル（７９６．５９ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。反応物を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ジクロロメタノール（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル（９５０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =264.
工程２：２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６８７．２９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５２．６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =240.
工程３：２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
メチルスルホン酸（１５ｍＬ）中の２−［３−ブロモ−５−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３日間撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =258.
工程４：２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２．０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（８２．５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =272.
実施例Ｉ．１７
中間体１７：２−ブロモ−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
工程１：３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール
３Ｌの三口丸底フラスコに、ジメチルテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の化合物１（２００ｇ、６５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下で添加し、次いで溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５２５ｍＬ、２．０当量）を上記溶液に−７８℃で１時間滴下し、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．５１）は、反応が完了し、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。２つの反応物を混合し、反応混合物を０℃で水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液のｐＨ値を２Ｎ ＨＣｌで４〜５に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（１０００ｍＬ、８００ｍＬ、４００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物（２８４ｇ、１．２６ｍｏｌ、収率９５．８％）を黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
ＭｅＣＮ（９５９ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１３７ｇ、６０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセテート（１３７ｇ、９１０ｍｍｏｌ、１３１ｍＬ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｇ、９８９ｍｍｏｌ、１．６３当量）およびＴＢＡＩ（１１．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、０．０４９当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．７４）は、反応が完了し、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３、３００ｍＬ、２００ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）に溶解し、水（１．０Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７４４ｇ、クルード）を褐色油状物として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ 6.35 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
工程３：２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（２４８ｇ、７２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．０８ｋｇ、１８．２ｍｏｌ、１．３５Ｌ、２５当量）を添加し、得られた溶液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．０３）は、反応が完了し、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応を２回繰り返した。混合した反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（４／１、１．０Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを収集し、真空中で乾燥させて、標題化合物（４７１ｇ、１．６６ｍｏｌ、収率７５．８％）をクリーム白色固体として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 13.3 (br s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H).
工程４：Ｎ−アリル−２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１．１０Ｌ）中の２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１５７ｇ、５５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５７ｇ、２．７７ｍｏｌ、４８２ｍＬ、５．０当量）およびＥＤＣＩ（１３８ｇ、７１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＨＯＢｔ（９７．１ｇ、７１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、プロパ−２−エン−１−アミン（４７．４ｇ、８３０ｍｍｏｌ、６２．２ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃に昇温し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．６０）は、反応が完了し、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応をさらに２回繰り返した。反応の３つのバッチを混合し、反応混合物を氷水（１２．０Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２．００Ｌ、２．００Ｌ、１．００Ｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、標題化合物（３４０ｇ、１．０５ｍｏｌ、収率６３．５％）を白色固体として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 6.41 (s, 1 H), 5.89 (br s, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 5.08 - 5.17 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.86 - 3.93 (m, 2 H).
工程５：Ｎ−アリル−２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド
ＴＨＦ（７２１ｍＬ）中のＮ−アリル−２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１０３ｇ、３１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＫＯＨ（３２．２ｇ、５７４ｍｍｏｌ、１．８当量）、１８−クラウン−６（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、０．０４当量）および１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（６４．９ｇ、４１５ｍｍｏｌ、５６．５ｍＬ、１．３当量）を添加し、次いで混合物を２５℃で６４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ＝０．５０）は、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応をさらに２回繰り返した。３バッチの反応物を混合し、反応混合物を水（１．００Ｌ）に添加し、ｐＨ値を１Ｍ ＨＣｌで７〜８に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ、８００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、標題化合物（３２０ｇ、７２２ｍｍｏｌ、収率７５．５％）を黄色油状物として得た。
工程６：２−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１．０Ｌ）中のＮ−アリル−２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド（５０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、０．１３当量）をＡｒ下で添加し、次いで混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応をさらに６回繰り返した。７つのバッチの反応物を混合し、反応混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去して、残留物を得た。次いで、残留物を水（２．０Ｌ）に添加し、酢酸エチル（２．０Ｌ、１．０Ｌ、１．０Ｌ）で抽出した。混合した有機相をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、標題化合物化合物（ｔｈｅ ｔｉｔｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（７４．１ｇ、２０４ｍｍｏｌ、収率２５．９％、純度９８．７％）を白色固体として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.02 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H).
工程７：２−ブロモ−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２８ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−メトキシベンジル）−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（３．９０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＦＡ（３８．４ｇ、３３６ｍｍｏｌ、２４．９ｍＬ、３１．３当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１６．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ、９．５ｍＬ、１０当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物に水（１００ｍＬ）を添加し、次いでｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３、６０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、標題化合物（１．９０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を灰色固体として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.15 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
実施例Ｉ．１８
中間体１８：２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
工程１：２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１５ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ）、メチル（プロパ−２−エン−１−イル）アミン（５．７ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｇ、２０８．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）アセトアミド（１６．３ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 338.0.
工程２：２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）アセトアミド（５ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４．８ｇ、１４．８９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．２ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３．２ｇ、８４％）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 258.1.
実施例Ｉ．１９
中間体１９：２−ブロモ−６−イソプロピル−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のＮ−アリル−２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（６．３ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（３８６．５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９０４．２９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（５．５６ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸カリウム（４．８７ｇ、５１．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−イソプロピル−４−メチレン−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２．３４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 284.
実施例Ｉ．２０
中間体２０：２’−ブロモ−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１．２９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５６ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２’−ブロモ−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 270.
実施例Ｉ．２１
中間体２１：２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
工程１：メチル２−（３−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｇ、６２１．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ酢酸メチル（１０１．１１ｇ、９３１．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５４．２９ｇ、１１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＩ（１１．４６ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を混合した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＤＣＭ（６０／４０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（３−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセテート（１２０ｇ、収率８２．９％）を白色固体として得た。
工程２：メチル２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラゾール−１−イル］アセテート
四塩化炭素（１５００ｍＬ）中のメチル２−（３−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセテート（５０．０ｇ、２１４．５４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３．５２ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（４０．０９ｇ、２２５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（９２／８）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラゾール−１−イル］アセテート（３５．５ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
工程３：メチル２−（３−ブロモ−５−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
ジメチルスルホキシド（５５０ｍＬ）中のメチル２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラゾール−１−イル］アセテート（３５．４ｇ、１１３．４８ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（８．８７ｇ、１８１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応溶液をＥＡ（２．５Ｌ）で希釈した。溶液を水（２００ｍＬ×５）で洗浄し、有機層を混合した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（３−ブロモ−５−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１７．６ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
工程４：メチル２−（５−（２−アミノエチル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
メタノール（６００ｍＬ）中のメチル２−［３−ブロモ−５−（シアノメチル）ピラゾール−１−イル］アセテート（３．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０ａｔｍの水素ガス下、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を精製することなく次の工程で直接使用する。
工程５：２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン
メチル２−［５−（２−アミノエチル）−３−ブロモ−ピラゾール−１−イル］アセテートの溶液（６００ｍＬ）に、ＴＥＡ（７０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２工程で１．１２ｇ、収率４１．９％）を白色固体として得た。
工程６：２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（４６９．５３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６５．７４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（６１６．８６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 244
実施例Ｉ．２２
中間体２２：２−ブロモ−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３．０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．５６ｇ、３９．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間撹拌した。次いで、２−ヨードプロパン（１１．０８ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２．１ｇ、７．７１６６ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 272.
実施例Ｉ．２３
中間体２３：８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン
工程１：２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３１４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびローソン（Ｌａｗｓｓｏｎ）試薬（５５１．４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン（２６５ｍｇ、７８．９％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 246.0.
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−チオン（２６５．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（１．４２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および炭酸銀（５９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、水（０．０５％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（８５／１５）で溶出する逆相カラムにより精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン（２９５ｍｇ、８０％）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 345.0.
工程３：８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン
酢酸（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン（２２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．１７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、水（０．０５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ（８５／１５）で溶出する逆相カラムにより精製して、８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（１５０ｍｇ、８９．７％）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 253.0.
例示的化合物
実施例１：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
Ａｒ下、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−シアノフェニルボロン酸（１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３８０ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 387.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（９４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１３０℃で２．５時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１３０ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 532.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（収率３７％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６５ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.842, [M+H]+= 368.1, 方法 = C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.45-1.44 (m, 1H).
実施例２：
Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２）
工程１：Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）シクロプロパンカルボキサミド（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、グローブボックス内にて９０℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］シクロプロパンカルボキサミド（２４０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 338.0
工程２：Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中にて１５０℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。ＴＨＦ（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］シクロプロパン−カルボキサミド（２１ｍｇ、収率１８．６％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.781, [M+H]+= 319.2, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 4H).
実施例３：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物３）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−３Ｈ−オキサボロロ［３，４−ｃ］ピリジン（１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１４０ｍｇ、収率７７％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 372.0.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［６−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６００ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流させた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝２：１〜１：１）で精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［６−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、収率５９％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 486.2.
工程３：（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ピリジル］−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［６−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ピリジル］−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（３５ｍｇ、収率３１％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 567.3.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
メタノール（２ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３−ピリジル］−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、ｐＨ＝９〜１０が得られるまで７Ｎ ＮＨ３／メタノールを添加することにより調整し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＮＨ４ＨＣＯ３／メタノール／水）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１１ｍｇ、収率５０％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.216, [M+H]+= 353.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 0.5 H), 4.83-4.79 (m, 0.5 H), 4.67 (s, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H).
実施例４：
Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物４）
工程１：Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３ｍＬ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 390.9.
工程２：Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−３−ボロン酸（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６５℃で３時間撹拌した。冷却した後、有機層を濃縮した。次いで、クルードをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 356.1.
工程３：Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１４５℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン中ＨＣｌの溶液（０．７３ｍＬ、４Ｍ、２．９３ｍｍｏｌ）に再溶解し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を１０ｍＬの石油エーテルおよび５ｍＬの酢酸エチルの混合物で洗浄した。クルードを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.819, [M+H]+= 337.0, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (bs, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.63-1.60 (m,1H), 1.16-1.14 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H).
実施例５：
Ｎ−（８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物５）
工程１：Ｎ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３ｍＬ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、Ｎ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２ｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 450.9.
工程２：Ｎ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−３−ボロン酸（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。冷却した後、有機層を濃縮した。次いで、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、収率４０％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 416.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.10-2.07 (m, 4H), 0.86-0.85 (m, 4H).
工程３：Ｎ−（８−クロロ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３イル）シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（３００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて２００℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、褐色沈殿物を得た。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（８−クロロ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 363.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 8.62-8. 61 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 2H).
工程４：Ｎ−（８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（８−クロロ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、グローブボックス内で反応管に添加した。次いで、反応物をシールドし、マイクロ波反応器内にて１４５℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン中ＨＣｌの溶液（０．７２ｍＬ、４Ｍ、２．８７ｍｍｏｌ）に再溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０ｍＬの石油エーテルおよび５ｍＬの酢酸エチルの混合物で洗浄した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.688, [M+H]+= 344.1, 方法 = F; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H),8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.27 (d, J =5.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.43 (bs, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.17-1.15 (m, 2H), 0.97- 0.96 (m, 2H).
実施例６：
Ｎ−（８−アミノ−７−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物６）
工程１：Ｎ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をＮ２下、８５℃で１２時間撹拌した後、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クルードをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 405.0.
工程２：Ｎ−（８−クロロ−７−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモ−８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１５４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて２００℃で１時間加熱した。反応混合物を水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（８−クロロ−７−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 352.1.
工程３：Ｎ−（８−アミノ−７−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（８−クロロ−７−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノン（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、グローブボックス内でシールド管に添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内にて１４５℃で１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン中ＨＣｌの溶液（１．８５ｍＬ、４Ｍ、７．４１ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で１３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、１０ｍＬの石油エーテルおよび５ｍＬの酢酸エチルの混合物で洗浄した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（８−アミノ−７−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.724, [M+H]+= 333.1, 方法 = H; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.33 - 1.32 (m,1H), 1.04-1.03 (m, 2H), 0.95- 0.92 (m, 2H).
実施例７：
（±）−［８−アミノ−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（化合物１３）
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリミジン
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−２−ピリミジニルアミン（５ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２７ｇ、１１８．５４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。全てのジクロロメタン層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリミジン（２．５ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 208.9.
工程２：５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（２．５ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（６００ｍｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＡＢＣＯ（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．７５ｇ、収率７３％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 199.9.
工程３：メチル５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボキシレート
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．３５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流させた。反応混合物を濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりｐＨ７に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。全ての酢酸エチル層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、メチル５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボキシレート（９４０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 233.0.
工程４：５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ一水和物（１６０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物水層を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を、濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ４〜５に酸性化した。塩化ナトリウムを飽和になるまで添加し、次いで生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ×５）で抽出した。混合した抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。白色固体としての５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、収率８１％）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 219.0.
工程５：５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド
塩化オキサリル（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に再溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５１ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：４）で精製して、５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（２４０ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 230.0.
工程６：［４−メチル−２−（メチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で終夜撹拌した。［４−メチル−２−（メチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸の反応混合物を次の工程で直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 196.1.
工程７：（±）−５−［８−クロロ−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、［４−メチル−２−（メチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（反応混合物、約８ｍＬ、約０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）で精製して、（±）−５−［８−クロロ−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、収率１７％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 414.0.
工程８：（±）−５−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中の（±）−５−［８−クロロ−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２〜ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：３）で精製して、（±）−５−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（１２ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 559.2.
工程９：（±）−５−［８−アミノ−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド
水（０．１ｍｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中の（±）−５−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をエバポレートした。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ｐＨ９〜１０になるまでメタノール中７Ｎ ＮＨ３で中和し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、メタノール／水〜ギ酸／メタノール／水）により精製して、（±）−５−［８−アミノ−３−［（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ピリミジン−２−カルボキサミドのギ酸塩（３．４ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.493, [M+H]+= 395.1, 方法 = E; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 1H).
実施例８：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１４）
工程１：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（８−クロロ−３−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（順相シリカゲル、ｕｖ２５４ｎｍ、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）により精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［８−クロロ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−６−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、収率６０％）を黄色油状物として得た。
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
シールド管に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−［８−クロロ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−６−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１４２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.335, [M+H]+= 376.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.99-4.78 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H).
実施例９：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１５）
工程１：８−クロロ−６−（シクロプロピルエチニル）イソキノリン−３−アミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン（５００ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７８５ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（順相シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）により精製して、８−クロロ−６−（２−シクロプロピルエチニル）イソキノリン−３−アミン（１７０ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。
工程２：８−クロロ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）イソキノリン−３−アミン
ｐ−キシレン（３ｍＬ）中の１，２，４，５−テトラジン（８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および８−クロロ−６−（２−シクロプロピルエチニル）イソキノリン−３−アミン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（順相シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）により精製して、８−クロロ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）イソキノリン−３−アミン（４０ｍｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．０８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）中の（±）−８−クロロ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）イソキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（０．１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（順相、シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
シールド管に、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−シクロプロピルピリダジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８ｍｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.566, [M+H]+= 364.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.99-4.78 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2 H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 3H), 1.12-1.06 (m, 2H).
実施例１０：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１６）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、７−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２８０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =396.1.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（７−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜加熱還流した。次いで、反応物を、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して希釈した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次いで、クルードをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（７−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =480.2.
工程３：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−６−（７−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート
乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および乾燥トルエン（２．０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（７−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に取った。混合物を２０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クルードをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／５〜１／１）により精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（７−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =477.1.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
メタノール（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（７−メチル−３−テトラヒドロピラン−２−イル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（９ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+=377.2, Rt(分)=1.42, 方法 = E; 1HNMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 2H),7.06 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.18-2.13 (m,1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H).
実施例１１：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１７）
工程１：５−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８００ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４７５０ｍｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。次いで、クルードをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により精製して、５−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、収率２８％）を赤色液体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =237.2.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、および（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の反応混合物を含有するシールド管に。反応混合物をマイクロ波中にて１３０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。次いで、クルードをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、クルードの（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、収率５０％）を黄色液体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =373.1.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流させた。次いで、反応物を濃縮乾固した。次いで、クルードをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =457.2.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）および乾燥トルエン（１ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、１３０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中メタノール４０〜６０／０．０５％アンモニア）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =438.2.
工程５：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィー（水中メタノール６０％／０．０５％アンモニア）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（９ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.57, [M+H]+= 354.1, 方法 = E; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17(s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),7.07 (s, 1H), 6.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.99-4.92 (m, 0.5 H), 4.83-4.79 (m, 0.5 H), 3.45-3.44 (m, 1H) ,2.17-2.13 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.37-1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.27-1.18 (m, 1H).
実施例１２：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−エチル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１８）
工程１：４−ヨード−５−メチルピリジン−２−オール
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−ヨード−２−メトキシ−５−メチル−ピリジン（７００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ヨージドトリメチルシラン（７５２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。次いで、反応物を濃縮乾固した。次いで、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、４−ヨード−５−メチル−ピリジン−２−オール（５００ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =235.9.
工程２：１−エチル−４−ヨード−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヨード−５−メチル−ピリジン−２−オール（４８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（０．５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（水中メタノール６０％／０．１％アンモニア）により精製して、１−エチル−４−ヨード−５−メチル−ピリジン−２−オン（２５０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =264.0.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−エチル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−エチル−４−ヨード−５−メチル−ピリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、および（±）−［８−クロロ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。次いで、クルードをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−エチル−５−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =400.1.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−エチル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）および乾燥トルエン（２ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−エチル−５−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、１１２℃で終夜撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣｌ）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−エチル−５−メチル−２−オキソ−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（８．１ｍｇ、収率１７％）をギ酸塩（黄色固体）として得た。LCMS(ESI): RT (分) = 1.44 , [M+H]+=381.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.97-4.80 (m, 1H), 4.108 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.17-2.14(m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.20 (m, 1H).
実施例１３：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１９）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−ヨード−２−メトキシ−５−メチル−ピリジン（２５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、［８−クロロ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。次いで、クルードをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =386.1.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）および乾燥トルエン（２ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１１５℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。次いで、クルードを、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、クルードの（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =367.2.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。次いで、０．５ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、反応物を濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中メタノール４０〜５０／０．０５％アンモニア）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（９ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):RT (分) = 1.45, [M+H]+= 353.1, 方法 = B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53-11.49 (m, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.0 -4.83 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H).
実施例１４：
１−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−３−イソプロピル尿素（化合物２０）
工程１：８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン
シールド管に、６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール（３６４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、１００℃で２．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲルカラム、石油エーテル／酢酸エチル １：１〜０：１００、ｕｖ２５４ｎｍ）により精製して、８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン（２９０ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 259.1.
工程２：１−（８−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−３−イソプロピル尿素
圧力管に、８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸イソプロピル（１ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（４９４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０ｇのシリカ−ゲルカラム、石油エーテル／酢酸エチル １：１〜０：１００で溶出）により精製して、１−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素（２００ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 344.1.
工程３：１−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−３−イソプロピル尿素
シールド管に、１−［８−クロロ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／アセトニトリル １００：０〜１：５）により精製して、１−［８−アミノ−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素（３１ｍｇ、収率１８％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.167, [M+H]+= 325.2, 方法 = B; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
実施例１５：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１）
工程１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２８９ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４９７ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）により精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４８０ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 245.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２１０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 388.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。粗混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 402.1.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）およびトルエン（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１３０℃で２．５時間撹拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した。混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３１ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.3.
工程５：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１６ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.479, [M+H]+= 383.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H).
実施例１６：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物２２）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。塩化トシル（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１６９ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 542.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１３０℃で２．５時間撹拌した。酢酸エチル（１８０ｍＬ）を添加した。混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 687.2.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６８ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 533.2.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.392, [M+H]+= 369.1, 方法 = A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 11.11(s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.67 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H).
実施例１７：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−エチル−１−メチル−６−オキソ−２−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物２３）
工程１：６−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．０ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．９３ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（８．１６ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、６−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン（４．５ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 189.9.
工程２：６−ブロモ−５−ヨード−１−メチル−ピリジン−２−オン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン（３．７ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（４．４３ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、６−ブロモ−５−ヨード−１−メチル−ピリジン−２−オン（１．１ｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 313.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.27(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77(s, 3H).
工程３：６−ブロモ−１−メチル−５−ビニル−ピリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−５−ヨード−１−メチル−ピリジン−２−オン（１０００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４７１ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８７９ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、６−ブロモ−１−メチル−５−ビニル−ピリジン−２−オン（６００ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 216.0.
工程４：６−ブロモ−５−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン
２５ｍＬのフラスコに、６−ブロモ−１−メチル−５−ビニル−ピリジン−２−オン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｔ／Ｃ（８０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、６−ブロモ−５−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン（４７０ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 218.0.
工程５：６−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−５−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン
シールド管に、（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）ボロン酸（４９４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４１４ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、１／４）により精製して、６−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−５−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン（２１０ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 314.1.
工程６：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（３−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−５−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−エチル−１−メチル−６−オキソ−２−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 407.1.
工程７：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−エチル−１−メチル−６−オキソ−２−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド
シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３４５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−エチル−１−メチル−６−オキソ−２−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に取り、ブラインで洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。次いで、クルードを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−エチル−１−メチル−６−オキソ−２−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２５．５ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.528, [M+H]+= 388.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 3H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.3 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１８：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物２４）
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物２５）
工程１：３−ブロモ−１，４−ジメチル−ピリジン−２−オン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（９０５ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−１，４−ジメチル−ピリジン−２−オン（５７０ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 202.0.
工程２：３−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−１，４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
シールド管に、３−ブロモ−１，４−ジメチル−ピリジン−２−オン（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）ボロン酸（４６２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３３２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３８７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して、３−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−１，４−ジメチル−ピリジン−２−オン（２４０ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 300.1.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（８３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、３−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−１，４−ジメチル−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５４ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、ＰＯＣｌ３（１０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２３９ｍｇ、収率９２％）を灰色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 386.1.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミドおよびｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド
シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６６８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、およびトルエン（３ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に取り、ブラインで洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。次いで、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２９．６ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１３ｍｇ、収率６％）を黄色固体として得た。
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド：LCMS (ESI): RT (分) = 1.543, [M+H]+= 367.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.98-4.78 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 1H).（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド：LCMS (ESI): RT (分) = 1.524, [M+H]+= 367.1, 方法 = B; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.97-4.78 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H).
実施例１９：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物２６）
工程１：６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
シールド管に、３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン（１．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１６４ｍｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）により精製して、２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．４ｇ、収率９４％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 250.0.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７２５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６０２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回パージした。混合物を９０℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３７０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 386.0.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１３ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.738, [M+H]+= 367.0. 方法 = G; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69(d, J =1.6 Hz, 1H), 4.99-4.80 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 1H).
実施例２０：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物２７）
アセトニトリル（４ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードトリメチルシラン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.348, [M+H]+= 353.0. 方法 = G; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.20(s,1H), 8.29(s,1H), 7.62(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97(s,1H), 6.65 (d, J =1.2 Hz,1H), 6.48(d, J = 9.2 Hz,1H), 4.98-4.80 (m,1H), 2.35(s,3H), 2.18-2.13 (m,1H), 1.86-1.79 (m,1H),1.24-1.20 (m,1H).
実施例２１：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物２８）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
シールド管に、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（３８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２５３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 429.7.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９５６ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物である（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（０．３ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 410.7.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。７Ｍのメタノール中ＮＨ３溶液を添加して、混合物のｐＨを８に調整した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、収率１２．６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.417, [M+H]+= 326.7. 方法 = G; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.81(s,1H), 7.14 (s,1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.25-1.20 (m,1H).
実施例２２：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−オキソピロリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物３０）
シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２０２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ×３）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−オキソピロリジン−３−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１０ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.401, [M+H]+= 329.7. 方法 = C; 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.14 (s,1H), 8.24 (s,1H), 6.99 (s,1H), 6.69 (s,1H), 4.99-4.78 (m, 1H), 3.86-3.76 (m,2H), 3.51-3.47 (m,1H), 2.81-2.74 (m,1H), 2.59-2.53 (m,1H), 2.14-2.11 (m,1H), 1.79-1.73 (m,1H), 1.22-1.20 (m,1H).
実施例２３：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチル−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物３１）
工程１：（±）−メチル５−（８−クロロ−３−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−４−エチルピコリネート
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メチル４−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回パージした。混合物を９０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（±）−メチル５−［８−クロロ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−ピリジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 428.7.
工程２：（±）−メチル５−（８−アミノ−３−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−４−エチルピコリネート
シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４１０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（６７ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）、（±）−メチル５−［８−クロロ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−ピリジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）トルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、２０／１）により精製して、（±）−メチル５−［８−アミノ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−ピリジン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 409.7.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチル−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
メチルアルコール（５ｍＬ）中の（±）−メチル５−［８−アミノ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−ピリジン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（１１１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの溶液（１０：１、１０ｍＬ）中に再懸濁させた。混合物を濾過し、ジクロロメタンおよびメタノール（１０：１）の溶液で洗浄した。濾液を濃縮し、逆相ｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１２ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.565, [M+H]+= 381.7. 方法 = C; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s,1H), 8.31(s, 1H), 8.30 (s, 1H) 7.56 (s,1H), 6.99 (s,1H), 6.67(d, J = 1.6 Hz,1H), 4.98-4.75 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.15 (m,1H), 1.88-1.85 (m,1H), 1.23-1.20 (m,1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２４：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物３２）
本明細書に記載の方法と同様の方法を用いて、化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲデータを表Ａ−１に示す。
実施例２５：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物３７）
工程１：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（０．４９ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で０．５時間撹拌した後、ＰＯＣｌ３（０．４ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１：１）で精製して、標題化合物（１ｇ、収率６２．５％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 345.0.
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−メチルオキサゾリジン−２−オン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）で精製して、標題化合物を黄色固体（１４０ｍｇ、収率６１％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 364.1.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２４１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（１１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（７０ｍｇ、収率１４．８％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 445.2.
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.54, [M+H]+= 345.1, 方法 = C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.01-4.83 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 1H).
実施例２６：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（キノリン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物３８）
工程１：キノリン−４−イルボロン酸
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモキノリン（１．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．０ｇ、４７．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜ジクロロメタン：メタノール＝１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（２ｇ、クルード）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 256.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（キノリン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、キノリン−４−ボロン酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜石油エーテル／アセテート＝２：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（１００ｍｇ、収率２５．３％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 399.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（キノリン−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−キノリル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１５０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。次いで、有機抽出物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（４０ｍｇ、収率３３％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 544.2.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（キノリン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）および２滴の水中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−キノリル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７〜８に調整した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１〜酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黄色固体（１８．５ｍｇ、収率６４％）として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.573, [M+H]+= 380.1, 方法 = B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.15 -2.11 (m, 1H), 1.60 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 1H).
実施例２７：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物３９）
工程１：３，５−ジブロモ−４−エチルピリジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．５ｍＬ、２６．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物に、３，５−ジブロモピリジン（５．０ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ヨードエタン（３．２９ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 265.9.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−エチルピリジン−３−イルカルバメート
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−エチル−ピリジン（２．４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１００℃で４時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、標題化合物を白色固体（１．０１ｇ、収率３７％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 301.0.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルカルバメート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（１．２６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−４−エチル−３−ピリジル）カルバメート（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．２４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．９８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標題化合物を黒色油状物（４９０ｍｇ、収率２５％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 349.3.
工程４：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（８−クロロ−３−（（ｃｉｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−４−エチルピリジン−３−イルカルバメート
アセトニトリル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（７０ｍｇ、収率２０．１％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.2.
工程５：（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−ピリジル］−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［８−クロロ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−３−ピリジル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（２０ｍｇ、収率３４．７％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 566.3.
工程６：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン中ＨＣｌの溶液（１ｍＬ、４Ｍ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−エチル−３−ピリジル］−３−［［（ｃｉｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％メタノールおよび１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、標題化合物を黄色固体（１１．６ｍｇ、収率８３．５％）として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.54, [M+H]+= 366.2, 方法 = F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.84 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.18 -1.14 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例２８：
３−アミノ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）プロパンアミド（化合物４０）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバメート

ジクロロメタン（２ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。ＰＯＣｌ３（８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で洗浄し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７〜８に調整した。次いで、有機層を分離し、乾燥させた（ＮａＳＯ４）後、濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して、標題化合物を黄色固体（２００ｍｇ、収率７０％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 430.0.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバメート

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）アミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（１９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を黄色固体（１９０ｍｇ、収率５９％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 441.2.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノプロパンアミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４７０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）で精製して、標題化合物を黄色固体（１５０ｍｇ、収率３８％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 522.3.
工程４：３−アミノ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）プロパンアミド

１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をメタノール（２ｍＬ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％メタノールおよび１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で直接精製して、標題化合物を黄色固体（３９．５ｍｇ）として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.45, [M+H]+= 322.2, 方法 = F. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
実施例２９：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物４１）
工程１：５−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．８ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５．０ｇ、９８．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１００℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次いでクルードをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／１０〜１／１）により精製して、３−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２８ｇ、収率３９％）を黄色液体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=237.2.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

３−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（５２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の反応混合物を含有する圧力管を、マイクロ波反応器内にて１３０℃で８０分間加熱した。反応物を濃縮乾固し、次いでクルードをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２２０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=373.1.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（２．０ｍＬ、２１．９２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜加熱還流した。反応物を濃縮乾固し、次いでクルードをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／４〜１／１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２３０ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=457.2.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（３−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミドおよび（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（３−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）および乾燥トルエン（３．０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［１−テトラヒドロピラン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、１３０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に取り、２０ｍＬのブラインで洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。次いで、クルードをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：３〜１：１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（３−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（７７ｍｇ、収率６１％）を黄色液体（LCMS(ESI):[M+H]+=602.3）として、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（３−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（４３ｍｇ、収率３２％）を黄色固体（LCMS (ESI): [M+H]+ = 602.3）として得た。
工程５：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（２．０ｍＬ、４Ｍ、８ｍｍｏｌ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（３−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中メタノール０〜４０／０．１％ＨＣｌ）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、収率４３％）を赤色固体（ＨＣｌ塩）として得た。LCMS(ESI): [M+H]+ = 354.2, RT(分) = 1.53, 方法 = B; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (s, 1H),5.10-5.06 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 1.99-1.89(m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39-1.30(m, 1H).
実施例３０：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物４２）

１，４−ジオキサン中ＨＣｌ溶液（２．０ｍＬ、４Ｍ、８ｍｍｏｌ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（３−イソプロピル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中メタノール０〜５０／０．１％ＨＣｌ）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、収率６５％）を赤色固体（ＨＣｌ塩）として得た。LCMS(ESI): [M+H]+ =354.2, RT(分) = 1.59, 方法 = B; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例３１：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物４３）
工程１：メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−ピリジン−２−オン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６７５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７８１ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、粗生成物である１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イルボロン酸（３２０ｍｇ）を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): [M+H]+ = 154.1.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（１−メチル−６−オキソ−２−ピリジル）ボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物へ窒素を２分間吹き込み、次いで９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、１／２）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 372.0.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびトルエン（２ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（７ｍｇ、収率１５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.385, [M+H]+= 353.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz ,CD3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H).
実施例３２：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物４４）
工程１：メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−１ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．４１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５５７ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で９０℃に３時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル）により精製して、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３７０ｍｇ、収率３７％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 259.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を添加した。混合物へ窒素を２分間吹き込み、次いで１００℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 402.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（４７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１９０ｍｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 486.2.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、ベンゾフェノンイミン（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を添加した。混合物を１４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、１／２）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 631.1.
工程５：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、４Ｍ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６．３ｍｇ、収率１２．９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.513, [M+H]+= 383.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H).
実施例３３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ１−［８−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］シクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド（化合物４５）

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（６−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、４Ｍ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ１−［８−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−イソキノリル］シクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド（８．３ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.372, [M+H]+= 401.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.42-2.38 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H).
実施例３４：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物４６）

（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物４７）
工程１：（±）−８−クロロ−３−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イルボロン酸

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９６０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８５５ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回パージした。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３：１）により精製して、８−クロロ−３−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イルボロン酸（６００ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 309.0.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−［８−クロロ−３−［［ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン（１２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、１００℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、２／１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、収率３６％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 372.1.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内にて１４５℃で３０分間加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％酢酸エチル）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミドおよび（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミドの混合物（２０ｍｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 517.2.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミドおよびｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミドの混合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌの溶液（２ｍＬ、４Ｍ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの所望の異性体を得た：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（４．９ｍｇ、３６％、黄色固体）。LCMS (ESI): RT (分) = 1.253, [M+H]+= 353.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.22 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98-4.80 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H).
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（６ｍｇ、４４％、黄色固体）。LCMS (ESI): RT (分) = 1.295, [M+H]+= 353.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.22 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.99-4.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H).
実施例３５：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物４８）
工程１：２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン

圧力管に、３−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（３９６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５９７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で４時間撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）により精製して、２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２５０ｍｇ、収率５１％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 249.3.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

圧力管に、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２４４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で２時間撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１４５ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 386.1.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

トルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３０４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１２ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 367.1.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

アセトニトリル（４ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードトリメチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（９ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.625, [M+H]+= 353.1, 方法 = I; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 10.47(s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.00-4.76 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 1H).
実施例３６：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物４９）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１７９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２：１）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 374.1.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

トルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３１３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１８ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.422, [M+H]+= 355.1, 方法 = D; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.99-4.78 (m, 1H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 1H).
実施例３７：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物５０）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 342.1.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

トルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６３４ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.273, [M+H]+= 323.0, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01(d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.27-1.19(m, 1H).
実施例３８：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物５１）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−メチルピリジン−４−ボロン酸（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、次いでマイクロ波反応器内にて１２０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 363.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）および逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３ｍｇ、収率５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.338, [M+H]+= 344.2, 方法 = D; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.69 (d, J =1.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.63(m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12-2.10(m, 1H), 1.60-1.53(m, 2H).
実施例３９：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物５２）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．６ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（８３０ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）中に再懸濁させた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を１００ｍｌの石油エーテルおよび１０ｍｌの酢酸エチル中に懸濁させ、次いで濾過して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８００ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 416.0.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２５３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、６５℃で３時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２２０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 381.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

トルエン（６ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（９６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６１５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、収率１０．５％）を得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.330, [M+H]+= 362.1, 方法 = A; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.65- 2.61 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H).
実施例４０：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物５４）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 539.2
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

シールド管に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３２６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、収率７０％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 620.3.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（２０ｍｇ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール中ＮＨ３（７Ｍ）で塩基性化した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％ギ酸）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.669, [M+H]+= 400.1, 方法 = B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.35 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H).
実施例４１：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物５５）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−エチルピロリジン−２−オン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［２−エチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H] + = 376.1.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−エチル−５−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−エチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３１１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−エチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（６ｍｇ、収率６．３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.625, [M+H]+= 356.7, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.85-6.84 (m,1H), 5.00-4.78 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.43-2.34 (m ,1H), 2.20-2.10 (m,1H), 1.97-1.69 (m,3H), 1.55-1.47 (m,1H), 1.26-1.17 (m,1H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例４２：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−エトキシ−４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物５６）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−エトキシ−４−エチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５５５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−エトキシ−４−エチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６ｍｇ、収率６．３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.956, [M+H]+= 402.2, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),6.95 (s, 1H), 6.76 (s,1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.35(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H) , 1.61-1.53 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例４３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物５７）
工程１：１，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール

グローブボックス内で、圧力管に、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびピナコールボラン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、これに４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビピリジン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，２−ジメチルイミダゾール（５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残留物をヘキサン（１０ｍＬ×４）で洗浄し、濃縮して、１，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾール（１ｇ、収率５２％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 223.2.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−クロロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾール（３８５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、１００℃で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：１〜０：１００）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２５０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 366.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７６８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＢＯＳＴＯＭ ＯＤＳ ４０ｇカラム、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（アセトニトリル中） １００：０〜１：５で溶出）により精製して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ−ゲル、ジクロロメタン／メタノール、１０：１）により再度精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２，３−ジメチルイミダゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１０ｍｇ、収率４％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.532, [M+H]+= 346.8, 方法 = H; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H).
実施例４４：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物５９）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（３−メチルピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−メチルピリジン−４−ボロン酸（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２：３）により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１４０ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 356.1.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド

トルエン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４２８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内にて１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−メチル−４−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.605, [M+H]+= 337.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz , 1H), 8.33 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz , 1H), 7.02 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.2 Hz , 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H).
実施例４５：
（±）−（（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物６０）
工程１：４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８５７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６６２ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１００℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物（１０５ｍｇ、収率１７％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 270.2.
工程２：（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で４時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、標題化合物を白色固体（８０ｍｇ、収率６１％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 413.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（６−（４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）−８−（ジフェニルメチレンアミノ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１３０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（２５ｍｇ、収率２３．６％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 558.2.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）および２滴の水中の（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（溶出剤：５％〜９５％メタノールおよび水）により直接精製して、標題化合物を黄色固体（１４．２ｍｇ、収率８１％）として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.75, [M+H]+= 394.2, 方法 = B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 2.77 - 2.50 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.77 (t, J = 19.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.44 - 1.43 (m, 1H).
実施例４６：
（±）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（モルホリン−３−イル）アセトアミド（化合物６１）
工程１：８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（２０００ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２０４２ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２０５８ｍｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２：１〜１：４）により精製して、８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（１．３ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 270.1.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレート

ピリジン（２ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−３−イル）酢酸（１４２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（３６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３：１〜１：２）により精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−２−オキソ−エチル］モルホリン−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 497.2.
工程３：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２５９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（２３４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−２−オキソ−エチル］モルホリン−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、３：１〜１：３）により精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−２−オキソ−エチル］モルホリン−４−カルボキシレート（３６ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 578.3.
工程４：（±）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（モルホリン−３−イル）アセトアミド

０．５ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−２−オキソ−エチル］モルホリン−４−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜４７／０．０５％アンモニア）により精製して、（±）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−モルホリン−３−イル−アセトアミド（７．１ｍｇ、収率３０．２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.490, [M+H]+= 378.2, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.62 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.33(s, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
実施例４７：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物６２）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−８−クロロ−３−（２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イルボロン酸（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチル−イソチアゾール（１６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５：１〜１：５）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１９０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 369.0.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド

ＤＭＦ（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３：１〜１：２）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 514.2.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

アセトニトリル（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＴＦＡおよび１滴の水を添加した。得られた溶液を２０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜４７／０．０５％アンモニア）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.759, [M+H]+= 350.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.34 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.62-1.60 (m,1H), 1.46-1.42 (m, 1H).
実施例４８：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物６３）
工程１：５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−ピリジン

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エチル−ピリジン−２−オール（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（７６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。主異性体、Ｏ−アルキル化生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により単離して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率８．５％）を無色液体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 253.1.
工程２：２−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン

ビス（ピナコラート）ジボラン（２２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−ピリジン（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、収率０〜１００％）により精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１５０ｍｇ、収率６３％）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 300.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１：３）上で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 443.1.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２６５．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５５．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕ−Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４９．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、収率０〜５０％）および逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−エチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３ｍｇ、収率３．１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.950, [M+H]+= 424.2, 方法 = F; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.63 -1.52 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例４９：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物６５）
工程１：メチル２−（３−ブロモ−４−ピリジル）アセテート

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（９５０．０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５時間撹拌した後、追加のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）により精製して、メチル２−（３−ブロモ−４−ピリジル）アセテート（１．２ｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 231.1.
工程２：２−（３−ブロモ−４−ピリジル）エタノール

メチルアルコール（１０ｍＬ）中のメチル２−（３−ブロモ−４−ピリジル）アセテート（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（２６４．０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、２−（３−ブロモ−４−ピリジル）エタノール（５５０ｍｇ、収率７８％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 203.1.
工程３：２−［３−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−ピリジル］エタノール

２−（３−ブロモ−４−ピリジル）エタノール（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３０％メタノール）により精製して、２−［３−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−ピリジル］エタノール（４００ｍｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 300.1.
工程４：６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−［３−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−ピリジル］エタノール（４００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流させた。反応混合物を濃縮した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２：１〜１：１）で精製して、６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（３５０ｍｇ、収率６２％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 415.2.
工程５：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

塩化オキサリル（３５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温で濃縮して、ジクロロメタンおよび過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁させ、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（３６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．１ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。反応混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：１〜１：２）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、収率６３％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 508.1.
工程６：（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−８−クロロ−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３００ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（１７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）により精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（２２０ｍｇ、収率５２％）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 588.1.
工程７：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−３−ピリジル］−３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ、１３４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８２ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.409, [M+H]+= 374.2, 方法 = G; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.66-1.49 (m, 2H).
実施例５０：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物６６）
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中にて１３０℃で２０分間加熱して、（８−クロロ−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−６−イル）ボロン酸を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 309.0.
３−ブロモ−４−エチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物をマイクロ波中にて１４０℃で２時間加熱した。有機層をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７％メタノール）で精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率８４．８％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 370.0.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−エチルピリジン−３−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１９４ｍｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９．１６８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（４７ｍｇ、０．０．４８７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、７０℃で５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８％メタノール）により精製して、標題化合物（７４ｍｇ、収率５０．６％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 451.0.
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（４ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（６−（４−エチルピリジン−３−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−８−イル）カルバメート（７４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（９．３ｍｇ、収率１５．８％）を固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 2.808, [M+H]+= 351.1, 方法 = T. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.04 - 4.81 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.17 (ddt, J = 13.1, 9.8, 6.7 Hz, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 3H).
実施例５１：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物６７）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中にて１３０℃で４５分間加熱して、（８−クロロ−３−（（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−６−イル）ボロン酸を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 316.0.
次いで、３−ブロモ−４−エチルピリジン（１４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および水中炭酸ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）（２．１４ｍｌ、２．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて８０℃で７０分間加熱した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７％メタノール）で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１４１ｍｇ、収率８７．４％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 377.0.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１４１ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２２４ｍｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１．１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（７１．９ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８％メタノール）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率８８％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 458.0.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（３ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１６．８ｍｇ、収率１４．３％）を固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 2.999, [M+H]+= 358.1, 方法 = T. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (ddd, J = 9.3, 6.1, 4.3 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J = 8.6, 6.0, 4.4 Hz, 1H), 1.43 (ddd, J = 9.3, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例５２：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物６８）
工程１：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．４ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中にて１３０℃で４５分間加熱して、（８−クロロ−３−（（ｃｉｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−６−イル）ボロン酸を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 316.0.
次いで、３−ブロモ−４−エチルピリジン（１２７ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）および水中炭酸ナトリウム（１Ｍ）（１．７１ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて８０℃で２時間加熱した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）で精製して、（±）−（ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（８１．５ｍｇ、収率６３．２％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 377.0.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｃｉｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中の（±）−（ｃｉｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（８１．５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．９０ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６．１１ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（３１．２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で２．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（９６ｍｇ、収率９７．０％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 458.0.
工程３：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（３ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｃｉｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（９６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で５０分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−（ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（３．６ｍｇ、収率４．５％）を固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 2.745, [M+H]+= 358.2, 方法 = T. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 2.62 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例５３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物６９）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２２ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６８ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．２ｍｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中にて１３０℃で４５分間加熱して、（±）−（８−クロロ−３−（（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−６−イル）ボロン酸を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 316.0.
次いで、５−ブロモ−４−メチルピコリノニトリル（１６８ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）および水中炭酸ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）（２．８５ｍｌ、２．８５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて９０℃で５５分間加熱した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０．５〜９％メタノール）で精製して、（±）−（ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１８７ｍｇ、収率８６．５％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 388.0.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−（ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２４７ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２３．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（５９．５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０．５〜８％メタノール）により精製して、標題化合物（４５ｍｇ、収率２３．３％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 469.0.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−８−イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）の混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（１６．５ｍｇ、収率４５．２％）を固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 4.401, [M+H]+= 369.1, 方法 = T. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 2.62 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例５４：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−シアノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物７０）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（９８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２．３ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中にて１３０℃で４５分間加熱して、（±）−（８−クロロ−３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−６−イル）ボロン酸を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 316.0.
次いで、７−ブロモ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（９３．９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および水中炭酸ナトリウム（１Ｍ）（１．３９８ｍｌ、１．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて９０℃で５５分間加熱した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０．５〜９％メタノール）で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（７３ｍｇ、収率５５．３％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 415.0.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（６７ｍｇ、０．０．１６１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９６．５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９．１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＮａ（２３．３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０．５〜８％メタノール）により精製して、標題化合物（１９ｍｇ、収率２３．７％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 496.0.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（４．２ｍｇ、収率２８％）を固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 3.847, [M+H]+= 396.1, 方法 = T. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.17 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 4H), 2.14 (ddd, J = 9.3, 6.1, 4.3 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J = 8.6, 6.0, 4.5 Hz, 1H), 1.43 (ddd, J = 9.2, 5.9, 4.4 Hz, 1H).
実施例５５：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１０９）
工程１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガス下、１１０℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２０ｇのカラム、ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヨード−５−メチル−ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 250.0.
工程２：４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヨード−５−メチル−ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３溶液を添加して、混合物をｐＨ８に調整し、混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、４−ヨード−５−メチル−ピリジン−２−アミン（５９０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 235.7.
工程３：７−ヨード−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

エタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−ヨード−５−メチル−ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（０．４２ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（４３０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、生成物である７−ヨード−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 259.7.
工程４：８−クロロ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７−ヨード−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（４４２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下で６５℃に３時間加熱した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、８−クロロ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン（１８０ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 309.7.
工程５：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（１２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンジオイルジクロリド（２７４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色油状物として得た。ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびピリジン（０．１４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）中の８−クロロ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）イソキノリン−３−アミン（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（１１３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して、混合物をｐＨ６に調整した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、生成物であるｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 402.7.
工程６：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

トルエン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２９１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内で１３０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥおよび酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラムＸｂｒｉｄｇｅ ２１．２×２５０ｍｍ ｃ１８、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３） Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、生成物である（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（５ｍｇ、収率５．３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.646, [M+H]+= 383.7. 方法= C; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ9.26 (s,1H), 8.37 (s,1H), 8.30 (s,1H), 7.82 (s,1H), 7.59 (s,1H), 7.45 (s,1H), 7.04 (s,1H), 6.74 (s,1H), 2.66-2.64 (m,1H), 2.27 (s,3H), 2.15-2.10 (m,1H), 1.61-1.57 (m,2H).
実施例５６：
５−（８−アミノ−３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１１０）
工程１：５−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

エチル５−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中メタンアミン（１０ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応溶液を濃縮して、生成物である５−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 218.2
工程２：５−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

シールド管に、５−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、８−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（６９８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２２５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９０ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 316.7.
工程３：（±）−５−（８−クロロ−３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（２５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンジオイルジクロリド（５７１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をｒｏｔａｖａｐにより濃縮して、クルードの（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（２９０ｍｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびピリジン（０．１８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）中の５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。１Ｎ ＨＣｌを添加して、混合物をｐＨ６に調整した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、生成物である（±）−５−［８−クロロ−３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 409.7.
工程４：５−（８−アミノ−３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

トルエン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、５−［８−クロロ−３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２８６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内で１３０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥおよび酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラムＸｂｒｉｄｇｅ ２１．２×２５０ｍｍ ｃ１８、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３） Ｂ：ＣＡＮにより精製して、生成物である（±）−５−［８−アミノ−３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１７ｍｇ、収率１７．８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.543, [M+H]+= 390.7. 方法= C; 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.15 (s,1H), 6.84 (s,1H), 6.80 (d, J =1.2 Hz,1H), 3.99 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H).
実施例５７：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１３）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１９０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 388.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

Ａｒ下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 533.3.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ（水溶液、３７％）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１１ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.593, [M+H]+ = 369.1, 方法 = G. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 1H).
実施例５８：
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１５）
工程１：７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−８−クロロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（３．６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、７０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加し（５００ｍＬ）、混合物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２〜ＥＡ、ＰＥ／ＥＡ １／２でＲｆ＝０．５）で精製して、７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（２．９ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 348.0.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

（ＣＯＣｌ）２（３．０ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）を、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（１．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下し、混合物を０℃でさらに１時間を撹拌した。混合物を室温でエバポレートして、未反応の（ＣＯＣｌ）２を除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（２．９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ、１２３．６４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。反応混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜１：２、ＰＥ／ＥＡ １／１でＲｆ＝０．４）で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２．８５ｇ、収率７８％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 441.0.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、シールド管内にて８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加し（１００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜３：２〜１：１）で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 377.1.
工程４：（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝３：２）で精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（７ｍｇ、収率２３．１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 458.2.
工程５：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をエバポレートした。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ｐＨ９〜１０になるまで７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−メチル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３ｍｇ、収率５４．９％）を明褐色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.70, [M+H]+= 358.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H).
実施例５９：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１６）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

［８−クロロ−３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸および（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミドの反応混合物（５ｍＬ、約０．４３ｍｍｏｌ）に、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を添加した。次いで、反応物をＡｒ下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加し（４０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１：１〜１：１：０）で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、収率４８％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 392.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。混合物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜１：３）で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、収率４１％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.2.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２０分間撹拌した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。混合物に、ｐＨ９〜１０になるまで７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加した。次いで、混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１８．８ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.64, [M+H]+= 373.2, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H).
実施例６０：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１１７）
工程１：２−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−１−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン

シールド管に、（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）ボロン酸（３７１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−ピリジン−４−オン（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３４２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−１−メチル−ピリジン−４−オン（２２０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M-56]+ =286.0.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−１−メチル−ピリジン−４−オン（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（２３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチル−４−オキソ−２−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M-56]+ =379.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ＤＭＦ（３ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−メチル−４−オキソ−２−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−メチル−４−オキソ−２−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１１．４ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.310, [M+H]+= 360.1, 方法 = G; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.54-6.51 (m, 3H), 6.14 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.17-2.12(m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H).
実施例６１：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１１８）
工程１：４−ブロモ−３−（エトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のエチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．０ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５．０８ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り、有機物を飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後、濃縮乾固した。次いで、クルードをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／２）により精製して、エチル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．８ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 234.9.
工程２：４−ブロモ−３−（エトキシメチル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（４９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびエチル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（２．１７ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、生成物であるエチル４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボキシレート（３．４ｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.52 (dd, J =2.8, 9.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程３：８−クロロ−６−（３−（エトキシメチル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン

シールド管に、（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）ボロン酸（２５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、エチル４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２３２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２０分間吹き込み、９０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、エチル４−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボキシレート（３２０ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 415.1.
工程４：（４−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール

メチルアルコール（１５ｍＬ）中のエチル４−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（２８２ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、水（２ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの溶液（１０：１、１０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％ＥＡ）により精製して、［４−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］メタノール（３００ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 373.1.
工程５：６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−クロロイソキノリン−３−アミン

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の［４−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−イル］メタノール（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８４９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２６７ｍｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流させた。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（２１０ｍｇ、収率７２％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.2.
工程６：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−クロロイソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）中の６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニルクロリド（１３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］−８−クロロ−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 580.3.
工程７：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）／トルエン（１．５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］−８−クロロ−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): [M+H]+ = 561.3.
工程８：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（９ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.268, [M+H]+= 363.1, 方法 = A; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ9.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H).
実施例６２：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１１９）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸

バイアルに、メチル（±）−ｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メチルアルコール（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（７００ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（±）−ｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（３９０ｍｇ、収率８７％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.40 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 5.6, 11.6 Hz, 1H), 1.41-1.35 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 1H).
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−２−（アセトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸

バイアルに、（±）−ｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（３９０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および塩化アセチル（１ｍＬ、１４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、（±）−ｔｒａｎｓ−２−（アセトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（５３０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 7.2, 11.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 1H).
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−２−（クロロカルボニル）シクロプロピル）メチルアセテート

バイアルに、（±）−ｔｒａｎｓ−２−（アセトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（５３０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。二塩化オキサリル（０．５ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを次の工程で直接使用した。
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−２−（８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルカルバモイル）シクロプロピル）メチルアセテート

バイアルに、８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−クロロカルボニルシクロプロピル）メチルアセテート（６５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １：１〜０：１００）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−［２−［［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］カルバモイル］シクロプロピル］メチルアセテート（２２０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 410.1.
工程５：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−［ｔｒａｎｓ−２−［［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］カルバモイル］シクロプロピル］メチルアセテート（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５０ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、次いで１３０℃で４時間撹拌した。混合物を１００℃で濃縮して、全ての有機溶媒を除去した。メチルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １：１〜０：１００）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１５１ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 513.3.
工程６：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド

バイアルに、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に調整した。次いで、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ／ＭＥＯＨ ３０：１〜１５：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（７４ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。単一の光学異性体をキラルＳＦＣによりさらに単離した。LCMS (ESI)、ラセミ体: RT (分) = 1.302, [M+H]+ = 349.2, 方法 = B; 1H NMR、ラセミ体 (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 6.8, 11.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 1H).
実施例６３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１２２）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３Ｈ２Ｏ）（６６０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。次いで、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／１３〜１／１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２３０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+=406.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［１−テトラヒドロピラン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（２．０ｍＬ）の溶液を、終夜加熱還流した。反応物を濃縮乾固し、次いで粗残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １／５〜１／３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［１−テトラヒドロピラン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２３０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+=490.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［１−テトラヒドロピラン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）および乾燥トルエン（３．０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［１−テトラヒドロピラン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、１３０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮してトルエンを除去し、残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に取った。有機混合物を２０ｍＬのブラインで洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／３〜１／１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［１−テトラヒドロピラン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、収率５７％）を黄色液体として得た。LCMS (ESI): [M+H] +=635.2.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

メチルアルコール（２ｍＬ）および４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−［１−テトラヒドロピラン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。過剰の重炭酸ナトリウムを添加した。次いで、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中メタノール６０％／０．１％ＨＣｌ）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８ｍｇ、収率１８．２％）を赤色固体（ＨＣｌ塩）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 387.1, RT(分) = 1.69, 方法 = B; 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),7.19 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.65-1.59(m, 2H).
実施例６４：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２３）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（±）−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−８−メチル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５２５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１００℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（３００ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）３８％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 415.2.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２４５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３（ｄｂａ）２（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガス下、９０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、標題化合物を黄色固体（１９０ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）４９％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 496.3.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２ガス下、室温で撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濃縮乾固した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１〜ＥＡ：ＤＣＭ＝２：１）で精製して、標題化合物を黄色固体（４９．５ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）３２％）として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.65, [M+H]+ = 396.2, 方法 = B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 3H), 2.15 -2.11 (m, 1H), 1.61 -1.59 (m, 1H), 1.44- 1.42 (m, 1H).
実施例６５：
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２４）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３（ｄｂａ）２（１０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７２６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、最後に標題化合物を黄色固体（３５０ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）８３％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 371.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３（ｄｂａ）２（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、最後に標題化合物を黄色固体（２４０ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）５８％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 452.2.
工程３：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガス下、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１〜ＥＡ：ＤＣＭ＝２：１）により精製して、標題生成物を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.56, [M+H]+ = 352.2, 方法 = B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.70 -4.67 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.06- 4.03 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.14 -2.10 (m, 1H), 1.60 -1.58 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
実施例６６：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２５）
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−メチル−２−ピロリジノン（８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４６２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１〜ＥＡ：ＤＣＭ＝２：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（２００ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）７６％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 362.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−６−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５５０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、標題化合物をａｉｓ黄色固体（１４０ｍｇ、収率５９％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 443.2
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メチル−５−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＥＡ）により精製して、標題化合物を黄色固体（７８．２ｍｇ、収率７２％）として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.52, [M+H]+ = 343.1, 方法 = B. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.98 (d, J = 3.6Hz, 0.5H), 4.82-4.81 (m, 0.5H), 4.51 (d, J = 6.4Hz, 1H), 2.72- 2.61 (m, 1H), 2.59- 2.53 (m, 1H), 2.48- 2.41 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.88 -1.78 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 4H).
実施例６７：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２６）
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、標題化合物を白色固体（２９０ｍｇ、収率７７％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 345.0.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−７−フルオロ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６９３ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：２）、続いて分取ＨＰＬＣ（溶出剤：水中５％〜９５％メタノールおよび０．８ｇ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、標題化合物を白色固体（５５ｍｇ、収率１４％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 470.2.
工程３：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％メンタノール（ｍｅｎｔａｎｏｌ）および０．８ｇ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、標題化合物（３０．６ｍｇ、収率１３．７％）を得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.65, [M+H]+ = 370.2, 方法 = B. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.67 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
実施例６８：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２７）
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体（１８０ｍｇ、収率３７％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 371.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５２０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガス下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ＰＥ／ＥＡ １／１でＲｆ＝０．４）で精製した。最後に生成物は黄色固体（２２０ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）５１％）である。LCMS (ESI) [M+H]+ = 452.2
工程３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中５％〜９５％メタノールおよび０．０８ｇ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、標題化合物を黄色固体（６４．７ｍｇ、収率３７．４％）として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.52, [M+H]+ = 352.1, 方法 = B. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.57-5.54 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例６９：
（（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２８）
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（７１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３６９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、標題化合物を黄色固体（１４０ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）５８％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 364.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソキノリル］−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、標題化合物を白色固体（１１０ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）５８％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 445.2
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物は飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７〜８に調整した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水中５％〜９５％メタノールおよび０．８ｇ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、標題化合物を褐色固体（５６．３ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）４８．２％）として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.47, [M+H]+ = 345.1, 方法 = B. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.02-5.00(m, 0.5H), 4.84-4.83 (m, 0.5H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 1H).
実施例７０：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１３０）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチル−イソチアゾール（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＥ中０〜１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H] + = 369.2.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｒａｎｓ−）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５０８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＰＥ中０〜５０％ＥＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ−）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 450.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール中ＮＨ３（７Ｍ）で塩基性化した。混合物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−（ｔｒａｎｓ−）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３６ｍｇ、収率５８％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.698, [M+H]+= 350.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.62-1.57 (m,1H), 1.46-1.41 (m, 1H).
実施例７１：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１３１）
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１２９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ−）−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、収率４７％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 371.1.
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６９５ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ−）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（６２ｍｇ、収率２８％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 452.0.
工程３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ−）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール中ＮＨ３（７Ｍ）で塩基性化し、濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜７０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２ｍｇ、収率５．１％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.396, [M+H]+= 352.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.28(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.315(s, 2H), 5.78-5.77 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.82- 3.71 (m, 1H), 2.77-2.72(m, 1H), 2.44- 2.33 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H).
実施例７２：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１３２）
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９２９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、収率１７％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 371.1
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２８４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、および（ｔｒａｎｓ−）−Ｎ−［８−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ＰＥ中０〜１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ−）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（５２ｍｇ、収率４７％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 452.0.
工程３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ−）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール中ＮＨ３（７Ｍ）で塩基性化し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜７０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３ｍｇ、収率６．４％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.394, [M+H]+= 352.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.28(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.79-5.78 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.13-2.10(m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 1H).
実施例７３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３３）
工程１：４−ブロモ−５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（９５０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、ヨードメタン（０．５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて４０ｍｌの飽和ブラインを添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機物を濃縮して、クルードの４−ブロモ−５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール（９００ｍｇ）を黄色液体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+=203.1.
工程２：８−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（５１７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １／４〜１／１）により精製して、８−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（６００ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=305.2.
工程３：８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン

４−ブロモ−５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）ボロン酸（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１３０℃に１時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１／３〜１／２）、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン（９０ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H] +=301.1.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（１１３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦの混合物に、二塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮して過剰の二塩化オキサリルを除去し、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。次いで、溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+ =394.2.
工程５：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含有するシールド管を、Ａｒ雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を４０ｍｌのブラインの添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。次いで、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １／３〜１／１）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６４ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=539.3.
工程６：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

メチルアルコール（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中メタノール０〜６０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１８ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H] + =375.2, RT(分)=1.72, 方法 = F; 1HNMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.67-2.62(m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例７４：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１３４）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−ヒドロキシアニリノ）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−アミノフェノール（１５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で（ｕｎｄｅｒｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）濃縮した。次いで、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル １／５〜１／１で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−ヒドロキシアニリノ）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４２０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=379.1.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−ヒドロキシアニリノ）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １／３〜１／１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２６０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=405.1.
工程３：（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６００ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（６２ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=486.1.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

メチルアルコール（２ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３粉末を添加することによりクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６ｍｇ、収率１１．８％）を赤色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=386.1, RT(分)=1.83 方法 = B; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz,1H), 6.65-6.64 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.46-1.41(m, 1H).
実施例７５：
１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（化合物１３５）
工程１：１−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−３−イソキノリル）−３−メチル−尿素

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）中に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、メタンアミン塩酸塩（９４０ｍｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル／石油エーテル（１／３〜１／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−３−イソキノリル）−３−メチル−尿素（１９０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 379.9.
工程２：１−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素

１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−３−イソキノリル）−３−メチル−尿素（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでクルードを、メタノール／ジクロロメタン（１：１２）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（１４５ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+ = 345.0.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（メチルカルバモイルアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の１−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５１５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応物を逆相クロマトグラフィー（水中メタノール０〜５０／０．１％アンモニア）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（メチルカルバモイルアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=426.2.
工程４：１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素

ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（メチルカルバモイルアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中メタノール５〜５０／０．０５％アンモニア）により精製して、１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（１５．４ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=326.1, RT(分)=1.40, 方法 = E; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
実施例７６：
（±）−ｔｒａｎｓ−３−（８−アミノ−３−（２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド（化合物１３６）
工程１：３−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド

バイアルに、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１ｇ、４．ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ、４．ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３０％、１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １：１〜０：１００）により精製して、４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−ベンズアミド（８２０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 228.1.
工程２：Ｎ，４−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド

シールド管に、３−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド（８００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、アセトキシカリウム（１．１ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、次いで１００℃で３時間撹拌した。混合物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３〜１：２）により直接精製して、Ｎ，４−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（８００ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 276.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−３−（８−クロロ−３−（２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，４−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下、９０℃で２時間加熱した。混合物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｈｏｒｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＥＡ：ＰＥ＝１：２〜１：１）により直接精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−３−［８−クロロ−３−［（２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 419.1.
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−３−（８−アミノ−３−（２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および乾燥トルエン（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−３−［８−クロロ−３−［（２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２６５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１３０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮してトルエンを除去し、次いで２０ｍＬの飽和ブライン溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた残留物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１〜ＥＡ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）、続いて逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−３−［８−アミノ−３−［（２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド（２９ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.67, [M+H]+= 400.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H).
実施例７７：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１３８）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ベンズイミダゾリノン（１２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３（ｄｂａ）２（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３〜１：２）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 418.1.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３（ｄｂａ）２（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｈｏｒｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により直接精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−（３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（７０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−（３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ）で２時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により直接精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１３ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.77, [M+H]+= 399.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.27-7.08 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 1H).
実施例７８：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１３９）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下、９０℃で２時間加熱した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により直接精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２２０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 422.7.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５５５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、１３０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮してトルエンを除去し、次いで１０ｍＬの飽和ブライン溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１〜２：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 403.7.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ）で２時間撹拌した。混合物をエバポレートし、ＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液を添加することにより中和した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２６ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.47, [M+H]+= 319.7, 方法 = C; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 1H).
実施例７９：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１４０）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンズイミダゾール（１１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガス下、９０℃で３時間加熱した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により直接精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１８０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 404.1.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６９６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−（２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.1.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−（２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ）で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１〜ＥＡ）、続いて逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により直接精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２．６ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.64, [M+H]+= 385.1, 方法 = C; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.15-7.00 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 1H).
実施例８０：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１４３）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−ヨード−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［７−ブロモ−８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ヨードナトリウム（７５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．５ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃に２日間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−ヨード−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４３０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 489.0.
工程２：（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中の（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−クロロ−７−ヨード−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびジフェニル（トリフルオロメチル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（６２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（１５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６７℃に１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：３）、続いて逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−７−（トリフルオロメチル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３５ｍｇ、収率１１％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 431.1.
工程３：（±）−（ｔｒａｎｓ）−２−シアノ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−７−（トリフルオロメチル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびベンゾフェノンイミン（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、１１５℃で６時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５〜１：１）により直接精製して、（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−７−（トリフルオロメチル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、収率５０％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 576.2.
工程４：（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

アセトニトリル（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中の（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−７−（トリフルオロメチル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間撹拌した。次いで、０．２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物をエバポレートし、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル１７〜４７／０．０５％アンモニア）により精製して、（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−７−（トリフルオロメチル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.864, [M+H]+ = 421.1, 方法 = C; 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.64-2.26 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 2H).
実施例８１：
（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１４４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イルカルバメート

Ａｒ下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で７時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５〜１：３）により直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］カルバメート（５００ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 387.1.
工程２：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−クロロ−６−（５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］カルバメート（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮａＨ（４５０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモプロピル）カルバメート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］アミノ］プロピル］カルバメート（２５ｍｇ、収率５％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 370.1.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（５−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。混合物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１〜１００％ＥＡ）により直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（５−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（１５ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 451.1.
工程４：（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（４ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（５−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物をエバポレートし、逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル１７〜４７／０．０５％ＨＣＯＯＨ）により精製して、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.332, [M+H]+= 351.2, 方法 = A; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
実施例８２：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−５，７−ジフルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１４５）

アセトニトリル（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内にて９０℃で２時間撹拌した。クルードを分取ＨＰＬＣ（カラムＸｂｒｉｄｇｅ ２１．２×２５０ｍｍ ｃ１８、１０ｕｍ 移動相Ａ：水（１０ｍＭｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３） Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−５，７−ジフルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（５ｍｇ、収率４．５％）を得た。(ESI): RT (分) = 1.625, [M+H]+= 380.2, 方法 = G; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 1H),1.40-1.48 (m, 1H).
実施例８３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１４６）
工程１：ｔｒａｎｓ−２−シアノ−Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド

シールド管に、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を添加した。混合物へＮ２を２分間吹き込み、１３０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １０：１〜１：１で溶出）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２５０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 508.3.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

バイアルに、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、および２Ｎ ＨＣｌ（４．８１ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１〜１０：１を用いる）、続いて分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ：水（１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３） Ｂ：アセトニトリル）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１１ｍｇ、収率８％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.667, [M+H]+= 378.1, 方法 = G; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.03 (br, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H).
実施例８４：
１−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素（化合物１４７）および１−（８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素（化合物１４８）
工程１：１−（８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素

シールド管に、８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、メチルアミノホルミルクロリド（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜３０：１で溶出）により精製して、１−［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（８２０ｍｇ、収率８４％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 327.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−メチルウレイド）イソキノリン−８−イルカルバメート

反応バイアルに、１−［８−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、Ｎ２を２分間吹き込んだ。反応物を９５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜３０：１で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メチルカルバモイルアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（４３０ｍｇ、収率４１％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 408.1.
工程３：１−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素

反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メチルカルバモイルアミノ）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（４２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（７Ｎ、２０ｍＬ）に再溶解した。混合物を濃縮し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０：１〜１０：１で溶出）により精製して、１−［８−アミノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（２３０ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 308.2.
工程４：１−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素および１−（８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素

バイアルに、１−［８−アミノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル３０〜７０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、以下を得た：黄色固体（３８ｍｇ、収率３４％）として１−［８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（化合物１４７）。LCMS (ESI): RT (分) = 1.533, [M+H]+= 342.2, 方法 = G; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H).黄色固体（２１ｍｇ、収率１９％）として１−［８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（化合物１４８）。LCMS (ESI): RT (分) = 1.499, [M+H]+= 342.1, 方法 = G; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H).
実施例８５：
１−（８−アミノ−５−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素（化合物１４９）１−（８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素（化合物１５０）
工程１：１−（８−アミノ−５−ヨード−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素および１−（８−アミノ−７−ヨード−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素

反応バイアルに、１−［８−アミノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７に調整した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（８−アミノ−５−ヨード−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素および１−（８−アミノ−７−ヨード−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素の粗混合物を得た。粗混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): [M+H]+ = 434.1
工程２：１−（８−アミノ−５−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素および１−（８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素

バイアルに、１−（８−アミノ−５−ヨード−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素および１−（８−アミノ−７−ヨード−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチル尿素の混合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加した。反応混合物へＮ２を２分間吹き込み、９０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜３０：１で溶出）により精製して、化合物１４９：１−［８−アミノ−７−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（１４ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.512, [M+H]+= 333.1, 方法 = C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.07 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.71 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H).化合物１５０：１−［８−アミノ−５−シアノ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−３−メチル−尿素（２３ｍｇ、収率３０％）を白色固体として単離した。LCMS (ESI): RT (分) = 1.428, [M+H]+= 333.2, 方法 = G; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H).
実施例８６：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１５１）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−２−オキソ−エチル］カルバメート

乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（２０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。添加が完了した後、反応溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１．２７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ中４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−２−オキソ−エチル］カルバメート（３３０ｍｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+=336.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−２−オキソ−エチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１４０ｍｇ、収率９３％）を精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): [M+H-100]+=338.1.
工程３：５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）オキサゾリジン−２−オン

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、標題生成物である５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）オキサゾリジン−２−オン（６０ｍｇ、収率５１％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+=264.0.
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（２５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１０分間撹拌した。次いで、エタンジオイルジクロリド（５７２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。次いで、粗生成物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）オキサゾリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+=357.0.
工程５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパン
カルボキサミド

シールド管に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２２９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）をグローブボックス内で添加した。混合物を１３０℃で２日間撹拌した。反応物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機層を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ水（０．０１％ＮＨ３）＋１０ｍｍ（ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂアセトニトリル）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４．８ｍｇ、収率７．３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) =1.398, [M+H]+ =338.0, 方法 = C; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (s,1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.53-3.49(m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H).
実施例８７：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（化合物１５３）
工程１：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−ホルミル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

水（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−７−（ジフルオロメチル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ逆相（Ｒｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａｓｅ）（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−ホルミル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 372.7.
工程２：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド

０℃でアセトニトリル（２０ｍＬ）およびメチルアルコール（２０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−ホルミル−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.852, [M+H]+= 374.1, 方法 = C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H).
実施例８８：
（±）−１−［８−アミノ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素（化合物１５４）
工程１：１−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−３−イソプロピル−尿素

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、イソシアン酸イソプロピル（１．１９ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．１８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−３−イソプロピル−尿素（５７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 342.0.
工程２：１−［８−クロロ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−３−イソプロピル−尿素（５７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ３（４３７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［８−クロロ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素（３０６ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 363.1.
工程３：（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（イソプロピルカルバモイルアミノ）−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−［８−クロロ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素（２８６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（９２２ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝３：１で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（イソプロピルカルバモイルアミノ）−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（２８５ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 444.4.
工程４：（±）−１−［８−アミノ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（イソプロピルカルバモイルアミノ）−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−１−［８−アミノ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−イソキノリル］−３−イソプロピル−尿素（１４０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) RT (分) = 1.399, [M+H]+= 344.2, , 方法 = A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例８９：
Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１５５）
工程１：２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル

酢酸エチル（５ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（２９５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し、１０分間撹拌した。ＥＡをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）アセトニトリル（４３０ｍｇ、収率７４．６％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+23]+ = 214.2.
工程２：２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸

エタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中の２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）アセトニトリル（４３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３７８．ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）酢酸（４８０ｍｇ、収率８３．７％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 233.1.
工程３：８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３２６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：４）により精製して、８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（２６０ｍｇ、収率７８．６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 284.1.
工程４：Ｎ−（８−クロロ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド

ピリジン（２ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）酢酸（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（２８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和（ｓａｔａｕｒａｔｅｄ）ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した酢酸エチル層を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：３）により精製して、Ｎ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、収率３８．５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.2.
工程５：Ｎ−（８−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、トルエン（２ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０Ｃで３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した酢酸エチル層を真空中で濃縮して、Ｎ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）アセトアミド（１７０ｍｇ、収率５０．５％、クルード）を褐色固体として得た。このクルードを精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 611.2.
工程６：Ｎ−（８−アミノ−６−（４−エチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド

１ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中のＮ−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）アセトアミド（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル１０〜４５／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、Ｎ−［８−アミノ−６−（４−エチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（５．３ｍｇ、収率５．５％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.59, [M+H]+= 373.1, 方法 = C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.62 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例９０：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１５６）
工程１：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（８−クロロ−３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−４−メチル−３−ピリジル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃｈｒａｍｏｔａｇｒａｐｈｙ）（ＰＥ／ＥＡ＝２０％〜６０％）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１６０ｍｇ、収率３６．２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 478.1.
工程２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３（ｄｂａ）２（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０％〜７０％）により精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８０ｍｇ、収率４２．７８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 559.2.
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル５〜４０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（３１．４ｍｇ、収率６０．１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.49, [M+H]+= 359.1, 方法 = C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 9.25 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.97 (s , 1H), 7.74 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s,1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.14 (s,3H), 2.14-2.11(m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H).
実施例９１：
（±）−４−（８−アミノ−３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（化合物１５７）
工程１：８−クロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イルボロン酸

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、アセトキシカリウム（１４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内にて８０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、（±）−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（１５０ｍｇ、クルード）を黒色固体として得た。この物質を精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): [M+H]+ = 316.1.
工程２：（±）−４−（８−クロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のクルードの（±）−［８−クロロ−３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０％〜７０％）により精製して、４−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、収率５１．８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ =487.1.
工程３：（±）−４−（３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−８−（ジフェニルメチレンアミノ）イソキノリン−６−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中の４−［８−クロロ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合したＥＡ抽出物を真空中で濃縮して、クルードの４−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２４０ｍｇｌ、収率６５．８％）を褐色油状物として得た。この粗物質を精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): [M+H]+ = 632.2.
工程４：（±）−４−（８−アミノ−３−（（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（±）−４−［８−（ベンズヒドリリデンアミノ）−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＴＦＡを添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル２０〜５０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、（±）−４−［８−アミノ−３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１６．４ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.80, [M+H]+= 468.1, 方法 = C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 9.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H).
実施例９２：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−オキソオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１５９）
工程１：６−ブロモ−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）イソキノリン−３−アミン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）により精製して、６−ブロモ−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］イソキノリン−３−アミン（２．８ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 497.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−８−クロロイソキノリン−６−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．４ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］イソキノリン−３−アミン（２．８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：８）により直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−クロロ−６−イソキノリル］カルバメート（２．４ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 534.2.
工程３：８−クロロ−Ｎ３，Ｎ３−ビス（４−メトキシベンジル）イソキノリン−３，６−ジアミン

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−クロロ−６−イソキノリル］カルバメート（２．４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、８−クロロ−Ｎ３，Ｎ３−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］イソキノリン−３，６−ジアミン（９００ｍｇ、収率４６％）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 434.2.
工程４：２−オキソプロピル３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−８−クロロイソキノリン−６−イルカルバメート

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（１．２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）および８−クロロ−Ｎ３，Ｎ３−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］イソキノリン−３，６−ジアミン（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてヒドロキシアセトン（２．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、アセトニルＮ−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−クロロ−６−イソキノリル］カルバメート（６５０ｍｇ、収率５９％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 534.2.
工程５：３−（８−クロロ−３−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルオキサゾール−２（３Ｈ）−オン

酢酸（４０ｍＬ）中のアセトニルＮ−［３−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−８−クロロ−６−イソキノリル］カルバメート（６４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃に２時間加熱した。溶媒をエバポレートした後、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌し続けた。反応物を濃縮して、クルードの３−［８−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−オキサゾール−２−オン（４３０ｍｇ、収率９１％）を赤色油状物として得、これを次の反応で直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 396.1.
工程６：３−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−４−メチルオキサゾール−２（３Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中の３−［８−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−オキサゾール−２−オン（４３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２〜ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）により精製して、３−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−オキサゾール−２−オン（１６０ｍｇ、収率５３％）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 276.0.
工程７：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−６−（４−メチル−２−オキソオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

（ＣＯＣｌ）２（０．０９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を室温でエバポレートして、ＤＣＭおよび（ＣＯＣｌ）２の大部分を除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）−４−メチル−オキサゾール−２−オン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下した。反応混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により精製して、（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４０ｍｇ、収率３７％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 369.1.
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチル−２−オキソオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２３０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で２日間加熱した。混合物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１〜１００％ＥＡ）により直接精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［（ｔｒａｎｓ）−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾール−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（３５ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 450.1.
工程９：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−オキソオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（４ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾール−３−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ中アンモニウムにより中和した。得られた混合物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル１７〜４７／０．０５％重炭酸ナトリウム）により精製して、（±）−（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチル−２−オキソ−オキサゾール−３−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２．７ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.572, [M+H]+= 350.1, 方法 = C; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.26 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H).
実施例９３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１６０）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−メチルピペラジン−２−オン（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応物を水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、収率９３．２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 215.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−ブロモ−８−クロロ−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：２〜１：１）により直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−クロロ−３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率３６．２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 484.1.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−６−イル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［８−クロロ−３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝２：１〜４：１）により直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 565.1.
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］−６−イソキノリル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２−メチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（９．７ｍｇ、収率３７．６％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): RT (分) = 1.35, [M+H]+= 365.1, 方法 = C; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例９４：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１６１）
工程１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ＤＣＭ（３ｍＬ）および１滴のＤＭＦ中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボン酸（２９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、二塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ（７ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮した酸塩化物混合物を室温で少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。有機層を１００ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた（ＮａＳＯ４）後、濃縮乾固した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、標題化合物を黄色固体（７３０ｍｇ、収率４０．２％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 416.0.
工程２：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−３−イソキノリル）−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（７３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６６７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６１６ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、最後に標題化合物を黄色固体（４６０ｍｇ、収率（ｙｅｉｌｄ）４０．９％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 389.1.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−７−フルオロ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソキノリル］−２−シアノ−シクロプロパンカルボキサミド（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、標題化合物を白色固体（５５ｍｇ、収率６．２％）として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 470.2
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−シアノシクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−８−イソキノリル］カルバメート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水中５％〜９５％メタノールおよび０．８ｇ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、標題化合物を黄色固体（１６．７ｍｇ、収率３７．８％）として得た。LCMS (ESI): RT(分) = 1.65, [M+H]+ = 370.1, 方法 = B. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.14 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
実施例９５：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１６２）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１６３）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミドについて記載した通りの手順を使用して調製した。単一の光学異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物１６２：LCMS (ESI): RT(分) = 3.83, [M+H]+ = 400.1, 方法 = J. 化合物163: LCMS (ESI): RT(分) = 3.83, [M+H]+ = 400.1, 方法 = J.
実施例９６：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１６４）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２８）について記載した通りの手順を使用して調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.84-5.02 (m, 1H), 4.58-4.72 (m ,1H), 4.56 (t, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 2.23-2.51 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.14-1.3 (m, 4H)
実施例９７：
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１６５）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２８）について記載した通りの手順を使用して調製した。LCMS (ESI): RT(分) = 1.52, [M+H]+ = 345.2, 方法 = B.
実施例９８：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１６６）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１６７）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１５６）について記載した通りの手順を使用して調製した。単一の異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物１６６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.12-2.14 (m, 1H), 1.59-1.61 (m, 1H), 1.40-1.57 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 2.48, [M+H]+ = 359.1, 方法 = J. 化合物167: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.12-2.14 (m, 1H), 1.59-1.61 (m, 1H), 1.40-1.57 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 2.48, [M+H]+ = 359.1, 方法 = J.
実施例９９：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１６８）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１６９）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルイソチアゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物６２）について記載した通りの手順を使用して調製した。単一の異性体をキラルＳＦＣにより分離した。化合物１６８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 8.48 (s, H), 8.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.62-1.63 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 4.66, [M+H]+ = 350.1, 方法 = J. 化合物169: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.18 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 8.48 (s, H), 8.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H). ). LCMS (ESI): RT(分) = 4.66, [M+H]+ = 350.1, 方法 = J.
実施例１００：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７０）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２３）について記載したものと類似の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.0, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 2.76, [M+H]+ = 383.1, 方法 = J.
実施例１０１：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７１）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２３）について記載したものと類似の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 3.09, [M+H]+ = 384.1, 方法 = J.
実施例１０２：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７２）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２３）について記載したものと類似の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 2.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 2.70, [M+H]+ = 384.1, 方法 = J.
実施例１０３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７３）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２８）について記載したものと類似の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.74 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.42 (dt, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 3.58, [M+H]+ = 366.1, 方法 = J.
実施例１０４：
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７４）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２８）について記載したものと類似の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 4.63 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.42 (dt, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT(分) = 3.89, [M+H]+ = 380.1, 方法 = J.
実施例１０５：
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７５）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２８）について記載したものと類似の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT(分) = 3.98, [M+H]+ = 380.2, 方法 = J.
実施例１０６：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７６）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２８）について記載したものと類似の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 3.02, [M+H]+ = 338.1, 方法 = J.
実施例１０７：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−３（３ａＨ）−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７７）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２８）について記載したものと類似の手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.42 (d, J = 4.3 Hz, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 3.73, [M+H]+ = 378.1, 方法 = J.
実施例１０８：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド（化合物１７８）

LCMS (ESI): RT(分) = 3.32, [M+H]+ = 378.1, 方法 = N*.
実施例１０９：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１７９）

LCMS (ESI): RT(分) = 3.39, [M+H]+ = 369.1, 方法 = N*.
実施例１１０：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８０）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８１）
工程１：４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン

１０：１ ジオキサン／水（１１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１３．２５ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２．３３ｇ、１０５．２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱した。３時間後、固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２ 石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（２．０ｇ、収率３０％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 189.
工程２：３−ヨード−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン

ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＮＯ２（１．０９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＣｕＩ（２．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に昇温した。１６時間後、反応物を水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で順次希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１ 酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、３−ヨード−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（０．３０ｇ、３８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 300.
工程３：８−クロロ−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン

１０：１ １，４−ジオキサン／水（２２ｍＬ）中の（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）ボロン酸（８９２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（１６４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱した。２時間後、固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、８−クロロ−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン（０．７０ｇ、収率７４％）を暗赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 350.
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（４０．００ｍＬ）中の８−クロロ−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン（６３２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．００ｍＬ）の氷冷溶液に、ＰＯＣｌ３（２７７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に昇温した。３０分後、過剰のＰＯＣｌ３を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。収集した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、クルードのｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．６０ｇ）を暗赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 498.
工程４：Ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．８０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．７６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（３８６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で加熱した。１６時間後、固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 579.
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル）カルバメート（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏＬ）の溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を室温で添加した。１時間後、反応物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、ラセミ生成物（６０ｍｇ、２４％）を明黄色固体として得た。光学異性体をキラルＳＦＣにより分離した。化合物１８０：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.47(d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (s,3H), 2.12 - 2.04 (m,1H), 1.57 - 1.53 (m,1H), 1.30 - 1.18 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.23, [M+H]+ = 479, 方法 = K. 化合物181: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.3 Hz,1H), 5.99(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s,3H), 3.81 (s,3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (s,3H), 2.12 - 2.04 (m,1H), 1.57 - 1.53 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.22, [M+H]+= 479, 方法 = K.
実施例１１１：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−フェニルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８２）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−フェニルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８３）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８０）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。光学異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物１８２：1HNMR (300MHz, CD3OD) δ 9.14 (s,1H), 8.47 (s,1H), 8.13 (s,1H), 7.50 (s,1H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.56 - 1.53 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.13, [M+H]+ = 474, 方法 = K. 化合物183;1HNMR (300MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.56 - 1.53 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.13, [M+H]+ = 474, 方法 = K.
実施例１１２：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８４）

標題化合物は、３−ブロモ−４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジンに置き換えたことおよびわずかな変更を加えること以外は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８０）について記載した通りの手順に従うことにより調製した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 6.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.36 (qd, J=7.0, 6.2, 4.3Hz, 3H), 1.25 (d, J = 8.3Hz, 4H), 1.20 - 1.10 (m,1H). LCMS (ESI): RT (分) = 2.02, [M+H]+ = 482.3, 方法 = K.
実施例１１３：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−アミノ−３−メチルピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８５）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１５６）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.53-6.41 (m, 2H), 6.31 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.17-1.14 (m, 1H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.05, [M+H]+ = 414.1, 方法 = K.
実施例１１４：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−［４−メチル−５−［（プロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１８６）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１５６）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.80 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 4H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.33 (d, J = 12 Hz, 6H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.03, [M+H]+ = 401.1, 方法 = K.
実施例１１５：
（±）−ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８７）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８０）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.83 - 2.59 (m, 2H), 2.18 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 2.01 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.58 (m, 1H), 1.33 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 1.07 - 1.00( m, 1H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.207, [M+H]+ = 438.2, 方法 = K.
実施例１１６：
Ｎ−（８−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８８）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート

５：１ ジオキサン／水（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７、２４６２）、（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）ボロン酸（６０２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（２８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１６７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃で１時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 397.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−３−シクロプロパンアミドイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。３時間後、反応物を真空下で濃縮して、クルードのｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−３−シクロプロパンアミドイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 465.1.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−シクロプロパンアミドイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート

ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−３−シクロプロパンアミドイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（０．２６０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で加熱した。１時間後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−シクロプロパンアミドイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 546.1.
工程４：Ｎ−（８−アミノ−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド

ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−シクロプロパンアミドイソキノリン−６−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。３０分後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（８−アミノ−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．７ｍｇ、３％）を黄色固体として得た。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 0.84 - 0.80 (m, 4H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.193, [M+H]+ = 346.1, 方法 = K.
実施例１１７：
（Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８９）および（Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１９０）

標題化合物は、Ｎ−（８−アミノ−６−［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８８）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。単一の異性体をキラルＳＦＣにより精製した。化合物１８９：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 16.8 Hz, 7.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.09, [M+H]+ = 360.3, 方法 = K. 化合物190: 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 16.8, 7.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.09, [M+H]+ = 360.3, 方法 = K.
実施例１１８：
（±）−（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物１９１）および（±）−（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物１９２）
工程１：２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（２８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（６．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（３２１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を２５℃に３０分間昇温した後、水（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（２１０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 472.0
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（２．６１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で加熱した。１．５時間後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ 酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（４５０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 472.2.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２炭素（２．５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、２５℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、クルードのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（０．２０ｇ、６８％）を明緑色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.3.
工程４：２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルカルバモイル）−３−メチルシクロプロピル）メチルメタンスルホネート

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＭｓＣｌ（１３８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃に３０分間昇温した後、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、クルードの２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルカルバモイル）−３−メチルシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 541.3.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（メタンスルホニルメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（０．１０ｇ）およびＫＣＮ（９９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で加熱した。２時間後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（０．０７０ｇ、７８％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 472.3.
工程６：（±）−（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｒ＊）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミドおよび（±）−（１Ｓ＊，２Ｓ＊，３Ｓ＊）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５分後、反応混合物を２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、２つのジアステレオ異性体を得た。化合物１９１：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.80 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.67 - 8.39 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 2.81 (dd, J = 17.6, 7.3 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 17.7, 7.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.79 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) RT (分) = 1.153, [M+H]+ = 372.2, 方法 = C. 化合物192: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.79 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.48 - 8.36 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.83 - 2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) RT (分) = 1.924, [M+H]+ = 372.2 方法 = C.
実施例１１９：
（２Ｓ）−２−（４−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物１９３）および（２Ｒ）−２−（４−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物１９４）
工程１：２−（４−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（１．０４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、第３世代ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で加熱した。１６時間後、反応物を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して、２−（４−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２４０ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 407.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［１−（１−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−（４−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（０．４２０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．６３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で加熱した。３時間後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［１−（１−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（０．４０ｇ、７９％）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 488.3.
工程３：（２Ｓ）−２−（４−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルおよび（２Ｒ）−２−（４−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル

ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［１−（１−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１時間後、反応物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ、続いてＣｈｒｉａｌ ＳＦＣにより精製して、２つの光学異性体を得た。化合物１９３：1HNMR (300MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.76 (s,1H), 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, J =6.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.82 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) RT (分) = 1.08, [M+H]+ = 388.2. 方法 = K. 化合物194: 1HNMR (300MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.82 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) RT (分) = 1.08, [M+H]+ = 388.2. 方法 = K.
実施例１２０：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１９５）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１９６）、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１９７）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１９８）
工程１：エチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート

ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中のＡｇＢＦ４（３７．４８ｇ、１９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（３０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。３０分後、ジフェニルスルフィド（１０７ｇ、５７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３５℃に昇温した。１６時間後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン／エーテル（３×５００ｍＬ）ですすいで、エチルジフェニルスルファニウムテトラフルオロボラヌイド（２５ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−エノエート（９．２３ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５３８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１．４６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で加熱した。１６時間後、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−エノエートを明黄色油状物（３．９ｇ、７４％）として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 209.0.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート

１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（６．５３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡの溶液（１２．６ｍＬ、２３５．２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−７８℃で滴下した。３０分後、１，２−ジエメトキシエタン（ｄｉｅｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（１．５０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、イリド溶液に−７８℃で滴下した。添加後、反応物を室温に昇温した。１６時間後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をクロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、クルードのｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）を明黄色油状物として得た。
工程４：２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で添加した。５時間後、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水（４５ｍＬ）で希釈した。水溶液を１０Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ＝９〜１０に塩基性化した。次いで、水溶液をエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた水溶液を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。酸性水溶液を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を真空下で濃縮して、クルードの２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸をオフホワイトの固体（４５０ｍｇ、純度７０％、３０％ＴＦＡを含有）として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 181.0;
工程５：Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（７ｍＬ）、およびプロパルギルアルコール（９５３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（７５０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ =450.2
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１１．５ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベニリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム−クロロホルム（６９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（４７７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．３ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を撹拌し、９０℃で加熱した。２．５時間後、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１．２ｇ、５１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ =531.1.
工程７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中のＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣおよびキラルＳＦＣにより精製して、４つの異性体を得た。化合物１９５：1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 4H), 2.17 - 2.14 ( m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.35 (d, J =6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.14, [M+H]+ = 461.3, 方法 = K. 化合物196: 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.46 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (d, J =6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.97 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.15, [M+H]+ = 461.3, 方法 = K. 化合物197: 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.46 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (d, J =6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.99 - 1.97 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.15, [M+H]+ = 461.3, 方法 = K.化合物198: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.47 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 4H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.14, [M+H]+ = 461.3, 方法 = K.
実施例１２１：
（Ｒ）−２−（３−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物１９９および（Ｓ）−２−（３−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物２００）

標題化合物は、（２Ｓ）−２−（４−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物１９３）について記載した通りの手順を使用して調製した。単一の異性体をキラルＨＰＬＣにより単離した。化合物１９９：1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.59-5.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 0.99, [M+H]+ = 461.3, 方法 = K. 化合物200: 1HNMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 0.99, [M+H]+ = 461.3, 方法 = K.
実施例１２２：
（Ｓ）−２−（４−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物２０１）および（Ｒ）−２−（４−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物２０２）

標題化合物は、（２Ｓ）−２−（４−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物１９３）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。光学異性体をキラルＨＰＬＣにより単離した。化合物２０１：1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.62 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.585, [M+H]+ = 370.2, 方法 = K. 化合物202: 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37(d, J =5.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J =5.1 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.62 (q, J =7.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 0.946, [M+H]+ = 370.2, 方法 = K.
実施例１２３：
２−（４−（８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物２０３）、２−（４−（８−アミノ−５，７−ジクロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物２０４）、（２Ｓ）−２−（４−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物２０５）、および（２Ｒ）−２−（４−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（化合物２０６）

ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（４−［［８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（７２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で加熱した。２時間後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣおよびキラルＳＦＣにより順次精製して、４つの異性体を得た。化合物２０３：1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.63 (q, J = 7.2, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.2, 3H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.12, [M+H]+ = 404.2, 方法 = K. 化合物204: 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (1H, s), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.65 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT(分) = 2.20, [M+H]+ = 438.1, 方法 = K. 化合物205: 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.61 (q, J =7.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.78, [M+H]+ = 404.2, 方法 = K. 化合物206: 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.61 (q, J =7.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT (分) = 1.78, [M+H]+ = 404.2, 方法 = K.
実施例１２４：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２０７）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２０８）
工程１：３−ヨード−４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン

ＤＭＡ（１０．００ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨード−４−メチルピリジン（６００ｍｇ、２．３６７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３３６．７１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６１１．８８ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で加熱した。２時間後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、クルードの３−ヨード−４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（６３０ｍｇ、９２％）を暗赤色油状物として得た。LCMS (ESI): M+H+= 289.0.
工程２：８−クロロ−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）ボロン酸（９２６．４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンクロリド（３２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３９７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５７６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で加熱した。２時間後、固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、８−クロロ−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン（０．４０ｇ、５７％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ =339.1
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の８−クロロ−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（６．００ｍＬ、７４．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＰＯＣｌ３（２４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に３０分間昇温し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、クルードの（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．４０ｇ、７６％）を橙色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ =487.0
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（１５２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱した。４時間後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル→１００％酢酸エチル）により精製して、クルードの（±）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル）カルバメート（０．２０ｇ、５７％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 568.0.
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド

４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル）カルバメート（０．０５０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をキラルＳＦＣにより精製して、２つの光学異性体を得た。化合物２０７：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.33-1.20 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.14, [M+H]+ = 467.0, 方法 = K. 化合物208: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.37 (dt, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.38, [M+H]+ = 467.0, 方法 = K.
実施例１２５：
（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２０９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート

ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロイソキノリン−３−アミン（５．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１６．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４．８１ｇ、４５．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で加熱した。１６時間後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％→５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート（４．５ｇ、４１％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 485, 487.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−アミノ−６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート（５．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２４ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１．１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（２．１３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で加熱した。３時間後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％→１０％ジクロロメタン／メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−アミノ−６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（１．５ｇ、２６％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 566.0
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［２−（シアノメチル）シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（０．５０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−アミノ−６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＰＯＣｌ３（４０１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に１時間昇温し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％→１０％ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［２−（シアノメチル）シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（３３０ｍｇ、１２％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+= 673.1
工程４：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［２−（シアノメチル）シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（０．０６０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、クルードのｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２０．４ｍｇ、３１％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 473.1
工程５：（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロイソキノリン−３−イル］−２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３９．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で加熱した。６時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロイソキノリン−３−イル］−２−（シアノメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２０．４ｍｇ、１７％）を明黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 - 1.55 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.21, [M+H]+ = 407.0, 方法 = M.
実施例１２６：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１０）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１１）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８０）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。光学異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物２１０：1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.36 (ddd, J = 9.6, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.56 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) =1.09, [M+H]+= 479.3, 方法 = K. 化合物211: 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.36 (ddd, J = 9.8, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.56 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H) LCMS (ESI): RT(分) =1.09, [M+H]+ = 479.3, 方法 = K.
実施例１２７：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１２）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１３）、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１４）、および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１５）

標題化合物は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１９５）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物２１２：1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.66 (dt, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT(分) =0.95, [M+H]+ = 413.4, 方法 = N. 化合物213: 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.52 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.99 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT(分) =0.75, [M+H]+ = 413.2, 方法 = K. 化合物214: 1HNMR (300MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.53 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 9.4, 6.1, 4.7 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT(分) =0.74, [M+H]+ = 413.3, 方法 = K. 化合物215: 1HNMR (300MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 6.5, 4.9Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.66 (dt, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI): RT(分) =0.95, [M+H]+ = 413.3, 方法 = N.
実施例１２８：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１６）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１７）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２３）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。光学異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物２１６：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.19 - 1.14 (m,1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.30, [M+H]+ = 452.1, 方法 = K. 化合物217: 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m,1H ). LCMS (ESI): RT(分) = 1.31, [M+H]+ = 452.2, 方法 = K.
実施例１２９：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１８）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２１９）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２３）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。単一の異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物２１８：1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.5, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.78 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.37 (td, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J = 9.2, 5.1, 4.1 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J=8.2, 6.4, 4.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.49, [M+H]+ = 420.2, 方法 = K. 化合物219: 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.5, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.78 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.37 (td, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J = 9.2, 5.1, 4.1 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 8.2, 6.4, 4.1 Hz, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.49, [M+H]+ = 420.2, 方法 = K.
実施例１３０：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−シアノ−６−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物２２０）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（２−シアノ−６−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物２２１）

標題化合物は、（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（８−メチルピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−シアノシクロプロパンカルボキサミド（化合物１２３）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。光学異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物２２０：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.55, [M+H]+= 368.2, 方法 =M. 化合物221: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.55, [M+H]+ = 368.2, 方法 =M.
実施例１３１：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２２２）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２２３）

標題化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物１８０）について記載した通りの手順に従うことおよびわずかな変更を加えることにより調製した。光学異性体をキラルＳＦＣにより単離した。化合物２２２：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.35 - 1.34 (m, 1H), 1.17 - 1.15 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.10, [M+H]+ = 479.3, 方法 =K. 化合物223: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.35 - 1.34 (m, 1H), 1.17 - 1.15 (m, 1H). LCMS (ESI): RT(分) = 1.10, [M+H]+= 479.3, 方法 =K.
実施例１３２：
ｅｘｏ−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（化合物２２４）、ｅｘｏ−Ｎ−（８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（化合物２２５）およびｅｘｏ−Ｎ−（８−アミノ−５，７−ジクロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（化合物２２６）
工程１：（ｅｘｏ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（ｅｘｏ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１５０９１８８９）、８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（４８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の氷冷溶液に、ＰＯＣｌ３（４９１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に３０分間昇温し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、（ｅｘｏ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（０．３０ｇ、６１％）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 632.2
工程２：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［（ｅｘｏ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート

ジオキサン（１０ｍＬ）中の（ｅｘｏ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．８５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で加熱した。２時間後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［（ｅｘｏ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（３１５ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 713.3
工程３：（ｅｘｏ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）メチル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド

トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［（ｅｘｏ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）メチル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（６３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をメタノール中ＮＨ３（７Ｍ）の溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ｅｘｏ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）メチル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（４８０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 613.3
工程４：（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド、（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチジフェニルシリオキシ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｏｘｙ））ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［３．１．０］ｈｘａｎｅ−６−カルボキサミドおよび（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−５，７−ジクロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド

ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（ｅｘｏ）−Ｎ−［８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）メチル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で加熱した。１時間後、追加のＮＣＳ（３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに２時間５０℃に維持した。反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド、（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチジフェニルシリオキシ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｏｘｙ））ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［３．１．０］ｈｘａｎｅ−６−カルボキサミドおよび（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−５，７−ジクロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドの混合物（０．３０ｇ、８９％）を固体として得た。LCMS (ESI): M+H+ = 647.3, 681.2;
工程５：（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドおよび（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドおよび（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−５，７−ジクロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−７−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド、（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチジフェニルシリオキシ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｏｘｙ））ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［３．１．０］ｈｘａｎｅ−６−カルボキサミドおよび（ｅｘｏ）−Ｎ−（８−アミノ−５，７−ジクロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（０．３０ｇ）の混合物に、ＴＢＡＦ（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、反応物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３つの生成物を得た。化合物２２４：1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.59 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H). LCMS (ESI): RT(分) =2.236, [M+H]+ = 409.1, 方法 = K. 化合物225: 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.70 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H). LCMS (ESI): RT(分) =1.029, [M+H]+ = 409.2, 方法 = K. 化合物226: 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.79 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.92 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H). LCMS (ESI): RT(分) =1.205, [M+H]+ = 443.1, 方法 = L.
実施例１３３：
１−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−３−（シクロプロピルメチル）尿素（化合物２９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（４ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（１．１４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１８．１９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 445.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−（８−クロロ−７−フルオロ−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０６．６８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（１３５．９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を後処理することなく次の工程で直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 610.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−３−（シクロプロピルメチルカルバモイルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの溶液に、シクロプロパンメチルアミン（３４．９８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（７７．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８カラム、４０分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０〜８０％）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−３−（シクロプロピルメチルカルバモイルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 542.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−（シクロプロピルメチル）尿素（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５３．９２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（７４．９６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（７７．７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.
工程５：１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−（シクロプロピルメチル）尿素

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（シクロプロピルメチルカルバモイルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＣＨ３ＣＮ＝３０％Ｂ〜５０％Ｂ；２５ｍＬ／分）により精製して、１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−（シクロプロピルメチル）尿素（４９．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS （ESI） [M+H]+= 423. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.21 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.48 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.11-1.08 (m, 1H), 0.58 -0.50 (m, 2H), 0.29-0.27 (m, 2H).
実施例１３４：
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物９）；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１０）；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１１）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（８−クロロ−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（９０８．０９ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３分間撹拌した。オキシ塩化リン（１．１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 621.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６．６ｇ、５６．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４６６．５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（４８３．２７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６７ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 702.
工程３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨ１０に調整した。粗生成物を、以下の条件、すなわち：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ〜４７％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．１３分の分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドの異性体の混合物（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 502.混合物をキラルＳＦＣにより４つの異性体に分離した（異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物９：黄色固体として（２８．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）。保持時間：２．４０１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 502; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.93 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.86-1.43 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H).化合物１０：黄色固体として（２２．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）。保持時間：２．０９０分（修復キラル（Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｃｈｉｒａｌ）ＩＡ、０．４６×１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 502; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.35-2.12 (m, 2H), 1.93 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.84-1.38 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H).化合物１２：黄色固体として（８９．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。保持時間：４．１５分（修復キラルＩＡ、０．４６×１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 502; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.17 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).化合物１１：黄色固体として（１１３．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。保持時間：２．６６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 502; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H) 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.17 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例１３５：
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（推定）（化合物３６）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（推定）（化合物３５）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（推定）（化合物３４）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（推定）（化合物３３）
工程１：エチルジフェニルスルファニウムテトラフルオロボラヌイド

ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中のＡｇＢＦ４（３７．４８ｇ、１９２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（３０ｇ、１９２．３５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。フェニルスルファニル）ベンゼン（１０６．９２ｇ、５７３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／エーテル（１／１）で洗浄して、エチルジフェニルスルファニウムテトラフルオロボラヌイド（２５ｇ、１１６．２８ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 215.
工程２：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート

ジクロロメタン（２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中のエチル（ジフェニル）スルホニウム（１．５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（５５０ｍｇ、クルード）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 237.
工程３：（＋／−）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート

ジクロロメタン（３ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（５００ｍｇ、クルード）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣｌ）により精製して、ピラゾールがカルボン酸に対してトランスである２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸の４つの立体異性体の混合物（１８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 181.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（１８２．２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２０分間撹拌した。オキシ塩化リン（３０９．５１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 607.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．４３ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４３．２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１４８．６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９０２．１５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 688.
工程６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［（１Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；７分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ＝２０％〜５０％）により精製して、混合物（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、４つの異性体を得た（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３３：黄色固体として（２７．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）。保持時間：３．９２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 488.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.37(m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物３４：黄色固体として（２６．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）。保持時間：５．７３６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 488.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.37(m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物３５：黄色固体として（７２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。保持時間：７．０６３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 488.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s 1H), 7.29 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.38-3.37 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.67-1.54 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物３６：黄色固体として（８０．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。保持時間：９．１６７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 488.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s 1H), 7.29 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.38-3.37 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.67-1.54 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例１３６：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン
（化合物２３３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（４ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（１．１４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１８．１９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１０４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 517.24.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５５２．４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（４８．８２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（５０．６３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３０．４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 717.8.
工程４：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、次いでメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ９に調整した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＡＮ＝９％Ｂ〜３０％Ｂ；２５ｍＬ／分）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 517.24. 1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.48 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１３７：
１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−［（１Ｒ）−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］尿素（化合物１１１）および
１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−［（１Ｓ）−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］尿素（化合物１１２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチルカルバモイルアミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル７−（８−クロロ−７−フルオロ−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１３３（化合物２９）について記載したものと類似の様式で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 596.1.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチルカルバモイルアミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート

標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル７−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチルカルバモイルアミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１３３（化合物２９）について記載したものと類似の様式で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 677.3.
工程４：１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−［（１Ｒ）−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］尿素（化合物１１１）および１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−［（１Ｓ）−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］尿素（化合物１１２）

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチルカルバモイルアミノ］−６−イソキノリル］−８−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、次いでメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ８に調整した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、１９×１５０ｍｍ；９分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＡＣＮ＝５％Ｂ〜４５％Ｂ）およびキラル−ＨＰＬＣにより精製して、２つの光学異性体を得た：化合物１１１：黄色固体として１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−［（１Ｒ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］尿素（推定）（２０．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）。Ｒｔ＝２．６３４分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×１５ｃｍ；３μｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.2; 1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.21 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.08-5.02(m, 1H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).化合物１１２：黄色固体として１−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−イソキノリル］−３−［１（Ｓ）−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］尿素（２０．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）。Ｒｔ＝３．５４４（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×１５ｃｍ、３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、１．０ｍｌ／分）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.2; 1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.21 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.08-5.02(m, 1H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１３８：
２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物２３４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５，５−ジメチル−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６６．３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−アミノ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（５８．５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４１．５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６７．５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１２０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（５，５−ジメチル−７−オキソ−６，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =761.
工程２：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５，５，６−トリメチル−７−オキソ−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ９に調整した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＦＡ）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 461.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 3H), 6.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.04 (s, 1H, 5.41 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.96 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H).
実施例１３９：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５，５，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２３５）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５，５，６−トリメチル−７−オキソ−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６５．２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−アミノ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（５８．５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４１．５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６７．５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５，５，６−トリメチル−７−オキソ−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 775.
工程２：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸

ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５，５，６−トリメチル−７−オキソ−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ９に調整した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＦＡ）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−５，５，６−トリメチル−４，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸（３０．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 475; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70-6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
実施例１４０：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２３９）、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２３７）、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２３８）、および
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２３６）
工程１：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチルシクロプロパンカルボキシレート

標題化合物は、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシ）ブタ−２−エノエートを使用して、実施例１３５（化合物３６）について記載したものと類似の様式で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 277.
工程２：ｔｒａｎｓ−２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチルシクロプロパンカルボン酸

標題化合物は、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチルシクロプロパンカルボキシレートを使用して、実施例１３５（化合物３６）について記載したものと類似の様式で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 221.
工程３：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−［［２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート

標題化合物は、ｔｒａｎｓ−２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例１３５（化合物３６）について記載したものと類似の様式で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 705.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−［［ｔｒａｎｓ−２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート

標題化合物は、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−［［２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを使用して、実施例１３５（化合物３６）について記載したものと類似の様式で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 786.
工程５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

メタノール（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−［［２−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９７９．７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、２５℃で３６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を有色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 696.
工程６：ｔｒａｎｓ−［２−［［６−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−３−ピリジル］−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−イソキノリル］カルバモイル］−３−メチル−シクロプロピル］メチルメタンスルホネート

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９５．９７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１８７．５６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−［２−［［６−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−３−ピリジル］−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−イソキノリル］カルバモイル］−３−メチル−シクロプロピル］メチルメタンスルホネート（４５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 774.
工程７：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［２−（シアノメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−［２−［［６−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチル−３−ピリジル］−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−イソキノリル］カルバモイル］−３−メチル−シクロプロピル］メチルメタンスルホネート（４５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１１３．３９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を硫酸第一鉄の溶液でクエンチし、次いで酢酸エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［２−（シアノメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 705.
工程８：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
標題化合物は、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［２−（シアノメチル）−３−メチル−シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３５（化合物３６）について記載したものと類似の様式で調製した。混合物をキラルＳＦＣ分離により精製して、４つの異性体を得た（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのシアノメチル；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物２３６：黄色固体として（１４．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）。保持時間：８．９３１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９５：５；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 405.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.82-2.59 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.34 (dt, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物２３７：黄色固体として（１４．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）。保持時間：１０．６７８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝９５：５；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 405.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.82-2.59 (m, 2H), 2.06 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.34 (dt, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物２３８：黄色固体として（１５．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）。保持時間：４．１８５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 405.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.86-2.58 (m, 2H), 1.89 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.76 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).化合物２３９：黄色固体として（１５．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）。保持時間：６．０３７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 405.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.86-2.58 (m, 2H), 1.89 (d, J = 1.5 H.
実施例１４１：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２４０）
工程１：２−メトキシ−３−ピリジル）メタノール

２−メトキシニコチン酸（２００．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）（４ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中にて０℃で撹拌した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応物をメタノール（２ｍＬ）によりクエンチした。溶媒を真空下で濃縮して、２−メトキシ−３−ピリジル）メタノール（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 139.2.
工程２：３−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２−メトキシ−３−ピリジル）メタノール（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．５６ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５ ９５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 157.6.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−６−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中の（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）ボロン酸（８６．９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−２−メトキシ−ピリジン（４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６５．２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−６−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 589.7.
工程４：２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−６−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で０．５時間撹拌した。残留物をＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 476.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.95-5.88 (m, 3H), 4.96 (s, 2H),4.61-4.57(m, 1H) 3.78 (s, 4H), 2.99 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１４２：
Ｎ−（８−アミノ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）エタンスルホンアミド（化合物２４１）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−８−クロロイソキノリン−６−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−イソキノリン−３−アミン（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１３．６５ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（８０３．８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８９７．８３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．３３ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）カルバメート（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 294.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（８−クロロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノ−８−クロロ−６−イソキノリル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（３４８．８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２４７．１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］カルバメート（２７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.
工程３：２−（（６−アミノ−８−クロロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ４ＣＯ３）により精製して、２−［（６−アミノ−８−クロロ−３−イソキノリル）アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を灰色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 385.
工程４：Ｎ−（８−クロロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）エタンスルホンアミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−［（６−アミノ−８−クロロ−３−イソキノリル）アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６２．４３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（２００．４６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮した。次いで、水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５００ｍｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ４ＣＯ３）により精製して、Ｎ−［８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］エタンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（エチルスルホンアミド）−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］エタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４９１．２２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（６９．４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（７１．９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６４．０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（エチルスルホニルアミノ）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 558.
工程６：Ｎ−（８−アミノ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）エタンスルホンアミド

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（エチルスルホニルアミノ）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。残留物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。粗生成物を、（ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＡＣＮ（５％〜７０％）；２５ｍＬ／分）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［８−アミノ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］エタンスルホンアミド；ギ酸（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 458; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１４３：
５−（８−アミノ−７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−エチルオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物２４２）
工程１：４−エチル−３Ｈ−オキサゾール−２−オン

ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のシアン酸カリウム（６．０ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシブタン−２−オン（３．０ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３．０ｍＬ、３４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４−エチル−３Ｈ−オキサゾール−２−オン（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 114.
工程２：４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン

水素化ナトリウム（５７９．５２ｍｇ、純度６０％、２５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−エチル−３Ｈ−オキサゾール−２−オン（１．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（３．１４ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ 水（１０ｍｍｏｌ／ｌ重炭酸ナトリウム）／ＡＣＮ（６０／４０）により精製して、４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン（２．１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 234.
工程３：５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（２８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン（２０７．５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４９．８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９．０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２２．６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４５．６１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、水（重炭酸ナトリウム１０ｍｍｏｌ／Ｌ）／ＡＣＮ（３０／７０）で溶出する逆カラム（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 428.
工程４：５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１７１．７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１０８．８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２１．５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１４．３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン（１５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =619.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−オキサゾール−５−イル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］オキサゾール−２−オン（１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７３２．３２ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（５１．８３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４０．２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２４４．８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−オキサゾール−５−イル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =700.
工程６：５−［８−アミノ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−３Ｈ−オキサゾール−２−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［４−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−オキサゾール−５−イル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４８時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ×３０ｍｍ×１５０ｍｍ；６．０３分で水（重炭酸ナトリウム１０ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＡＣＮ（１５％〜５０％）］により精製して、５−［８−アミノ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−３Ｈ−オキサゾール−２−オン（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =480; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.13 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 9H).
実施例１４４：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２４３）
工程１：４−クロロ−５−ヨード−ピリジン−３−アミン

ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−５−ニトロ−ピリジン（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（７．４ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）および塩化第一スズ（８．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、４−クロロ−５−ヨード−ピリジン−３−アミン（８００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 254.5.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４−クロロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

窒素下で、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−ピリジン−３−アミン（７４．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２３．８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液。得られた溶液を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４−クロロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H]+ =595.1.
工程３：２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４−クロロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。残留物をＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（１２．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 495.2. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.63-4.51 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１４５：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２４４）
工程１：（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）メタノール

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のトリブチルスタンニルメタノール（３．９８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で６０時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）メタノール（５５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 227.
工程２：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）メタノール（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２６４．１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１３．５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ ＰｄＧ３（３０１．４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を１２０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 418.
工程３：２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（７０．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を有色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 436.
工程４：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−メチル−２−ピペラジノン（２６．１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１８．３４ｍｇ、純度６０％、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 514.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３１４．５３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８．５３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９．２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（１１６．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］−８−イソキノリル］カルバメート（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 595.
工程６：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］−８−イソキノリル］カルバメート（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝７％〜１５％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−［（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 495.3; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.66-4.50 (m, 3H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88-2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１４６：
５−（８−アミノ−７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリミジン−２−カルボキサミド（化合物２４５）
工程１：５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル

ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１０６２．８６ｍｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロオクタントリエチレンジアミン（３２３．９２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。ジメチルスルホキシド中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（３．０ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１２時間撹拌した。反応物を水中の硫酸第一鉄でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル（７００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 198.0.
工程２：５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸

水（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６０６ｍｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ２に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。LC0MS (ESI) [M+H]+ = 217.0.
工程３：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（３１１．５８ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３７７．６６ｍｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２６２８．０８ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 244.1.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−メチル−ピリミジン−５−イル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−ピリミジン−２−カルボキサミド（４７．６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、テラキス（ｔｅｒａｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．５６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、重炭酸ナトリウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）／ＡＣＮ（７０／３０）で溶出する逆カラム（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−メチル−ピリミジン−５−イル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 631.7.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−メチル−ピリミジン−５−イル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［２−（ジメチルカルバモイル）−４−メチル−ピリミジン−５−イル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、５−（８−アミノ−７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリミジン−２−カルボキサミド（９．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 532.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.56-4.58 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１４７：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２４６）
工程１：３−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（３．０ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）、メタノール（４．６８ｍＬ）および炭酸カリウム（３．４９ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（２／９８）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + =233.0.
工程２：［ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（４−メトキシ−５−ニトロ−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中の［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリルボロン酸（１０２．９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン（７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７．３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２．３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ／水（７０％）で溶出するＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（４−メトキシ−５−ニトロ−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + =620.6.
工程３：［ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４−メトキシ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（４−メトキシ−５−ニトロ−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）］の混合物を、２５℃で撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ／水（６０％）で溶出するＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４−メトキシ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 590.6.
工程４：２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４−メトキシ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。残留物をＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（６．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 491.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１４８：
６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−７−フルオロイソキノリン−３，８−ジアミン（化合物２４７）
工程１：２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン（５３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 246.1.
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−チオン（１．２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．２５ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２．６９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル 水中０．０５％ＴＦＡ）により精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 245.2.
工程３：８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン

酢酸（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−アミン（４２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および塩酸（０．３１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、水（０．０５％２，２，２−トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（８５／１５）で溶出する逆相カラムにより精製して、８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 253.1.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−アミノ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３４８９．２７ｍｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２０５．７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１５９．８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７２．２２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、水中重炭酸ナトリウム（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）／アセトニトリル（４０／６０）で溶出する逆カラム（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−アミノ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 583.7.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［３−アミノ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン（２４９．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｐｈｏｓＧ３（１４５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｏｐｈｏｓ（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４２１．２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）］の溶液を１２０℃で１時間。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 755.8.
工程６：６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−７−フルオロイソキノリン−３，８−ジアミン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。残留物を、水（０．０５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ（８５／１５）で溶出する逆相カラムにより精製して、６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）−７−フルオロイソキノリン−３，８−ジアミン（１９．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 456.2 . 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
実施例１４９：
２−（（６−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−８−アミノ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２４９）
工程１：２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（７０．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 436.
工程２：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４０．６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８６．７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 518.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４７４．３３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７．９７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２９．０３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（１７６．２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−８−イソキノリル］カルバメート（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 599.
工程４：２−（（６−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−８−アミノ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（４ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−８−イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜６％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（９．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499.3; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１５０：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−オン（化合物２５０）
工程１：２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（９７５．８６ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート（１．２９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 254.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−ブロモ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．８６ｇ、純度６０％、４６．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート（８．０ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−ブロモ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 318.
工程３：メチル２−［４−ブロモ−１−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−ブロモ−２−メチル−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（２．８３ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（７．５４ｍＬ、１５．０８ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）を−７０℃で添加した。得られた溶液を−７０℃〜−３０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ３）により精製して、メチル２−［４−ブロモ−１−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 376.
工程４：メチル２−［４−ブロモ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のメチル２−［４−ブロモ−１−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、メチル２−［４−ブロモ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 276.
工程５：２−ブロモ−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン

メタノール（１０ｍＬ）中のメチル２−［４−ブロモ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］イミダゾール−２−イル］アセテート（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１４．４２ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ３）により精製して、２−ブロモ−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 244.
工程６：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン

１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−ブロモ−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（４７．１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓＧ３（６９．９７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４９．６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００．３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ４ＣＯ３）により精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン（５．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 451.
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（（７−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．７９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０５．５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１０９．５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（６６５．１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を９０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（７−メチル−８−オキソ−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 532.
工程８：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（７−メチル−８−オキソ−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝７％〜１０％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−７−メチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−オン（２ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 432.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
実施例１５１：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド（化合物２５２）
工程１：エチル２−（クロロメチルスルファニル）アセテート

テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．８３ｇ、純度６０％、１４５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メルカプト酢酸エチル（１７．５ｇ、１４５．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ブロモクロロメタン（９４．２１ｇ、７２８．１４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を真空中で蒸留して、エチル２−（クロロメチルスルファニル）アセテート（１４ｇ、８３．０２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。GCMS = 168.
工程２：メチル５−ブロモ−２−［（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）スルファニルメチル］ピラゾール−３−カルボキシレート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、エチル２−（クロロメチルスルファニル）アセテート（１．３６ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムヨージド（１３４．９９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−ブロモ−２−［（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）スルファニルメチル］ピラゾール−３−カルボキシレート（１．８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 337.
工程３：メチル２−ブロモ−４−オキソ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−５−カルボキシレート

メタノール（１０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−［（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）スルファニルメチル］ピラゾール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメチレート（０．５５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸でｐＨ８に調整した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−ブロモ−４−オキソ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−５−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 291.
工程４：２−ブロモ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−４−オン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−４−オキソ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−５−カルボキシレート（１．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および濃硫酸（４９．３７ｇ、７５．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（１０％）でｐＨ６に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、２−ブロモ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−４−オン（９００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 233.
工程５：Ｎ−［（Ｚ）−（２−ブロモ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−４−イリデン）アミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド

メタノール（３ｍＬ）中の２−ブロモ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３９．９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。固体を石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−［（Ｚ）−（２−ブロモ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−４−イリデン）アミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 401.
工程６：２−ブロモ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［（Ｚ）−（２−ブロモ−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−４−イリデン）アミノ］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−ブロモ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン（２０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 219.
工程７：２−ブロモ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（６１２．３２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣｌ）により精製して、２−ブロモ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 251.
工程８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド（１４９．７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１０２．８９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１５．１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（４８６．１１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 673.
工程９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３３９．３６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１９．９９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０．７４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（１２５．９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を９０℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 754.
工程１０：６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−Ｎ３−（６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）−７−フルオロ−イソキノリン−３，８−ジアミン

ジクロロメタン（２ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチルアミノ）−３−［（６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５３．９８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝３％〜１５％Ｂ）により精製して、６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−Ｎ３−（６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）−７−フルオロ−イソキノリン−３，８−ジアミン（５．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 454.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
実施例１５２：
２−（（８−アミノ−６−シクロプロピル−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−シクロプロピル−７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）イソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４１．８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６．２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（８４．０１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−シクロプロピル−７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）イソキノリン−８−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.
工程２：２−［（８−アミノ−６−シクロプロピル−７−フルオロ−３−イソキノリル）アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−シクロプロピル−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；１０分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＣＨ３ＣＮ＝３３％〜５０％Ｂ）により精製して、２−［（８−アミノ−６−シクロプロピル−７−フルオロ−３−イソキノリル）アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 409.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.64-4.53 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H).
実施例１５３および実施例１５４：
２−（（８−アミノ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５４）および２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（２−イソプロポキシ−４−メチルピリミジン−５−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５５）
工程１：５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチルピリミジン

水素化ナトリウム（５５０ｍｇ、純度６０％、１３．７５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−プロパノール（１．７５ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）の溶液中に０℃にてバッチ式で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をブラインで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ジクロロメタン（２／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−ピリミジン（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 231.
工程２：２−イソプロポキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（２．０４３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−ピリミジン（３１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９４．３９ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ジクロロメタン（３／７）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−イソプロポキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 279.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−６−（２−イソプロポキシ−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−８−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１０１．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、テラキス（ｔｅｒａｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００．７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（２−イソプロポキシ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 619.およびｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 469.
工程４：２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（２−イソプロポキシ−４−メチルピリミジン−５−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５５）

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（２−イソプロポキシ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；８分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＡＣＮ（３２％〜６０％）；６０ｍＬ／分）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（２−イソプロポキシ−４−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（７．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 519.3; 1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.49-5.34 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.89-4.71 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程５：２−（（８−アミノ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５４）

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＡＣＮ（２５％〜５２％）；２５ｍＬ／分）により精製して、２−［（８−アミノ−７−フルオロ−３−イソキノリル）アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２．５ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 369.2; 1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.83-4.72 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１５５：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン６，６−ジオキシド（化合物２５６）
工程１：１−クロロ−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のイソプロピルアミン（１．１９ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０３ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロメタンスルホニルクロリド（１．５ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、１−クロロ−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド（１．１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。GCMS = 171.
工程２：メチル５−ブロモ−２−（イソプロピルスルファモイルメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート

１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）中の１−クロロ−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド（１３８１．５１ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で５時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）により精製して、メチル５−ブロモ−２−（イソプロピルスルファモイルメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 340.
工程３：１−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−（イソプロピルスルファモイルメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（３．５３ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチした。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、１−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 312.
工程４：２−ブロモ−５−イソプロピル−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン６，６−ジオキシド

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６７１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５１７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン６，６−ジオキシド（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =294.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−イソプロピル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３４２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−イソプロピル−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン６，６−ジオキシド（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５７．１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で６時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−イソプロピル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 716.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−イソプロピル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−イソプロピル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２９４．４２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−イソプロピル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 797.
工程７：６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−Ｎ３−（５−イソプロピル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン；ギ酸

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−イソプロピル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＦＡ）により精製して、６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−Ｎ３−（５−イソプロピル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン；ギ酸（１８．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 497; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
実施例１５６：
２−（（８−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５７）

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−ベンジルオキシ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。残留物をＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−（（８−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（１２．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 475.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.50-7.31 (m, 3H), 6.62-6.59 (m, 1H), 5.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H),5.25 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１５７：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５８）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−６−メチルイソキノリン−８−イル）カルバメート

［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１０１．７９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７．４６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７．１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−メチル−８−イソキノリル］カルバメート（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 483.
工程２：２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−メチル−８−イソキノリル］カルバメート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；１２分で水（０．１％ＦＡ）：ＡＣＮ（１０％〜２７％）：２５ｍＬ／分）により精製して、２−［（８−アミノ−７−フルオロ−６−メチル−３−イソキノリル）アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 383.2; 1HNMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.03 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.83-4.65 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.39 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１５８：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−６−メトキシイソキノリン−８−イル）カルバメート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２．７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（４３．９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−メトキシ−８−イソキノリル］カルバメート（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 499
工程２：２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−メトキシ−８−イソキノリル］カルバメート（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；９分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＡＣＮ（２０％〜４６％）：６０ｍＬ／分）により精製して、２−［（８−アミノ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−イソキノリル）アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１７．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS ( ESI) [M+H]+ = 399.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１５９：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２６０）
工程１：２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０４．７３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 436.
工程２：２−（（８−クロロ−７−フルオロ−６−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オンおよび２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［（２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−６−（クロロメチル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリジン−２−オン（９８．０８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６０．３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％塩酸）により精製して、２−（（８−クロロ−７−フルオロ−６−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［（２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 495.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−６−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９９．４７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（５．８６ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６．０８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（３６．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−６−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イソキノリン−８−イルカルバメート（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 576.
工程４：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（２−ピリジルオキシメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（３ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（２−ピリジルオキシメチル）−８−イソキノリル］カルバメート（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／重炭酸ナトリウム）：ＣＨ３ＣＮ＝３５％〜５５％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（２−ピリジルオキシメチル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３．４ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 476.2; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.20 (ddd, J = 5.1, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.1, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１６０：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２６１）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−［（２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［（２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６７３．７ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３９．７３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４１．２３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２５０．２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−［（２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−８−イソキノリル］カルバメート（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 576
工程２：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−［（２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−［（２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−８−イソキノリル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分間で水（１０ｍｍｏｌ／重炭酸ナトリウム）：ＣＨ３ＣＮ＝１３％〜４３％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−［（２−オキソ−１−ピリジル）メチル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２３．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 476.2; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 6.49-6.39 (m, 2H), 6.29 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.59 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１６１：
６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−（７，７−ジフルオロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）−７−フルオロイソキノリン−３，８−ジアミン（化合物２６２）
工程１：１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）ヘキサ−５−エン−２−オール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）、１，２−エポキシ−５−ヘキセン（４．３５ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．７８ｇ、６６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）ヘキサ−５−エン−２−オール（４．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 324.0.
工程２：２−ブロモ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍＬ）中の［１−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）ヘキサ−５−エン−２−オール（７．２ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１７０．０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５７０．０ｍｇ、６７．０４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（７１５５．３３ｍｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）］の混合物を、窒素下、９０℃で１２時間。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール（３．８ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 243.1.
工程３：２−ブロモ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＰの混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水中の重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オン（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 241.1.
工程４：２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノサルファートリフルオリド（８０１．３９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。混合物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI): [M+H]+ = 263.1.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（２１．２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（６５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄＧ３（４４．１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３１．２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２６．３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 685.1.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１７０．９９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１２．０９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９．３９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 765.8.
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチレン−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１０５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％）（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 767.8.
工程８：６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−（７，７−ジフルオロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）−７−フルオロイソキノリン−３，８−ジアミン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（７，７−ジフルオロ−４−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。残留物をＣ１８上でのラッシュ（ｌａｓｈ）クロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％ＦＡ）により精製して、６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ３−（７，７−ジフルオロ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）−７−フルオロイソキノリン−３，８−ジアミン（１９．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 486.2. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H),2.40-2.20(m, 2H) 1.99 (s, 3H), 1.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例１６２：
５−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−１−メチル−１，３−ジヒドロイソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（化合物２６３）
工程１：Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタンスルホンアミド

ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ピリジニルアミン（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．２９ｇ、９２．０２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（６．２９ｇ、５５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、水層を混合した。反応混合物を１２％塩酸溶液でｐＨ５に調整した。濾過後、固体を収集し、乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタンスルホンアミド（３ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =241.1.
工程２：Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタンスルホンアミド（３．５ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０１ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．９３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６．１８ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；３０分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ（５％〜７０％））により精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（３．５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を赤色油状物として得た。LC/MS (ESI): [M+H] + = 255.1.
工程３：５−クロロ−１−メチル−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド

ジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２．２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４１ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。濾過後、反応系を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；３０分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：メタノール（５％〜４５％））により精製して、５−クロロ−１−メチル−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（９００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 218.7.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（１−メチル−２，２−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−メチル−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１２３．４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０３．４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８６．１１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；３０分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：メタノール（５％〜７０％））により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（１−メチル−２，２−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 685.2.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（１−メチル−２，２−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の［ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（１−メチル−２，２−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン］（５／９５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（１−メチル−２，２−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 765.9.
工程６：［６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−Ｎ３−（１−メチル−２，２−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン

ジクロロメタン（１ｍＬ）中の［ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（１−メチル−２，２−ジオキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）によりクエンチした。溶媒を真空下で濃縮した。残留物をＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、５−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−１−メチル−１，３−ジヒドロイソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（１７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 466.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.94 (d, J = 1.4 Hz, 3H).
実施例１６３：
６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ３−（（４Ｓ，７Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン（化合物２６５）、
６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ３−（（４Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン（化合物２６６）、
６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ３−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン（化合物２６７）および
６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ３−（（４Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン（化合物２６８）
工程１：１−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキサ−５−エン−２−オール

アセトニトリル（２０ｍＬ）および２−（ブタ−３−エニル）オキシラン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、１−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキサ−５−エン−２−オール（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 323.
工程２：２−ブロモ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の１−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキサ−５−エン−２−オール（５．２ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３６１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．７ｇ、４８．４５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（５．２ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール（３．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 243.
工程３：２−ブロモ−７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン

ヨウ化メチル（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−７−オール（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）および酸化銀の混合物を、終夜還流させた。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（１．０２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 257.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−（８−クロロ−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン（１．０２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（７７４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−（８−クロロ−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を濃褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 679.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−（８−クロロ−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（２３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（２．９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１．１０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を濃褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 760.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート

メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１．１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酸化白金（１２０ｍｇ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（８００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 762.
工程７：６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ３−（（４Ｓ，７Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン、６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ３−（（４Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン、６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ３−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミンおよび６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ３−（（４Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン

ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（７−メトキシ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（８００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を逆ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；７分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ＝２０％〜５０％）により精製して、混合物（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。混合物をキラルＨＰＬＣにより分離して、４つの異性体を得た。化合物２６５：（５６．３ｍｇ）黄色固体。保持時間：６．０６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 15.2, 5.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.89-2.72 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H).化合物２６６：黄色固体として（４８．７ｍｇ）。保持時間：４．４６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.3.化合物２６８：黄色固体として（１７．８ｍｇ）。保持時間：６．５３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.0, 9.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.86-1.56 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 1H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).化合物２６７：黄色固体として（１７．８ｍｇ）。保持時間：１１．８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.3.
実施例１６４：
５−［８−アミノ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−１−エチル−ピラゾール−３−カルボニトリル（化合物２６９）
工程１：メチル５−ブロモ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキシレート

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（４．５ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−ブロモ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 233.1.
工程２：５−ブロモ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキサミド

水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、３０％）中のメチル５−ブロモ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮して、５−ブロモ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 218.1.
工程３：５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル

無水トリフルオロ酢酸（１．２７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５３ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）の溶液中に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜６０／０．０５％重炭酸ナトリウム）により精製して、５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 200.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−シアノ−２−エチル−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

２−メチル−２−プロパノール（０．８０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中の［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および重フッ化カリウム（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。５−ブロモ−１−エチル−ピラゾール−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、１００℃で４．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−シアノ−２−エチル−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（４５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 588.3.
工程５：５−［８−アミノ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−１−エチル−ピラゾール−３−カルボニトリル

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−シアノ−２−エチル−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をトリエチルアミンでｐＨ７に調整した。粗生成物を、以下の条件、すなわち：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム １９×１５０×５μｍ；移動相：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＡＣＮ（７分で４０〜５０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍの分取ＨＰＬＣにより精製した。５−［８−アミノ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−１−エチル−ピラゾール−３−カルボニトリル（１３．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 488.4; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１６５：
２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物２７０）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリメチル酢酸（１１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５５／０．０５％重炭酸ナトリウム）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 418.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４５５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ３（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 609.2.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．５６ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜６０／０．０５％重炭酸ナトリウム）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 690.3.
工程４：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をトリエチルアミンでｐＨ７に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム １９×１５０×５ｕｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＡＣＮ（７分で２０〜３０％）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１７．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 490.3. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.75 (s, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１６６：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン７，７−ジオキシド（化合物２７１）
工程１：２−ブロモ−６，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン７，７−ジオキシド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の１−（アリルスルホニルメチル）−３，５−ジブロモ−ピラゾール（２．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１１ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（５３０．２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（６／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン７，７−ジオキシド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 263.2.
工程２：２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン７，７−ジオキシド

メタノール（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−６，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン７，７−ジオキシド（２００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、酸化白金（ｐｌａｔｉｎｉｕｍ ｏｘｉｄｅ）（１７．２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および酢酸（９．１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（２ａｔｍ）下、２０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８シリカゲル；２０分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＭｅＯＨ＝９５％〜６０％）により精製して、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン７，７−ジオキシド（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS45 (ESI) [M+H]+ = 265.3.
工程３：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（７，７−ジオキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン７，７−ジオキシド（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９０．１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３４．７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４５３．７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８シリカゲル；２０分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＭｅＯＨ＝９５％〜３５％）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（７，７−ジオキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 687.3.
工程４：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（７，７−ジオキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（７，７−ジオキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４２５．６５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２２．５９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１５．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３７．２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（７，７−ジオキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 768.4.
工程５：６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−Ｎ３−（７，７−ジオキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン−２−イル）−７−フルオロ−イソキノリン−３，８−ジアミン

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（７，７−ジオキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）で１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；４５分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＣＨ３ＣＮ＝９５％〜３５％）により精製して、６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−Ｎ３−（７，７−ジオキソ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアゼピン−２−イル）−７−フルオロ−イソキノリン−３，８−ジアミン（１０．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 468.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.73-5.45 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 5H).
実施例１６７：
２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸（化合物２７２）
工程１：４−ヨード−２−メトキシ−５−メチル−ピリジン

メタノール（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびメタノール中ナトリウムメタノレート（５０ｍＬ、３０％）の溶液を、８０℃で２．５時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ヨード−２−メトキシ−５−メチル−ピリジン（３．７ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 250.
工程２：（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）ボロン酸

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ヨード−２−メトキシ−５−メチル−ピリジン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（０．８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。トリイソプロポキシボラン（１ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）ボロン酸（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 168.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）ボロン酸（５４．１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネート（１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１．８７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９．２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１：９）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 590.
工程４：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸

アセトニトリル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（２−メトキシ−５−メチル−４−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（１２２．１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；１０分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝１３％〜２４％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸（１１．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 476.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89-11.19 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.66-4.55 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.04-2.94 (s, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１６８：
２−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２７３）
工程１：メチル２−（３−ブロモ−５−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート

メタノール（１０ｍＬ）中のメチル２−［５−（２−アミノエチル）−３−ブロモ−ピラゾール−１−イル］アセテート（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびイソブチレンオキシド（２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を精製することなく次の工程で直接使用する。LCMS (ESI) [M+H]+ = 334.
工程２：２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

メタノール（５０ｍＬ）中のメチル２−［３−ブロモ−５−［２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ］エチル］ピラゾール−１−イル］アセテート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０４．４１ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 302.
工程３：２−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２５２．０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１４３．８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６０．９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７９．８３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／９）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１１７３．８５ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（６９．１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（７１．７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３５．５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／９）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 590.
工程５：２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物（ｍｉｘｔｕｒｅｔ）を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＣＨ３ＣＮ＝２０％〜４５％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１４．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 490.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.15-3.07 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.06 (s, 6H).
実施例１６９：
（Ｒ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２７４）および（Ｓ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２７５）
工程１：メチル４−ブロモ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート

テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中のエチル５−ブロモニコチメート（ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｍａｔｅ）（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２３．９ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２．５Ｍ）を−７８℃で５分間かけて滴下した。得られた暗赤色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中のアクリル酸メチル（４．９ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分間かけて添加した。反応物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌した。次いで、１０％酢酸水溶液（４３．５ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）を添加し（４〜５のｐＨを得た）、反応物を室温に昇温させた。得られた溶液を真空下で濃縮して、メチル４−ブロモ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（５．３８ｇ、クルード）を暗緑色非晶質（ａｍｐｏｒｐｈｏｕｓ）固体として得た。LCMS (ESI) [M+H+] = 270, 272
工程２：４−ブロモ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン

４−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オレート（５．３８ｇ、クルード）を６Ｍ塩酸水溶液（５４ｍＬ）に溶解し、１．５時間加熱還流した。反応物を氷／水中で冷却し、次いで水酸化カリウム（６ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ９に調整した。得られた溶液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン（０．６９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を桃色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 212, 214.
工程３：４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール

エタノール（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オン（０．６９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（５８０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 214, 216.
工程４：４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オール（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４０８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン（８２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 452, 454.
工程５：７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イルボロン酸

圧力管に、１，４−ジオキサン中の４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆ＨＰＬＣにより精製して、７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イルボロン酸（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 418.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）イソキノリン−８−イルカルバメート

圧力管に、１，４−ジオキサン中の７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）イソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を逆ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）イソキノリン−８−イルカルバメート（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 840.
工程７：２−（８−アミノ−６−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）イソキノリン−８−イルカルバメート（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮して、２−（８−アミノ−６−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。残留物を次の工程に直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 740.
工程８：（Ｒ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１ｍＬ）中の２−（８−アミノ−６−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；３０分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ＝２０％〜５０％）により精製して、ラセミ生成物（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ラセミ生成物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、２つの異性体を得た：化合物２７５：白色固体として（７．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。保持時間：２．６８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 502.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.03-2.71 (m, 4H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).化合物２７４：白色固体として（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）。保持時間：３．７３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．３％ＩＰアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）。
実施例１７０：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン６，６−ジオキシド（化合物２７６）
工程１：メチル５−ブロモ−２−（メチルスルファモイルメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート

１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（９１．７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３４．６３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−ブロモ−２−（メチルスルファモイルメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 312.
工程２：１−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−（メチルスルファモイルメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチした。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、１−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 284.
工程３：２−ブロモ−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン６，６−ジオキシド

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３７０．２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で５分間撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８４．３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン６，６−ジオキシド（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 266.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３２１．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン６，６−ジオキシド（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１３２．２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１４７．６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６２４．７６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 688.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３４０．４７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３０．０８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３３．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４２．１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 769.
工程６：６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−Ｎ３−（５−メチル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ９に調整した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−Ｎ３−（５−メチル−６，６−ジオキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン（５５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 469; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.65-6.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
実施例１７１：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（オキセタン−３−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２７７）
工程１：２−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７９．９８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで５分間撹拌した。３−（ヨードメチル）オキセタン（３４４．２６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２５℃で１時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１９２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 300.3.
工程２：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［６−（オキセタン−３−イルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート


１，４−ジオキサン（１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２１４．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（オキセタン−３−イルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１９２．０１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（８８．２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９８．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３４７．５７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［６−（オキセタン−３−イルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２３１．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS15 (ESI) [M+H]+ = 722.3.
工程３：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［６−メチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［６−（オキセタン−３−イルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２３１．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９３６．７８ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（６６．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６８．６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（２６１．０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応溶液を９０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［６−（オキセタン−３−イルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１０５．４ｍｇ、０．１３１３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 803.3.
工程４：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（オキセタン−３−イルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

オキシジベンゼン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［６−（オキセタン−３−イルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で３時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ×５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）／ＡＣＮ＝１５％〜３０％）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（オキセタン−３−イルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４．６ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 503.3. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
実施例１７２：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２７８）
工程１：２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロ−ピリジン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．２８ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３８ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 295.
工程２：８−クロロ−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．３７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２６．９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４１．３７ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（７８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 363.
工程３：２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５６．４８ｍｇ、純度６０％、６．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（２．０９ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 294.
工程４：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２９１．８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１７１．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９１．２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７４．０４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で７時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 576.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４２７．１６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３０．１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３１．２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３７．７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 657.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−アミノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（（６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−８−イル）カルバメート

メタノール（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−（６−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（１ａｔｍ）下、２５℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−アミノ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−３−（（６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−７−フルオロイソキノリン−８−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 627.
工程７：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−６−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−６−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−８−イソキノリル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＡＣＮ（３０％〜４５％））により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−６−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１．８ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を暗黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 527.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.29-5.89 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.93 (m, 6H), 3.80 (s, 1H), 3.06 (m, 2H), 1.95 (d, J = 1.6 Hz, 3H).
実施例１７３：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２７９）、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２８０）、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２８１）、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物２８２）、
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１２０）および
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１２１）
工程１：ジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸銀（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨードプロパン（１．７５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）およびジフェニルスルフィド（５．７６ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン−エーテルで洗浄して、ジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 229.
工程２：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート

１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中のジフェニル（プロピル）スルホニウムテトラフルオロボレート（１．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（５．５４ｍｌ、１１．０９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（３３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃〜２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ピラゾールがエステルに対してトランスである４つの立体異性体の混合物としてのｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 251.
工程３：ｔｒａｎｓ−２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＨＣｌ）により精製して、ｔｒａｎｓ−２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 195.
工程４：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（６７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（３３８．８６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の溶液に、オキシ塩化リン（４１０．６６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで水によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（９００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 679.
工程５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１．３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５．６１ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３９６．２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４１０．３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 760.
工程６：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［２−エチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１．０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＡＣＮ（２２％〜４０％））の分取ＨＰＬＣにより精製して、６つの異性体生成物の混合物（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより精製して、６つの異性体を得た。エチルシクロプロパン含有異性体（化合物２７９〜２８２）のシクロプロパン立体化学（アミドに対してトランスのピラゾール；エチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物２７９：黄色固体として（４７．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）。保持時間：６．０３６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；２ｍｌ／分）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 460.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.73 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.62-1.45 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.89 (m, 3H).化合物２８０：黄色固体として（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）。保持時間：７．５５９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；２ｍｌ／分）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 460.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.62-1.43 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.89 (m, 3H).化合物２８１：黄色固体として（１３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）。保持時間：４．９８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；２ｍｌ／分）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 460.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.83-1.42 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).化合物２８２：黄色固体として（１０．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）。保持時間：３．８４７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；２ｍｌ／分）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 460.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.83-1.42 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).化合物１２０：黄色固体としてのＮ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］−２，２−ジメチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）。保持時間：６．３１２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；２ｍｌ／分）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 460.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).化合物１２１：黄色固体としてのＮ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］−２，２−ジメチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）。保持時間：５．１６６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；２ｍｌ／分）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 460.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
実施例１７４：
２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−シクロプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物２８３）
工程１：［２−ブロモ−６−シクロプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（４４８．０６ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４００．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５６７．９７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２６．８２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０６．０３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、酸素下、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（２／９８）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−ブロモ−６−シクロプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) [M+H]+ = 270.1
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−シクロプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−シクロプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（８０．２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７５．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７９．８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−シクロプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 692.2.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−シクロプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８１２．８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−シクロプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（４８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−シクロプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１６０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 772.9
工程４：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−シクロプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−シクロプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィーによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−シクロプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 472.5; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H).
実施例１７５：
２−［［８−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物２８４）
工程１：８−ブロモ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−４−ピリジノール（５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（３．２５ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．０ｇ、７９．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−ブロモ−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（３．５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 229.
工程２：８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−３−オン（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、メタノール（５ｍＬ）および塩酸（５ｍＬ、１２ｍｏｌ／Ｌ）の溶液に６０℃で５時間滴下した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 215.0.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシレート

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン（１．１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシレート（７７０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+= 315.2.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．８ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３２７．８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 362.2.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）ボロン酸（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネート（１１１．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．３３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５．５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［ｔｅｒｔ−ブチル８−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。
工程６：２−［［８−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［［８−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１０．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 502.5. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (s, 1H),4.98 (s, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１７６：
２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−エチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物２８６）
工程１：３−ブロモ−４−ヨード−５−ニトロ−ピリジン

アセトニトリル（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７０ｇ、４２２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−４−ヨード−５−ニトロ−ピリジン（６．５ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =328.7.
工程２：３−ブロモ−５−ニトロ−４−ビニル−ピリジン

１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヨード−５−ニトロ−ピリジン（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（２．６ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．８ｇ、４５．２８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３日間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−ニトロ−４−ビニル−ピリジン（２．８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 229.
工程３：５−ブロモ−４−エチル−ピリジン−３−アミン

メタノール（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−４−ビニル−ピリジン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、二酸化白金（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（５滴）の混合物を、水素下、２０℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−エチル−ピリジン−３−アミン（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 201.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート

テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−４−エチル−ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、シール管内にて９０℃で２時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 401.
工程５：［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−エチル−３−ピリジル］ボロン酸

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−４−エチル−３−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜７０／０．０５％重炭酸ナトリウム）により精製して、［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−エチル−３−ピリジル］ボロン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 367.3.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−エチルピリジン−３−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−エチル−３−ピリジル］ボロン酸（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／メタノール（４０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−エチルピリジン−３−イル）カルバメート（４６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 789.4.
工程７：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−エチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−エチル−３−ピリジル］カルバメート（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液をトリエチルアミンでｐＨ７に調整した。得られた溶液を、（ＸＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）／ＣＨ３ＣＮ＝２５％〜４５％）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−エチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 489.3. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.70 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.35-2.33(m, 2H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例１７７：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−４−エチル−４Ｈ，６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］チアゾール５，５−ジオキシド（化合物２８７）
工程１：３−（ブロモメチルスルファニル）プロパ−１−エン

トルエン（１１０ｍＬ）中のポリホルムアルデヒド（１６ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、２７０ｍＬの臭化水素（水溶液、４８％）を５分間かけて添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を４０℃に昇温し、アリルメルカプタン（４５ｇ、６０６．９６ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して２０分間かけて添加した。次いで、混合物を５０℃に加熱し、次いでさらに２時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、３−（ブロモメチルスルファニル）プロパ−１−エン（２０ｇ、クルード）を明黄色油状物として得た。GCMS (ESI) M =168.0.
工程２：１−（アリルスルファニルメチル）−３，５−ジブロモ−ピラゾール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．２２ｇ、８８．５５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．８２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチルスルファニル）プロパ−１−エン（２２．１９ｇ、１３２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（アリルスルファニルメチル）−３，５−ジブロモ−ピラゾール（１０ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =310.9.
工程３：１−（アリルスルホニルメチル）−３，５−ジブロモ−ピラゾール

ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の１−（アリルスルファニルメチル）−３，５−ジブロモ−ピラゾール（１０ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（１２．１３ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（アリルスルホニルメチル）−３，５−ジブロモ−ピラゾール（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =345.1.
工程４：２−ブロモ−４−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．４７ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２６４．４８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９７．６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−（アリルスルホニルメチル）−３，５−ジブロモ−ピラゾール（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 263.2.
工程５：２−ブロモ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド

メタノール（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２５２．７５ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８シリカゲル；３０分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＣＨ３ＣＮ＝７０％〜５％）により精製して、２−ブロモ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド（２８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =267.3.
工程６：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（４−メチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン６，６−ジオキシド（２３７．２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１２３．４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０３．４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９１．６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（Ｃ１８シリカゲル；３０分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＣＨ３ＣＮ＝７０％〜５％）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（４−メチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS45 (ESI) [M+H]+ =687.3.
工程７：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（４−メチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（４−メチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２１３．１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２６．３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１９．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（４−メチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 768.4.
工程８：６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−Ｎ３−（４−メチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミンギ酸塩

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（４−メチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５ｍｍ ５ｕｍＣ−００１３；７分で水中０．１％ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＝９３％〜６０％）により直接精製して、６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−Ｎ３−（４−メチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン−２−イル）イソキノリン−３，８−ジアミン（１．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 468.2; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.46-5.38 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.14-1.10 (m, 3H).
実施例１７８：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オンギ酸塩（化合物２８８）
工程１：２−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（７９．９８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で５分間撹拌した。次いで、（ヨードメチル）シクロプロパン（３１６．４４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 284.1.
工程２：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１８０．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（８７．６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９７．９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（３４５．１４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 706.4
工程３：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９３３．１１ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（６５．９５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６８．３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（２５９．６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を橙色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =787.2.
工程４：２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン；ギ酸

ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［６−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ８に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；１０分で水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５％〜１８％））により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（シクロプロピルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸（１３．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 487.3; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.98(s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.01 (s, 1H), 0.48-0.44 (m, 2H), 0.29 (m, 2H).
実施例１７９：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン；ギ酸（化合物２８９）
工程１：３−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−ピリジン

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−オール（２１３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５２．１１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、純度６０％）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ブロモメチルメチルエーテル（１６９．８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチした（ｑｕｅｎｃｅｄ）。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−ピリジン（１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 232
工程２：［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］ボロン酸

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−ピリジン（７１４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９０４ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］ボロン酸（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 198.
工程３：８−クロロ−７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］ボロン酸（２７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］イソキノリン−３−アミン（１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 348.
工程４：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］イソキノリン−３−アミン（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１４２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =511.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２８６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１５．７４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =592.
工程６：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−［５−（メトキシメトキシ）−４−メチル−３−ピリジル］−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および塩酸（０．１７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ８に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｎｍ ５ｕｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝５％〜１９％）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸（１．４ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 448. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.92(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3 H), 2.15 (s, 3H).
実施例１８０：
２−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２９０）
工程１：３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチルピリジン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（５−ブロモ−４−メチル−３−ピリジル）メタノール（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５０５．４２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。ＴＢＳＣｌ（７４２．３９ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１６／８４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５−ブロモ−４−メチル−３−ピリジル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（８２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を白色油状物として得た。LC/MS (ESI) [M+H]+ = 316.
工程２：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の（５−ブロモ−４−メチル−３−ピリジル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１．６５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９９ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８１．８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−３−ピリジル］ボロン酸（４８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 282.
工程３：６−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチルピリジン−３−イル）−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（３８２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−３−ピリジル］ボロン酸（４９９．６６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８６．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５９．６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７：３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−３−ピリジル］−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（３２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 432.
工程４：２−（６−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチルピリジン−３−イル）−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１８１．４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、６−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−３−ピリジル］−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（２４０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１１５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２８．６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５４３．３２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［６−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−３−ピリジル］−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 623.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−（６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−［［６−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−３−ピリジル］−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３３７．９１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１９．９３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０．６８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２５．５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１２：８８）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 704.
工程６：２−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−３−ピリジル］−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＣＨ３ＣＮ＝２０％〜４０％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−［５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−ピリジル］−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 490.2; 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.17 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１８１：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２９１）
工程１：２−ブロモ−６−（シクロプロピルメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（７９．１８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。１−ヨード−２−メトキシ−エタン（４８５．０６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−（２−メトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を橙色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =288.1.
工程２：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［６−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１９９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（２−メトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（８２．１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９２．３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８９．２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［６−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を鮮黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 710.3.
工程３：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［６−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［６−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９１５．５１ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（６４．７１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６７．０２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（２５４．７６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９４／６）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［６−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 791.4.
工程４：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２−メトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［６−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アミンの溶液でｐＨ８に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ Ｃ−００１３；７分で水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（５％〜１５％））により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２−メトキシエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３４．２ｍｇ、０．０６４ｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =491.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
実施例１８２：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２９２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート

アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の［７−フルオロ−８−（イソプロポキシカルボニルアミノ）−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／メタノール（５０／１）を用いる分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 662.
工程２：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ｔｅｒｔ−ブチル３−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、次いでメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）：ＡＣＮ（７分で７〜２４％））により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 462. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.06-4.05 (m, 4H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.69 (s, 1H) .
実施例１８３：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン７，７−ジオキシド（化合物２９３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−４−メチレン−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン７，７−ジオキシド（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３０９．８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１６５．６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３３．８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５７．９３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =714
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２６２．４４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２３．１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１８．０５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９１．２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（２／９８）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =795
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−４−メチレン−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｍｇ）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =797
工程４：６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−Ｎ３−（４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）−７−フルオロ−イソキノリン−３，８−ジアミン；ギ酸

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％ＦＡ）により精製して、６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−Ｎ３−（４，６−ジメチル−７，７−ジオキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｅ］［１，２，６］チアジアゼピン−２−イル）−７−フルオロ−イソキノリン−３，８−ジアミン；ギ酸（２．９ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =497. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.90-6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.92-5.88 (d, J = 16 Hz,1H), 5.36-5.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.79-3.55 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.39-1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H)
実施例１８４：
［２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−エチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（化合物２９８）
工程１：２−ブロモ−６−エチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３１３ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードエタン（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に０℃で添加し、次いで４時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−ブロモ−６−エチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 258.1.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−エチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−エチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１４０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２７２．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１１２．２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２５．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３０．４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−エチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 680.2.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−エチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［（６−エチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２０６．７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６．３２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−エチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 706.9.
工程４：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−エチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［（６−エチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル−水中０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−エチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 460.5. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.09-1.01 (m, 3H).
実施例１８５：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２９９）
工程１：ジメチル２−（５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）プロパンジオエート

１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（３．１５ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．９５ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（４．０ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。反応混合物を水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ジメチル２−（５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）プロパンジオエート（３．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =347.
工程２：５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン

塩酸（２０ｍＬ、１２ｍｏｌ／Ｌ）中のジメチル２−（５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）プロパンジオエート（３．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（１０％）でｐＨ１０に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =231.
工程３：（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）ボロン酸

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．２９ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５０．４４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９１ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（１０％）でｐＨ１０に調整した。水層をジエチルエーテルで洗浄した。溶液を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、（４，６−ジメチル−５−ニトロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =197.
工程４：８−クロロ−６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン


１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）ボロン酸（３６４．５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０．７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４２．３１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =347.
工程５：２−［［８−クロロ−６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の８−クロロ−６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５４．８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（６５．６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０８．３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６２０．５２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =510
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１１９４．６６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１０５．５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８２．１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４１５．５６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =591
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（４，６−ジメチル−５−ニトロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２下、２５℃で５時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =561
工程８：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％アンモニア）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４，６−ジメチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２２．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 561. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
実施例１８６：
２−（８−アミノ−６−（２−アミノ−３−メチルピリジン−４−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３００）
工程１：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリジン−２−アミン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−アミン（５００．０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４２７．７２ｍｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（２．０９ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、有機層を混合した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／８）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピリジン−２−アミン（１．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 427.
工程２：２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−メチルピリジン−４−イルボロン酸

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ピリジン−２−アミン（１．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９８０．５１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８８．４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル５〜８５／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−メチル−４−ピリジル］ボロン酸（７５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 393.
工程３：６−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−メチルピリジン−４−イル）−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−メチル−４−ピリジル］ボロン酸（７２９．７６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７６．５５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０．７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−［２−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−メチル−４−ピリジル］−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（４８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 543.
工程４：２−（６−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−メチルピリジン−４−イル）−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００．１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、６−［２−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−メチル−４−ピリジル］−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（１８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（７０．５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５９．１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２２．１２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［６−［２−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−メチル−４−ピリジル］−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 756.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−（６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−７−フルオロイソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−［［６−［２−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−メチル−４−ピリジル］−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６９６．２３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（４１．０６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５８．６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［２−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−メチル−４−ピリジル］−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−８−イソキノリル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 457.2.
工程６：２−（８−アミノ−６−（２−アミノ−３−メチルピリジン−４−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［２−［ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−メチル−４−ピリジル］−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−８−イソキノリル］カルバメート（１１０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＣＨ３ＣＮ＝２７％〜４２％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（２−アミノ−３−メチル−４−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１８．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 497.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.34-6.02 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (td, J = 15.5, 4.0 Hz, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 1.90 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
実施例１８７：
２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−５−メチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（化合物３０２）
工程１：メチル２−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メチル−１ｈ−ピラゾール（５００．０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸メチル（５０５．５３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（５７．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７７１．４３ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（３−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセテート（６７１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H]+ = 233.
工程２：メチル２−（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート

四塩化炭素（４００ｍＬ）中のメチル２−（３−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）アセテート（２０ｇ、８５．８１ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１．４１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（１６．８０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラゾール−１−イル］アセテート（２０ｇ、６４．１１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 311.
工程３：２−ブロモ−５−メチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラゾール−１−イル］アセテート（９００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（８９６．０８ｍｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン（４６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 230.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン（２１９．５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（４００．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１６４．６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３８．１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１８．５２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（３４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 652.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．８３ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（３４０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１０７．９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｈｐｏｓ（５６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７９．８７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１２／８８）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 733.
工程６：２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−５−メチル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（５−メチル−６−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２４０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣＨ３ＣＮ＝１５％〜３５％Ｂ）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−５−メチル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 433.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.93 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
実施例１８８：
（Ｅ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３０３）
工程１：（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（３．０ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＢＡＬ−Ｈ（４３．０ｍＬ、４３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。反応物を、メタノールを添加することによりクエンチした。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 139.
工程２：（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エナール

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール（８９７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．７５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エナール（８００ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 137.
工程３：（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−アミン

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エナール（７９４．０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（５４３．４１ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で３０分間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（６６４．８３ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相（Ｃ１８；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＭｅＯＨ（５％〜２５％））により精製して、（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−アミン（４１２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 152.
工程４：２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）アリル］アセトアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）酢酸（７７０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−アミン（４１０．１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間撹拌した。２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相カラム（Ｃ１８；２０分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＭｅＯＨ（５％〜７０％））により精製して、２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）アリル］アセトアミド（８５２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =416.
工程５：（４Ｅ）−２−ブロモ−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）アリル］アセトアミド（８１７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４３．８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０２．６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（６３０．７２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５７５．８８ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｅ）−２−ブロモ−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５４０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 336.
工程６：（４Ｚ）−２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（４Ｅ）−２−ブロモ−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（４４５．０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２８．３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３７４．３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５１２．７２ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｚ）−２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =543.
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［［（４Ｚ）−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（４Ｚ）−２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．６２ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１１４．３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８８．８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５４０．３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［［（４Ｚ）−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 624.
工程８：（４Ｅ）−２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［［（４Ｅ）−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ｘＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｎｍ］；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＡＣＮ（２０％〜４５％））の分取ＨＰＬＣにより精製して、（４Ｅ）−２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−４−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチレン］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 524; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.68(s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
実施例１８９：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３０５）
工程１：２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（１８７．７８ｍｇ、純度６０％、４．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中の２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．０３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、０．５％重炭酸水素ナトリウム溶液／メタノール（６０％）を用いる逆相カラムにより直接精製して、２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 312.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（４０２．９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６５．８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８５．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７８３．４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 734.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１２ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７８．９５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８１．７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６２１．６８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 815.
工程４：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１０に調整した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；１０分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＡＮ＝２２％Ｂ〜３６％Ｂ；２５ｍＬ／分）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４７．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 515.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
実施例１９０：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン；ギ酸（化合物３０６）
工程１：６−ベンジルオキシ−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３．６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（５８．６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（３３４．８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０３．２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。混合物を常温に冷却した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ベンジルオキシ−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を有色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 301.1.
工程２：２−［（６−ベンジルオキシ−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル）アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、６−ベンジルオキシ−８−クロロ−７−フルオロ−イソキノリン−３−アミン（７４．４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（５０．８８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５６．８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４０．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を常温に冷却した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［（６−ベンジルオキシ−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル）アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を有色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 466.1.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−ベンジルオキシ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中の２−［（６−ベンジルオキシ−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル）アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３７６．６８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２６．６６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２０．７１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２５．９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８５℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−ベンジルオキシ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 547.1.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−ベンジルオキシ−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素（１ａｔｍ）下、２５℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（９７．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 457.1.
工程５：［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネート

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２４３．３９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）（５０９．９３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。得られた混合物を−６０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネート（６７０ｍｇ、クルード）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 589.1.
工程６：［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］トリフルオロメタンスルホネート（６７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（８６７．２８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８３．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を９０℃で添加した。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（３８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =485.1.
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４−クロロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

アセトニトリル（２ｍＬ）／水（０．２ｍｌ）中の４−クロロ−５−ヨード−ピリジン−３−アミン（１８９．１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６．２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５７．７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０．３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。クルードを次の工程で直接使用した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 567.1
工程８：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−クロロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−４−クロロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−クロロ−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；ギ酸（１５．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 467.1; 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.95 (s, 3H).
実施例１９１：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（メチル−ｄ３）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２３１）
工程１：２−ブロモ−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４３．４１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン−Ｄ３（２３６．２９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 247.
工程２：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（２５６．１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１３８．２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５２．０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７０．７１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 454.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−［［７−オキソ−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．８０ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１２７．６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９９．３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０４．３９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−［［７−オキソ−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 535
工程４：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−［［７−オキソ−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．１％アンモニア）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−（トリジュウテリオメチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 435; 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50-8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79-6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
実施例１９２および実施例１９３：
（±）−２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３０８）、
（４Ｒ）−２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３０９）および
（４Ｓ）−２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３１０）
工程１：２−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

メタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，７−ジオン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４４．１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ／水（１７％）で溶出するＣ１８上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) [M+H]+ = 260
工程２：２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノサルファートリフルオリド（２４７．９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜４０／０．５％重炭酸ナトリウム）により精製して、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 262.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（４−フルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３００．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５７５．７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２３６．９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６４．６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７３．９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（４−フルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 684.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（４−フルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（４−フルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＮＨ２（２．１５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１２７．０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６５．９３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８００．５５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（４−フルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 765
工程５：（±）−２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３０８）

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（４−フルオロ−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（４００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）］の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；１０分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣＨ３ＣＮ＝１７％〜２７％Ｂ）により精製して、［２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−４−フルオロ−６−メチル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）］を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 465.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.99-5.86 (m, 1H), 5.27-5.18 (m, 3H), 4.81 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.93 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
工程６：（４Ｒ）−２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オンおよび（４Ｓ）−２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

２−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オンをキラル−ＨＰＬＣにより分離して、２つの異性体を得た：化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｅ）３０９：黄色固体として（１８．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）。保持時間：４．５００分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ．０．４６×１５ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 465.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 6.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.00-5.83 (m, 1H), 5.27-5.16 (m, 3H), 4.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 35.2, 16.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3H).化合物３１０：黄色固体として（２０．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）（推定）。保持時間：５．３４４分（ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ．０．４６×１５ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (53) [M+H]+ = 465.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 6.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.99-5.83 (m, 1H), 5.27-5.16 (m, 3H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
実施例１９４：
２−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３１１）
工程１：２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−４，７−ジオン

四塩化炭素（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−４−メチレン−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌した。ＲｕＣｌ３（２６５．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２５２０ｍｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（２０％）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，７−ジオン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 258
工程２：２−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−４，７−ジオン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，７−ジオン（１６０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（１７８．３８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１５０．０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１１．７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６０６．３５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，７−ジオン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 465
工程３：２−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，７−ジオン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムヨージド（０．４３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を−６５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LC/MS (ESI): [M+H] + = 481
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＮＨ２（５１０．９ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３０．１３ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１５．６３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８９．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 562.
工程５：２−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣＨ３ＣＮ＝１５％〜４０％Ｂ）により精製して、２−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）−４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｇ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（４．３ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.3; 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.16 (s, 1H), 8.50-8.37 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.96-4.89 (m, 2H), 4.11 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
実施例１９５：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３１２）
工程１：２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（９００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（２８１．６７ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を０．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（３．７５ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で３時間撹拌した。残留物を、ＭｅＯＨ／水中０．５％重炭酸ナトリウム（３０分で５％〜６５％）を用いる逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３８０ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 294.1.
工程２：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３０７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／水中０．５％重炭酸ナトリウム（３０分で５％〜７５％）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１８０ｍｇ、収率３６．１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 716.4.
工程３：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７３６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ／水中０．５％重炭酸ナトリウム（３０分で５％〜６５％）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ、収率４９．９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 797.5.
工程４：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［［６−（２，２−ジフルオロエチル）−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−７−フルオロ−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液を、２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｍ）でｐＨ１０に調整した。真空下で濃縮した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５ｍｍ ５ｕｍ；水中１０ｍｍｏｌ重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ（７分で２０％〜４１％））により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５６ｍｇ、収率５０．３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 497.3; 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.37-5.98 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.96-3.79 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
実施例１９６：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３１３）
工程１：２’−ブロモ−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［オキシラン−２，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（２．０３ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＮａＨＣＯ３でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２’−ブロモ−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［オキシラン−２，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 272.
工程２：２−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

メタノール（５ｍＬ）中の２’−ブロモ−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［オキシラン−２，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１７８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）明黄色固体を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 304.
工程３：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（７５．６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８９．８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（６３．６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５７．２５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 511.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［［４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５７３．２ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（４０．５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３１．４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９１．４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［［４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =592.
工程５：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［［４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−７−オキソ−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］−６−（４−メチル−３−ピリジル）−８−イソキノリル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ８に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）：ＣＡＮ＝３０％〜４５％）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−３−ピリジル）−３−イソキノリル］アミノ］−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−６−メチル−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１１．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 492. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1 H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.07-4.84 (m, 2H), 4.07-3.65(m, 2H), 3.55-3.43(m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.97 (s, 3 H), 2.23 (s, 3H).
実施例１９７：
２’−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン
（化合物３１４）
工程１：８−クロロ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨード−イソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン（５１７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 305.
工程２：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミン（５６．４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６３．２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４４．７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８１．０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９４／６）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 494.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（１３６．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８０６．３６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（５６．９９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４４．２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６９．２７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 575.
工程４：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−８−イソキノリル］カルバメート（８７．４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。反応混合物をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ８に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＡＣＮ（３０％〜５０％））により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 475; 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.95-0.92 (m, 2H).
実施例１９８：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３１５）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２８０．２７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１３．１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３８．１１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 694.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８０．５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（８３．３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６３３．９７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 775.
工程３：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）＝２５％Ｂ〜４５％Ｂ；２５ｍＬ／分）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３６．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =475.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例１９９：
２’−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン
（化合物３１６）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−（［３’−メチル−４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−８’−イル］アミノ）イソキノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−４−メチル−３−ピリジル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（１２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−（［３’−メチル−４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−８’−イル］アミノ）イソキノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート（６９ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。LCMS(ESI) [M+H]+ = 692.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（６’−メチル−７’−オキソ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−（［３’−メチル−４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−８’−イル］アミノ）イソキノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２９３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（６’−メチル−７’−オキソ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（３９ｍｇ、５０％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 773.
工程３：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン

ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−メチル−７−オキソ−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］−４−メチル−３−ピリジル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。混合物をメタノール中ＮＨ３の溶液でｐＨ８に調整した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム １９ｍｍ×１５０ｕｍ；８分でＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（重炭酸ナトリウム１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝２８〜４３％）により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチル−３−ピリジル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−メチル−スピロ［５，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−４，１’−シクロプロパン］−７−オン（８．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI [M+H]+ = 473; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.93(s, 3H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H).
実施例２００：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−４−メチレン−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３１７）

ジオキサン中ＨＣｌ（２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［６−メチル−４−メチリデン−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ×５ｕｍ；７分で水（０．１％重炭酸ナトリウム）：ＣＨ３ＣＮ＝２５％〜４１％）により精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 444; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
実施例２０１：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３１８）
工程１：３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール

ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５０ｇ、１６４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）の溶液（１５０ｍＬ）を−６５℃で添加した。得られた溶液を乾燥氷浴中にて−６５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、５４％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 226.9.
工程２：Ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、８８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセテート（２０ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１８ｇ、６０％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 341.0.
工程３：２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸

ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１８ｇ、５２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１５ｇ、クルード）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 284.9.
工程４：２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）アセトアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１５ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ）、メチル（プロパ−２−エン−１−イル）アミン（５．７ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７ｇ、２０８．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）アセトアミド（１６．３ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 338.0.
工程５：２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−（３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）アセトアミド（５ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４．８ｇ、１４．８９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．２ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３．２ｇ、８４％）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 258.1.
工程６：５−ブロモ−４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（２．０６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、５−ブロモ−４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（３８０ｍｇ、３３％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H+] = 241.1.
工程７：４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（８００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．４ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８２０ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２ｇ、クルード）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 287.1.
工程８：８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン

１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン（５８０ｍｇ９５％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 355.1.
工程９：２−（［８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］アミノ）−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−アミン（７００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１．２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、第３世代ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（６７５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４０３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。真空下で濃縮した後、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、２−（［８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］アミノ）−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３００ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 530.3.
工程１０：２−（［８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］アミノ）−４，６−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

メタノール（９０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（［８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］アミノ）−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、パラジウム炭素（３０．１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素（２ａｔｏｍ）下、室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、２−（［８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］アミノ）−４，６−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１３０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 532.3.
工程１１：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［４，６−ジメチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（［８−クロロ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］アミノ）−４，６−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５５０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。真空下で濃縮した後、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［４，６−ジメチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル］カルバメート（１００ｍｇ、８７％）を褐色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 6 13.4.
工程１２：２−（［８−アミノ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］アミノ）−４，６−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［４，６−ジメチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−８−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をメタノール中ＮＨ３（７Ｍ）で１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５ｍｍ ５ｕｍ；８分で水中１０ｍｍｏｌ重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ（５０％〜７７％））により直接精製して、２−（［８−アミノ−７−フルオロ−６−［４−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］イソキノリン−３−イル］アミノ）−４，６−ジメチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２２．５ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 513.3. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.13-4.81 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２０２：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３２２）、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３２１）、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３２０）および
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３１９）
工程１：メチル（２Ｅ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エノエート

テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）およびメチル２−（トリフェニル−ラムダ５−ホスファニリデン）アセテート（９．８８ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｅ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エノエート（１０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 395
工程２：ｔｒａｎｓ−メチル２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチルジフェニルスルファニウム；トリフルオロ（ラムダ２−フルオラニジル（ｆｌｕｏｒａｎｉｄｙｌ））ボラヌイド（１５ｇ、４９．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（２５ｍＬ、４６６．７５ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。メチル（２Ｅ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート（６．８ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で５時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−メチル２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 423
工程３：ｔｒａｎｓ−２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸

メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−メチル２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８５３ｍｇ、３５．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化水素でｐＨ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（１．２６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =409.
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（８８６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（１．２６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ、６２．１１８ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（１．４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチした。得られた混合物を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =678.
工程５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５．２ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（１．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（４６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４７８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［（１Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =759.
工程６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド

トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、混合物（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。混合物を分取ＳＦＣにより分離して、４つの異性体を得た（異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのイミダゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３２１：黄色固体として（８４．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、保持時間：１．２５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、３．０×１００ｍｍ、３μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；２ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 417; 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.76(s,1H), 10.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.27 (s, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.29-1.27 (m,3H).化合物３２２：黄色固体として（１２３．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、保持時間：１．４７分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、３．０×１００ｍｍ、３μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；２ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 417; 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.76(s,1H), 10.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.27 (s, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.29-1.27 (m,3H).化合物３２０：黄色固体として（１１０．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。保持時間：１．６３分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、３．０×１００ｍｍ、３μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；２ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 417; 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.76(s,1H), 10.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.27 (s, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.29-1.27 (m,3H).化合物３１９：黄色固体として（１６８．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）。保持時間：２．２０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、３．０×１００ｍｍ、３μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；２ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 417; 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.76(s,1H), 10.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.51-8.50 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.27 (s, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.29-1.27 (m,3H).
実施例２０３：
（±）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３２８）
工程１：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン

トルエン（３ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−イル２−ジアゾアセテート（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）クプリオ］ジメチルシラン（７．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間撹拌還流した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 179.1.
工程２：Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．３５ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（２８７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。
工程３：Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（９５ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５１０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（６０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
工程５：Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（オキサン−２−イルオキシ）メチル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（７．１ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 447.3, 2.187分, K; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ9.303 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
実施例２０４および実施例２０５：
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３２７）および
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３２６）
工程１：３−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン

ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（３９０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４２５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、３−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 382.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．２２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、３−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１０８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 463
工程３：Ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（４６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 467.
工程４：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、ラセミ生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ラセミ体生成物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、２つのトランス−異性体を得た：化合物３２７：保持時間：３．０４分（修復キラルＩＣ、０．４６×１０ｃｍ；５μｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 367; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.45-8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.42-7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.02 (m,1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H).化合物３２６：保持時間：３．８６分（修復キラルＩＣ、０．４６×１０ｃｍ；５μｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 367; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.45-8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.42-7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.02 (m,1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H).
実施例２０６：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３８７）
工程１：２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ＴＨＦ／ＤＭＦ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＭｅＯＨ（５０分で５％〜７０％）により精製して、２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３００ｍｇ、２２％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 312.0.
工程２：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、第３世代ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３５ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 519.2.
工程３：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８５０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（４５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］イソキノリン−８−イル］カルバメート（４０ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 600.4.
工程４：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［７−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ］イソキノリン−８−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をメタノール中ＮＨ３（７Ｍ）で１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５ｍｍ ５ｕｍ；８分で水中１０ｍｍｏｌ重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ（５０％〜７７％））により直接精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（６．０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 500.1; 1HNMR (300 MHz, MeOD) δ 9.14 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.25-4.22 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
実施例２０７：
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３６９）および
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３７０）
工程１：４−メチル−Ｎ’−［（１Ｅ）−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチリデン］ベンゼン−１−スルホノヒドラジド

メタノール（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（１１ｇ、５９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。濾過後、固体を収集し、メタノール（５０ｍＬ）により洗浄して、４−メチル−Ｎ’−［（１Ｅ）−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチリデン］ベンゼン−１−スルホノヒドラジド（１０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 507
工程２：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

キシレン（２００ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（５ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）、４−メチル−Ｎ’−［（１Ｅ）−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチリデン］ベンゼン−１−スルホノヒドラジド（１８．２ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 489
工程３：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸

水（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のメチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１７２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化水素（１Ｎ）でｐＨ５に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 475
工程４：Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（３０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ）の混合物に、オキシ塩化リン（４８０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =744.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７８７ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =825.
工程６：（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％ＦＡ）により精製して、ラセミ生成物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ラセミ生成物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、２つの異性体を得た：（異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；イミダゾール相対立体化学は不明；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）化合物３７０：保持時間：４．９９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 483; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.33(s, 1H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.56 (s,1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.32 (s, 3H);化合物３６９：保持時間：５．９８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 483; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.33(s, 1H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.56 (s,1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)
実施例２０８および実施例２０９：
（±）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４３）；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４４）および
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４５）
工程１：エチル２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の（２−エトキシ−２−オキソエチル）ジメチルスルファニウムブロミド（６０ｇ、２６１．８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０１ｇ、３０９．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２０分間撹拌した。２，５−ジヒドロフラン−２−オン（２０ｇ、２３７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃でさらに１５時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（３ｇ、７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 171.
工程２：エチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート

テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（６．１ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１８ｍＬ、１０７．５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで−７８℃で１時間撹拌した。エチル２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（４．５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃でさらに１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、２６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 458.
工程３：エチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９２７ｍｇ、９．１６１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７０３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃で１５分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮して、エチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（２ｇ、クルード）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 536.
工程４：エチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

メタノール（１６０ｍＬ）中のエチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（３．６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンの溶液を、２０℃で３６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．８５ｇ、５７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.
工程５：エチル２−［（８−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）カルバモイル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（５９２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．５７ｇ、３０．４７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２５３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−［（８−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）カルバモイル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、４１％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 566.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル２−［（８−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）カルバモイル］−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（１．９８ｍＬ、１１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物をメタノールによりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（７／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（８０ｍｇ、３１％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 524.
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（９０ｍｇ、クルード）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 602.
工程８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（５０ｍｇ、６３％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 533.
工程９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（シアノメチル）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件（Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、３０×１５０、５ｕｍ；１０分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＡＣＮ（１５％〜３５％））の分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（シアノメチル）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（２．４ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 433.2; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.46 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 7H), 1.60 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H).ラセミ生成物をＳＦＣにより分離して、２つの異性体を得た。黄色固体として化合物３４４（５．１ｍｇ、３４％）。保持時間：３．６５２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；２３分でＭＴＢＥおよび２０．０％エタノール（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ））；LCMS (ESI) [M+H]+ = 433.2; 1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.46 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 7H), 1.60 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H).化合物３４５：黄色固体として（５．４ｍｇ、３６％）。保持時間：４．８０５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；２３分でＭＴＢＥおよび２０．０％エタノール（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ））；LCMS (ESI) [M+H]+ = 433.2; 1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.46 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 7H), 1.60 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H).
実施例２１０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３２４）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３２３）
工程１：ジメチル３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート

キシレン（１５０ｍＬ）中の１，４−ジメチル（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート（１０ｇ、６９．３８ｍｍｏｌ）、４−メチル−Ｎ’−［（１Ｅ）−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチリデン］ベンゼン−１−スルホノヒドラジド（２．８５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０９ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（±）−ジメチル（１Ｓ，２Ｓ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート（４ｇ、２４％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 467.
工程２：２−（メトキシカルボニル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の１，２−ジメチル３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート（３．２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８８ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、溶液のｐＨ値を塩化水素（１．０ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整した。得られた混合物を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−（メトキシカルボニル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（１．２ｇ、３９％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 453.
工程３：メチル２−（ヒドロキシメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（メトキシカルボニル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（３．０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２ｍＬ、２１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をメタノールによりクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（ヒドロキシメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 439.
工程４：メチル２−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル２−（ヒドロキシメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（５３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２８１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、メチル２−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、７９％）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 517.
工程５：メチル（２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のメチル２−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１１８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、８２％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 448.
工程６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸

エタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水で希釈した。溶液のｐＨ値を塩化水素（１．０ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整した。溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（３２０ｍｇ、８３％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 434.
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（３７７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４０５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメートｂ（ｃａｒｂａｍａｔｅｂ）（５００ｍｇ、７３％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 784.
工程８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（シアノメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（シアノメチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（６００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈した。溶液のｐＨ値をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）で８に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、３０×１５０、５μｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＡＣＮ（７分で２０％ＡＣＮから３５％まで）により精製して、ラセミ生成物を得た。ラセミ生成物をキラル−ＨＰＬＣにより精製して、２つの光学異性体を得た。化合物３２３：明黄色固体として（１６．７ｍｇ、５％）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 784. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 4H).化合物３２４：明黄色固体として（１３．８ｍｇ、４％）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 784. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 4H).
実施例２１１：
２−（（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２２９）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−（［６−メチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）イソキノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（２１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−（［６−メチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）イソキノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 666.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−［８−クロロ−７−フルオロ−３−（［６−メチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）イソキノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−フルオロ−３−（（６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 747.
工程３：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−（［６−メチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）イソキノリン−８−イル］カルバメート（２９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）で１１に調整した。粗生成物を、以下の条件（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウム）およびＡＣＮ（１０分で１０％ＡＣＮから３０％まで）の分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（３４．１ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 447.2; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
実施例２１２：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３２）、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３１）、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３０）および
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（推定）（化合物３２９）
工程１：３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

酢酸エチル（２００ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３ｇ、１５４．５５ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（４４３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．０ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 279.
工程２：（Ｅ）−メチル３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリレート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）、メチルプロパ−２−エノエート（４．６４ｇ、５３．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６０４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホピン（ｔｏｌｙｌ ｐｈｏｐｉｎｅ）（１．０９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７２５ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｅ）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−２−エノエート（２．７ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 237.
工程３：メチル２−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキシレート

ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパ−２−エノエート（２．７ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）、エチルジフェニルスルファニウムトリフルオロボランフルオリド（１０．３７ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ）、リチウムジイソプロピルアミド（２０ｍＬ、３７３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／６）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) [M+H] + = 265
工程４：２−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパンカルボン酸

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のメチル２−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（６５９ｍｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、２−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（１．３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 251
工程５：Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１．５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（１．３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１．６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ、６２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（１．２６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 520.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（２−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（１．３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８．７９ｇ、７５．０５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（５１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、炭酸セシウム（３．２７ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H]+ = 601.
工程７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（推定）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（推定）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（推定）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（推定）

ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ、４９．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。得られた溶液を真空下で（ｕｎｃｅｒ ｖａｃｕｕｍ）濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；７分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ＝３０％〜４０％）により精製して、混合物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、４つの異性体を得た（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３３２：黄色固体として（１６．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）。保持時間：２．２８９分（修復キラルＩＣ．０．４６×１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 417.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73-12.49 (m, 1H), 10.82-10.77 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61-7.35 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.06-5.97 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物３３１：黄色固体として（３６．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）。保持時間：２．９１７分（修復キラルＩＣ．０．４６×１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 417.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77-12.59 (m, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66-7.40 (m, 2H), 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.14-6.01 (m, 1H), 2.49-2.24 (m, 3H), 2.22 (s, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.1-0.9 (m, 3H).化合物３３０：黄色固体として（１７．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）。保持時間：３．７２０分（修復キラルＩＣ．０．４６×１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 417.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73-12.49 (m, 1H), 10.82-10.77 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.61-7.35 (m, 2H), 7.09-6.82 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.15-5.72 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H).黄色固体として化合物３２９：（３７．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）。保持時間：６．０５４分（修復キラルＩＣ．０．４６×１０ｃｍ；５μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 417.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77-12.58 (m, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65-7.37 (m, 2H), 6.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.32-6.02 (m, 3H), 2.48-2.30 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例２１３：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３５）および
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３４）
工程１：エチル（２Ｅ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（７．４１ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）、エチル（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エノエート（９．６０ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、）、リン酸カリウム（１０．８２ｇ、５０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、エチル（２Ｅ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート（２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =409.
工程２：エチルｔｒａｎｓ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のＳ，Ｓ−ジメチルメタンスルフィニルヨージド（３．０２ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．５４ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。エチル（２Ｅ）−３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート（１．４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、エチルｔｒａｎｓ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =423.
工程３：Ｔｒａｎｓ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチルｔｒａｎｓ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１７０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化水素でｐＨ４〜５に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（４６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =395.
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（３６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =664.
工程５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（６００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．１ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =745.
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％重炭酸ナトリウム）により精製して、ラセミ生成物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ラセミ体をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、２つの異性体を得た：
（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのイミダゾール；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）化合物３３５：保持時間：３．３８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 403; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27(s, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.18(m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.41-1.38 (m, 1H).化合物３３４：保持時間：５．６８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３、０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 403; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27(s, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.18(m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.41-1.38 (m, 1H)
実施例２１４：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４０）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３９）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３８）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３３７）
工程１：１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（２．７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用いるシリカゲルカラムにかけて、１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３．３ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 259.
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３．３ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−エノエート（４．９ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホピン（ｔｏｌｙｌ ｐｈｏｐｉｎｅ）（７７８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９４ｇ、１９．１７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（６０／４０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート（２．３７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。LC/MS (ESI) [M+H]+ = 259.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキシレート

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート（２．９ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、チレン（ｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールジメチルエーテル（１５０ｍＬ、１．５５ｍｏｌ）、リチウムジイソプロピルアミド（１９．６ｍＬ、３６５．９３ｍｍｏｌおよびエエチルジフェニルスルファニウム（ｅｅｔｈｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｉｕｍ）トリフルオロボランフルオリド（１０．２ｇ、３３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 287
工程４：２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボン酸

トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（Ｃ１８シリカゲル；３０分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％／９５％からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％／６０％まで増加）の分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１．１３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を紫色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 231.
工程５：Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１．４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１．５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ、６２．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１．４８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 500.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（１．４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９．８５ｇ、８４．０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（５８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６６ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の混合物（ｍｉｘｔｙｒｅ）を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８／２）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１．４４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 581
工程７：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド

メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１．４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ、３５４．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；７分で水中０．５％重炭酸ナトリウム：ＡＣＮ＝３７％〜４５％）により精製して、混合物（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、４つの異性体を得た（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３４０：黄色固体として（４６．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）。保持時間：１．６５分（Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３． ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；４．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 481.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50-6.13 (m, 3H), 4.55 (td, J = 15.1, 3.8 Hz, 2H), 2.31-2.22 (m, 5H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).化合物３３９：黄色固体として（１６３．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）。保持時間：１．８６分（Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３． ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；４．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 481.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.52-6.16 (m, 3H), 4.60 (td, J = 15.2, 3.8 Hz, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.22(s,3H), 2.15 (t, J = 4.7 Hz, 1H) 1.70-1.55 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物３３８：黄色固体として（１７３．９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）。保持時間：２．２３分（Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３． ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；４．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 481.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.52-6.16 (m, 3H), 4.60 (td, J = 15.2, 3.8 Hz, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (t, J = 4.7 Hz, 1H) 1.69-1.56 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物３３７：黄色固体として（６６．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。保持時間：２．９１分（Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３． ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；４．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 481.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.51-6.13 (m, 3H), 4.55 (td, J = 15.2, 3.8 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 5H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例２１５：
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４２）および
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４１）
工程１：３−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン

ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（３９０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４２５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、３−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 382.
工程２：Ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ＩＰＡ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２２４ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 386.
工程３：Ｃｉｓ−［２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］シクロプロピル］メチルメタンスルホネート

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１７７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄した。得られた溶液を真空下で濃縮して、ｃｉｓ−［２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］シクロプロピル］メチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 464.
工程４：Ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｃｉｓ−［２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバモイル］シクロプロピル］メチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２９２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３／１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 413.
工程５：Ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

標題化合物は、ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミドを使用して、実施例１３５（化合物３６）について記載したものと類似の様式で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ =494.
工程６：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド

標題化合物（ラセミ）は、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメートを使用して、実施例１３５（化合物３６）について記載したものと類似の様式で調製した。ラセミ体をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、２つの異性体を得た（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのジメチルアミノメチル；絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３４２：保持時間：１．４４分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ；３μｍ；Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 394; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31(s, 1H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.18-1.10 (m,1H).化合物３４１：保持時間：２．８７分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ；３μｍ；Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 394; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31(s, 1H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.18-1.10 (m,1H).
実施例２１６：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３８１）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３８０）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３７９）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３８２）
工程１：２−（４−（２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルカルバモイル）−３−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（６７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０４ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２７３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物（ｍｉｘｕｔｕｒｅ）を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、２−（４−（（２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルカルバモイル）−３−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート（８００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（４−（２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルカルバモイル）−３−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート（７００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（３２０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 616.
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド

メタノール（３ｍＬ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；８分で水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ＝２％〜５０％）により精製して、混合物を得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、４つの異性体を得た（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３８１：黄色固体として（１１．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）。保持時間：２．３４２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 516.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.21-4.05 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).化合物３８０：黄色固体として（１１．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）。保持時間：３．４１２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 516.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.31-5.11 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 4H), 2.22 (s, 4H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).化合物３７９：黄色固体として（２２．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）。保持時間：９．１８０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 516.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物３８２：黄色固体として（１８．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）。保持時間：１１．７７６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 516.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例２１７：
２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２３０）
工程１：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（４５ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 451.2.
工程２：Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［６−メチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．２５ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［６−メチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（３５０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。LCMS45 (ESI) [M+H]+ = 532.3.
工程３：２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［６−メチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をメタノール中ＮＨ３（７Ｍ）で１０に調整した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５ｍｍ ５ｕｍ；水中１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ（８分で２０％〜４０％））により直接精製して、２−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（９０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 432.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
実施例２１８：
Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド（化合物３３６）
工程１：４−ニトロフェニル８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルカルバメート

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ、１２．４２４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．０５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物（ｍｉｘｕｔｕｒｅ）を、室温で２時間撹拌した。固体を濾過により収集して、４−ニトロフェニルＮ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバメート（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 453.
工程２：Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド

１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中の２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（６５８ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）、４−ニトロフェニルＮ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］カルバメート（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 397
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７．９８ｇ、６８．１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の混合物（ｍｉｘｕｔｕｒｅ）を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（［２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル］カルボニル）アミノ］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を紫色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 478.
工程４：Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド

メタノール（２ｍＬ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（［２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル］カルボニル）アミノ］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；１４分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＣＨ３ＣＮ＝０％〜４５％Ｂ）により精製して、Ｎ−［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボキサミド（４５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 378.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H).
実施例２１９：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４９）、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４８）、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４７）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３４６）
工程１：２−（４−（２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルカルバモイル）−３−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［１−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 639.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［１−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、モルホリン（４０９ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−［１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 630.
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−［１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）およびＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；８分で水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ＝３０％〜５８％）により精製して、混合物を得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、４つの異性体を得た（異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３４９：黄色固体として（１９．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）。保持時間：３．５５０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 530.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.27-2.14 (m, 5H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物３４８：黄色固体として（２９．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）。保持時間：２．８０１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 530.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.69-2.51 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物３４７：黄色固体として（１６．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）。保持時間：３．６０８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 530.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43-2.36 (m, 4H), 2.27-2.13 (m, 5H), 1.66-1.48 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物３４６：黄色固体として（３３．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）。保持時間：６．０２２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ−３． ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 530.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.38 (s, 4H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例２２０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５１）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５３）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５２）および（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５０）
工程１：５−ブロモ−４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（５８４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６８．９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（４７０ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 439.1.
工程２：４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（４７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．９９ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４３．８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４８２．３６ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３３０ｍｇ、５９％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 287.1.
工程３：Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中のＮ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（３８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４４８．６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２５．０６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３７．３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ−ＰｄＣｌ−２ｎｄ Ｇ（５９．５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および水（３．２ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２１０ｍｇ、５２％）を橙色油状物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 517.2.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１９ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（６３．０７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４３．６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６１．７８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１４０ｍｇ、５８％）を橙色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 598.3.
工程５：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−６−（４−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（３１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をメタノール中アンモニア（７ｍｏｌ／Ｌ）で８に調整した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、混合物（１２０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより単離して、４つの異性体を得た（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３５１：黄色固体として（５．７ｍｇ、５％）。保持時間：２．２６１（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で２５．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 498.3; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.57 (dt, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物３５３：黄色固体として（５．１ｍｇ、４％）。保持時間：２．６９１（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で２５．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 498.3; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.18- 2.09 (m, 1H), 1.57 (dp, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H).化合物３５２：黄色固体として（２６．５ｍｇ、２２％）。；保持時間：７．９７５（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で２５．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 498.3; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39-8.30 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.60 (ddd, J = 9.1, 6.4, 4.8 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H).化合物３５０：黄色固体として（２２．９ｍｇ、１９％）。保持時間：９．１９６（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で２５．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 498.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.59- 7.47 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例２２１：
２’−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−６’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，４’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−７’（８’Ｈ）−オン（化合物２２８）
工程１：８’−［［６−（４−アミノピリジン−３−イル）−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イル］アミノ］−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の８’−ブロモ−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（２２５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、第３世代ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（２６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８’−［［６−（４−アミノピリジン−３−イル）−８−クロロ−７−フルオロイソキノリン−３−イル］アミノ］−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン（１１０ｍｇ、３１％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［３’−メチル−４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−８’−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の８’−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６６８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（４８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［３’−メチル−４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−８’−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（８０ｍｇ、６２％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 558.
工程３：８’−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［３’−メチル−４’−オキソ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−８’−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化水素（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、３０×１５０、５ｕｍ；水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（４．５分で１０％〜７０％））により精製して、８’−［［８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン］−４’−オン（２．９ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 458; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.96-094 (m, 2H).
実施例２２２：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５７）、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５８）、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５９）および
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３６０）
工程１：Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド

８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（２８０．６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２９８．４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を、０℃で５分間撹拌した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物を水によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４／６）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た（ａｆｆｒｏｄ）。LCMS (ESI) [M+H]+ = 485.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−（８−クロロ−７−フルオロ−３−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［４−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］カルバメート（７２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、テラキス（ｔｅｒａｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、）、リン酸カリウム（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物を、１００℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１／９）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−（８−クロロ−７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート（５４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 665.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−（８−クロロ−７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］イソキノリン−６−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート（１．１５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５．０６ｇ、４３．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３５６．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（３７３．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−［ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−［［２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（１．０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 746.
工程４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド

１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中のＮ−［８−アミノ−６−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；９分で水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ＝５％〜５０％）により精製して、異性体の混合物を得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、４つの異性体を得た（異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３５７：黄色固体として（１１．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）。保持時間：２．７９４分（Ｌｕｘ ３μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３． １００×４．６ｍｍ；ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）；４．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 446.3; 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.23-2.1 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.77-1.52 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H).化合物３５８：黄色固体として（１０１．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。保持時間：３．０８９分（Ｌｕｘ ３μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３． １００×４．６ｍｍ；ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）；４．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 446.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.11 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.66-1.53 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物３５９：黄色固体として（９１．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。保持時間：２．５０５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３． １００×３ｍｍ、３μｍ；ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（１０ｍＭＮＨ３）；２．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 446.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.11 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.66-1.53 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物３６０：黄色固体として（１７．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）。保持時間：２．０８４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ−３． １００×３ｍｍ、３μｍ；ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（１０ｍＭＮＨ３）；２．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 446.3; 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.08 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.71-1.52 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例２２３：
（Ｓ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３６１）および
（Ｒ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物３６２）
工程１：２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（２８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、第３世代ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２００ｍｇ、４４％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［６−メチル−４−メチリデン−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−［［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］アミノ］−６−メチル−４−メチリデン−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１４ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（８１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［６−メチル−４−メチリデン−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（１６０ｍｇ、７６％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 544.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［４，６−ジメチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート

メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（［６−メチル−４−メチリデン−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（２００ｍｇ）の混合物を、水素（ｈｙｄｒｏｒｇｅｎ）下、室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［４，６−ジメチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（１３４ｍｇ、９５％）を明黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 546.
工程４：（Ｓ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−２−（（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）アミノ）−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（［４，６−ジメチル−７−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］アミノ）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、塩化水素（２ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、３０×１５０、５ｕｍ；水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（７分で２５％〜４２％）］により精製して、ラセミ生成物（５０ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。ラセミ生成物を分取ＳＦＣにより精製して、単一の光学異性体を得た：化合物３６２：黄色固体として（５．７ｍｇ、１１％）。保持時間：０．８６７分、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；ＣＯ２／メタノール＝（５０％）／（０．１％ＤＥＡ、５０％）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 446; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.13-4.81 (m, 2H), 3.99-3.51 (m, 2H), 3.32-3.35(m, 1H) 2.97 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H).化合物３６１：黄色固体として（５．８ｍｇ、１２％）。保持時間：１．２６８分、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；ＣＯ２／メタノール＝（５０％）／（０．１％ＤＥＡ、５０％）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 446. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.13-4.81 (m, 2H), 3.99-3.51 (m, 2H), 3.32-3.35(m, 1H) 2.97 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例２２４：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３６３）および
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３６４）
工程１：エチル（２Ｚ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパ−２−エノエート

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチル２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル］アセテート（３．０４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（８００ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｚ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパ−２−エノエート（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 167.
工程２：エチル（２Ｚ）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパ−２−エノエート

酢酸エチル（２０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパ−２−エノエート（５３０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５３６ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｚ）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパ−２−エノエート（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 251
工程３：エチルｔｒａｎｓ−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のトリメチル（オキソ）−ｌ＾［６］−スルファニリウムヨージド（３．５２ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１．７９２ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）、エチル（２Ｚ）−３−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパ−２−エノエート（２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓエチル−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 265
工程４：ｔｒａｎｓ−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓエチル−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１８０ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を塩化水素でｐＨ４に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 237.
工程５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド

ピリジン（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（４２６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（４５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 506
工程５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート

ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．６７ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにかけて、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =587
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［［−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］シクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中アセトニトリル０〜５０／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、ラセミ生成物（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ラセミ体生成物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、２つの異性体を得た（シクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール）：化合物３６４：保持時間：１．６９分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ；３μｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 402; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 6 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H),2.31 (s, 3H),2.29-2.25 (m, 1H),1.64-1.61 (m, 1H),1.44-1.42 (m, 1H);化合物３６３：保持時間：３．０７分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、０．４６×５ｃｍ；３μｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 402; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 6 Hz, 1H), 6.18-6.16 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 1H),2.31 (s, 3H),2.29-2.25 (m, 1H),1.64-1.61 (m, 1H),1.44-1.42 (m, 1H).
実施例２２５：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３６８）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３６７）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３６６）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３６５）
工程１：１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（１３．２４ｇ、６１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．２３ｇ、１０２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、６０．７９ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 329.
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２２ｇ、６７．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−エノエート（２５．７６ｇ、２００．９５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．２５ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホピン（ｔｏｌｙｌ ｐｈｏｐｉｎｅ）（１２．２３ｇ、４０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１６ｇ、１００．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／６）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート（１３．８ｇ、４１．９５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 329.
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキシレート

ＬＤＡ（１９ｍＬ、４５．６７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート（５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）の混合物に−７８℃で添加した。溶液をこの温度で１時間撹拌した。次いで、エチルジフェニルスルファニウムトリフルオロボランフルオリド（１３．８ｇ、４５．６７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、次いで室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を添加水（ｔｈｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｗａｔｅｒ）によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７／３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（４ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を赤色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 357.
工程４：２−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボン酸

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（３．９ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（５ｇ、クルード）を紫色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 301.
工程５：２−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド

ジクロロメタン（１００ｍＬ、１．５７ｍｏｌ）中の２−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（５．６ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（５．３６ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（５．７１ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７／３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、２−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（６．１ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 570.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（６．１ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３７．６３ｇ、３２１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２．２２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１．１５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．９８ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５時間撹拌した。固体を濾別した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４／１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（６．８ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を紫色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６４６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物へ、水素ガスを２０分間吹き込んだ。得られた溶液を水素（バルーン）下、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 561.
工程８：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルシクロプロパンカルボキサミド

ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカゲル；７分で水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ＝２０％〜５０％）により精製して、４つの異性体の混合物を得た。混合物をキラル−ＨＰＬＣにより分離して、４つの異性体を得た（各異性体のシクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのピラゾール；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３６８：黄色固体として（１２．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）。保持時間：４．１１２分（キラルＩＡ．０．４６×１５ｃｍ；５μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）：ジクロロメタン＝８０：２０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 461.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).化合物３６７：黄色固体として（２０．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）。保持時間：２．１７２分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４． ０．４６×５ｃｍ；３μｍ；Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝６０：４０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 461.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80-3.63 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物３６６：黄色固体として（１０．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）。保持時間：３．１１８分（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４． ０．４６×５ｃｍ；３μｍ；Ｈｅｘ（８ｍＭＮＨ３）：ＥｔＯＨ＝６０：４０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 461.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80-3.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H).化合物３６５：黄色固体として（２５．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）。保持時間：７．３９２分（キラルＩＡ．０．４６×１５ｃｍ；５μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）：ジクロロメタン＝８０：２０；１．０ｍｌ／分）；LCMS (ESI) [M+H]+ = 461.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例２２６：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５６）および
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３５５）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、６４６．０９ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−エノエート（１１．９ｇ、９２．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスファン（１．９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（３．６ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 210.
工程２：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート

ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）中のトリメチル（オキソ）−［６］−スルファニリウムヨージド（７．６ｇ、３４．５３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９ｇ、３４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパ−２−エノエート（３．６ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加して１２時間置いた。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、クルード）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 224.
工程３：ｔｒａｎｓ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加して２時間置いた。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（２５分で水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ＝５％〜５０％）により精製して、ｔｒａｎｓ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２２３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 168.
工程４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（５ｍＬ、７８．６５ｍｍｏｌ）中のｔｒａｎｓ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２２３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（３２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２５８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２６２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 437.
工程５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．９５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９２／８）で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 518.
工程６：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９．５１０ｍｍｏｌ）および塩化水素（２．５ｍＬ、８２．２８０ｍｍｏｌ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。真空下で濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ×５ｕｍ；７分で水中１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３：ＣＨ３ＣＮ＝１０％〜５０％）により精製して、ラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を分取キラル−ＨＰＬＣにより分離して、２つの異性体を得た（シクロプロパン立体化学、２つの異性体：アミドに対してトランスのトリアゾール、全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３５５：黄色固体として（８．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）。保持時間；１．９７７分（（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ２×２５ｃｍ、５μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）：ジクロロメタン＝７０：３０）；LCMS (ESI) [M+H]+= 418; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.50-1.35 (m, 2H).化合物３５６：黄色固体として（１０．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。保持時間：２．４２４分、（（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ２×２５ｃｍ、５μｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）：ジクロロメタン＝７０：３０）；LCMS (ESI) [M+H]+= 418; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.50-1.35 (m, 2H).
実施例２２７：
（±）−（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド（化合物３７３および化合物３７４）および
（±）−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド（ラセミ）（化合物３７１および化合物３７２）
工程１：ｅｘｏ−エチル２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシレート

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のシクロヘキサ−２−エン−１−オン（４ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ２（ＯＡｃ）４（０．９１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル２−（ラムダ４，−ジアジニル）アセテート（７．８６ｇ、６８．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｅｘｏ−エチル２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシレート（２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 183.2.
工程２：ｅｘｏ−２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｅｘｏ−エチル２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシレート（２ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．０５ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値をクエン酸で５に調整し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｅｘｏ−２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸（１．２６ｇ、７４％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 155.2.
工程３：ｅｘｏ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド

ジクロロメタン（６８ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（２．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、ｅｘｏ−２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸（１．１８ｇ、７．６５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２ｍＬ、２０６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２．３６ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応物を５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｅｘｏ−Ｎ−（８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド（２．５ｇ、７７％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 424.2.
工程４：ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のｅｘｏ−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド（１．１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７．６ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド）イソキノリン−８−イルカルバメート（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 505.3.
工程５：ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−フルオロ−３−（２−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−［（７Ｓ）−２−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（８００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３６２ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で９０分間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−３−（２−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イルカルバメート（３７０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
工程６：（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド（ラセミ）および（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド（ラセミ）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のｅｘｏ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−フルオロ−３−（２−ヒドロキシビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−アミド）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２つの異性体を得た。混合物をキラルＨＰＬＣでさらに分離して、４つの単一立体異性体を得た。相対立体化学は表１に示す通りである；しかし、絶対立体化学は任意に割り当てた）。化合物３７１：保持時間；２．７４分（（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３ ４．６×５０ｍｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；LCMS (ESI) [M+H]+= 407.化合物３７２：保持時間；１．５６分（（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３ ４．６×５０ｍｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；LCMS (ESI) [M+H]+= 407.化合物３７３：保持時間；１．２５分（（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、４．６×５０ｍｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；LCMS (ESI) [M+H]+= 407.化合物３７４：保持時間；３．０３分（（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３、４．６×５０ｍｍ；ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；LCMS (ESI) [M+H]+= 407.
実施例２２８：
（±）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１９２）および（±）−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１９１）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジオキサン（１０ｍＬ、１１８．０４１ｍｍｏｌ）中の２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［８−クロロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．６１ｇ２２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１８４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（４５０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 472.2.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．５ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を水素下、２５℃で３０分間撹拌した。濾過後、得られた混合物を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２００ｍｇ、６８％）を明緑色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.3
工程３：（２−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）カルバモイル）−３−メチルシクロプロピル）メチルメタンスルホネート

ジクロロメタン（３ｍＬ、４７．１９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１３８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）カルバモイル）−３−メチルシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 541.3.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ＤＭＳＯ（３ｍＬ、４２．２４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（メタンスルホニルメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（９９．２９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（７０ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 472.3
工程５：（±）−（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミドおよび（±）−（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（１ｍＬ、１５．７３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐアミドＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）：ＡＣＮ（６分で２０％〜５５％）により精製して、２つのペアの光学異性体を得た（シクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのシアノメチル；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物１９１：黄色固体（２．８ｍｇ、５％）として。LCMS (ESI) [M+H]+ = 372.2.; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.67-8.39 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 2.81 (dd, J = 17.6, 7.3 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 17.7, 7.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.79 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H).化合物１９２：オフホワイトの固体として。LCMS (ESI) [M+H]+ = 372.2; 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.48-8.36 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.83-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例２２９：
（±）−ｃｉｓ−Ｎ−（８−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物１５２）
工程１：８−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−アミン

ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−ヨードイソキノリン−３−アミン（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、（２，６−ジクロロフェニル）ボロン酸（１．４２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．１３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−アミン（８２０ｍｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 341.
工程２：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−アミン（７９４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（３２０ｍｇ、３．０７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ、１２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（５６０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を無水ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（７６３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 427 .
工程３：（±）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−３−（２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｃｉｓ−Ｎ−［８−クロロ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．５ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−３−（２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 508.
工程４：（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−３−［［２−フルオロシクロプロパン］アミド］イソキノリン−８−イル］カルバメート（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、２１．５４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；７分で水（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（５％〜２３％））により精製して、（±）−ｃｉｓ−Ｎ−［８−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル］−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（２１．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 408; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 6.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.04-4.83 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H).
実施例２３０：
２−（（６−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８−アミノ−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２３２）
工程１：１−［４−（３−アミノ−７−クロロ−６−イソキノリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン（２３４．１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２１．５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６．８５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［４−（３−アミノ−７−クロロ−６−イソキノリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン（２１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 319.0.
工程２：２−［［６−（１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−［４−（３−アミノ−８−クロロ−７−フルオロ−６−イソキノリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２６５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｇ３（１７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（１９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で８時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［６−（１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 510.
工程３：２−［［６−（１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−［［６−（１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３４０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［［６−（１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８−クロロ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 591.
工程４：２−［［６−（１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８−アミノ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（５ｍＬ）中ＴＦＡ（１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［［６−（１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８−アミノ−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（２７．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H] + = 492.2; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.94 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.07 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 9.2 Hz, 6H).
実施例２３１：
２−（（８−アミノ−６−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−フルオロイソキノリン−３−イル）アミノ）−６−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７（８Ｈ）−オン（化合物２５１）
工程１：１，４−ジメチル−３−ニトロ−ピラゾール

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（８３７．９ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８４．６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１，４−ジメチル−３−ニトロ−ピラゾール（４５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 142.
工程２：１，４−ジメチルピラゾール−３−アミン

メタノール（２０ｍＬ）中の１，４−ジメチル−３−ニトロ−ピラゾール（５３０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％）（５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１，４−ジメチルピラゾール−３−アミン（４００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 112.
工程３：３−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−１，４−ジメチル−ピラゾール

トルエン（６０ｍＬ）中の１，４−ジメチルピラゾール−３−アミン（１．５３ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（３．１４ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８０／２０）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−１，４−ジメチル−ピラゾール（１．５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を灰色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 190.
工程４：３−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−５−ヨード−１，４−ジメチル−ピラゾール

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−１，４−ジメチル−ピラゾール（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２７ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ素（６７１．０３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−５−ヨード−１，４−ジメチル−ピラゾール（３８５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を明黄色油状物として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =316.
工程５：５−ヨード−１，４−ジメチル−ピラゾール−３−アミン

エタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−５−ヨード−１，４−ジメチル−ピラゾール（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４４４．２３ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０９ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９６／４）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ヨード−１，４−ジメチル−ピラゾール−３−アミン（２８１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =238.
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−２，４−ジメチル−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の５−ヨード−１，４−ジメチル−ピラゾール−３−アミン（３１．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−６−イソキノリル］ボロン酸（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テラキス（ｔｅｒａｋｉｓ）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７．５９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４．１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−２，４−ジメチル−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５０ｍｇ、クルード）を褐色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ =578.
工程７：２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−２，４−ジメチル−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（５−アミノ−２，４−ジメチル−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−３−［（６−イソプロピル−７−オキソ−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ］−８−イソキノリル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム１９×１５０ｎｍ×５０ｕｍ；７分で水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸ナトリウムおよびＡＣＮ（２０％〜５０％）］により精製して、２−［［８−アミノ−６−（５−アミノ−２，４−ジメチル−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−３−イソキノリル］アミノ］−６−イソプロピル−５，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−オン（９．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 478; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
実施例２３２：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３８３）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３８４）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３８５）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物３８６）
工程１：２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１．１５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ、２４．８４７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１．０６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで水によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．９ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［（２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−［８−クロロ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（９００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチルカルバメート（４．３ｇ、３２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で５時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（５００ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 571.
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。得られた溶液をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 481.
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２００ｍｇ、クルード）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 559.
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート

ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（７−フルオロ−３−［［２−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−３−メチルシクロプロパン］アミド］−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（４６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（２１０ｍｇ、クルード）を白色固体として得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 490.
工程６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（８−アミノ−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−［［２−（シアノメチル）−３−メチルシクロプロパン］アミド］−７−フルオロ−６−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−８−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１５分で１５％ＡＣＮから４０％まで））により精製して、混合物を得た。混合物をＳＦＣにより単離して、４つの異性体を得た（シクロプロパン立体化学：アミドに対してトランスのシアノメチル；メチル相対立体化学は任意に割り当てた；全ての絶対立体化学は任意に割り当てた）：化合物３８３：黄色固体として（２．４ｍｇ、３％）。保持時間：３．８３分。（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３ ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS(ESI) [M+H]+ = 390; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.31(s, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 3H).化合物３８４：黄色固体として（２．４ｍｇ、３％）。保持時間：５．６４分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３ ０．４６×１０ｃｍ；３μｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；１．０ｍｌ／分）；LCMS(ESI) [M+H]+ = 390; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 3H).化合物３８５：黄色固体として（３．４ｍｇ、４％）。保持時間：４．６３６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−３０．４６×５ｃｍ；３μｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍｌ／分）；LCMS(ESI) [M+H]+ = 390; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.31 (s,1H), 7.45-7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.34-1.20 (m,3H).化合物３８６：黄色固体として（２．７ｍｇ、３％）。保持時間：６．６８６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−３０．４６×５ｃｍ；３μｍ；Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；１．０ｍｌ／分）；LCMS(ESI) [M+H]+ = 390; 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 8.31 (s,1H), 7.45-7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.34-1.2 (m, 3H).
化合物特徴づけ：化学
実施例２３３：
式ＩまたはＩａの例示的化合物を調製し、特徴を明らかにした。データを表Ａ−１に示す。
実施例２３４：
式ＩまたはＩａの追加の例示的化合物を調製し（表Ａ−２、Ａ−３およびＡ−４）；結合データを表Ｂ１−１およびＢ１−２に示す。
生物学的評価
式ＩまたはＩａの例示的化合物を、ＨＰＫ−１の化合物阻害を評価するために試験した。各例示的化合物のＫｉを測定した。
例Ｂ１：ＨＰＫ１ Ｋｉ測定
例Ｂ１Ａ：ＨＰＫ１−ＦＬ ＨＴＲＦ酵素アッセイ（「ＨＴＲＦ」）
アッセイ原理：
ＨＰＫ−ＦＬ酵素は、１ｍＭのＡＴＰおよびさまざまな濃度の試験化合物の存在下で、ビオチン−ＳＬＰ−７６基質をリン酸化する。Ｅｕ−抗−ｐＳＬＰ７６抗体およびＳＡ−ＸＬ６６５を用いたＦＲＥＴによって、生成物を検出した。さらなるＨＴＲＦ技術情報については、ｗｗｗ．ｃｉｓｂｉｏ．ｃｏｍ／ＨＴＲＦも参照されたい。
器具：
Ｅｃｈｏ５５５化合物分注装置
Ａｇｉｌｅｎｔ社製Ｂｒａｖｏ
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
最終アッセイ条件：
ＨＰＫ完全長、Ｔ１６５Ｅ Ｓ１７１Ｅ：０．１２５ｎＭ
ビオチン−ＳＬＰ７６：１００ｎＭ
ＡＴＰ：１ｍＭ（ＡＴＰ Ｋｍ＝２０μＭ）
Ｅｕ−抗−ｐＳＬＰ７６：２ｎＭ
ＳＡ−ＸＬ６６５：８．３ｎＭ
プレインキュベーション時間：３０分
キナーゼ反応時間：６０分
温度：大気温度
総容量：１２μｌ
ＡＴＰａｐｐ Ｋｍ：１７．７μＭ
材料：
アッセイプレート：白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ ３８４ Ｆ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、カタログ番号６００８２８９）
キナーゼ：完全長二重変異体
基質：ビオチン−ＳＬＰ７６
ＡＴＰ：１００ｍＭ ＡＴＰ
ＢＳＧ：２％ ＢＳＧ
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号３４８６９−１００ＭＬ）
反応バッファー：Ｈ２Ｏ／５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１０ｍＭ ＭｇＣｌ２／２ｍＭ ＴＣＥＰ／０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５／０．０１％ ＢＳＧ
検出ミックス：Ｅｕ−抗−ｐＳＬＰ７６／ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ社、＃６１０ＳＡＸＡＣ）
アッセイ手順 Ｋｉ測定：
８０ｎＬの化合物またはＤＭＳＯを入れた３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに、４μｌ／ウェルのキナーゼミックスを添加した。この混合物を３０分間プレインキュベートしてから、４μｌ／ウェルの基質ミックスを添加した。この溶液を６０分間インキュベートしてから、４μｌ／ウェルの検出ミックスを添加した。この溶液をさらに６０分間インキュベートした。次に、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎに装填し、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定した。比率６６５／６２０を用いて、各濃度の化合物で活性％を計算した。
例Ｂ１Ｂ：ＨＰＫ１ Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ（「Ｌａｎｔｈ」）
材料：
手順：
Ｉ．化合物希釈：
Ｂｒａｖｏ社の液体処理プラットフォームを用いて、化合物プレートの２列目および１３列目に１２．５μＬ／ウェルの５ｍＭ化合物（１００倍）を、３〜１２列目、１４〜２３列目、ならびにウェルＡ１〜Ｈ１およびＩ２４〜Ｐ２４に１０μｌ／ウェルのＤＭＳＯを調製することによって、試験する化合物を希釈した。参照化合物の最高濃度は、１ｍＭとした。プレートのウェルＪ１〜Ｐ１およびＡ２４〜Ｈ２４に、１０μｌの２ｍＭスタウロスポリンを添加した。Ｂｒａｖｏ液体処理プラットフォームを使用して、化合物の１１段階５倍段階希釈を行った。プレートの２列目および１３列目の溶液２．５μｌを１０μｌのＤＭＳＯが入った３列目および１４列目に移し、これを同様に繰り返した。化合物プレートを２５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｅｃｈｏ液体処理システムを使用して、化合物プレートの化合物８０ｎｌをアッセイプレートに移した。１枚の化合物プレートは、２枚のアッセイプレートになる。各アッセイプレートを密閉し、Ｎ２キャビネットで保管する。
ＩＩ．アッセイ条件：
使用したアッセイ濃度および時間は、次のとおりである。２ｎＭ ＨＰＫ１、２ｎＭ Ｅｕ−抗−ＧＳＴ抗体、および１５ｎＭ Ｔｒａｃｅｒ２２２、インキュベーション時間６０分。
ＩＩＩ．ＨＰＫ Ｌａｎｔｈａ結合アッセイ：
結合アッセイでは、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬分注装置を使用して、４μｌの２×ＨＰＫ１およびＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体をアッセイプレートの各ウェルに添加した。これらの溶液を２３℃のインキュベーターで１時間インキュベートした。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬分注装置を使用して、アッセイプレートの各ウェルに、４μｌの２×Ｔｒａｃｅｒ−２２２を添加した。これらの溶液を再び２３℃のインキュベーターで１時間インキュベートした。このアッセイの結果は、以下のパラメーターでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して読み取った。ＴＲ＿ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６１５および６６５ｅｍ、遅延時間１００μ秒、積分時間２００マイクロ秒。
ＩＶ．分析：
ＸＬ−ｆｉｔでモリソンｋｉ適合モデルを用いて化合物のＫｉを分析した。
ａ．ｆｉｔ＝（１−（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））−（（（（（Ｅ＋ｘ）＋（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｄ））））＾２）−（（４＊Ｅ）＊ｘ））＾０．５））／（２＊Ｅ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−ｆｉｔ）
ｂ．パラメーター：
Ｅ＝酵素濃度
Ｓ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２濃度、Ｋｄ＝Ｔｒａｃｅｒ２２２ Ｋｄ
報告されるすべての測定値は、同じ単位（ｕＭ）を使用
式ＩまたはＩａの例示的化合物を結合アッセイで試験した。測定されたＫｉ値を表Ｂ１−１およびＢ１−２に記載する。
例Ｂ２：ヒトＴ細胞ＩＬ２誘導アッセイ
アッセイ原理：
抗−ＣＤ３および抗−ＣＤ２８は、初代ヒトパンＴ細胞において、ＴＣＲシグナル伝達を活性化し、
ＩＬ−２プロモーターの誘導をもたらす。細胞培養上清に分泌されるＩＬ−２は、ＩＬ−２に対する捕捉抗体およびＳＵＬＦＯ−タグで標識された抗ＩＬ−２抗体を用いて、電気化学発光によって検出される。
参考文献：
さらなる電気化学発光技術情報については、ｗｗｗ．ｍｅｓｏｓｃａｌｅ．ｃｏｍを参照されたい。
アッセイ手順：
初代ヒトパンＴ細胞をさまざまな濃度の試験化合物と共に、３７℃および５％ ＣＯ２の加湿したインキュベーターで３０分間インキュベートする。固定濃度抗ヒトＣＤ３（ドナーロットそれぞれにつき別個に測定する）を予めコーティングしたプレートに細胞を移し、可溶型抗ヒトＣＤ２８を添加する（最終濃度＝１μｇ／ｍｌ）。細胞を３７℃および５％ ＣＯ２の加湿したインキュベーターで４時間刺激する。抗ヒトＩＬ−２ 抗体を予めコーティングしたＭＳＤシングルスポットプレートに、上清２５μｌを移す。ＭＳＤプレートを穏やかに振盪しながら４℃で一晩インキュベートする。ＭＳＤプレートを洗浄バッファーで４回洗浄する。ＳＵＬＦＯタグで標識した検出抗体を１：５０希釈で添加し、室温で振盪しながら２時間インキュベートする。ＭＳＤプレートを洗浄バッファーで４回洗浄し、１５０μｌの２×ＭＳＤリードバッファーを添加する。ＭＳＤ機器で読み取る。データを刺激／未処理コントロールに対して正規化し、各濃度の化合物での活性％を計算する。
材料：
凍結初代ヒトパンＴ細胞（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、＃７００２４）
抗ヒトＣＤ３（ＯＫＴ３クローン）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、＃１６−００３７−８１）
抗ヒトＣＤ２８（ＣＤ２８．２クローン）（ＢＤ社、＃５５５７２５）
９６ウェル ヒトＩＬ−２組織培養キット（ＭＳＤ社、＃Ｋ１５１ＡＨＢ−４）
器具：
液体処理用Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ社）
ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｓ ６００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）
ヒトＴ細胞ＩＬ−２誘導アッセイで、式ＩまたはＩａの例示的化合物を試験した。試験化合物で処理した細胞中のＩＬ−２について測定した未処理細胞に対する増加率（％）を、一部の化合物について表Ｂ２に示す。
単数形（「ａ」または「ａｎ」）で示される実体は、１つ以上のその実体を指すことに留意されたい。例えば、「ポリペプチド」は、１つ以上のポリペプチドを表すことが理解される。したがって、単数形（「ａ」または「ａｎ」）、「１つ以上の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書において同様の意味で使用することができる。
本明細書において使用される専門用語および科学用語は、すべて同様の意味を有する。使用する数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するために努力しているが、ある程度の実験誤差および偏差は考慮されるべきである。
本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、およびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、文脈からそうでないことが要求される場合を除き、非限定的な意味で使用されている。本明細書に記載される実施形態は、実施形態「からなる」および／または実施形態「から本質的になる」ことを含むことが理解される。
本明細書で使用する際、「約」という用語は、数値に言及する場合、指定される数値に対し、一部の実施形態では±５０％、一部の実施形態では±２０％、一部の実施形態では±１０％、一部の実施形態では±５％、一部の実施形態では±１％、一部の実施形態では±０．５％、一部の実施形態では±０．１％の変形形態が、開示される方法を実施するのに適当であるか、または開示される組成物を使用するのに適当であるときには、そのような変形形態も包含されることを意味する。
数値の範囲が提示されている場合、文脈により明らかにそうでないことが示されない限り、その範囲の上限値と下限値の間に介在する下限値の単位の１０分の１まで各数値、およびその提示される範囲内のその他任意の提示されるもしくは介在する数値は、本発明の範囲に包含されることが理解される。より小さい範囲に独立して含まれてもよい小範囲の上限値および下限値もまた、提示される範囲内の明確に除外される限界値を条件として、本発明の範囲に包含される。提示される範囲が一方または両方の限界値を含む場合、それらの含まれる限界値の一方または両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
本発明が関連する技術分野の専門家であれば、上記の説明および関連図面に提示された教示の助けを借りて、本明細書に記載される本発明の多くの修正形態および他の実施形態を想起する。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるものではないこと、また修正形態および他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されることを理解されたい。本明細書には特定の用語が使用されているが、それらの用語は、包括的且つ説明的な意味で使用されているにすぎず、制限を目的とするものではない。
さらなる実施形態
実施形態１
式Ｉ：

［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＨ、またはシアノであり、
Ｒ２は、
Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、それぞれ、
ｉ． 分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルケニレン（前記アルキル、アルケニル、およびアルケニレンは、１〜４個のヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、−ＳＯ２Ｒｙ、ＳＯＮＲｙ、−（ＣＯ）ＮＲｙＲｚ、または−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚで置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、
ｉｉ． ＮＲｙＲｚ−Ｃ（Ｏ）−（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、
ｉｉｉ． ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、
ｉｖ． Ｃ１−６アルコキシ（前記アルコキシは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、
ｖ． Ｃ３−９シクロアルキル、置換されたもしくは非置換のＣ６アリール、置換されたもしくは非置換の５員ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリル、
ｖｉ． ハロゲン、
ｖｉｉ． アミノ、
ｖｉｉｉ． シアノ、
ｉｘ． −ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚ（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、
ｘ． −ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、
ｘｉ． −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、および
ｘｉｉ． 前記ヘテロシクリルに組み込まれた炭素が、それが結合している酸素と一緒になって、カルボニルを形成してもよい場合、
からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個の置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８’で置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ３−４シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基を有する６−１０アリールであり、このとき前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、およびシクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アミド、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、−ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯＮＲｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、および−ＮＲｃ（ＣＯ）Ｒｄで置換されていてもよく、
このとき、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素または−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、水素、シアノ、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−であり、このとき、Ａは、
ｉ． Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリル（前記シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、または４個のＲ５で置換されていてもよく、このとき、Ｒ５は、水素、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレンからなる群から選択され、このとき、前記アルキル、アルケニル、およびアルケニレンは、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒｅ、およびアミド、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ２−９ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒｅ、およびＮＲｅＲｆ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、このとき、ＲｅおよびＲｆは、水素および分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、
または、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｒ５のうちの２個と一緒になって、二環式環系またはスピロ環を形成し、このとき、異なる原子に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、二環式環系を形成する、または同じ炭素と結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、スピロ環を形成する）、および
ｉｉ． −ＮＨＲｇ［Ｒｇは、
ａ． 分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、およびＣ３−７シクロアルキル（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、または−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’’で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）、ならびに
ｂ． Ｃ２−９ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリール（前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、このとき、前記アリールおよびヘテロアリールは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’（ＣＯ）Ｒ’’からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）
からなる群から選択される］であり、
または、Ｒ４は、Ｄであり、このとき、Ｄは、
Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロアリールである]。
実施形態２
Ｒ３が水素である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３
Ｒ１が水素、フルオロ、またはシアノである、実施形態２に記載の化合物。
実施形態４
Ｒ５が水素以外である、実施形態３に記載の化合物。
実施形態５
Ｒ４がＡ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが、

であり、式中、ｖは、０、１、２、３、または４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、不在であるかまたは−ＣＨ２−であり、また、存在する場合、Ｘ、Ｙ、およびＺそれぞれの０個、１個、または２個のＨは、Ｒ５であってもよい、実施形態４に記載の化合物。
実施形態６
Ｒ４がＡ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが、

であり、式中、ｖは、０、１、２、３、または４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、不在であるかまたは−ＣＨ２−であり、また、存在する場合、Ｘ、Ｙ、およびＺそれぞれの０個、１個、または２個のＨは、Ｒ５であってもよい、実施形態４に記載の化合物。
実施形態７
Ｒ４がＡ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが、

であり、式中、ｖは、０、１、または２である、実施形態２に記載の化合物。
実施形態８
Ａが、

であり、式中、ｖは、０、１、または２である、実施形態７に記載の化合物。
実施形態９
Ｒ５が水素以外であり、Ａが、

である、実施形態８に記載の化合物。
実施形態１０
Ａが、

であり、式中、ｖは、０、１、または２である、実施形態７に記載の化合物。
実施形態１１
Ｒ５が水素以外であり、Ａが、

である、
実施形態１０に記載の化合物。
実施形態１２
Ｒ５が、水素、フッ素、シアノ、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ２−９ヘテロアリール、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択される、実施形態２の化合物。
実施形態１３
Ｒ５が、フルオロまたはシアノである、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１４
以下の構造体：









のうちの１つを有する、実施形態１３に記載の化合物。
実施形態１５
Ｒ５がＣ２−９ヘテロアリールである、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１６
前記Ｃ２−９ヘテロアリールが、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換されていてもよいヘテロアリールである、実施形態１５に記載の化合物。
実施形態１７
前記ヘテロアリールが、１個または２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリールである、実施形態１６に記載の化合物。
実施形態１８
前記５員ヘテロアリールが、置換されていてもよいピラゾールである、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９
以下の構造体：


のうちの１つを有する、実施形態１８に記載の化合物。
実施形態２０
少なくとも１つのＲ５が、シアノ（Ｃ１−６）アルキルである、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態２１
少なくとも１つのＲ５が、シアノ−ＣＨ２−である、実施形態２０に記載の化合物。
実施形態２２
以下の構造体：

のうちの１つを有する、実施形態２１に記載の化合物。
実施形態２３
Ｒ５が水素である、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態２４
以下の構造体：

のうちの１つを有する、実施形態２３に記載の化合物。
実施形態２５
Ｒ４がＤであり、このとき、Ｄは、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換されていてもよいヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２６
前記ヘテロアリールが、１個または２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリールである、実施形態２５に記載の化合物。
実施形態２７
前記５員ヘテロアリールが、置換されていてもよいピラゾールである、実施形態２６に記載の化合物。
実施形態２８
前記置換されていてもよいピラゾールが、

［式中、波線は、Ｎとの結合点を示し、ＲＡは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、または−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚで置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］である、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態２９
ＲＡが、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、またはアミノで置換された直鎖Ｃ１−６アルキルである、実施形態２８に記載の化合物。
実施形態３０
前記直鎖Ｃ１−６アルキルが、ニトリルで置換されたエチルである、実施形態２９に記載の化合物。
実施形態３１
ＲＡが、

である、実施形態３０に記載の化合物。
実施形態３２
ＲＡが、

である、実施形態３１に記載の化合物。
実施形態３３
以下の構造体：

のうちの１つを有する、実施形態３１に記載の化合物。
実施形態３４
Ｒ２が、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３５
Ｒ２が、



からなる群から選択され、
これらはそれぞれ、１個、２個、または３個の置換基Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８で置換されていてもよい、実施形態３４に記載の化合物。
実施形態３６
Ｒ２が、

である、実施形態３５に記載の化合物。
実施形態３７
Ｒ２が、

である、実施形態３６に記載の化合物。
実施形態３８
Ｒ２が、

である、実施形態３７に記載の化合物。
実施形態３９
Ｒ２が、

である、実施形態３８に記載の化合物。
実施形態４０
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルである、実施形態３９に記載の化合物。
実施形態４１
Ｒ６がメチルである、実施形態４０に記載の化合物。
実施形態４２
以下の構造体：




のうちの１つを有する、実施形態４１に記載の化合物。
実施形態４３
Ｒ２が、

である、実施形態３５に記載の化合物。
実施形態４４
Ｒ２が、

である、実施形態４３に記載の化合物。
実施形態４５
Ｒ２が、

である、実施形態４４に記載の化合物。
実施形態４６
Ｒ６が、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、１〜４個のヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい、実施形態４５に記載の化合物。
実施形態４７
Ｒ２が、

である、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態４８
以下の構造体：

のうちの１つを有する、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態４９
Ｒ２が、

である、実施形態３５に記載の化合物。
実施形態５０
Ｒ２が、

である、実施形態４９に記載の化合物。
実施形態５１
Ｒ６が分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルである、実施形態５０に記載の化合物。
実施形態５２
Ｒ６がメチル、エチル、またはイソプロピルである、実施形態５１に記載の化合物。
実施形態５３
以下の構造体：

のうちの１つを有する、実施形態５２に記載の化合物。
実施形態５４
Ｒ２が、

である、実施形態３５に記載の化合物。
実施形態５５
Ｒ２が、

である、実施形態５４に記載の化合物。
実施形態５６
Ｒ２が、

である、実施形態５５に記載の化合物。
実施形態５７
Ｒ６が分岐または直鎖Ｃ１−６アルキルである、実施形態５６の化合物。
実施形態５８
Ｒ６がメチルである、実施形態５７に記載の化合物。
実施形態５９
以下の構造体：

のうちの１つを有する、実施形態５８に記載の化合物。
実施形態６０
Ｒ２が、

である、実施形態３５に記載の化合物。
実施形態６１
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの１つが、Ｏであり、それが結合している炭素と一緒になって、カルボニルを形成する、実施形態３５に記載の化合物。
実施形態６２
Ｒ２が、

であり、
式中、Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルである、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態６３
以下の構造体：

のうちの１つを有する、実施形態６２に記載の化合物。
実施形態６４
以下の構造体：

のうちの１つを有する、実施形態１に記載の化合物。
実施形態６５
実施形態１から６４のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
実施形態６６
前記組成物が、化学療法剤をさらに含む、実施形態６５に記載の薬学的組成物。
実施形態６７
前記化学療法剤が免疫療法剤である、実施形態６６に記載の薬学的組成物。
実施形態６８
ＨＰＫ１を阻害する方法であって、ＨＰＫ１を、実施形態１から６４のいずれか１つに記載の化合物または実施形態６５から６７のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量に接触させることを含む方法。
実施形態６９
免疫応答を亢進する必要がある対象において、免疫応答を亢進する方法であって、前記対象に、実施形態１から６４のいずれか１つに記載の化合物または実施形態６５から６７のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
実施形態７０
対象中のＴ細胞が、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して、プライミング、活性化、遊走、増殖、生存、および細胞溶解活性のうちの少なくとも１つが増進されている、実施形態６９に記載の方法。
実施形態７１
Ｔ細胞活性化が、化合物または薬学的組成物の投与前と比較した、γ−ＩＦＮ＋ ＣＤ８ Ｔ細胞の出現頻度の上昇、またはＴ細胞によるＩＬ−２もしくはグランザイムＢ産生レベルの増加により特徴付けられる、実施形態７０に記載の方法。
実施形態７２
Ｔ細胞の数が、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して増加している、実施形態７１に記載の方法。
実施形態７３
Ｔ細胞が、抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞である、実施形態７０から７２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７４
対象中の抗原提示細胞の成熟および活性化が、化合物または薬学的組成物の投与前と比較して増進している、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７５
抗原提示細胞が樹状細胞である、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７６
抗原提示細胞の成熟が、ＣＤ８３＋樹状細胞の出現頻度の増加により特徴付けられる、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７７
抗原提示細胞の活性化が、樹状細胞上のＣＤ８０およびＣＤ８６発現の上昇により特徴付けられる実施形態７４に記載の方法。
実施形態７８
前記対象が、がんを有する、実施形態６８から７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９
ＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法であって、実施形態１から６４のいずれか１つに記載の化合物または実施形態６５から６７のいずれか１つに記載の薬学的組成物の有効量をその必要がある対象に投与することを含む方法。
実施形態８０
前記ＨＰＫ１依存性障害が、がんである、実施形態７９に記載の方法。
実施形態８１
がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１つのがんを含む、実施形態７８または８０に記載の方法。
実施形態８２
がんのＴ細胞浸潤レベルが増加している、実施形態７８、８０、または８１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８３
対象中のがん細胞のＭＨＣクラスＩ抗原の発現が、化合物または組成物の投与前と比較して、選択的に上昇している、実施形態７８、８０、８１、または８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８４
前前記方法が、前記対象に化学療法剤を投与することをさらに含む、実施形態７８、８０、８１、８２、または８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８５
前記化学療法剤が、前記化合物または前記組成物と同時に、前記対象に投与される、実施形態８４に記載の方法。
実施形態８６
前記化学療法剤が、前記化合物または前記組成物の投与前に、前記対象に投与される、実施形態８４に記載の方法。
実施形態８７
前記化学療法剤が、前記化合物または前記組成物の投与後に、前記対象に投与される、実施形態８４に記載の方法。

Claims (60)

  1. 式Ｉ：
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアシルアミノであり；
    Ｒ２は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、または（ｈ）：
    （ａ）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基で置換されていてもよい、５〜１０員ヘテロアリールもしくは５〜１０員ヘテロシクリル；または
    （ｂ）１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール；または
    （ｃ）水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；もしくは−ＳＯ２Ｒａ（各Ｒａは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｂは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲａとＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルを形成する）；または
    （ｄ）−ＯＲａ１もしくは−（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＲａ１（各Ｒａ１は、独立して、Ｃ６−１０アリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；５〜１０員ヘテロアリール；または５〜１０員ヘテロシクリルであり；このとき、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい）；または
    （ｅ）それぞれ１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、もしくはＣ２−６アルキニル；または
    （ｆ）１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
    （ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２もしくは−ＮＲａ２（ＣＯ）Ｒｂ２（各Ｒａ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜１０員ヘテロシクリルであるか；またはＲａ２とＲｂ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリルを形成し；このとき、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および５〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていてもよい）；または
    （ｈ）５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリール（Ｒ２および縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、１〜４個の置換基で置換されていてもよい）
    であり；
    Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロシクリル、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ４は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＤであり；
    Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、−ＮＨＲｇ、または−ＯＲｈであり；このとき、ＡのＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、７ Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ２−９ヘテロシクリルは、独立して、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリルであり；このとき、ＲｇおよびＲｈのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、およびＣ２−９ヘテロシクリルは、独立して、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｄは、水素、Ｃ６−１０アリール、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール；または、５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合した５〜１０員ヘテロアリールであり；このとき、Ｄおよび縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよい］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    ただし、該化合物が、Ｎ−（８−アミノ−３−イソキノリニル）−Ｎ’−エチル−尿素、５−［（８−アミノ−３−イソキノリニル）アミノ］−２−ピラジンカルボニトリル、および５−［（８−アミノ−３−イソキノリニル）アミノ］−３−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−２−ピラジンカルボニトリルからなる群から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩以外である、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜１０員ヘテロシクリルであり；１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、それぞれ置換されていてもよい
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、それぞれ置換されていてもよい
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ２が：
    ［式中、
    Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、
    ｉ． 分岐もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルケニレン（前記アルキル、アルケニル、およびアルケニレンは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−、−ＳＯ２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｙ、−（ＣＯ）ＮＲｙＲｚ、および−ＮＲｙ（ＣＯ）Ｒｚからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｙおよびＲｚは、出現するごとに、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
    ｉｉ． ＮＲｙＲｚ−Ｃ（Ｏ）−（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
    ｉｉｉ． ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）；
    ｉｖ． Ｃ１−６アルコキシ（前記アルコキシは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
    ｖ． Ｃ３−９シクロアルキル、置換されたもしくは非置換のＣ６アリール、置換されたもしくは非置換の５員ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリル；
    ｖｉ． ハロゲン；
    ｖｉｉ． アミノ；
    ｖｉｉｉ． シアノ；
    ｉｘ． −ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ（ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、このとき、前記アルキルは、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
    ｘ． −ＳＯ２Ｒ’（Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）；
    ｘｉ． −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）；
    ｘｉｉ． −ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’（Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールである）；および
    ｘｉｉｉ． 前記ヘテロシクリルに組み込まれた炭素が、それが結合している酸素と一緒になって、カルボニルを形成してもよい場合
    からなる群から独立して選択される］
    である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、
    である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、
    である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、
    ［式中、
    Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノからなる群から独立して選択される］
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ６がＣ１−６アルキルであり；Ｒ７が、水素、アミノ、またはモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；Ｒ８が、水素、ヒドロキシル、またはＣ１−６アルコキシである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ６がメチルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ７がアミノである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、
    である、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ４が−Ａ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａが、
    ｉ． Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、またはＣ２−９ヘテロシクリル（前記シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個、２個、３個、または４個のＲ５で置換されていてもよく、このとき、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレン、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、およびＮＲｅＲｆ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；このとき、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレンは、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｅおよびＲｆは、出現するごとに、水素、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；
    あるいは、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｒ５のうちの２個と一緒になって、二環式環系またはスピロ環を形成し、このとき、異なる原子に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、二環式環系を形成するか、または同じ炭素に結合しているＲ５のうちの２個は、それぞれが結合している炭素と一緒になって、スピロ環を形成する）；
    ｉｉ． −ＮＨＲｇまたは−ＯＲｈ［ＲｇおよびＲｈは：
    ａ． 分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、およびＣ３−７シクロアルキル（前記アルキル、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、または−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであるか；またはＲ’’とＲ’’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されたもしくは非置換のヘテロシクリルを形成する）、および
    ｂ． Ｃ２−９ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリール（前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；このとき、前記アリールおよびヘテロアリールは、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルケニレン、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）
    からなる群から独立して選択される］；あるいは
    ｉｉｉ． ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、および−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ’’からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであって；
    このとき、Ｒ’およびＲ’’’は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ’’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールであるか；またはＲ’’とＲ’’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルを形成する、Ｃ１−６アルキルである、
    請求項１３に記載の化合物。
  15. Ａが、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４が、
    ［式中、
    ｖは、０、１、２、または３であり；
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレン、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、およびＮＲｅＲｆ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；このとき、Ｒ５のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニレンは、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、ＲｅおよびＲｆは、出現するごとに、水素、分岐または直鎖Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される］
    である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 各Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ２−９ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、このとき、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物。
  18. 少なくとも１つのＲ５がＣ１−６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 前記Ｃ１−６アルキルが、メチルまたはエチルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ５のうちの１つが、置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
  21. 前記置換されていてもよいＣ２−９ヘテロアリールが、置換されていてもよいＣ３ヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記置換されていてもよいＣ３ヘテロアリールが、置換されていてもよいピラゾールである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記置換されていてもよいピラゾールが、
    ［式中、波線は、シクロプロピル環との結合点を示し；ＲＢ１は、Ｃ１−６アルキルである］
    である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ４が、
    である、請求項１７に記載の化合物。
  25. Ｒ４がＤである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｄが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく、このとき、異なる原子に結合している置換基のうちの２個は、それぞれが結合している原子と一緒になって、二環式または三環式環系を形成し、このとき、前記二環式または三環式環系は、置換されていてもよく；または５〜１０員ヘテロアリールは、５もしくは６員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される環と縮合しており、このとき、Ｄおよび縮合環の５〜１０員ヘテロアリールは、置換されていてもよく、このとき、前記縮合環は、置換されていてもよい二環式または三環式環系を形成する、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｄが、少なくとも１つの窒素を含有する置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記置換されていてもよい５員ヘテロアリールが、置換されていてもよいピラゾールである、請求項２７に記載の化合物。
  29. 前記置換されていてもよいピラゾールが、別の環式部分と縮合して、置換されていてもよい二環式または三環式環系を形成する、請求項２８に記載の化合物。
  30. 前記二環式または三環式環系が、
    ［式中、
    Ｘ’およびＹ’は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｓ、またはＯであり、；
    前記二環式環系は、水素、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されていてもよく；このとき、置換基のうちの２個は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ５スピロ環またはＣ２−９ヘテロアリール環を形成してもよく；このとき、前記Ｃ２−９ヘテロアリール環は、前記二環式環系と縮合して、三環式環系を形成してもよい］
    である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｘ’またはＹ’の少なくとも１つがＮである、請求項３０に記載の化合物。
  32. 前記二環式または三環式環系が、
    である、請求項３０に記載の化合物。
  33. Ｄが、式
    を有する５員ヘテロアリール、または式
    を有する６員ヘテロアリールであり、
    式中、
    Ｑは、ＮＲ２０、ＣＲ２０、Ｏ、またはＳであり；
    各Ｔは、独立して、ＮまたはＣＲ２１であり；
    各Ｚは、独立して、ＮまたはＣであり、ただし、１つのみのＺがＮであることを条件とし；
    各Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキする、またはシアノであり；
    Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している原子と一緒になって二環式環系を形成し；このとき、二環式環系は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有してもよく；このとき、二環式環系は、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ３０で置換されていてもよく；
    このとき、各Ｒ３０は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＲ３３、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３５、または−ＳＯ２Ｒ３５であり；このとき、Ｒ３０のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ３−７ヘテロシクリルは、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよく；または２個のＲ３０基は、それらが結合している親部分と一緒になって、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよい環を形成し；
    各Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３１とＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜４個のＲ４０で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３５は、Ｃ１−６アルキルであり；
    各Ｒ４０は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−ＯＲ４３、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３ＳＯ２Ｒ４５、または−ＳＯ２Ｒ４５；Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−９ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、オキソからなる群から独立して選択されるか；または２個のＲ４０基は、それらが結合している親部分と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい環を形成し；
    各Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ４１およびＲ４２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４５は、Ｃ１−６アルキルである、
    請求項２５に記載の化合物。
  34. Ｄが、
    ［式中、
    ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
    Ｒ３６は、独立して、水素またはＲ３０であり；
    Ｒ２０およびＲ３０は、請求項３３に定義されるとおりである］
    である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｄが、
    ［式中、Ｒ３６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２０は、水素である］
    である、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｄが、

    ［式中、
    ｐは、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ３６は、独立して、水素またはＲ３０であり；
    Ｒ２０およびＲ３０は、請求項３３に定義されるとおりである］
    である、請求項３３に記載の化合物。
  37. Ｄが、
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
    ｎは、１、２、３、または４であり；
    ｐは、０、１、２、３、または４であり；
    Ｒ３６は、水素またはＲ３０であり；
    Ｒ２０およびＲ３０は、請求項３３に定義されるとおりである］
    である、請求項３３に記載の化合物。
  38. Ｄが、
    ［式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｒ２０およびＲ３０は、請求項３３に定義されるとおりである］
    である、請求項３３に記載の化合物。
  39. Ｄが、
    ［式中、
    Ｑは、ＮＲ２０、Ｏ、またはＳであり；
    Ｘは、ＣＲ３８ａＲ３８ｂ、ＮＲ３６、Ｏ、またはＳであり、
    Ｘ’は、ＣＲ３９ａＲ３９ｂ、ＮＲ３６、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
    Ｒ３６、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３８ａ、およびＲ３８ｂは、独立して、水素またはＲ３０であり；
    Ｒ３９ａおよびＲ３９ｂは、独立して、水素またはＲ３０であるか、またはＲ３９ａおよびＲ３９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２０およびＲ３０は、請求項３３に定義されるとおりである］
    である、請求項３３に記載の化合物。
  40. Ｄが、
    である、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｄが、
    ［式中、
    ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
    Ｇは、独立して、ＣまたはＮであり；
    Ｇ’は、独立して、Ｎ、ＮＲ４６、ＣＲ４７、Ｓ、またはＯであり；
    Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素またはＲ４０であるか；またはＲ４６およびＲ４７の２個の基は、一緒になって環を形成し；
    Ｒ２０およびＲ４０は、請求項３３に定義されるとおりである］
    である、請求項３３に記載の化合物。
  42. Ｄが、
    である、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ１が、水素、ハロ、またはメチルである、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ１がフルオロである、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ３が水素である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 表１の化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３０、３１、３２、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１３、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３８、１３９、１４０、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、および２３０、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  47. 表１の化合物番号９〜１２、２９、３３〜３６、５３、５８、６４、８３、８４、９６、９７、１１１、１１２、１１４、１２０、１２１、１２９、１３７、１４１、１４２、１５２、および１５８、ならびに表２の化合物番号２３１〜３９０、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  48. 化合物が表３の化合物番号３９１〜５２８、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  49. 請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と；薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
  50. 化学療法剤をさらに含む、請求項４９に記載の薬学的組成物。
  51. ＨＰＫ１を阻害する方法であって、対象中のＨＰＫ１を、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または請求項４９もしくは５０に記載の薬学的組成物の有効量に接触させることを含む方法。
  52. 免疫応答を亢進する必要がある対象において、免疫応答を亢進するための方法であって、前記対象に、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または請求項４９もしくは５０に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
  53. 前記対象が、がんを有する、請求項５１または５２に記載の方法。
  54. ＨＰＫ１依存性障害を処置するための方法であって、その必要がある対象に、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または請求項４９もしくは５０に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
  55. 前記ＨＰＫ１依存性障害が、がんである、請求項５４に記載の方法。
  56. がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、および腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも１つのがんを含む、請求項５３または５５に記載の方法。
  57. 前記対象に化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項５１から５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 請求項５１から５７のいずれか一項に記載の方法における使用のための；請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または請求項４９もしくは５０に記載の薬学的組成物。
  59. 請求項５１から５７のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬の製造のための、請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または請求項４９もしくは５０に記載の薬学的組成物の使用。
  60. 請求項５１から５７のいずれか一項に記載の方法における；請求項１から４８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または請求項４９もしくは５０に記載の薬学的組成物の使用。
JP2019553484A 2017-03-30 2018-03-30 Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン Active JP7129420B6 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2017/078790 2017-03-30
CN2017078790 2017-03-30
CN2018076908 2018-02-15
CNPCT/CN2018/076908 2018-02-15
PCT/US2018/025573 WO2018183964A1 (en) 2017-03-30 2018-03-30 Isoquinolines as inhibitors of hpk1

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020515603A true JP2020515603A (ja) 2020-05-28
JP7129420B2 JP7129420B2 (ja) 2022-09-01
JP7129420B6 JP7129420B6 (ja) 2024-02-02

Family

ID=62002510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019553484A Active JP7129420B6 (ja) 2017-03-30 2018-03-30 Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20180282282A1 (ja)
EP (1) EP3601259B1 (ja)
JP (1) JP7129420B6 (ja)
KR (1) KR20190135029A (ja)
CN (2) CN117024411A (ja)
AU (1) AU2018243770A1 (ja)
BR (1) BR112019019555A2 (ja)
CA (1) CA3054161A1 (ja)
CL (2) CL2019002734A1 (ja)
CO (1) CO2019009927A2 (ja)
CR (1) CR20190424A (ja)
IL (1) IL268994A (ja)
MA (1) MA48994A (ja)
MX (1) MX2019010302A (ja)
PE (1) PE20200008A1 (ja)
PH (1) PH12019502258A1 (ja)
RU (1) RU2019133646A (ja)
SG (2) SG11201908940UA (ja)
TW (1) TW201843139A (ja)
WO (1) WO2018183964A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022502427A (ja) * 2018-09-30 2022-01-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト シンノリン化合物および癌などのｈｐｋ１依存性障害の治療

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA126863C2 (uk) 2017-01-20 2023-02-15 Аркус Байосайєнсіз, Інк. Азолопіримідини для лікування ракових захворювань
MA48994A (fr) 2017-03-30 2020-02-05 Hoffmann La Roche Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
CN109111464B (zh) * 2017-06-23 2021-02-26 爱科诺生物医药股份有限公司 一种具有细胞坏死抑制活性的杂环化合物
US10604514B2 (en) 2017-10-19 2020-03-31 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2019084497A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL AND ARYL WITH 6 CHAINS) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
WO2019084496A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL- (HETEROARYL 5-CHAIN) CARBOXAMIDES, PREPARATION AND USE
US10703748B2 (en) 2017-10-31 2020-07-07 Samumed, Llc Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
CN111527084B (zh) 2017-11-06 2023-07-18 百时美施贵宝公司 可用作hpk1抑制剂的异呋喃酮化合物
CN118084940A (zh) 2018-02-13 2024-05-28 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
MX2020008268A (es) 2018-02-15 2020-09-21 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas de estos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quistica y procesos para elaborarlos.
US11478479B2 (en) 2018-02-16 2022-10-25 Arcus Biosciences, Inc. Dosing with an azolopyrimidine compound
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CR20210013A (es) 2018-07-13 2021-02-26 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
CN112601584A (zh) * 2018-07-24 2021-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 异喹啉化合物及其用途
TW202024053A (zh) * 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
CN113166062A (zh) * 2018-10-03 2021-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 8-氨基异喹啉化合物及其用途
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
BR112021008255A2 (pt) 2018-10-31 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. compostos de 6-azabenzimidazol substituídos como inibidores de hpk1
WO2020120257A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
EP3898627A1 (en) * 2018-12-20 2021-10-27 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
US20220169644A1 (en) 2019-03-26 2022-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic hpk1 inhibitors
CA3129768A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Laurence Anne Mevellec Hpk1 inhibitors
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
AU2020301161B2 (en) 2019-06-25 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. FLT3L-Fc fusion proteins and methods of use
TWI848141B (zh) * 2019-07-04 2024-07-11 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 及其用途
WO2021004547A1 (en) * 2019-07-11 2021-01-14 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
EP4349413A3 (en) 2019-10-18 2024-06-26 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
AU2020374947A1 (en) 2019-10-31 2022-03-31 Forty Seven, Inc. Anti-CD47 and anti-CD20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
BR112022012625A2 (pt) 2019-12-24 2022-09-06 Carna Biosciences Inc Compostos moduladores de diacilglicerol quinase
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
CN113336747A (zh) * 2020-03-03 2021-09-03 轶诺(浙江)药业有限公司 新型hpk1抑制剂及其制备方法和应用
US20240043427A1 (en) 2020-05-01 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
KR20230097093A (ko) * 2020-10-29 2023-06-30 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Lrrk2 억제제로서의 n-연결된 이소퀴놀린 아미드, 제약 조성물 및 그의 용도
CN114437074A (zh) 2020-11-03 2022-05-06 北京伯汇生物技术有限公司 一种化合物、含该化合物的药物组合物及其用途
WO2022098806A1 (en) * 2020-11-09 2022-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. 7-phenyl substituted 2-aminoquinazoline inhibitors of hpk1
CN114516857A (zh) * 2020-11-20 2022-05-20 深圳智药信息科技有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
US20240174683A1 (en) 2021-02-05 2024-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN117136190A (zh) * 2021-04-22 2023-11-28 浙江海正药业股份有限公司 芳香稠合环类衍生物及其制备方法和用途
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
JP2024522698A (ja) 2021-06-23 2024-06-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
AU2022297373A1 (en) 2021-06-23 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP2024527623A (ja) 2021-07-20 2024-07-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の治療のためのｈｐｋ１阻害剤としての置換ピラジン－２－カルボキサミド阻害剤
CN115838373A (zh) 2021-09-18 2023-03-24 北京伯汇生物技术有限公司 氮杂吲唑大环化合物及其用途
EP4408427A1 (en) * 2021-10-01 2024-08-07 Merck Sharp & Dohme LLC System and method for static and dynamic mri shimming
CN118139858A (zh) 2021-10-28 2024-06-04 吉利德科学公司 吡地嗪-3(2h)-酮衍生物
AU2022376954A1 (en) 2021-10-29 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
AU2022417491A1 (en) 2021-12-22 2024-05-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
CN116672450A (zh) * 2022-02-23 2023-09-01 智宠制药（北京）有限公司 Hpk1抑制剂在治疗干扰素相关疾病中的应用
AU2023233730A1 (en) 2022-03-17 2024-09-26 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
US20230374036A1 (en) 2022-04-21 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
TW202400612A (zh) * 2022-05-10 2024-01-01 德商馬克專利公司 作為HPK1抑制劑之四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶化物
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2024215754A1 (en) 2023-04-11 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2024220917A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100331328A1 (en) * 2008-02-19 2010-12-30 Cancer Research Technology Limited Bicyclylaryl-aryl-amine compounds and their use
JP2013523715A (ja) * 2010-03-31 2013-06-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド イソキノリン−３−イル尿素誘導体
WO2016205942A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE3034001A1 (de) 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
PL176081B1 (pl) 1995-06-06 1999-04-30 Politechnika Warszawska Sposób wytwarzania 3-aminoizochinoliny i jej N-mono oraz N,N-dipodstawionych pochodnych
CA2374650A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Penglie Zhang Inhibitors of factor xa
US7199149B2 (en) 2003-10-01 2007-04-03 Bristol Myers Squibb Company Monocyclic and bicyclic lactams as factor Xa inhibitors
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
JP5097701B2 (ja) 2005-06-28 2012-12-12 サノフイ Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体
ES2546333T3 (es) 2005-07-01 2015-09-22 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (PD-L1) de muerte programada
WO2007041511A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 New York University Hematopoietic progenitor kinase 1 for modulation of an immune response
DOP2006000233A (es) 2005-10-28 2007-06-15 Lilly Co Eli Inhibidores de cinasa
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
WO2007084391A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
BRPI0721180A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-18 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina substituídos com cicloalquilamina
EP1975166A1 (en) 2007-03-30 2008-10-01 Bayer Schering Pharma AG Synthesis of anthranilamides
US8217045B2 (en) 2007-04-17 2012-07-10 Novartis Ag Organic compounds
EP2008658A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistic combination of anthranilamide pyridinureas and benzamide derivatives
NZ583351A (en) 2007-08-15 2012-05-25 Cytokinetics Inc Modulate smooth muscle myosin and/or non-muscle myosin
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
GB0812969D0 (en) 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2012500855A (ja) 2008-08-25 2012-01-12 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−１アンタゴニストおよび感染性疾患を処置するための方法
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
WO2011066389A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Medimmmune, Limited Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
WO2011073845A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Pfizer Inc. N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO2011075607A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2952514A1 (en) 2010-10-29 2015-12-09 Pfizer Inc N1/n2-lactam acetyl-coa carboxylase inhibitors
WO2012080284A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
EP2694481B1 (en) 2011-04-08 2015-12-30 Pfizer Inc Imidazole, pyrazole, and triazole derivatives useful as antibacterial agents
AU2012273004B2 (en) 2011-06-23 2017-04-13 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013003315A2 (en) 2011-06-26 2013-01-03 President And Fellows Of Harvard College Methods for preparing isoquinolines
WO2013169793A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Ipierian, Inc. Methods and compositions for tdp-43 proteinopathies
MX369989B (es) 2012-08-27 2019-11-27 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
EP2895166A4 (en) 2012-09-14 2016-03-16 Eternity Bioscience Inc AMINOISOQUINOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES
WO2014123900A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Sirenas Marine Discovery Anti-cancer and anti-hiv compounds
KR102581373B1 (ko) 2013-07-03 2023-09-20 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도
US10130625B2 (en) 2014-07-22 2018-11-20 University Of Maryland, College Park Linked diaryl compounds with anticancer properties and methods of using the same
JP2017537929A (ja) 2014-12-05 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸アンタゴニスト及びｈｐｋ１アンタゴニストを用いたがん治療のための方法及び組成物
US20170247393A1 (en) 2015-10-20 2017-08-31 Forum Pharmaceuticals, Inc. Aminoisoxazoline Compounds as Agonists of Alpha7-Nicotinic Acetylcholine Receptors
EP3394044A1 (en) 2015-12-17 2018-10-31 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2017155765A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
CN107163022B (zh) 2016-03-07 2021-07-16 上海如絮生物科技有限公司 一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN107266421B (zh) 2016-04-08 2020-12-04 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的苯并咪唑类衍生物
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
MX2019002750A (es) 2016-09-09 2019-07-04 Incyte Corp Derivados de pirazolopiridina como moduladores de cinasa 1 progenitora hematopoyetica (hpk1) y usos de los mismos para tratamiento de cancer.
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
US11180482B2 (en) 2016-11-30 2021-11-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) inhibitors
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
UA126863C2 (uk) 2017-01-20 2023-02-15 Аркус Байосайєнсіз, Інк. Азолопіримідини для лікування ракових захворювань
MA48994A (fr) 2017-03-30 2020-02-05 Hoffmann La Roche Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
CA3066423A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Trevena, Inc. Compounds for modulating s1p1 activity and methods of using the same
US10604514B2 (en) 2017-10-19 2020-03-31 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2019084497A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL AND ARYL WITH 6 CHAINS) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
CN111836802A (zh) 2018-02-12 2020-10-27 拜耳公司 杀真菌的*二唑
CN112601584A (zh) 2018-07-24 2021-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 异喹啉化合物及其用途
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
CN113166062A (zh) 2018-10-03 2021-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 8-氨基异喹啉化合物及其用途
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100331328A1 (en) * 2008-02-19 2010-12-30 Cancer Research Technology Limited Bicyclylaryl-aryl-amine compounds and their use
JP2013523715A (ja) * 2010-03-31 2013-06-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド イソキノリン−３−イル尿素誘導体
WO2016205942A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LINNEY, IAN D., EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 31(10), JPN6022005817, 2021, pages 893 - 910, ISSN: 0004840065 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022502427A (ja) * 2018-09-30 2022-01-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト シンノリン化合物および癌などのｈｐｋ１依存性障害の治療
JP7433304B2 (ja) 2018-09-30 2024-02-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト シンノリン化合物および癌などのｈｐｋ１依存性障害の治療

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019010302A (es) 2019-11-21
SG11201908940UA (en) 2019-10-30
CR20190424A (es) 2019-11-04
JP7129420B2 (ja) 2022-09-01
PH12019502258A1 (en) 2020-07-06
MA48994A (fr) 2020-02-05
CA3054161A1 (en) 2018-10-04
CL2019002734A1 (es) 2020-01-17
RU2019133646A3 (ja) 2021-07-30
CN110709392B (zh) 2023-09-29
CL2020000856A1 (es) 2020-08-21
JP7129420B6 (ja) 2024-02-02
PE20200008A1 (es) 2020-01-06
CO2019009927A2 (es) 2019-09-30
EP3601259B1 (en) 2022-02-23
CN110709392A (zh) 2020-01-17
TW201843139A (zh) 2018-12-16
RU2019133646A (ru) 2021-04-30
KR20190135029A (ko) 2019-12-05
BR112019019555A2 (pt) 2020-04-22
US20180282282A1 (en) 2018-10-04
US20210163417A1 (en) 2021-06-03
AU2018243770A1 (en) 2019-09-19
IL268994A (en) 2019-10-31
US11566003B2 (en) 2023-01-31
CN117024411A (zh) 2023-11-10
SG10201914112VA (en) 2020-03-30
EP3601259A1 (en) 2020-02-05
WO2018183964A1 (en) 2018-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7129420B2 (ja) Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン
US11034692B1 (en) Naphthyridines as inhibitors of HPK1
US20230234958A1 (en) Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
EP3968999A1 (en) Fgfr inhibitors and methods of use thereof
JP2024532734A (ja) 複素環式化合物及び使用方法
KR20230022402A (ko) PI3Kα 억제제 및 이의 사용 방법
JP2014532715A (ja) 二環式ピペラジン化合物
JP2023545545A (ja) 複素環スピロ化合物及び使用方法
KR20230019822A (ko) 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
EP4370124A1 (en) PI3Ka INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US20230203062A1 (en) Therapeutic compounds and methods of use
CN117897159A (zh) 杂环化合物及使用方法
JP2024071370A (ja) 大環状ｋｒａｓ阻害剤及び使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210324

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220203

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220428

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220802

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220822

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7129420

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150