JP2020508334A - Cd137及び腫瘍抗原に結合できる二重特異性結合分子並びにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許出願第62/463,353号(2017年2月24日出願;係属中)及び米国特許出願第62/597,594号(2017年12月12日出願;係属中)に対する優先権を主張するものであり、これらの特許出願はそれぞれ、参照によりその全体が本出願に援用される。
本出願は、連邦規則法典第37巻第1.821節以下による1つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、コンピュータ可読媒体(ファイル名:1301_0149PCT_ST25.txt、2018年2月11日作成、サイズ:309,094バイト)において開示されており、上記ファイルは、参照によりその全体が本出願に援用される。
(A)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL15(配列番号222)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(B)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL14(配列番号221)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(C)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL11(配列番号218)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(D)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL10(配列番号217)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(E)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL6(配列番号213)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(F)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL4(配列番号211)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(G)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH(配列番号74)の重鎖CDRであり;
(H)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐4 VL(配列番号91)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐4 VH(配列番号90)の重鎖CDRであり;
(I)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐5 VL(配列番号97)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐5 VH(配列番号96)の重鎖CDRであり;
(J)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83)の重鎖CDRであり;
(K)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(L)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85)の重鎖CDRであり;
又は
(M)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86)の重鎖CDRである。
(A)hCD137 MAB‐3(配列番号77);若しくは
(B)hCD137 MAB‐4(配列番号92);
を含み、及び/又は上記第1の軽鎖可変ドメインが、アミノ酸配列:
(A)hCD137 MAB‐3(配列番号82);若しくは
(B)hCD137 MAB‐4(配列番号93)
を含む、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)hCD137 MAB‐3 VH1E(配列番号208);
(B)hCD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84);
(C)hCD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83);
(D)hCD137 MAB‐3 VH1(配列番号76);
(E)hCD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85);
(F)hCD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86);
(G)hCD137 MAB‐3 VH1F(配列番号209);
(H)hCD137 MAB‐3 VH1G(配列番号210);又は
(I)hCD137 MAB‐4 VH1(配列番号92)
を含む、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)hCD137 MAB‐3 VL15(配列番号222);
(B)hCD137 MAB‐3 VL14(配列番号221);
(C)hCD137 MAB‐3 VL1(配列番号87);
(D)hCD137 MAB‐3 VL2(配列番号88);
(E)hCD137 MAB‐3 VL3(配列番号89);
(F)hCD137 MAB‐3 VL4(配列番号211);
(G)hCD137 MAB‐3 VL5(配列番号212);
(H)hCD137 MAB‐3 VL6(配列番号213);
(I)hCD137 MAB‐3 VL7(配列番号214);
(J)hCD137 MAB‐3 VL8(配列番号215);
(K)hCD137 MAB‐3 VL9(配列番号216);
(L)hCD137 MAB‐3 VL10(配列番号217);
(M)hCD137 MAB‐3 VL11(配列番号218);
(N)hCD137 MAB‐3 VL12(配列番号219);
(O)hCD137 MAB‐3 VL13(配列番号220);
(P)hCD137 MAB‐4 VL1(配列番号94);又は
(Q)hCD137 MAB‐4 VL2(配列番号95)
を含む、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、HER2 MAB‐1 VL(配列番号63)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、HER2 MAB‐1 VH(配列番号62)の重鎖CDRである、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)(1)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67)の軽鎖CDRであり;
(2)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68)の軽鎖CDRであり;又は
(3)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)の軽鎖CDRであり;及び
(B)(1)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64)の重鎖CDRであり;
(2)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65)の重鎖CDRであり;又は
(3)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)の重鎖CDRである、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64);
(B)hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)
を含む、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67);
(B)hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)
を含む、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(I)(A)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、5T4 MAB‐1 VL(配列番号135)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、5T4 MAB‐1 VH(配列番号134)の重鎖CDRであり;又は
(II)(A)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、5T4 MAB‐2 VL(配列番号137)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、5T4 MAB‐2 VH(配列番号136)の重鎖CDRである、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(I)(A)上記第1のポリペプチド鎖及び上記第3のポリペプチド鎖が、配列番号100のアミノ酸配列を有し;かつ
(B)上記第2のポリペプチド鎖及び上記第4のポリペプチド鎖が、配列番号101のアミノ酸配列を有し;
又は
(II)(A)上記第1のポリペプチド鎖及び上記第3のポリペプチド鎖が、配列番号102のアミノ酸配列を有し;かつ
(B)上記第2のポリペプチド鎖及び上記第4のポリペプチド鎖が、配列番号103のアミノ酸配列を有する、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(I)(A)上記第1のポリペプチド鎖が、配列番号104のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖及び上記第5のポリペプチド鎖が、配列番号105のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖が、配列番号106のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)上記第4のポリペプチド鎖が、配列番号107のアミノ酸配列を有し;
又は
(II)(A)上記第1のポリペプチド鎖が、配列番号104のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖及び上記第5のポリペプチド鎖が、配列番号105のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖が、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、若しくは配列番号118のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)上記第4のポリペプチド鎖が、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、若しくは配列番号123のアミノ酸配列を有する、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)上記第1のポリペプチド鎖が、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、若しくは配列番号196のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖が、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、若しくは配列番号201のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖が、配列番号104のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)上記第4のポリペプチド鎖が、配列番号105のアミノ酸配列を有する、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)上記第1のポリペプチド鎖が、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、若しくは配列番号229のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖が、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、若しくは配列番号230のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖が、配列番号231のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)上記第4のポリペプチド鎖が、配列番号232のアミノ酸配列を有する、上述のCD137×TA結合分子に関する。
(A)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL15(配列番号222)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(B)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL14(配列番号221)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(C)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL11(配列番号218)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(D)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL10(配列番号217)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(E)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL6(配列番号213)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(F)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL4(配列番号211)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(G)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH(配列番号74)の重鎖CDRであり;
(H)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐4 VL(配列番号91)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐4 VH(配列番号90)の重鎖CDRであり;
(I)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐5 VL(配列番号97)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐5 VH(配列番号96)の重鎖CDRであり;
(J)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83)の重鎖CDRであり;
(K)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(L)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85)の重鎖CDRであり;
又は
(M)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86)の重鎖CDRである。
(A)hCD137 MAB‐3(配列番号77);又は
(B)hCD137 MAB‐4(配列番号92)
を含む、上述のCD137結合分子の実施形態に関する。
(A)hCD137 MAB‐3(配列番号82);又は
(B)hCD137 MAB‐4(配列番号93)
を含む、上述のCD137結合分子の実施形態に関する。
(A)hCD137 MAB‐3 VH1(配列番号76);
(B)hCD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83);
(C)hCD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84);
(D)hCD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85);
(E)hCD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86);
(F)hCD137 MAB‐3 VH1E(配列番号208);
(G)hCD137 MAB‐3 VH1F(配列番号209);
(H)hCD137 MAB‐3 VH1G(配列番号210);又は
(I)hCD137 MAB‐4 VH1(配列番号92)
を含む、上述のCD137結合分子の実施形態に関する。
(A)hCD137 MAB‐3 VL15(配列番号222);
(B)hCD137 MAB‐3 VL14(配列番号221);
(C)hCD137 MAB‐3 VL1(配列番号87);
(D)hCD137 MAB‐3 VL2(配列番号88);
(E)hCD137 MAB‐3 VL3(配列番号89);
(F)hCD137 MAB‐3 VL4(配列番号211);
(G)hCD137 MAB‐3 VL5(配列番号212);
(H)hCD137 MAB‐3 VL6(配列番号213);
(I)hCD137 MAB‐3 VL7(配列番号214);
(J)hCD137 MAB‐3 VL8(配列番号215);
(K)hCD137 MAB‐3 VL9(配列番号216);
(L)hCD137 MAB‐3 VL10(配列番号217);
(M)hCD137 MAB‐3 VL11(配列番号218);
(N)hCD137 MAB‐3 VL12(配列番号219);
(O)hCD137 MAB‐3 VL13(配列番号220);
(P)hCD137 MAB‐4 VL1(配列番号94);又は
(Q)hCD137 MAB‐4 VL2(配列番号95)
を含む、上述のCD137結合分子の実施形態に関する。
(A)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、HER2 MAB‐1 VL(配列番号63)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、HER2 MAB‐1 VH(配列番号62)の重鎖CDRである。
(A)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67)の軽鎖CDRであり;
(2)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68)の軽鎖CDRであり;又は
(3)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)の軽鎖CDRであり;
かつ
(B)(1)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64)の重鎖CDRであり;
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65)の重鎖CDRであり;又は
(3)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)の重鎖CDRである、上述のHER2/neu結合分子の実施形態に関する。
(A)hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64);
(B)hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)
を含む、上述のHER2/neu結合分子の実施形態に関する。
(A)hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67);
(B)hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)
を含む、上述のHER2/neu結合分子の実施形態に関する。
抗体は、当該免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも1つの「エピトープ結合部位(epitope-binding site)」によって、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の分子(「抗原(antigen)」)の標的領域に特異的に結合できる、免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、用語「抗体(antibody及びantibodies)」は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、合成抗体、キメラ抗体、ポリクローナル抗体、ラクダ化抗体、単鎖Fv(scFv)、単鎖抗体、Fab断片、F(ab’)断片、ジスルフィド結合二重特異性Fv(sdFv)、細胞内抗体、及び以上のうちのいずれかのエピトープ結合断片を包含する。特に、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性の断片、即ちエピトープ結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、いずれのタイプ(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスのものとすることができる。抗体は、ポリペプチド又はタンパク質又は非タンパク質分子に免疫特異的に結合できる。というのは、このような分子上に特定のドメイン又は部分又は形態(「エピトープ(epitope)」)が存在するためである。本明細書中で使用される場合、「抗体のエピトープ結合断片(epitope-binding fragment of an antibody)」は、あるエピトープに免疫特異的に結合できる抗体の一部分を指すことを意図している。本明細書中で使用される場合、この用語は、ダイアボディの断片(例えばFab、Fab’、F(ab’)2Fv)及び単鎖(scFv)、並びにエピトープ結合ドメインを包含する。本明細書中で使用される場合、抗体又はそのエピトープ結合断片は、代替的なエピトープに比べて、より頻繁に、より迅速に、より長期間、及び/又はより高い親和性若しくは結合活性で当該エピトープと反応又は連結する場合、別の分子のある領域(即ちエピトープ)に「免疫特異的に(immunospecifically)」結合する、と言い表される。この定義を読めば、例えば第1の標的に免疫特異的に結合する抗体又はそのエピトープ結合断片は、第2の標的に特異的又は優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。エピトープ含有分子は、免疫学的活性を有することができ、これにより、動物における抗体産生応答を誘発する。このような分子を「抗原(antigen)」と呼ぶ。天然抗体は、1つのエピトープ種のみに結合できる(即ちこれらは「単一特異性」である)が、上記種の複数の複製に結合できる(即ち「2価性」又は「多価性」を示す)。
自然発生した免疫グロブリン(例えばIgG)の基本的な構造単位は、2つの長い「重鎖」と複合体化した2つの短い「軽鎖」からなる四量体であり、通常約150,000Daの糖タンパク質として表される。各鎖は、「可変ドメイン」を含むアミノ末端(「N末端」)部分と、少なくとも1つの「定常ドメイン」を含むカルボキシ末端(「C末端」)部分とからなる。IgG軽鎖は、単一の「軽鎖可変ドメイン」(「VL」)と、単一の「軽鎖定常ドメイン」(「CL」)とからなる。よって、IgG分子の軽鎖の構造は、n‐VL‐CL‐cである(ここでn及びcはそれぞれ、ポリペプチドのN末端及びC末端を表す)。IgG重鎖は、単一の「重鎖可変ドメイン」(「VH」)、3つの「重鎖定常ドメイン」(「CH1」、「CH2」及び「CH3」)、並びにCH1ドメインとCH2ドメインとの間に位置する「ヒンジ」領域(「H」)からなる。よって、IgG重鎖の構造は、n‐VH‐CH1‐H‐CH2‐CH3‐cである(ここでn及びcはそれぞれ、ポリペプチドのN末端及びC末端を表す)。無傷の修飾されていない抗体(例えばIgG抗体)の、抗原のエピトープに結合する能力は、可変ドメインの存在及びその配列に左右される。
(a)軽鎖定常ドメイン
好ましいCLドメインは、ヒトIgG CLκドメインである。例示的なヒトCLκドメインのアミノ酸配列は、(配列番号1):
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC
である。
QPKAAPSVTL FPPSSEELQA NKATLVCLIS DFYPGAVTVA WKADSSPVKA
GVETTPSKQS NNKYAASSYL SLTPEQWKSH RSYSCQVTHE GSTVEKTVAP
TECS
である。
例示的なCH1ドメインは、ヒトIgG1 CH1ドメインである。例示的なヒトIgG1 CH1ドメインのアミノ酸配列は、(配列番号3):
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YTCNVNHKPS NTKVDKRV
である。
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRV
である。
例示的なヒンジ領域は、ヒトIgG1ヒンジ領域である。例示的なヒトIgG1ヒンジ領域のアミノ酸配列は、(配列番号7):
EPKSCDKTHT CPPCP
である。
ERKCCVECPP CP
である。
ELKTPLGDTT HTCPRCPEPK SCDTPPPCPR CPEPKSCDTP PPCPRCPEPK
SCDTPPPCPR CP
である。
ESKYGPPCPS CP
である。
ESKYGPPCPP CP
である。
2つの重鎖のCH2及びCH3ドメインは、相互作用してIgG抗体の「Fc領域(Fc region)」を形成し、これは、Fcγ受容体(FcγR)を含むがこれに受容されない細胞Fc受容体によって認識されるドメインである。本明細書中で使用される場合、用語「Fc領域」は、IgG重鎖のC末端領域を定義するために使用される。Fc領域の一部分(Fc領域全体を包含する一部分を含む)を、本明細書では「Fcドメイン」と呼ぶ。Fc領域は、そのアミノ酸配列が、他のIgGアイソタイプに対してよりも、あるIgGアイソタイプに対して最も相同性が高い場合に、この特定のIgGアイソタイプ、クラス又はサブクラスのものであると表現される。抗体は、診断学におけるその公知の使用法に加えて、治療剤として有用であることが示されている。
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatに記載のEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
231 240 250 260 270 280
APPVA-GPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDISVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatに記載のEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
231 240 250 260 270 280
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFKWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQYNSTF RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
340 350 360 370 380
PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESSGQPENN YNTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NIFSCSVMHE
440 447
ALHNRFTQKS LSLSPGX
であり、これはKabatに記載のEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
231 240 250 260 270 280
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
290 300 310 320 330
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
340 350 360 370 380
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
390 400 410 420 430
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
440 447
ALHNHYTQKS LSLSLGX
であり、これはKabatに記載のEUインデックスによって番号付与されており、Xはリシン(K)であるか、又は不在である。
IgG分子の可変ドメインは、エピトープと接触することになる抗体のアミノ酸残基を含有する3つの相補性決定領域(「CDR」)、及びフレームワーク領域(「FR」)と呼ばれる介在性非CDRセグメントからなり、上記フレームワークセグメントは、一般にCDRループの構造を維持してCDRの位置を決定することにより、このような接触を可能とする(ただし特定のフレームワーク残基もエピトープに接触し得る)。従って、VL及びVHドメインは、構造n‐FR1‐CDR1‐FR2‐CDR2‐FR3‐CDR3‐FR4‐cを有する。CDRのアミノ酸配列は、ある抗体がある特定のエピトープに結合できるかどうかを決定する。抗体軽鎖と抗体重鎖との相互作用、特に、それぞれ別個のポリペプチド上に存在するこれらのVLドメインとVHドメインとの相互作用は、抗体のエピトープ結合部位を形成する。
本発明は特に、ヒト化抗体のVL及び/又はVHドメインを含む結合分子(抗体及びダイアボディを含む)を包含する。用語「ヒト化抗体(humanized antibody)」は、キメラ分子であって、一般に組み換え技術を用いて調製され、非ヒト種からの免疫グロブリンのエピトープ結合部位と、残りの、ヒト免疫グロブリンの構造及び/又は配列に基づく分子の免疫グロブリン構造とを有する、キメラ分子を指す。本発明の抗ヒトPD‐1抗体は、抗体PD‐1 mAb 1、PD‐1 mAb 2、PD‐1 mAb 3、PD‐1 mAb 4、PD‐1 mAb 5、PD‐1 mAb 6、PD‐1 mAb 7、PD‐1 mAb 8、PD‐1 mAb 9、PD‐1 mAb 10、PD‐1 mAb 11、PD‐1 mAb 12、PD‐1 mAb 13、PD‐1 mAb 14又はPD‐1 mAb 15の、ヒト化、キメラ又はイヌ化変異体を含む。このような抗体の可変ドメインのポリヌクレオチド配列は、上記誘導体を生成するため及び上記抗体の親和性又は他の特徴を改善するための遺伝子操作のために使用できる。抗体をヒト化する際の一般原理は、抗体のエピトープ結合部分の塩基配列を保持しながら、抗体の非ヒト残部をヒト抗体配列と交換するステップを伴う。モノクローナル抗体をヒト化するためには、4つの一般的なステップが存在する。上記ステップは以下の通りである:(1)開始抗体の軽鎖及び重鎖可変ドメインのヌクレオチド及び予測されるアミノ酸配列を決定するステップ;(2)ヒト化抗体又はイヌ化抗体を設計するステップ、即ちヒト化又はイヌ化プロセス中に使用する抗体フレームワーク領域を決定するステップ;(3)実際のヒト化又はイヌ化法/技術;並びに(4)ヒト化抗体のトランスフェクション及び発現。例えば米国特許第4,816,567号;米国特許第5,807,715号;米国特許第5,866,692号;及び米国特許第6,331,415号を参照。
上述のように、天然抗体は1つのエピトープ種にしか結合できないが、上記種の複数の複製に結合できる。当該技術分野では、二重特異性抗体の生産が望まれていることが認識されており、このような二重特異性抗体の生産のために、広範な組み換え二重特異性抗体フォーマットが開発されてきた(例えば国際公開第2008/003116号、国際公開第2009/132876号、国際公開第2008/003103号、国際公開第2007/146968号、国際公開第2009/018386号、国際公開第2012/009544号、国際公開第2013/070565号を参照)。このようなアプローチの大半は、更なる結合ドメイン(例えばscFv、VL、VH等)を抗体コア(IgA、IgD、IgE、IgG若しくはIgM)へ若しくは上記抗体コア内に融合させるため、又は複数の抗原結合部分(例えば2つのFab断片若しくはscFv)を互いに融合させるために、リンカーペプチドを使用する。代替的なフォーマットは、結合タンパク質(例えばscFv、VL、VH等)を、CH2‐CH3ドメイン又は代替となるポリペプチド等の二量体化ドメインに融合させるために、リンカーペプチドを使用する(国際公開第2005/070966号、国際公開第2006/107786A号、国際公開第2006/107617A号、国際公開第2007/046893号)。典型的には、このようなアプローチは妥協及びトレードオフを伴う。例えば国際公開第2013/174873号、国際公開第2011/133886号、及び国際公開第2010/136172号は、リンカーの使用によって、治療的設定に問題が生じる場合があることを開示しており、2つ以上の抗原に結合できるように、CL及びCH1ドメインがそれぞれの自然位置から切り替わり、かつVL及びVHドメインが多様化されている、三重特異性抗体を教示している(国際公開第2008/027236号;国際公開第2010/108127号)。従って、これらの文書に開示されている分子は、結合特異性を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。国際公開第2013/163427号及び国際公開第2013/119903号は、CH2ドメインを修飾して、結合ドメインを含む融合タンパク付加物を含有させるステップを開示している。この文書は、CH2が、エフェクタ機能の仲介において最低限の役割しか果たさないらしいことを記載している。国際公開第2010/028797号、国際公開第2010028796号、及び国際公開第2010/028795号は、Fc領域が追加のVL及びVHドメインで置換されて、3価結合分子を形成している、組み換え抗体を開示している。国際公開第2003/025018号及び国際公開第2003012069号は、個々の鎖がscFvドメインを含有する組み換えダイアボディを開示している。国際公開第2013/006544号は、単一のポリペプチド鎖として合成された後、タンパク質分解に供されることによってヘテロ二量体構造が得られる、多価fab分子を開示している。従って、これらの文書に開示されている分子は、エフェクタ機能を仲介する能力の全て又はある程度を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。国際公開第2014/022540号、国際公開第2013/003652号、国際公開第2012/162583号、国際公開第2012/156430号、国際公開第2011/086091号、国際公開第2008/024188号、国際公開第2007/024715号、国際公開第2007/075270号、国際公開第1998/002463号、国際公開第1992/022583号、及び国際公開第1991/003493号は、追加の結合ドメイン又は官能基を抗体又は抗体部分に付加するステップ(例えば抗体の軽鎖にダイアボディを付加するステップ、又は抗体の軽鎖及び重鎖に追加のVL及びVHドメインを付加するステップ、又は異種融合タンパク質を互いに対して付加するステップ若しくは複数のFabドメインを互いに対して連鎖させるステップ)を開示している。従って、これらの文書に開示されている分子は、ナイーブ抗体構造を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。
本発明のCD137×TA結合分子はポリペプチドからなり、2つ、3つ、4つ又は5つ以上のポリペプチド鎖からなってよい。本明細書中で使用される場合、用語「…からなる(composed of)」は、非制限的なものであることが意図されており、従って、2つのポリペプチド鎖からなる本発明のCD137×TA結合分子は、更なるポリペプチド鎖を有してよい。このような鎖は、上記結合分子の別のポリペプチド鎖と同一の配列を有してよく、又は上記結合分子の他のいずれのポリペプチド鎖と異なる配列を有してよい。
本発明のCD137×TA結合分子のポリペプチドは、リンカー1、リンカー2、リンカー3等といった「リンカー」ペプチドが先行する、「リンカー」ペプチドが後ろに続く、及び/又は「リンカー」ペプチドによって互いに連結された、ドメインを含む。本発明は、特定の好ましい「リンカー」ペプチドを利用するが、本明細書で提供される教示に照らして、CD137×TA結合分子を得るために代替的なリンカーを容易に識別及び採用できる。
上述のように、本発明のCD137×TA結合分子は、2つ以上の異なるポリペプチド鎖の集合(即ちヘテロ二量体化)を伴う。第1及び第2のポリペプチド鎖のヘテロ二量体の形成は、「ヘテロ二量体促進ドメイン」を含めることによって推進できる。ヘテロ二量体促進ドメインは、一方のポリペプチド鎖のIgGのヒンジ領域のドメイン(又はヒンジ領域に由来するポリペプチド、例えばGVEPKSC(配列番号31)、VEPKSC(配列番号32)若しくはAEPKSC(配列番号33))、及び他方のポリペプチド鎖のCLドメイン(又はCLドメインに由来するポリペプチド、例えばGFNRGEC(配列番号34)若しくはFNRGEC(配列番号35))である(米国公開特許第2007/0004909号)。
本発明のCD137×TA結合分子は、そのポリペプチド鎖のペアが、その長さに沿って位置決めされた1つ又は複数のシステイン残基を介して互いに対して共有結合して、共有結合分子複合体が生成されるよう、操作される。このようなシステイン残基は、上記ポリペプチドのVLドメインとVHドメインとを隔てる介在リンカーに導入できる。あるいは、リンカー2又はリンカー3又は別のリンカーがシステイン残基を含有してよい。最も好ましくは、コイル含有ヘテロ二量体促進ドメインの1つ又は複数のコイルドメインが、配列番号38又は配列番号39のようなシステイン残基を組み込んだアミノ酸置換を含む。
本発明のFc担持CD137×TA結合分子のFcドメインは、完全なFc領域(例えば完全IgG Fc領域)、又は完全なFc領域の断片のみを含んでよい。従って、本発明のFc担持CD137×TA結合分子のFcドメインは、完全Fc領域のCH2ドメインのうちのある程度若しくは全体及び/若しくはCH3ドメインのうちのある程度若しくは全体を含んでよく、又は(例えば完全Fc領域のCH2若しくはCH3ドメインに対する1つ若しくは複数の挿入及び/若しくは1つ若しくは複数の欠失を含んでよい)変異型CH2及び/若しくは変異型CH3配列を含んでよい。本発明の二重特異性FcダイアボディのFcドメインは、非Fcポリペプチド部分を含んでよく、又は自然に発生しない完全Fc領域の部分を含んでよく、又はCH2及び/若しくはCH3ドメインの自然に発生しない配向を含んでよい(例えば2つのCH2ドメイン若しくは2つのCH3領域、若しくはN末端からC末端への方向においてCH2ドメインが連結されたCH3ドメイン等)。
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
(A)M252Y、S254T及びT256E;
(B)M252Y及びS254T;
(C)M252Y及びT256E;
(D)T250Q及びM428L;
(E)T307Q及びN434A;
(F)A378V及びN434A;
(G)N434A及びY436I;
(H)V308P及びN434A;又は
(I)K288D及びH435K
を含んでよく、上記番号付与は、Kabatに記載のEUインデックスのものである。
配列番号41:
APELLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
配列番号42:
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
配列番号43:
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSLGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
配列番号44:
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
配列番号45:
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSLGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
配列番号46:
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNHYTQKS LSLSPGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
配列番号47:
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
配列番号48:
APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS
SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSLGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
配列番号49:
APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LYITREPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA
PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE
ALHNRYTQKS LSLSPGX
ここでXはリシン(K)であるか、又は不在である。
国際公開第2012/018687号に開示されているように、ダイアボディのインビボ薬物動態特性を改善するために、ダイアボディを、ダイアボディの末端のうちの1つ又は複数に血清結合タンパク質のポリペプチド部分を含有するように修飾してよい。このような考察は、本発明の三重特異性結合分子にも適用可能である。最も好ましくは、血清結合タンパク質のポリペプチド部分を、本発明の三重特異性結合分子に組み込むことが望ましい場合、このようなポリペプチド部分は、三重特異性結合分子のポリペプチド鎖のうちの1つのC末端に配置されることになる。
配列番号51:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLID 66NAKS 70 A 71EGVKALIDE ILAALP
配列番号52:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNA 64 A 65NNAKT VEGVKALIA 79E ILAALP
配列番号53:
LAEAKVLANR ELDKYGVSDY YKNLIS 66NAKS 70 VEGVKALIA 79E ILAALP
本発明のCD137×TA結合分子は、腫瘍抗原のエピトープに対して特異的な少なくとも1つのエピトープ結合部位を含む。本発明のCD137×TA結合分子が結合できる例示的な腫瘍抗原(「TA」)としては、限定するものではないが:結腸癌抗原19.9;癌胎児性タンパク質5T4;胃癌ムチン抗原4.2;結腸直腸癌抗原A33(Almqvist, Y. 2006, Nucl Med Biol. Nov;33(8):991-998);ADAM‐9(米国公開特許第2006/0172350号;国際公開第06/084075号);AFP癌胎児性抗原‐アルファ‐フェトプロテイン(Malaguarnera, G. et al. (2010) "Serum markers of hepatocellular carcinoma," Dig. Dis. Sci. 55(10):2744-2755);ALCAM(国際公開第03/093443号);BAGE(Bodey, B. 2002 Expert Opin Biol Ther. 2(6):577-84);ベータ‐カテニン(Prange W. et al. 2003 J Pathol. 201(2):250-9);CA125(Bast, R.C. Jr. et al. 2005 Int J Gynecol Cancer 15 Suppl 3:274-81);カルボキシペプチダーゼM(米国公開特許第2006/0166291号);B1(Egloff, A.M. et al. 2006, Cancer Res. 66(l):6-9);CD5(Calin, G.A. et al. 2006 Semin Oncol. 33(2): 167-73);CD19(Troussard, X. et al. 1998 Hematol Cell Ther. 40(4): 139-48);CD20(Thomas, D.A. et al. 2006 Hematol Oncol Clin North Am. 20(5): 1125-36);CD20(Cang, S. et al. (2012) "Novel CD20 Monoclonal Antibodies For Lymphoma Therapy " J. Hematol. Oncol. 5 :64 pp.1-9);CD22(Kreitman, R.J. 2006 AAPS J. 18;8(3):E532-51);CD23(Rosati, S. et al. 2005 Curr Top Microbiol Immunol. 5;294:91-107);CD25(Troussard, X. et al. 1998 Hematol Cell Ther. 40(4): 139-48);CD27(Bataille, R. 2006 Haematologica 91(9): 1234-40);CD28(Bataille, R. 2006 Haematologica 91(9): 1234-40);CD30(Muta, H. et al. (2013) "CD10: From Basic Research To Cancer Therapy," Immunol. Res. 57(1-3): 151-158);CD33(Walter, R.B. et al. (2012) "Acute myeloid leukemia stem cells and CD33-targeted immunotherapy," Blood 119(26):6198-6208);CD36(Ge, Y. 2005 Lab Hematol. ll(l):31-7);CD40/CD154(Messmer, D. et al. 2005 Ann N Y Acad Sci. 1062:51-60);CD45(Jurcic, J.G. 2005 Curr Oncol Rep. 7(5):339-46);CD56(Bataille, R. 2006 Haematologica 91(9): 1234-40);CD46(米国特許第7,148,038号;国際公開第03/032814号;Russell, S. et al. (2004) "CD46: A Complement Regulator And Pathogen Receptor That Mediates Links Between Innate And Acquired Immune Function " Tissue Antigens 64(2): 111-118);CD52(Hoelzer, D. et al. (2013) "Targeted therapy with monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia," Curr. Opin. Oncol. 25(6):701-706);CD79a/CD79b(Troussard, X. et al. 1998 Hematol Cell Ther. 40(4): 139-48;Chu, P.G. et al. 2001 Appl Immunohistochem Mol Morphol. 9(2):97-106);CD103(Troussard, X. et al. 1998 Hematol Cell Ther. 40(4): 139-48);CD123(Taussig, D. et al. (2005) “Hematopoietic Stem Cells Express Multiple Myeloid Markers: Implications For The Origin And Targeted Therapy Of Acute Myeloid Leukemia,” Blood 106:4086-4092);CD317(Palma, G. et al. (2012) "Plasmacytoids Dendritic Cells Are A Therapeutic Target In Anticancer Immunity " Biochim. Biophys. Acta. 1826(2):407-414);CDK4(Lee, Y.M. et al. 2006 Cell Cycle 5(18):2110-4);CEA(癌胎児性抗原;Mathelin, C. 2006 Gynecol Obstet Fertil. 34(7-8):638-46;Tellez-Avila, F.I. et al. 2005 Rev Invest Clin. 57(6):814-9);CEACAM5及びCEACAM6(国際公開第2011/034660号;Zheng, C. et al. (2011) "A Novel Anti-CEACAM5 Monoclonal Antibody, CC4, Suppresses Colorectal Tumor Growth and Enhances NK Cells-Mediated Tumor Immunity " PLoS One 6(6):e21146, pp. 1-11);CO17-1A(Adkins, J.C. et al. (1998) "Edrecolomab (Monoclonal Antibody 17-1 A)," Drugs 56(4):619-626);CO‐43(血液型Leb)及びCO‐514(血液型Lea)(Garratty, G. (1995) "Blood Group Antigens As Tumor Markers, Parasitic/Bacterial/Viral Receptors, And Their Association With Immunologically Important Proteins" Immunol. Invest. 24(l-2):213-232;CTLA‐1及びCTLA‐4(Peggs, K.S. et al. 2006 Curr Opin Immunol. 18(2):206-13);サイトケラチン8(国際公開第03/024191号);抗原D1.1(Dao, T. et al. (2009) Identification Of A Human Cyclin Dl -Derived Peptide That Induces Human Cytotoxic CD4 T Cells," PLoS One. 4(8):e6730);DR5(Abdulghani, J. et al. (2010) "TRAIL Receptor Signaling And Therapeutics," Expert Opin. Ther. Targets 14(10): 1091-1108; Andera, L. (2009) "Signaling Activated By The Death Receptors Of The TNFR Family," Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub. 153(3): 173-180; Carlo-Stella, C. et al. (2007) "Targeting TRAIL Agonistic Receptors for Cancer Therapy," Clin, Cancer 13(8):2313-2317; Chaudhari, B.R. et al. (2006) "Following the TRAIL to Apoptosis," Immunologic Res. 35(3):249-262);E1シリーズ(血液型B);EGF‐R(表皮成長因子受容体;Adenis, A. et al. 2003 Bull Cancer. 90 Spec No:S228-32);エフリン受容体(及び特にEphA2(米国特許第7,569,672号;国際公開第06/084226号);Erb(ErbB1;ErbB3;ErbB4;Zhou, H. et al. 2002 Oncogene 21(57):8732-40;Rimon, E. et al. 2004 Int J Oncol. 24(5): 1325-38);肺腺癌抗原F3(Greulich, H. et al. (2012) "Functional analysis of receptor tyrosine kinase mutations in lung cancer identifies oncogenic extracellular domain mutations of ERBB2," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 109(36): 14476-14481);抗原FC10.2(Loveless, W. et al. (1990) "Developmental Patterning Of The Carbohydrate Antigen FC10.2 During Early Embryogenesis In The Chick " Development 108(1):97-106);GAGE(GAGE‐1;GAGE‐2;Akcakanat, A. et al. 2006 Int J Cancer. 118(1): 123-8);
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HER2/neuは、化学的に処置されたラットの神経芽細胞腫からの形質転換遺伝子の産生として元来同定された、185kDa受容体である。HER2/neuは、複数のヒト癌腫及び哺乳類の発生において機能するため、広く研究されてきた(Hynes et al. (1994) “The Biology of erbB-2/neu/HER-2 and its Role in Cancer,” Biochim. Biophys. Acta 1198:165-184; Dougall et al. (1994) “The neu-Oncogene: Signal Transduction Pathways, Transformation Mechanisms and Evolving Therapies,” Oncogene 9:2109-2123; Lee et al. (1995) “Requirement for Neuregulin Receptor erbB2 in Neural and Cardiac Development,” Nature 378:394-398)。
マルゲツキシマブのVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号54)(CDRH残基は下線を付して示されている):
QVQLQQSGPE LVKPGASLKL SCTASGFNIK DTYIHWVKQR PEQGLEWIGR
IYPTNGYTRY DPKFQDKATI TADTSSNTAY LQVSRLTSED TAVYYCSRWG
GDGFYAMDYW GQGASVTVSS
である。
DIVMTQSHKF MSTSVGDRVS ITCKASQDVN TAVAWYQQKP GHSPKLLIYS
ASFRYTGVPD RFTGSRSGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYTTPPTFGG
GTKVEIK
である。
トラスツズマブのVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号56)(CDRH残基は下線を付して示されている):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR
IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWG
GDGFYAMDYW GQGTLVTVSS
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ
GTKVEIK
である。
ペルツズマブのVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号58)(CDRH残基は下線を付して示されている):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFT DYTMDWVRQA PGKGLEWVAD
VNPNSGGSIY NQRFKGRFTL SVDRSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARNL
GPSFYFDYWG QGTLVTVSS
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDVS IGVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASYRYTGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YYIYPYTFGQ
GTKVEIK
である。
抗体HER2‐MAB‐1は、マルゲツキシマブ、トラスツズマブ及びペルツズマブによって認識されるエピトープから区別される、HER2/neuのエピトープに結合する、マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体である。HER2‐MAB‐1のVHドメイン(本明細書ではHER2 MAB‐1 VHと呼ばれる)のアミノ酸配列は、(配列番号60)(CDRH残基は下線を付して示されている):
EVQLQESGPE LKKPGETVKI SCKASGYTFT NYGMNWVKQA PGKGLKWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRFAF SLGTSASTAF LQINNLKNED TATYFCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSA
である。
CDRH1(配列番号177):NYGMN
CDRH2(配列番号178):WINTNIGEPTYTEEFKG
CDRH3(配列番号179):DDGYGNRVSY
である。
DILMTQSPLS MYTSLGERVT ITCKASQDIN SYLSWFQQKP GKSPKTLIYR
ANRLVDGVPS RFSGSGSGQD YSLTISSLEY EDMGIYYCLQ HDEFPWTFGG
GTKLEIK
である。
CDRL1(配列番号180):KASQDINSYLS
CDRL2(配列番号181):RANRLVD
CDRL3(配列番号182):LQHDEFPWT
である。
抗体HER2‐MAB‐1をヒト化して、抗体hHER2‐MAB‐1を形成した。このようなヒト化抗体のVHドメインのアミノ酸配列(hHER2‐MAB‐1 VH)は、(配列番号62)(CDRH残基は下線を付して示されている):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDX 1
X 2 YGNRVSYWG QGTLVTVSS
であり、ここでX1はD又はEであり、X2はG又はIである。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIX 3 X 4 YLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLX 5 X 6 GVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIK
であり、ここでX3はN又はSであり;X4はS、T又はNであり;X5はV又はQであり;X6はD、E又はSである。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDE
GYGNRVSYWG QGTLVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
IYGNRVSYWG QGTLVTVSS
である。
hHER2 MAB‐1 VH1 CDRH3(配列番号183):DDGYGNRVSY
hHER2 MAB‐1 VH2 CDRH3(配列番号184):DEGYGNRVSY
hHER2 MAB‐1 VH3 CDRH3(配列番号185):DDIYGNRVSY
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIN SYLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLVDGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIN TYLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLVEGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIS NYLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIK
である。
hHER2 MAB‐1 VL1 CDRL1(配列番号186):KASQDINSYLS
hHER2 MAB‐1 VL2 CDRL1(配列番号187):KASQDINTYLS
hHER2 MAB‐1 VL3 CDRL1(配列番号188):KASQDISNYLS
hHER2 MAB‐1 VL1 CDRL2(配列番号189):RANRLVD
hHER2 MAB‐1 VL2 CDRL2(配列番号190):RANRLVE
hHER2 MAB‐1 VL3 CDRL2(配列番号191):RANRLQS
上で同定された好ましい抗HER2/neu結合分子に加えて、本発明は、以下の抗Her‐2結合分子:1.44.1;1.140;1.43;1.14.1;1.100.1;1.96;1.18.1;1.20;1.39;1.24;及び1.71.3(米国特許第8,350,011号;米国特許第8,858,942号;及び国際公開第2008/019290号);F5及びC1(米国特許第7,892,554号;米国特許第8,173,424号;米国特許第8,974,792号;及び国際公開第99/55367号);並びに米国公開特許第2011/0097323号、米国公開特許第2013/017114号、米国公開特許第2014/0328836号、米国公開特許第2016/0130360号、米国公開特許第2016/0257761号、及び国際公開第2011/147986号の抗Her‐2結合分子のうちのいずれの使用を考える(これらの公報は全て、その抗HER2/neu結合分子の開示に関して、参照により本出願に援用される)。
受容体チロシンキナーゼ、エフリンタイプA受容体2(EphA2)は通常、成体の上皮組織の細胞間接触部位に発現するが、最近の研究により、EphA2が様々なタイプの上皮癌においても、転移性病変において観察される最も高いレベルのEphA2発現で過剰発現することが分かった。高発現レベルのEphA2は、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌及び黒色腫を含む、広範な癌及び多数の腫瘍細胞株において確認されている(Xu, J. et al. (2014) “High EphA2 Protein Expression In Renal Cell Carcinoma Is Associated With A Poor Disease Outcome,” Oncol. Lett. Aug 2014; 8(2): 687-692; Miao, B. et al. (2014) “EphA2 is a Mediator of Vemurafenib Resistance and a Novel Therapeutic Target in Melanoma,” Cancer Discov. pii: CD-14-0295)。EphA2は単なる癌のマーカーとは思われないが、多数のヒト癌において持続的に過剰発現し、機能的に変化するようである(Chen, P. et al. (2014) “EphA2 Enhances The Proliferation And Invasion Ability Of LnCap Prostate Cancer Cells,” Oncol. Lett. 8(1):41-46)。いずれの抗EphA2抗体のエピトープ結合部位を、本発明に従って使用してよい。以下に提示されるのは、いくつかの例示的なマウス抗EphA2抗体であり、このような抗体のヒト化誘導体が特に好ましい。
抗体EphA2 MAB‐1は、マウス抗EphA2モノクローナル抗体である。EphA2 MAB‐1のVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号128)(CDR残基は下線を付して示されている):
QVQLKESGPG LVAPSQSLSI TCTVSGFSLS RYSVHWVRQP PGKGLEWLGM
IWGGGSTDYN SALKSRLSIS KDNSKSQVFL KMNSLQTDDT AMYYCARKHG
NYYTMDYWGQ GTSVTVSS
である。
DIQMTQTTSS LSASLGDRIT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GYTLYTFGGG
TKLEIK
である。
抗体EphA2 MAB‐2は、マウス抗EphA2モノクローナル抗体である。EphA2 MAB‐2のVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号130)(CDR残基は下線を付して示されている):
QIQLVQSGPE LKKPGETVKI SCKASGFTFT NYGMNWVKQA PGKGLKWMGW
INTYIGEPTY ADDFKGRFVF SLETSASTAY LQINNLKNED MATYFCAREL
GPYYFDYWGQ GTTLTVSS
である。
DVVMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSSGNTYLHW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
TFGSGTKLEI K
である。
抗体EphA2 MAB‐3は、マウス抗EphA2モノクローナル抗体である。EphA2 MAB‐3のVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号132)(CDR残基は下線を付して示されている):
EVQLVESGGG SVKPGGSLKL SCAASGFTFT DHYMYWVRQT PEKRLEWVAT
ISDGGSFTSY PDSVKGRFTI SRDIAKNNLY LQMSSLKSED TAMYYCTRDE
SDRPFPYWGQ GTLVTVSS
である。
DIVLTQSHRS MSTSVGDRVN ITCKASQDVT TAVAWYQQKP GQSPKLLIFW
ASTRHAGVPD RFTGSGSGTD FTLTISSVQA GDLALYYCQQ HYSTPYTFGG
GTKLEIK
である。
上で同定した抗EphA2抗体に加えて、本発明は、以下の抗EphA2抗体:SPL1、LUCA19、SG5、又はLUCA40(国際公開第2006/084226号を参照);B13(米国特許第7,101,976号を参照);D7(米国特許第7,192,698号を参照);B‐233、及びEA2(国際公開第2003/094859号を参照)のうちのいずれの使用を考える。
癌胎児性タンパク質5T4は、腎臓癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌を含む多くの癌腫の細胞膜上、及び急性リンパ芽球性白血病において発現する、腫瘍関連タンパク質である(Boghaert, E.R. et al. (2008) “The Oncofetal Protein, 5T4, Is A Suitable Target For Antibody-Guided Anti-Cancer Chemotherapy With Calicheamicin,” Int. J. Oncol. 32(1):221-234; Eisen, T. et al. (2014) “Naptumomab Estafenatox: Targeted Immunotherapy with a Novel Immunotoxin,” Curr. Oncol. Rep. 16:370, pp. 1-6を参照)。いずれの抗5T4抗体のエピトープ結合部位を、本発明に従って使用してよい。以下に提示されるのは、2つの例示的な抗5T4抗体「5T4 MAB‐1」及び「5T4 MAB‐2」である。更なる抗5T4抗体が先行技術において記述されている(例えば米国特許第8,084,249号;米国特許第8,409,577号;米国特許第8,759,495号;米国特許第8,409,577号;国際公開第2013/041687号;国際公開第2014/137931号;国際公開第2016/022939号を参照)。
5T4 MAB‐1のVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号134)(CDR残基は下線を付して示されている):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SFWMHWVRQA PGQGLEWMGR
IDPNRGGTEY NEKAKSRVTM TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAGGN
PYYPMDYWGQ GTTVTVSS
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIS NYLAWFQQKP GKAPKSLIYR
ANRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDVATYYCLQ YDDFPWTFGQ
GTKLEIK
である。
5T4 MAB‐2のVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号136)(CDR残基は下線を付して示されている):
QVQLQQPGAE LVKPGASVKM SCKASGYTFT SYWITWVKQR PGQGLEWIGD
IYPGSGRANY NEKFKSKATL TVDTSSSTAY MQLSSLTSED SAVYNCARYG
PLFTTVVDPN SYAMDYWGQG TSVTVSS
である。
DVLMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSIV YSNGNTYLEW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YYCFQGSHVP
FTFGSGTKLE IK
である。
B7‐H3は、多種多様な固形腫瘍に過剰発現する癌抗原であり、免疫調節に関与する分子のB7ファミリーのメンバーである(米国特許第8,802,091号;米国特許第2014/0328750号;米国特許第2013/0149236号;Loo, D. et al. (2012) “Development Of An Fc-Enhanced Anti-B7-H3 Monoclonal Antibody With Potent Antitumor Activity,” Clin. Cancer Res. 18(14):3834-3845を参照)。特に、ヒト悪性腫瘍細胞(例えば神経芽細胞腫並びに胃癌、卵巣癌及び非小細胞肺癌の腫瘍細胞)が、B7‐H3タンパク質の発現の顕著な増大を示すこと、並びにこの発現の増大が、疾患の重篤度の上昇に関連することが、複数の独立した研究によって示されており(Zang, X. et al. (2007) “The B7 Family And Cancer Therapy: Costimulation And Coinhibition,” Clin. Cancer Res. 13:5271-5279)、これは、B7‐H3が免疫回避経路として腫瘍に利用されることを示唆している(Hofmeyer, K. et al. (2008) “The Contrasting Role Of B7-H3,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 105(30):10277-10278)。
エノブリツズマブのVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号138)(CDRH残基は下線を付して示されている):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SFGMHWVRQA PGKGLEWVAY
ISSDSSAIYY ADTVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRDED TAVYYCGRGR
ENIYYGSRLD YWGQGTTVTV SS
である。
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCKASQNVD TNVAWYQQKP GKAPKALIYS
ASYRYSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YNNYPFTFGQ
GTKLEIK
である。
抗体BRCA69Dは、マウス抗B7‐H3モノクローナル抗体である。BRCA69DのVHドメインのアミノ酸配列(配列番号140)を以下に示す(CDRH残基は下線を付して示されている)。
QVQLQQSGAE LARPGASVKL SCKASGYTFT SYWMQWVKQR PGQGLEWIGT
IYPGDGDTRY TQKFKGKATL TADKSSSTAY MQLSSLASED SAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GAGTTVTVSS
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTIDNLEQ EDIATYFCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK
抗体BRCA69Dをヒト化して、2つの変異型VHドメイン、hBRCA69D VH1及びhBRCA69D VH2;並びに2つの変異型VLドメインhBRCA69D VL1及びhBRCA69D VL2を得た。これらをVH/VLのいずれの組み合わせで用いて、機能性ヒト化結合ドメインを得ることができる。このようなヒト化変異型のアミノ酸配列を以下に提供する。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMQWVRQA PGQGLEWMGT
IYPGDGDTRY TQKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GQGTTVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMQWVRQA PGQGLEWMGT
IYPGGGDTRY TQKFQGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARRG
IPRLWYFDVW GQGTTVTVSS
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDIATYYCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSIS SYLNWYQQKP GKAPKLLIYY
TSRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDIATYYCQQ GNTLPPTFGG
GTKLEIK
である。
抗体PRCA157は、マウス抗B7‐H3モノクローナル抗体である。PRCA157のVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号146)(CDRH残基は下線を付して示されている):
EVQQVESGGD LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYGMSWVRQT PDKRLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNTLY LQMRSLKSED TAMYYCARHD
GGAMDYWGQG TSVTVSS
である。
DIQMTQSPAS LSVSVGETVT ITCRASESIY SYLAWYQQKQ GKSPQLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTQ FSLKINSLQP EDFGRYYCQH HYGTPPWTFG
GGTNLEIK
である。
抗体PRCA157をヒト化して、1つのヒト化VHドメインhPRCA157 VH1及び1つのヒト化VLドメインhPRCA157 VL1を得、これによって機能性ヒト化結合ドメインを得た。ヒト化PRCA157のアミノ酸配列を以下に提供する。
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SYGMSWVRQA PGKGLEWVAT
INSGGSNTYY PDSLKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARHD
GGAMDYWGQG TTVTVSS
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASESIY SYLAWYQQKP GKAPKLLVYN
TKTLPEGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQHHYGTPPWTFG
QGTRLEIK
である。
上で同定した好ましい抗B7‐H3結合分子に加えて、本発明は、以下の抗B7‐H3結合分子:LUCA1;BLA8;PA20;又はSKN2(米国特許第7,527,969号;米国特許第8,779,098号及び国際公開第2004/001381号を参照);M30;cM30;M30‐H1‐L1;M30‐H1‐L2;M30‐H1‐L3;M30‐H1‐L4;M30‐H1‐L5;M30‐H1‐L6;M30‐H1‐L7;M30‐H4‐L1;M30‐H4‐L2;M30‐H4‐L3;及びM30‐H4‐L4(米国特許出願公開第2013/0078234号及び国際公開第2012/147713号を参照);並びに8H9(米国特許第7,666,424号;米国特許第7,737,258号;米国特許第7,740,845号;米国特許第8,148,154号;米国特許第8,414,892号;米国特許第8,501,471号;米国特許第9,062,110号;米国特許出願公開第2010/0143245号、及び国際公開第2008/116219号を参照)のうちのいずれの使用も考える。
43kD膜貫通糖タンパク質A33(gpA33)は、全ての結腸直腸癌の>95%において発現する(Heath, J.K. et al. (1997) “The Human A33 Antigen Is A Transmembrane Glycoprotein And A Novel Member Of The Immunoglobulin Superfamily,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 94(2):469-474; Ritter, G. et al. (1997) “Characterization Of Posttranslational Modifications Of Human A33 Antigen, A Novel Palmitoylated Surface Glycoprotein Of Human Gastrointestinal Epithelium,” Biochem. Biophys. Res. Commun. 236(3):682-686; Wong, N.A. et al. (2006) “EpCAM and gpA33 Are Markers Of Barrett's Metaplasia,” J. Clin. Pathol. 59(3):260-263)。いずれの抗gpA33抗体のエピトープ結合部位を、本発明に従って使用してよい。例示的な抗gpA33抗体(「gpA33 MAB‐1」)を以下に提示する。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT GSWMNWVRQA PGQGLEWIGR
IYPGDGETNY NGKFKDRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARIY
GNNVYFDVWG QGTTVTVSS
である。
DIQLTQSPSF LSASVGDRVT ITCSARSSIS FMYWYQQKPG KAPKLLIYDT
SNLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLEAE DAATYYCQQW SSYPLTFGQG
TKLEIK
である。
癌胎児性抗原関連細胞接着分子5(CEACAM5)及び6(CEACAM6)は、甲状腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮体癌、乳癌、造血癌、白血病及び卵巣癌(国際公開第2011/034660号)、並びに特に、結腸直腸癌、胃腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌(NSCL)、乳癌、甲状腺癌、胃癌、卵巣癌及び子宮癌腫(Zheng, C. et al. (2011) “A Novel Anti-CEACAM5 Monoclonal Antibody, CC4, Suppresses Colorectal Tumor Growth and Enhances NK Cells-Mediated Tumor Immunity,” PLoS One 6(6):e21146, pp. 1-11)を含む様々なタイプの癌に関連していることが分かっている。CEACAM5は、胃腸癌、結腸直腸癌及び膵臓癌の90%、非小細胞肺癌細胞の70%並びに乳癌の50%において過剰発現することが分かっている(Thompson, J.A. et al. (1991) “Carcinoembryonic Antigen Gene Family: Molecular Biology And Clinical Perspectives,” J. Clin. Lab. Anal. 5:344-366)。過剰発現した癌胎児性抗原関連細胞接着分子6(CEACAM6)は、甲状腺髄様癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮体癌、乳癌、造血癌、白血病及び卵巣癌を含む多様なヒト癌の侵襲及び転位において重要な役割を果たす(国際公開第2011/034660号;Deng, X. et al. (2014) “Expression Profiling Of CEACAM6 Associated With The Tumorigenesis And Progression In Gastric Adenocarcinoma,” Genet. Mol. Res. 13(3):7686-7697; Cameron, S. et al. (2012) “Focal Overexpression Of CEACAM6 Contributes To Enhanced Tumourigenesis In Head And Neck Cancer Via Suppression Of Apoptosis,” Mol. Cancer 11:74, pp. 1-11; Chapin, C. et al. (2012) “Distribution And Surfactant Association Of Carcinoembryonic Cell Adhesion Molecule 6 In Human Lung,” Amer. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 302(2):L216-L25; Riley, C.J. et al. (2009) “Design And Activity Of A Murine And Humanized Anti-CEACAM6 Single-Chain Variable Fragment In The Treatment Of Pancreatic Cancer,” Cancer Res. 69(5):1933-1940; Lewis-Wambi, J.S. et al. (2008) “Overexpression Of CEACAM6 Promotes Migration And Invasion Of Oestrogen-Deprived Breast Cancer Cells,” Eur. J. Cancer 44(12):1770-1779; Blumenthal, R.D. et al. (2007) “Expression Patterns Of CEACAM5 And CEACAM6 In Primary And Metastatic Cancers,” BMC Cancer. 7:2, pp. 1-15)。いずれの抗CEACAM5/CEACAM6抗体のエピトープ結合部位を、本発明に従って使用してよい。例示的な抗CEACAM5/CEACAM6抗体を以下に提供する。
ヒト化抗CEACAM5/CEACAM6抗体16C3(欧州特許第2585476号)のVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号150)(CDR残基は下線を付して示されている):
QVQLQQSGPE VVRPGVSVKI SCKGSGYTFT DYAMHWVKQS HAKSLEWIGL
ISTYSGDTKY NQNFKGKATM TVDKSASTAY MELSSLRSED TAVYYCARGD
YSGSRYWFAY WGQGTLVTVS S
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCGASENIY GALNWYQRKP GKSPKLLIWG
ASNLADGMPS RFSGSGSGRQ YTLTISSLQP EDVATYYCQN VLSSPYTFGG
GTKLEIK
である。
ヒト化抗CEACAM5/CEACAM6抗体hMN15(国際公開第2011/034660号)のVHドメインのアミノ酸配列は、(配列番号152)(CDR残基は下線を付して示されている):
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCSSSGFALT DYYMSWVRQA PGKGLEWLGF
IANKANGHTT DYSPSVKGRF TISRDNSKNT LFLQMDSLRP EDTGVYFCAR
DMGIRWNFDV WGQGTPVTVS S
である。
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT MTCSASSRVS YIHWYQQKPG KAPKRWIYGT
STLASGVPAR FSGSGSGTDF TFTISSLQPE DIATYYCQQW SYNPPTFGQG
TKVEIKR
である。
CD19(Bリンパ球表面抗原B4、Genbank受託番号:M28170)は、B細胞受容体(BCR)複合体の構成要素であり、B細胞活性化及び体液性免疫に関する閾値を変調するB細胞シグナリングの正の調節因子である。CD19は、B細胞系統中に最も偏在的に発現される抗原の1つであり、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)及び非ホジキンリンパ腫(NHL)を含むB細胞悪性腫瘍の>95%において発現される。特に、CD19発現は、抗CD20療法に対する耐性を示すようになったB細胞リンパ腫において維持される(Davis et al. (1999) “Therapy of B-cell Lymphoma With Anti-CD20 Antibodies Can Result In The Loss Of CD20 Antigen Expression.” Clin Cancer Res, 5:611-615, 1999)。CD19はまた、自己免疫疾患を治療するための標的としても示唆されている(Tedder (2009) “CD19: A Promising B Cell Target For Rheumatoid Arthritis,” Nat. Rev. Rheumatol. 5:572-577)。
QVTLRESGPA LVKPTQTLTL TCTFSGFSLS TSGMGVGWIR QPPGKALEWL
AHIWWDDDKR YNPALKSRLT ISKDTSKNQV FLTMTNMDPV DTATYYCARM
ELWSYYFDYW GQGTTVTVSS
ENVLTQSPAT LSVTPGEKAT ITCRASQSVS YMHWYQQKPG QAPRLLIYDA
SNRASGVPSR FSGSGSGTDH TLTISSLEAE DAATYYCFQG SVYPFTFGQG
TKLEIK
CD123(インターロイキン3受容体α、IL‐3Ra)は40kDa分子であり、インターロイキン3受容体複合体の一部である(Stomski, F.C. et al. (1996) “Human Interleukin-3 (IL-3) Induces Disulfide-Linked IL-3 Receptor Alpha- And Beta-Chain Heterodimerization, Which Is Required For Receptor Activation But Not High-Affinity Binding,” Mol. Cell. Biol. 16(6):3035-3046)。インターロイキン3(IL‐3)は、多能性幹細胞の、赤血球細胞、骨髄細胞及びリンパ球系前駆細胞への早期分化を促進する。CD123は、急性骨髄性白血病(AML)及び骨髄異形成症候群(MDS)を含む幅広い血液悪性腫瘍中の悪性細胞上で過剰発現していることが報告されている(Munoz, L. et al. (2001) “Interleukin-3 Receptor Alpha Chain (CD123) Is Widely Expressed In Hematologic Malignancies,” Haematologica 86(12):1261-1269)。CD123の過剰発現は、AMLの不良な予後に関連する(Tettamanti, M.S. et al. (2013) “Targeting Of Acute Myeloid Leukaemia By Cytokine-Induced Killer Cells Redirected With A Novel CD123-Specific Chimeric Antigen Receptor,” Br. J. Haematol. 161:389-401)。
EVQLVQSGAE LKKPGASVKV SCKASGYTFT DYYMKWVRQA PGQGLEWIGD
IIPSNGATFY NQKFKGRVTI TVDKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARSH
LLRASWFAYW GQGTLVTVSS
DFVMTQSPDS LAVSLGERVT MSCKSSQSLL NSGNQKNYLT WYQQKPGQPP
KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCQNDYSY
PYTFGQGTKL EIK
いずれの抗CD137抗体のエピトープ結合部位を、本発明に従って使用してよい。ヒトCD137に結合する例示的な抗体としては、現在ヒト臨床試験で評価されている「ウレルマブ(urelumab)」及び「ウトミルマブ(utomilumab)」が挙げられる。ウレルマブ(BMS‐663513としても公知であり、本明細書中では「CD137 MAB‐1」と称される)は、IgG4/κ定常領域を有する完全ヒトモノクローナル抗体である(米国特許第8,137,667号を参照)。ウトミルマブ(PF‐05082566としても公知であり、本明細書中では「CD137 MAB‐2」と称される)は、IgG2/λ定常領域を有する完全ヒトモノクローナル抗体である(米国特許第8,337,850号を参照)。ヒトCD137に対して免疫特異的な更なる抗体(「CD137 MAB‐3」、「CD137 MAB‐4」及び「CD137 MAB‐5」と称する)を以下に提供する。
CD137 MAB‐1のVHドメイン(CD137 MAB‐1 VH)のアミノ酸配列は、(配列番号70)(CDRH残基は下線を付して示されている):
QVQLQQWGAG LLKPSETLSL TCAVYGGSFS GYYWSWIRQS PEKGLEWIGE
INHGGYVTYN PSLESRVTIS VDTSKNQFSL KLSSVTAADT AVYYCARDYG
PGNYDWYFDL WGRGTLVTVS S
である。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPPALTF
GGGTKVEIK
である。
CD137 MAB‐2のVHドメイン(CD137 MAB‐2 VH)のアミノ酸配列は、(配列番号72)(CDRH残基は下線を付して示されている):
EVQLVQSGAE VKKPGESLRI SCKGSGYSFS TYWISWVRQM PGKGLEWMGK
IYPGDSYTNY SPSFQGQVTI SADKSISTAY LQWSSLKASD TAMYYCARGY
GIFDYWGQGT LVTVSS
である。
SYELTQPPSV SVSPGQTASI TCSGDNIGDQ YAHWYQQKPG QSPVLVIYQD
KNRPSGIPER FSGSNSGNTA TLTISGTQAM DEADYYCATY TGFGSLAVFG
GGTKLTVL
CD137 MAB‐3は、新規のマウスモノクローナル抗体である。CD137 MAB‐3のVHドメイン(CD137 MAB‐3 VH)のアミノ酸配列は、(配列番号74)(CDRH残基は下線を付して示されている):
QVQLQQPGAE LVRPGASVKL SCKASGYTFT SYWINWVKQR PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATL TVDKSSSTAY MQLSSPTSED SAVYYCTRDY
GSSYSFDYWG QGTTLTVSS
である。
CDRH1(配列番号154):SYWIN
CDRH2(配列番号155):NIYPSDSYTNYNQKFKD
CDRH3(配列番号156):DYGSSYSFDY
である。
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRPSQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GDTLPYTFGG
GTKLEIK
である。
CDRL1(配列番号157):RPSQDISNYLN
CDRL2(配列番号158):YTSRLRS
CDRL3(配列番号159):QQGDTLPYT
である。
抗体CD137 MAB‐3をヒト化して、抗体hCD137 MAB‐3を形成した。このようなヒト化抗体のVHドメイン(hCD137 MAB‐3 VH1)のアミノ酸配列は、(配列番号76)(CDRH残基は下線を付して示されている):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVKQA PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCTRDY
GSSYSFDYWG QGTTVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVKQA
PGQGLEWIGN IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY
MELSSLRSED TAVYYCTRDY GSX 10 X 11 X 12 X 13 X 14 X 15 WG QGTTVTVSS
ここでX10X11X12X13X14X15は:
AYSFHP(1A;配列番号78)、又は
AYSMST(1B;配列番号79)、又は
AYSYSL(1C;配列番号80)、又は
SYSYNV(1D;配列番号81)である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP X7X8TVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
ここで:X7はD又はGであり;X8はG又はKである。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVKQA PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCTRDY
GSAYSFHPWG QGTTVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVKQA PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCTRDY
GSAYSMSTWG QGTTVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVKQA PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCTRDY
GSAYSYSLWG QGTTVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVKQA PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCTRDY
GSSYSYNVWG QGTTVTVSS
である。
hCD137 MAB‐3 VH1A CDRH3(配列番号161):DYGSAYSFHP
hCD137 MAB‐3 VH1B CDRH3(配列番号162):DYGSAYSMST
hCD137 MAB‐3 VH1C CDRH3(配列番号163):DYGSAYSYSL
hCD137 MAB‐3 VH1D CDRH3(配列番号164):DYGSSYSYNV
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP GGTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVRQA PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCTRDY
GSAYSMSTWG QGTTVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVKQA PGQGLEWAGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCTRDY
GSAYSMSTWG QGTTVTVSS
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVRQA PGQGLEWAGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCTRDY
GSAYSMSTWG QGTTVTVSS
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTAKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRARSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP DKTAKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP DKTAKLLIYY
TSRARSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRARSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TTRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TGRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLAYY
TTRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLAYY
TGRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TTRARSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TGRARSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
hCD137 MAB‐3 VL4、VL7、VL8、VL9、VL14、及びVL15 CDRL1(配列番号223):QASQDISNYLN
hCD137 MAB‐3 VL6、VL8、及びVL9 CDRL2(配列番号224):YTSRARS
hCD137 MAB‐3 VL10、及びVL12 CDRL2(配列番号225):YTTRLRS
hCD137 MAB‐3 VL11、及びVL13 CDRL2(配列番号226):YTGRLRS
hCD137 MAB‐3 VL14 CDRL2(配列番号227):YTTRARS
hCD137 MAB‐3 VL15 CDRL2(配列番号228):YTGRARS
CD137 MAB‐4は、新規のマウスモノクローナル抗体である。CD137 MAB‐4のVHドメイン(CD137 MAB‐4 VH)のアミノ酸配列は、(配列番号90)(CDRH残基は下線を付して示されている):
QVQLQQPGAE LVRPGASVKL SCKASGYTFT SYWINWVKQR PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY DQKFKDKATL TVDKSSSTAY MQLSSPTSED SAVYYCTKSG
EYGKIGYYAM DYWGQGTSVT VSS
である。
CDRH1(配列番号165):SYWIN
CDRH2(配列番号166):NIYPSDSYTNYDQKFKD
CDRH3(配列番号167):SGEYGKIGYYAMDY
である。
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GNTLPYTFGG
GTKLEIK
である。
CDRL1(配列番号168):RASQDISNYLN
CDRL2(配列番号169):YTSRLHS
CDRL3(配列番号170):QQGNTLPYT
である。
抗体CD137 MAB‐4をヒト化して、抗体hCD137 MAB‐4を形成した。ヒト化抗体hCD137 MAB‐4のVHドメイン(hCD137 MAB‐4 VH1)のアミノ酸配列は、(配列番号92)(CDRH残基は下線を付して示されている):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWINWVRQA PGQGLEWMGN
IYPSDSYTNY DQKFKDRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCTKSG
EYGKIGYYAM DYWGQGTTVT VSS
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDIATYX9CQQ GNTLPYTFGQ
GTKLEIK
(ここでX9はF又はYである)のアミノ酸配列を有するVLドメイン(hCD137 MAB‐3 VL)を得た。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDIATYFCQQ GNTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDIATYYCQQ GNTLPYTFGQ
GTKLEIK
である。
CD137 MAB‐5は、新規のマウスモノクローナル抗体である。
CD137 MAB‐5のVHドメイン(CD137 MAB‐5 VH)のアミノ酸配列は、(配列番号96)(CDRH残基は下線を付して示されている):
QVQLKESGPG LVAPSQSLSI TCTVSGFSLT SYDISWIRQP PGKGLEWLGV
VWTGGGTNYN SAFMSRLSIS KDNSKSQVFL KMNSLQTDDT AIYYCERVDY
WGQGTSVTVS S
である。
CDRH1(配列番号171):SYDIS
CDRH2(配列番号172):VVWTGGGTNYNSAFMS
CDRH3(配列番号173):VDY
である。
DVVMTQTPLS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSNGNTYLHW YLQKPGQSPK
LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
WTFGGGTKLE IK
である。
CDRL1(配列番号174):RSSQSLVHSNGNTYLH
CDRL2(配列番号175):KVSNRFS
CDRL3(配列番号176):SQSTHVPWT
である。
本発明は特に、Fcドメインを含む3価CD137×TA結合分子、CD137及びTAに同時に結合できるFc担持CD137×TA DART(登録商標)ダイアボディ、並びにCD137及びTAに同時に結合できる他のFc担持CD137×TA結合分子を対象とする。本発明は更に、癌並びに他の疾患及び状態の治療における、このような分子の使用を対象とする。コドン最適化による遺伝子発現において得られる改善と同様、最適化されていないCD137×TA結合分子は完全な官能性を有する(例えばGrosjean, H. et al. (1982) "Preferential Codon Usage In Prokaryotic Genes: The Optimal Codon‐Anticodon Interaction Energy And The Selective Codon Usage In Efficiently Expressed Genes" Gene 18(3):199‐209を参照)が、本発明のCD137×TA結合分子の配列を修飾又は改良することにより、その安定性及び/又は機能を更に強化できる。
本発明は特に、CD137及びTAに同時に結合できる広範なFc担持DART(登録商標)ダイアボディを包含する。例示的なCD137×TA Fc担持DART(登録商標)ダイアボディについて以下に説明する。
一実施形態では、本発明のCD137×TA結合分子は3価であり、第1のエピトープ結合部位(例えばVL1及びVH1)、第2のエピトープ結合部位(例えばVL2及びVH2)、並びに第3のエピトープ結合部位(例えばVL3及びVH3)を含み、従ってTAのエピトープ、CD137のエピトープ、及び第3のエピトープに結合でき、上記第3のエピトープは:
(a)上記TAの、同一の若しくは異なるエピトープ;
(b)上記CD137の、同一の若しくは異なるエピトープ;又は
(c)異なるTAのエピトープ
であってよい。
(I)「第1の」エピトープに免疫特異的に結合できる「第1の」エピトープ結合ドメイン;
(II)「第2の」エピトープに免疫特異的に結合できる「第2の」エピトープ結合ドメイン;
(III)「第3の」エピトープに免疫特異的に結合できる「第3の」エピトープ結合ドメイン;及び
(IV)2つのCH2‐CH3ドメインの互いに対する集合によって形成されるFcドメイン
を含み、ここで:
(A)「第1の」エピトープ結合ドメイン及び「第2の」エピトープ結合ドメインは、いずれもダイアボディ型結合ドメインであり;
(B)「第3の」エピトープ結合ドメインは、非ダイアボディ型結合ドメインであり;
(C)上記「第1」、「第2」又は「第3の」エピトープ結合ドメインのうちの1つは、TAのエピトープに結合し、上記「第1」、「第2」又は「第3の」エピトープ結合ドメインのうちの別の1つは、CD137のエピトープに結合する。
本発明は、CD137及びTAに同時かつ特異的に結合できる二重特異性4価Fcダイアボディである、CD137×TA結合分子を提供する。上述のように、本発明のCD137×TA結合分子は、4つ又は5つのポリペプチド鎖を含んでよい。CD137、及びTAであるHER2/neuに結合できる、7つの例示的なCD137×TA結合分子のポリペプチド鎖を、以下に提供する(それぞれ「DART‐A」、「DART‐B」、「DART‐C」、「DART‐D」、「DART‐E」、「DART‐F」、「DART‐G」、「DART‐G1」、「DART‐G2」、「DART‐G3」、及び「DART‐G4」と称される)。本発明は更に、CD137及びTAに同時かつ特異的に結合できる二重特異性3価Fcダイアボディである、CD137×TA結合分子を提供する。上述のように、本発明の3価CD137×TA結合分子は、4つのポリペプチド鎖を含んでよい。CD137、及びTAであるHER2/neuに結合できる、例示的なCD137×TA三重特異性結合分子のポリペプチド鎖を、以下に提供する(それぞれ「TRIDENT‐A」、「TRIDENT‐A1」、「TRIDENT‐A2」、「TRIDENT‐A3」、「TRIDENT‐A5」、「TRIDENT‐B」、「TRIDENT‐B2」、及び「TRIDENT‐B5」と称される)。
DART‐Aは4つのポリペプチド鎖からなり、第1及び第3のポリペプチド鎖が同一であり、また第2及び第4のポリペプチド鎖が同一である(図3Bを参照)。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIN TYLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLVEGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS FDYWGQGTTV TVSSGGCGGG EVAACEKEVA
ALEKEVAALE KEVAALEKLE PKSADKTHTC PPCPAPEAAG GPSVFLFPPK
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP
QVYTLPPSRE EMTKNQVSLT CLVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP
VLDSDGSFFL YSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNHY TQKSLSLSPG
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTNYGMN
WVRQAPGQGL EWMGWINTNI GEPTYTEEFK GRVTMTRDTS ISTAYMELSR
LRSDDTAVYY CARDDGYGNR VSYWGQGTLV TVSSGGCGGG KVAACKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
DART‐Bは4つのポリペプチド鎖からなり、第1及び第3のポリペプチド鎖が同一であり、また第2及び第4のポリペプチド鎖が同一である(図3Bを参照)。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIS NYLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS FDYWGQGTTV TVSSGGCGGG EVAACEKEVA
ALEKEVAALE KEVAALEKLE PKSADKTHTC PPCPAPEAAG GPSVFLFPPK P
KDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP
QVYTLPPSRE EMTKNQVSLT CLVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP
VLDSDGSFFL YSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNHY TQKSLSLSPG
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTNYGMN
WVRQAPGQGL EWMGWINTNI GEPTYTEEFK GRVTMTRDTS ISTAYMELSR
LRSDDTAVYY CARDDGYGNR VSYWGQGTLV TVSSGGCGGG KVAACKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
DART‐Cは4つのポリペプチド鎖からなり、第1及び第3のポリペプチド鎖が同一であり、また第2及び第4のポリペプチド鎖が同一である(図3Bを参照)。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTNYGMN
WVRQAPGQGL EWMGWINTNI GEPTYTEEFK GRVTMTRDTS ISTAYMELSR
LRSDDTAVYY CARDDGYGNR VSYWGQGTLV TVSSGGCGGG EVAACEKEVA
ALEKEVAALE KEVAALEKLE PKSADKTHTC PPCPAPEAAG GPSVFLFPPK
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP
QVYTLPPSRE EMTKNQVSLT CLVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP
VLDSDGSFFL YSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNHY TQKSLSLSPG
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIS NYLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS FDYWGQGTTV TVSSGGCGGG KVAACKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
DART‐Dは5つのポリペプチド鎖からなり、そのうち第2及び第5のポリペプチド鎖が同一である(VL2/VH2がVL3/VH3と同一である図5A、及び図5Bを参照)。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNRYTQ KSLSLSPGK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIS NYLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IQMTQTTSSL SASLGDRVTI SCRPSQDISN YLNWYQQKPD
GTVKLLIYYT SRLRSGVPSR FSGSGSGTDY SLTISNLEQE DIATYFCQQG
DTLPYTFGGG TKLEIKGGGS GGGGQVQLQQ PGAELVRPGA SVKLSCKASG
YTFTSYWINW VKQRPGQGLE WIGNIYPSDS YTNYNQKFKD KATLTVDKSS
STAYMQLSSP TSEDSAVYYC TRDYGSSYSF DYWGQGTTLT VSSGGCGGGE
VAALEKEVAA LEKEVAALEK EVAALEK
である。
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRPSQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GDTLPYTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLQ QPGAELVRPG ASVKLSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQRPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATLTVDKS SSTAYMQLSS
PTSEDSAVYY CTRDYGSSYS FDYWGQGTTL TVSSGGCGGG KVAALKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
DART‐Eは5つのポリペプチド鎖からなり、そのうち第2及び第5のポリペプチド鎖が同一である(VL2/VH2がVL3/VH3と同一である図5A、及び図5Cを参照)。
QVQLQQPGAE LVRPGASVKL SCKASGYTFT SYWINWVKQR PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATL TVDKSSSTAY MQLSSPTSED SAVYYCTRDY
GSSYSFDYWG QGTTLTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLSCA VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLVS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNRYTQ KSLSLSPGK
である。
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRPSQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GDTLPYTFGG
GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC
である。
QVQLQQPGAE LVRPGASVKL SCKASGYTFT SYWINWVKQR PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY NQKFKDKATL TVDKSSSTAY MQLSSPTSED SAVYYCTRDY
GSSYSFDYWG QGTTLTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IQMTQSPSSL SASVGDRVTI TCKASQDISN YLSWFQQKPG
KAPKTLIYRA NRLQSGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCLQH
DEFPWTFGQG TKLEIKGGGS GGGGQVQLVQ SGAEVKKPGA SVKVSCKASG
YTFTNYGMNW VRQAPGQGLE WMGWINTNIG EPTYTEEFKG RVTMTRDTSI
STAYMELSRL RSDDTAVYYC ARDDGYGNRV SYWGQGTLVT VSSGGCGGGE
VAALEKEVAA LEKEVAALEK EVAALEK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDIS NYLSWFQQKP GKAPKTLIYR
ANRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ HDEFPWTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTNYGMN
WVRQAPGQGL EWMGWINTNI GEPTYTEEFK GRVTMTRDTS ISTAYMELSR
LRSDDTAVYY CARDDGYGNR VSYWGQGTLV TVSSGGCGGG KVAALKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
DART‐Fは5つのポリペプチド鎖からなり、そのうち第2及び第5のポリペプチド鎖が同一である(VL2/VH2がVL3/VH3と同一である図5A、及び図5Bを参照)。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IQMTQTTSSL SASLGDRVTI SCRASQDISN YLNWYQQKPD
GTVKLLIYYT SRLHSGVPSR FSGSGSGTDY SLTISNLEQE DIATYFCQQG
NTLPYTFGGG TKLEIKGGGS GGGGQVQLQQ PGAELVRPGA SVKLSCKASG
YTFTSYWINW VKQRPGQGLE WIGNIYPSDS YTNYDQKFKD KATLTVDKSS
STAYMQLSSP TSEDSAVYYC TKSGEYGKIG YYAMDYWGQG TSVTVSSGGC
GGGEVAALEK EVAALEKEVA ALEKEVAALE K
である。
DIQMTQTTSS LSASLGDRVT ISCRASQDIS NYLNWYQQKP DGTVKLLIYY
TSRLHSGVPS RFSGSGSGTD YSLTISNLEQ EDIATYFCQQ GNTLPYTFGG
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLQ QPGAELVRPG ASVKLSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQRPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYDQKFK DKATLTVDKS SSTAYMQLSS
PTSEDSAVYY CTKSGEYGKI GYYAMDYWGQ GTSVTVSSGG CGGGKVAALK
EKVAALKEKV AALKEKVAAL KE
である。
DART‐Gは5つのポリペプチド鎖からなり、そのうち第2及び第5のポリペプチド鎖が同一である(VL2/VH2がVL3/VH3と同一である図5A、及び図5Bを参照)。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IQMTQSPSSL SASVGDRVTI TCRPSQDISN YLNWYQQKPD
KTVKLLIYYT SRLRSGVPSR FSGSGSGTDF TFTISSLQPE DIATYFCQQG
DTLPYTFGQG TKLEIKGGGS GGGGQVQLVQ SGAEVKKPGA SVKVSCKASG
YTFTSYWINW VKQAPGQGLE WIGNIYPSDS YTNYNQKFKD KATITADKST
STAYMELSSL RSEDTAVYYC TRDYGSSYSF DYWGQGTTVT VSSGGCGGGE
VAALEKEVAA LEKEVAALEK EVAALEK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS FDYWGQGTTV TVSSGGCGGG KVAALKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
「DART‐G1」、「DART‐G2」、「DART‐G3」、及び「DART‐G4」と称される、DART‐Gの最適化変異型は、5つのポリペプチド鎖からなり、抗体hHER2 MAB‐1(1.3)のHER2/neu結合ドメインと、抗体hCD137 MAB‐3(1A.3)〜(1D.3)のうちのいずれのCD137結合ドメインとを含有する。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IQMTQSPSSL SASVGDRVTI TCRPSQDISN YLNWYQQKPD
KTVKLLIYYT SRLRSGVPSR FSGSGSGTDF TFTISSLQPE DIATYFCQQG
DTLPYTFGQG TKLEIKGGGS GGGGQVQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCKA
SGYTFTSYWI NWVKQAPGQG LEWIGNIYPS DSYTNYNQKF KDKATITADK
STSTAYMELS SLRSEDTAVY YCTRDYGSAY SFHPWGQGTT VTVSSGGCGG
GEVAALEKEV AALEKEVAAL EKEVAALEK
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IQMTQSPSSL SASVGDRVTI TCRPSQDISN YLNWYQQKPD
KTVKLLIYYT SRLRSGVPSR FSGSGSGTDF TFTISSLQPE DIATYFCQQG
DTLPYTFGQG TKLEIKGGGS GGGGQVQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCKA
SGYTFTSYWI NWVKQAPGQG LEWIGNIYPS DSYTNYNQKF KDKATITADK
STSTAYMELS SLRSEDTAVY YCTRDYGSAY SMSTWGQGTT VTVSSGGCGG
GEVAALEKEV AALEKEVAAL EKEVAALEK
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IQMTQSPSSL SASVGDRVTI TCRPSQDISN YLNWYQQKPD
KTVKLLIYYT SRLRSGVPSR FSGSGSGTDF TFTISSLQPE DIATYFCQQG
DTLPYTFGQG TKLEIKGGGS GGGGQVQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCKA
SGYTFTSYWI NWVKQAPGQG LEWIGNIYPS DSYTNYNQKF KDKATITADK
STSTAYMELS SLRSEDTAVY YCTRDYGSAY SYSLWGQGTT VTVSSGGCGG
GEVAALEKEV AALEKEVAAL EKEVAALEK
である。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLEWMGW
INTNIGEPTY TEEFKGRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARDD
GYGNRVSYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG TAALGCLVKD
YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY
ICNVNHKPSN TKVDKRVEPK SCDKTHTCPP CPAPEAAGGP SVFLFPPKPK
DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS
TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKAL PAPIEKTISK AKGQPREPQV
YTLPPSREEM TKNQVSLWCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ QGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGGG
GSGGGSGGGD IQMTQSPSSL SASVGDRVTI TCRPSQDISN YLNWYQQKPD
KTVKLLIYYT SRLRSGVPSR FSGSGSGTDF TFTISSLQPE DIATYFCQQG
DTLPYTFGQG TKLEIKGGGS GGGGQVQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCKA
SGYTFTSYWI NWVKQAPGQG LEWIGNIYPS DSYTNYNQKF KDKATITADK
STSTAYMELS SLRSEDTAVY YCTRDYGSSY SYNVWGQGTT VTVSSGGCGG
GEVAALEKEV AALEKEVAAL EKEVAALEK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS FHPWGQGTTV TVSSGGCGGG KVAALKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS MSTWGQGTTV TVSSGGCGGG KVAALKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS YSLWGQGTTV TVSSGGCGGG KVAALKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS YNVWGQGTTV TVSSGGCGGG KVAALKEKVA
ALKEKVAALK EKVAALKE
である。
TRIDENT‐Aは、2つのCD137結合部位と、例示的なTAであるHER2/neuに対する1つの結合部位とを有する、3価CD137×CD137×TA結合分子である。TRIDENT‐Aは4つのポリペプチド鎖からなる(VL1/VH1(部位A)がVL2/VH2(部位B)と同一であり、かつCD137に結合し、またVL3/VH3(部位C)がHER2/neuに結合する、図6Aを参照)。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS FDYWGQGTTV TVSSASTKGE VAACEKEVAA
LEKEVAALEK EVAALEKGGG DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS FDYWGQGTTV TVSSASTKGK VAACKEKVAA
LKEKVAALKE KVAALKE
である。
「TRIDENT‐A1」、「TRIDENT‐A2」、「TRIDENT‐A3」、及び「TRIDENT‐A4」と称されるTRIDENT‐Aの最適化変異型は、4つのポリペプチド鎖からなり、抗体hHER2 MAB‐1(1.3)のHER2/neu結合ドメイと、抗体hCD137 MAB‐3(1A.3)〜(1D.3)のうちのいずれのCD137結合ドメインとを含有する。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS FHPWGQGTTV TVSSASTKGE VAACEKEVAA
LEKEVAALEK EVAALEKGGG DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS MSTWGQGTTV TVSSASTKGE VAACEKEVAA
LEKEVAALEK EVAALEKGGG DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS YSLWGQGTTV TVSSASTKGE VAACEKEVAA
LEKEVAALEK EVAALEKGGG DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS YNVWGQGTTV TVSSASTKGE VAACEKEVAA
LEKEVAALEK EVAALEKGGG DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS FHPWGQGTTV TVSSASTKGK VAACKEKVAA
LKEKVAALKE KVAALKE
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS MSTWGQGTTV TVSSASTKGK VAACKEKVAA
LKEKVAALKE KVAALKE
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS YSLWGQGTTV TVSSASTKGK VAACKEKVAA
LKEKVAALKE KVAALKE
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRPSQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TSRLRSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVKQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSSYS YNVWGQGTTV TVSSASTKGK VAACKEKVAA
LKEKVAALKE KVAALKE
である。
TRIDENT‐Aの脱免疫化変異型は、4つのポリペプチド鎖からなり、抗体hHER2 MAB‐1(1.3)のHER2/neu結合ドメインと、hCD137 MAB‐3 VH1E〜VH1GのうちのいずれのCD137 VHドメインと、hCD137 MAB‐3 VL4〜VL15のうちのいずれのCD137 VLドメインとを含有する。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TGRARSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVRQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS MSTWGQGTTV TVSSASTKGEVAACEKEVAA
LEKEVAALEK EVAALEKGGG DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT
LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
LPPSREEMTK NQVSLWCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQDIS NYLNWYQQKP DKTVKLLIYY
TGRARSGVPS RFSGSGSGTD FTFTISSLQP EDIATYFCQQ GDTLPYTFGQ
GTKLEIKGGG SGGGGQVQLV QSGAEVKKPG ASVKVSCKAS GYTFTSYWIN
WVRQAPGQGL EWIGNIYPSD SYTNYNQKFK DKATITADKS TSTAYMELSS
LRSEDTAVYY CTRDYGSAYS MSTWGQGTTV TVSSASTKGKVAACKEKVAA
LKEKVAALKE KVAALKE
である。
TRIDENT‐Bは、2つのCD137結合部位と、例示的なTAである5T4に対する1つの結合部位とを有する、3価CD137×CD137×TA結合分子である。TRIDENT‐Bは4つのポリペプチド鎖からなる(VL1/VH1(部位A)がVL2/VH2(部位B)と同一であり、かつCD137に結合し、またVL3/VH3(部位C)が5T4に結合する、図6Aを参照)。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SFWMHWVRQA PGQGLEWMGR
IDPNRGGTEY NEKAKSRVTM TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCAGGN
PYYPMDYWGQ GTTVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKRVEPKS CDKTHTCPPC PAPEAAGGPS VFLFPPKPKD
TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST
YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY
TLPPSREEMT KNQVSLSCAV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD
SDGSFFLVSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNRYTQK SLSLSPGK
である。
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIS NYLAWFQQKP GKAPKSLIYR
ANRLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDVATYYCLQ YDDFPWTFGQ
GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGEC
である。
TRIDENT‐Bの最適化及び脱免疫化変異型は、4つのポリペプチド鎖からなり、抗体h5T4 MAB‐1の5T4結合ドメインと、hCD137 MAB‐3 VH1A〜VH1GのうちのいずれのCD137 VHドメインと、hCD137 MAB‐3 VL3〜VL15のうちのいずれのCD137 VLドメインとを含有する。
本開示に鑑みて認識されるように、上述の例示的な分子のうちのいずれの一般構造を有し、かつ代替的な腫瘍抗原に対する結合部位を含む、及び/又は最適化/脱免疫化CD137結合部位を有する、更なるCD137×TA結合分子を、抗HER2/neu若しくは抗5T4抗体のVL及びVHドメイン、並びに/又は本明細書に開示された最適化/脱免疫化CD137抗体のうちのいずれのVL及びVHドメインの代わりに、代替的な腫瘍抗原抗体のVL及びVHドメインを採用することによって、構成してよい。同様に、本明細書中で提供されているように、代替的なCD137×TA結合分子は、代替的なリンカー及び/又はヘテロ二量体促進ドメインを同様に組み込んで構成してよい。
本発明のCD137×TA結合分子の特性を更に有意義に実証するために、対照Fc担持ダイアボディ及び他の対照結合分子の生成にVL及びVHドメインを使用できる対照抗体を、以下に提示する。
EVKLDETGGG LVQPGRPMKL SCVASGFTFS DYWMNWVRQS PEKGLEWVAQ
IRNKPYNYET YYSDSVKGRF TISRDDSKSS VYLQMNNLRV EDMGIYYCTG
SYYGMDYWGQ GTSVTVSS
DVVMTQTPFS LPVSLGDQAS ISCRSSQSLV HSNGNTYLRW YLQKPGQSPK
VLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLGV YFCSQSTHVP
WTFGGGTKLE IK
QVTLRESGPA LVKPTQTLTL TCTFSGFSLS TSGMSVGWIR QPPGKALEWL
ADIWWDDKKD YNPSLKSRLT ISKDTSKNQV VLKVTNMDPA DTATYYCARS
MITNWYFDVW GAGTTVTVSS
DIQMTQSPST LSASVGDRVT ITCRASQSVG YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT
SKLASGVPSR FSGSGSGTEF TLTISSLQPD DFATYYCFQG SGYPFTFGGG
TKLEIK
表5は、DART‐A〜DART‐G、TRIDENT‐A〜A5のドメイン属性をまとめたものである:
本発明の組成物は、医薬組成物の製造に使用できるバルク薬剤組成物(例えば不純又は非滅菌組成物)、及び単位剤形の調製に使用できる医薬組成物(即ち被験者又は患者への投与に好適な組成物)を含む。これらの組成物は、本発明のCD137×TA結合分子、又はこのような作用剤と薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせを含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明のCD137×TA二重特異性Fc担持ダイアボディと、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。
本発明の組成物は、有効量の本発明の分子又は本発明の分子を含む医薬組成物を被験者に投与することによる、癌又は他の疾患若しくは障害に関連する1つ又は複数の症状の治療、予防及び改善のために提供できる。好ましい態様では、上記組成物は実質的に精製される(即ち上記組成物の効果を制限する、又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない)。ある具体的実施形態では、被験者は動物、好ましくは非霊長類(例えばウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、げっ歯類等)又は霊長類(例えばカニクイザル等のサル、ヒト等)といった哺乳類である。ある好ましい実施形態では、被験者はヒトである。
本発明のCD137×TA結合分子は、(例えばT細胞(APC)の表面上に発現されるCD137に結合することによって)上記T細胞に結合する能力、及び(例えばTA発現性腫瘍細胞の表面上に発現されるTAに結合することによって)上記腫瘍細胞に結合する能力を有する。従って、本発明のCD137×TA結合分子は、T細胞をTA発現腫瘍細胞と共存させる能力を有し、従って、TAの発現に関連する、又はTAの発現を特徴とする、いずれの疾患又は状態の治療に使用できる。よってこのような分子を含む医薬組成物は、限定するものではないが、以下を含むがこれらに限定されない癌細胞の存在を特徴とする癌を含む、TAを発現する癌の診断又は治療に採用できる:急性骨髄性白血病;副腎腫瘍;AIDS関連癌;胞巣状軟部肉腫;星状細胞腫瘍;膀胱癌;骨癌;脳及び脊髄の癌;転移性脳腫瘍;乳癌;頸動脈球腫瘍;子宮頸癌;軟骨肉腫;脊索腫;嫌色素性腎細胞癌;明細胞癌;大腸癌;結腸直腸癌;皮膚の良性線維性組織球腫;線維形成性小円形細胞腫瘍;上衣腫;ユーイング腫瘍;骨外性粘液型軟骨肉腫;骨性線維形成不全症;線維性骨異形成;胆嚢又は胆管癌;胃癌;妊娠性絨毛性疾患;胚細胞腫瘍;頭頸部癌;肝細胞癌;神経膠芽腫;膵島細胞腫瘍;カポジ肉腫;腎癌;白血病;脂肪腫/良性脂肪腫;脂肪肉腫/悪性脂肪腫;肝癌;リンパ腫;肺癌;髄芽腫;黒色腫;髄膜腫;多発性中皮腫;多発性内分泌腫瘍;多発性骨髄腫;骨髄異形成症候群;神経芽細胞腫;神経内分泌腫瘍;非小細胞肺癌;卵巣癌;膵臓癌;咽頭癌;甲状腺乳頭癌;副甲状腺腫瘍;小児癌;末梢神経鞘腫瘍;褐色細胞腫;下垂体腫瘍;前立腺癌;後部ブドウ膜黒色腫;希少な血液学的障害;腎細胞癌;腎転移性癌;ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫;肉腫;皮膚癌;軟組織肉腫;扁平上皮癌;胃癌;滑膜肉腫;精巣癌;胸腺癌;胸腺腫;甲状腺転移癌;又は子宮癌の癌細胞。
ここまで本発明を概説してきたが、以下の番号付き実施形態(「E」)を参照することにより、本発明は更に容易に理解されるだろう。これらの実施形態は例示として提供されており、そうでないことが明記されていない限り本発明を制限することを意図したものではない。
(A)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL15(配列番号222)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(B)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL14(配列番号221)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(C)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL11(配列番号218)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(D)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL10(配列番号217)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(E)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL6(配列番号213)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(F)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL4(配列番号211)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(G)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH(配列番号74)の重鎖CDRであり;
(H)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐4 VL(配列番号91)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐4 VH(配列番号90)の重鎖CDRであり;
(I)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐5 VL(配列番号97)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐5 VH(配列番号96)の重鎖CDRであり;
(J)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83)の重鎖CDRであり;
(K)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(L)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85)の重鎖CDRであり;
又は
(M)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86)の重鎖CDRである、CD137×TA結合分子。
(A)hCD137 MAB‐3(配列番号77);若しくは
(B)hCD137 MAB‐4(配列番号92);
を含む、E1のCD137×TA結合分子。
(A)hCD137 MAB‐3(配列番号82);若しくは
(B)hCD137 MAB‐4(配列番号93)
を含む、E1又はE2のCD137×TA結合分子。
(A)hCD137 MAB‐3 VH1E(配列番号208);
(B)hCD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84);
(C)hCD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83);
(D)hCD137 MAB‐3 VH1(配列番号76);
(E)hCD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85);
(F)hCD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86);
(G)hCD137 MAB‐3 VH1F(配列番号209);
(H)hCD137 MAB‐3 VH1G(配列番号210);又は
(I)hCD137 MAB‐4 VH1(配列番号92)
を含む、E1〜E3のいずれか1つのCD137×TA結合分子。
(A)hCD137 MAB‐3 VL15(配列番号222);
(B)hCD137 MAB‐3 VL14(配列番号221);
(C)hCD137 MAB‐3 VL1(配列番号87);
(D)hCD137 MAB‐3 VL2(配列番号88);
(E)hCD137 MAB‐3 VL3(配列番号89);
(F)hCD137 MAB‐3 VL4(配列番号211);
(G)hCD137 MAB‐3 VL5(配列番号212);
(H)hCD137 MAB‐3 VL6(配列番号213);
(I)hCD137 MAB‐3 VL7(配列番号214);
(J)hCD137 MAB‐3 VL8(配列番号215);
(K)hCD137 MAB‐3 VL9(配列番号216);
(L)hCD137 MAB‐3 VL10(配列番号217);
(M)hCD137 MAB‐3 VL11(配列番号218);
(N)hCD137 MAB‐3 VL12(配列番号219);
(O)hCD137 MAB‐3 VL13(配列番号220);
(P)hCD137 MAB‐4 VL1(配列番号94);又は
(Q)hCD137 MAB‐4 VL2(配列番号95)
を含む、E1〜E4のいずれか1つのCD137×TA結合分子。
(A)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、HER2 MAB‐1 VL(配列番号63)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、HER2 MAB‐1 VH(配列番号62)の重鎖CDRである、E8のCD137×TA結合分子。
(2)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68)の軽鎖CDRであり;又は
(3)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)の軽鎖CDRであり;及び
(B)(1)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64)の重鎖CDRであり;
(2)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65)の重鎖CDRであり;又は
(3)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)の重鎖CDRである、E9のCD137×TA結合分子。
(A)hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64);
(B)hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)
を含む、E10のCD137×TA結合分子。
(A)hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67);
(B)hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)
を含む、E10又はE11のCD137×TA結合分子。
(I)(A)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、5T4 MAB‐1 VL(配列番号135)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、5T4 MAB‐1 VH(配列番号134)の重鎖CDRであり;又は
(II)(A)上記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、5T4 MAB‐2 VL(配列番号137)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)上記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、5T4 MAB‐2 VH(配列番号136)の重鎖CDRである、E8のCD137×TA結合分子。
(I)(A)上記第1のポリペプチド鎖及び上記第3のポリペプチド鎖は、配列番号100のアミノ酸配列を有し;かつ
(B)上記第2のポリペプチド鎖及び上記第4のポリペプチド鎖は、配列番号101のアミノ酸配列を有し;
又は
(II)(A)上記第1のポリペプチド鎖及び上記第3のポリペプチド鎖は、配列番号102のアミノ酸配列を有し;かつ
(B)上記第2のポリペプチド鎖及び上記第4のポリペプチド鎖は、配列番号103のアミノ酸配列を有する、E16のCD137×TA結合分子。
(I)(A)上記第1のポリペプチド鎖は、配列番号104のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖及び上記第5のポリペプチド鎖は、配列番号105のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖は、配列番号106のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)上記第4のポリペプチド鎖は、配列番号107のアミノ酸配列を有し;
又は
(II)(A)上記第1のポリペプチド鎖は、配列番号104のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖及び上記第5のポリペプチド鎖は、配列番号105のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖は、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、若しくは配列番号118のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)上記第4のポリペプチド鎖は、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、若しくは配列番号123のアミノ酸配列を有する、E15のCD137×TA結合分子。
(A)上記第1のポリペプチド鎖は、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、若しくは配列番号229のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、若しくは配列番号230のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖は、配列番号104のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)上記第4のポリペプチド鎖は、配列番号105のアミノ酸配列を有する、E20のCD137×TA結合分子。
(A)上記第1のポリペプチド鎖は、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、若しくは配列番号229のアミノ酸配列を有し;
(B)上記第2のポリペプチド鎖は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、若しくは配列番号230のアミノ酸配列を有し;
(C)上記第3のポリペプチド鎖は、配列番号231のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)上記第4のポリペプチド鎖は、配列番号232のアミノ酸配列を有する、E20のCD137×TA結合分子。
(A)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL15(配列番号222)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(B)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL14(配列番号221)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(C)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL11(配列番号218)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(D)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL10(配列番号217)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(E)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL6(配列番号213)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(F)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL4(配列番号211)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(G)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH(配列番号74)の重鎖CDRであり;
(H)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐4 VL(配列番号91)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐4 VH(配列番号90)の重鎖CDRであり;
(I)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐5 VL(配列番号97)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐5 VH(配列番号96)の重鎖CDRであり;
(J)(1)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83)の重鎖CDRであり;
(K)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(L)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85)の重鎖CDRであり;
又は
(M)(1)上記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)上記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86)の重鎖CDRである、CD137結合分子。
(A)hCD137 MAB‐3(配列番号77);又は
(B)hCD137 MAB‐4(配列番号92)
を含む、E27のCD137結合分子。
(A)hCD137 MAB‐3(配列番号82);又は
(B)hCD137 MAB‐4(配列番号93)
を含む、E27又はE28のCD137結合分子。
(A)hCD137 MAB‐3 VH1(配列番号76);
(B)hCD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83);
(C)hCD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84);
(D)hCD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85);
(E)hCD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86);
(F)hCD137 MAB‐3 VH1E(配列番号208);
(G)hCD137 MAB‐3 VH1F(配列番号209);
(H)hCD137 MAB‐3 VH1G(配列番号210);又は
(I)hCD137 MAB‐4 VH1(配列番号92)
を含む、E27〜E29のいずれか1つのCD137結合分子。
(A)hCD137 MAB‐3 VL15(配列番号222);
(B)hCD137 MAB‐3 VL14(配列番号221);
(C)hCD137 MAB‐3 VL1(配列番号87);
(D)hCD137 MAB‐3 VL2(配列番号88);
(E)hCD137 MAB‐3 VL3(配列番号89);
(F)hCD137 MAB‐3 VL4(配列番号211);
(G)hCD137 MAB‐3 VL5(配列番号212);
(H)hCD137 MAB‐3 VL6(配列番号213);
(I)hCD137 MAB‐3 VL7(配列番号214);
(J)hCD137 MAB‐3 VL8(配列番号215);
(K)hCD137 MAB‐3 VL9(配列番号216);
(L)hCD137 MAB‐3 VL10(配列番号217);
(M)hCD137 MAB‐3 VL11(配列番号218);
(N)hCD137 MAB‐3 VL12(配列番号219);
(O)hCD137 MAB‐3 VL13(配列番号220);
(P)hCD137 MAB‐4 VL1(配列番号94);又は
(Q)hCD137 MAB‐4 VL2(配列番号95)
を含む、E27〜E30のいずれか1つのCD137結合分子。
(A)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、HER2 MAB‐1 VL(配列番号63)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、HER2 MAB‐1 VH(配列番号62)の重鎖CDRである、抗HER2/neu結合分子。
(2)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68)の軽鎖CDRであり;又は
(3)上記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)の軽鎖CDRであり;
かつ
(B)(1)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64)の重鎖CDRであり;
(2)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65)の重鎖CDRであり;又は
(3)上記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)の重鎖CDRである、E36の抗HER2/neu結合分子。
(A)hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64);
(B)hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)
を含む、E37の抗HER2/neu結合分子。
(A)hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67);
(B)hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)
を含む、E37又はE38の抗HER2/neu結合分子。
国際公開第2001/036005号は、該文献中で「8H11」と称される抗HER2/neu抗体を開示しているが、該文献中で提供されるVL及びVHドメインの配列は不正確である。8H11抗体は、トラスツズマブ、マルゲツキシマブ、及びペルツズマブが結合するエピトープとは別個のHER2/neuエピトープに結合する。
(1)アスパラギン酸異性化部位が、hHER2 MAB‐1 VH1ドメインのKabat96位に同定され、置換D96E又は置換G97Iによって、それぞれhHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65)及びhHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)のように補正され;
(2)潜在的なアスパラギン脱アミド化部位が、hHER2 MAB‐1 VL1ドメインのKabat30位に同定され、N30S又は置換S31Tによって、それぞれhHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)及びhHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68)のように補正され;
(3)潜在的なアスパラギン酸異性化部位が、hHER2 MAB‐1 VL1ドメインのKabat D56位に同定され、置換:V55Q、D56E又はD56Sによって、それぞれhHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)、及びhHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68)のように補正された。
ヒトCD137に対して特異的なマウスモノクローナル抗体のパネルを、高い親和性の結合を示す抗体に関してスクリーニングした。更なる研究のために、3つの抗体を選択した。このような評価のために、精製したpan T細胞(上記を参照)を、IL‐2(100U/mL)の存在下で、抗CD3/CD28ビーズ(細胞:ビーズ=1:1)で72時間刺激した。100μLの活性化T細胞(1.0×106細胞/mL)及び100μLの連続希釈(5倍又は10倍希釈)試験物品(抗体又は二重特異性ダイアボディ)を、1つ以上のマイクロタイターアッセイプレートの各ウェルに添加し、混合して、RTで45分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液で洗浄した後、二次抗体(抗ヒトFc領域APC)を各ウェルに添加し、混合して、RTで30分間インキュベートした。次に細胞をFACS緩衝液で洗浄し、T細胞表面マーカー抗体(V510で標識された抗CD4、及びFITCで標識された抗CD8)を各ウェルに添加し、混合して、RTで30分間インキュベートした。細胞を洗浄して100μLのFACS緩衝液中で再懸濁し、細胞イベント収集のために、フローサイトメトリー(BD LSR Fortessa又はFACSCanto ll)によって分析した。データ分析はFloJo v10によって実施した。
(1)CD137 MAB‐2、CD137 MAB‐3及びCD137 MAB‐4は、CD137への結合に関してCD137Lと競合するが、CD137 MAB‐2は、CD137 MAB‐1、CD137 MAB‐3、CD137 MAB‐4及びCD137 MAB‐5によって認識されるエピトープとは別の、CD137のエピトープを認識すること;
(2)CD137 MAB‐1及びCD137 MAB‐5は、CD137への結合に関してCD137Lと競合しないこと;
(3)CD137 MAB‐3及びCD137 MAB‐4は、CD137 MAB‐1と競合するが、リガンド結合に関して競合する能力によって実証される別個のエピトープに結合すること;
(4)CD137 MAB‐5は、CD137 MAB‐1、CD137 MAB‐2、CD137 MAB‐3又はCD137 MAB‐4によって認識されるエピトープとは別個のエピトープを認識すること
を示す。
抗体CD137 MAB‐3及びCD137 MAB‐4を、ヒト化のために選択した。CD137 MAB‐3に関して4ラウンドのヒト化が実施され、「hCD137 MAB‐3 VH1」(配列番号76)と称される1つのヒト化VHドメイン、並びに「hCD137 MAB‐3 VL1」(配列番号87)、「hCD137 MAB‐3 VL2」(配列番号88)及び「hCD137 MAB‐3 VL3」(配列番号89)と称される3つのヒト化VLドメインが得られた。
上述のように、CD137及び例示的なTAであるHER2/neuに結合できる多数の例示的なCD137×TA結合分子を生成した。特に、CD137 MAB‐3又はhCD137 MAB‐3ドメインを含む6つの二重特異性ダイアボディ(「DART‐A」、「DART‐B」、「DART‐C」、及び「DART‐D」、「DART‐E」、及び「DART‐G」と称する)、CD137 MAB‐4ドメインを含む1つの二重特異性ダイアボディ(「DART‐F」と称する)、CD137 MAB‐1ドメインを含む2つの二重特異性ダイアボディ(「DART‐1」、及び「DART‐4」と称する)、並びにCD137 MAB‐2ドメインを含む2つの二重特異性ダイアボディ(「DART‐2」、及び「DART‐5」と称する)を生成し、これらはそれぞれ、hHER2 MAB‐1ドメインを含んでいた。DART‐A、DART‐B、DART‐C、DART‐1、及びDART‐2は、図3Bに示す一般構造を有する(DART‐A、DART‐B、DART‐1及びDART‐2は、図3Eに示す構造を有し;DART‐Cは、図3Dに示す構造を有する)。DART‐D、DART‐E、DART‐F、DART‐G、DART‐4、及びDART‐5は、図5Aに示す一般構造を有する(DART‐D、DART‐F、DART‐G、DART‐4、及びDART‐5は、図5Bに示す構造を有し;DART‐Eは、図5Cに示す構造を有する)。
上述のように、CD137 MAB‐3のヒト化により、結合親和性のおよそ2倍の損失がもたらされた(例えば上の表9を参照)。最適化を用いて、親マウス抗体と同等の、又はそれより良好な結合親和性を有するヒト化CD137 MAB‐3クローンを同定した。簡潔に述べると、ランダム突然変異誘発を用いて、hCD137 MAB‐3(1.3)の重鎖CDRH3(Kabat99〜102位)ドメイン内に置換を導入した。増加するストリンジェンシーを用いた3ラウンドの選択スクリーニングを用いて、CD137への結合が強化されたクローンを同定した。48個のクローンをラウンド2及び3から選択し、(図5Bに示す構造を有する)ダイアボディとして親和性に関して評価した。表12は、hCD137への強化された結合に関して選択された4つのクローンからのCDRH3 Kabat残基99〜102のアミノ酸配列の整列を提供する。
上述のように、CD137に対する1つの結合部位及びHER2/neuに対する1つ以上の結合部位を有するCD137×TA結合分子は、T細胞サイトカイン放出アッセイにおいて、共刺激活性を全く示さなかった。この観察は、少なくとも2つのCD137結合部位が共刺激活性のために必要となり得ることを示唆している。この問題に対処するために、CD137及び例示的なTAであるHER2/neuに結合できる例示的な3価CD137×TA結合分子のセットを生成した。これらの分子はそれぞれ4つの二重特異性3価結合分子「TRIDENT‐A」、「TRIDENT‐A2」、「TRIDENT‐A3」、及び「TRIDENT‐A4」を含み、これらはそれぞれ、2つのhCD137 MAB‐3ドメイン及び1つのhHER2 MAB‐1ドメインを含んでいた(CD137×CD137×HER2)。これらの例示的なCD137×TA結合分子の構造及び配列は、上で詳述されている。更に、それぞれ1つの変異型パリビズマブドメイン及び2つの最適化hCD137 MAB‐3ドメインを含む2つの対照分子「TRIDENT‐1」(CD137×CD137×RSV)、並びに1つのhHER2 MAB‐1ドメイン、1つの4‐4‐20ドメイン、及び1つの変異型パリビズマブドメインを含む「TRIDENT‐2」(RSV×FITC×HER2)を生成した。これらの3価分子は、図6Aに示されている一般構造を有し、以下で詳述するように生成され、また以下で詳述するように、標的N87(3+)、JIMT‐1(2+)及びMCF‐7(1+)の表面上に存在するHER2/neuに結合する能力に関して、基本的に上述のようなFACS分析によって特性決定された。CD137に対する2つの結合部位及びHER2/neuに対する2つの結合部位を有するCD137×TA結合分子(DART‐G、DART‐G2、DART‐G3、及びDART‐G4)も評価した。
上述のように、本発明のCD137×TA結合分子は、T細胞膨張及び活性化(例えば図17A〜17Oを参照)、並びに腫瘍標的化剤仲介型NKエフェクタ機能(ADCC)(例えばマルゲツキシマブ仲介型ADCCの強化、図18A〜18Bを参照)を強化できる。TA及びCD3に結合するTA×CD3二重特異性分子(例えばDARTダイアボディ、BiTE(登録商標)分子等)は、TAを発現する標的細胞のT細胞標的転換殺滅を仲介し、T細胞膨張及び活性化を刺激することが公知である(例えば国際公開第2017/030926号;国際公開第2016/048938号;及び国際公開第2015/026892号を参照)。腫瘍標的化剤によって仲介される、本発明のCD137×TA結合分子の、T細胞活性化及びT細胞標的転換殺滅を強化する能力を、例示的なTA×CD3二重特異性分子を用いたいくつかの研究で評価した。
例示的な3価CD137×TA結合分子TRIDENT‐A(hCD137 MAB‐3(1.3)を含む)、並びに最適化変異型TRIDENT‐A1(hCD137 MAB‐3(1A.3)を含む)、TRIDENT‐A2(hCD137 MAB‐3(1B.3)を含む)、TRIDENT‐A3(hCD137 MAB‐3(1C.3)を含む)、及びTRIDENT‐A4(hCD137 MAB‐3(1D.3)を含む)の、融点(Tm)及び他の安定性パラメータを評価した。精製した材料(高圧サイズ排除クロマトグラフィー(HP‐SEC)で判定した場合に>95%)のTmを、示差走査熱量測定(DSC)によって評価した。簡潔に述べると、純度レベルを、Waters Acquity UPLC BEHカラム(200オングストローム、1.7μm、4.6×150mm)に接続されたAgilent 1260 Infinity II HPLCを用いたHPLC‐SECで測定した。流される緩衝液は、20mMリン酸ナトリウム、0.5M NaCl、0.02%アジ化ナトリウム、pH7.2であった。流量は、0.4ml/分で5分間であった。%純度は、モノマーピークの280nmにおける吸光度トレースの%面積から決定した。熱安定性の測定は、MicroCal VP‐Capillary DSC(Malvern Instruments, Inc.)で、15〜95℃、1℃/分の勾配で実施した。
上述のように、CD137 MAB‐3(又はそのヒト化、最適化変異型)の結合ドメインを含む分子は、ヒトCD137及びカニクイザルCD137の両方に結合する。CD137に対する2つの結合部位及びHER2/neu又は5T4に対する1つの結合部位を有する代表的なCD137×TA結合分子であるTRIDENT‐A2及びTRIDENT‐B2を、カニクイザルT細胞サイトカイン放出アッセイにおいて共刺激活性を仲介する能力に関して評価した。これらの例示的なCD137×TA結合分子の構造及び配列は、上で詳述されている。対照分子TRIDENT‐1及びTRIDENT‐2も含まれていた。サイトカイン放出アッセイは、カニクイザルpan T細胞を使用したことを除いて、標的細胞の存在下又は不在下で、基本的に実施例2で上述されているように実施され、IFN‐γの放出によって例証された。これらの研究のために、HER2/neu及び5T4の両方を発現するJIMT‐1標的細胞を使用した。
hCD137 MAB‐3(1B.3)のインシリコ分析によって、VHドメイン中の2つの潜在的なMHCクラスII結合ペプチド(T細胞エピトープ)、及びVLドメイン中の3つの潜在的なMHCクラスII結合ペプチドが同定された。hCD137 MAB‐3(1B.3)に対するアミノ酸置換のパネルを検査して、置換(単一のアミノ酸置換又は複数の置換のセットであってよい)を同定することにより、同定されたT細胞エピトープの潜在的な免疫原性を排除/低減した。具体的には、アミノ酸置換を、hCD137 MAB‐3 VH1Bの脱免疫化のために最大2つの位置(Kabat残基38及び48)に、並びにhCD137 MAB‐3 VL3の脱免疫化のために最大6つの位置(Kabat残基24、25、44、48、52及び54)に導入した。図31A及び31Bそれぞれにおいて、VH及びVLドメインの置換されたアミノ酸残基は線で囲まれ、Kabat番号は矢印で示されている。これらの位置における様々な置換を個別に及び/又は組み合わせて有するhCD137 MAB‐3(1B.3)のVH及び/又はVL変異型を含む(234A/235A Fcドメイン(配列番号40)を有する)IgG1抗体を生成し、CD137に結合する能力に関して、Attana Cell A200 QCMによって特性決定した。簡潔に述べると、hCD137 MAB‐3(1B.3)及び脱免疫化変異型を、ウサギ抗ヒトIgG Fcポリクローナル抗体でコーティングしたAttanaセンサチップ上に別個に捕捉し、可溶性ヒトCD137‐Hisタグ付与融合タンパク質を、11.1、33.3、100及び300mMで上記チップ上に通過させた。これらの脱免疫化変異型のセンサグラムを、hCD137 MAB‐3(1B.3)のセンサグラムと比較し、スコアリングした。これらの抗体を、熱安定性に関しても、基本的に実施例8で上述したように実施されるDSCによって、特性決定した。多数のこのような変異型に関する結果を表15にまとめる。これらの変異型のアミノ酸配列は既に提供されている。
上述のように、hCD137 MAB‐3のVH及びVLドメインを、ヒト化し、最適化し、脱免疫化した。例示的な二重特異性4価及び/又は3価CD137×TA結合分子は、このようなVH及びVLドメインを組み込むことによって生成される。hCD137 MAB‐3(1E.15)のCD137結合ドメインを含む、1つのこのような二重特異性3価結合分子「TRIDENT‐B5」を生成し、多数のアッセイで評価した。この例示的なCD137×TA結合分子の構造及び配列は、上で詳述されている。TRIDENT‐B2、及び1つ以上の対照分子:TRIDENT‐1、TRIDENT‐2、TRIDENT‐3、TRIDENT‐4が、これらの研究に含まれていた。
配列番号1:ヒトIgG CLκドメイン
配列番号2:ヒトIgG CLλドメイン
配列番号3:ヒトIgG1 CH1ドメイン
配列番号4:ヒトIgG2 CH1ドメイン
配列番号5:ヒトIgG3 CH1ドメイン
配列番号6:ヒトIgG4 CH1ドメイン
配列番号7:ヒトIgG1ヒンジ領域
配列番号8:ヒトIgG2ヒンジ領域
配列番号9:ヒトIgG3ヒンジ領域
配列番号10:ヒトIgG4ヒンジ領域
配列番号11:S228P置換を含むヒトIgG4ヒンジ領域変異型
配列番号12:例示的なヒトIgG1のCH2‐CH3ドメイン;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号13:例示的なヒトIgG2のCH2‐CH3ドメイン;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号14:例示的なヒトIgG3のCH2‐CH3ドメイン;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号15:例示的なヒトIgG4のCH2‐CH3ドメイン;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号16:好ましい介在スペーサペプチド(リンカー1)
配列番号17:scFv分子用の介在スペーサペプチド(リンカー1)
配列番号18:好ましい介在スペーサペプチド(リンカー2)
配列番号19:代替的な介在スペーサペプチド(リンカー2)
配列番号20:好ましいヘテロ二量体促進ドメイン(リンカー3)
配列番号21:代替的なヘテロ二量体促進ドメイン(リンカー3)
配列番号22:好ましい介在スペーサペプチド(リンカー4)
配列番号23、24:代替的な好ましい介在スペーサペプチド(リンカー4)
配列番号25〜30:代替的なリンカー
配列番号31〜35:好ましいヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号36:Eコイルヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号37:Kコイルヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号38:システイン含有Eコイルヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号39:システイン含有Kコイルヘテロ二量体促進ドメイン
配列番号40:KabatにおけるL234A及びL235A置換を含むヒトIgG1のCH2‐CH3ドメイン変異体;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号41:KabatにおけるM252Y、S254T及びT256E置換を含むヒトIgG1のCH2‐CH3ドメイン変異体;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号42:KabatにおけるL234A、L235A、M252Y、S254T及びT256E置換を含むヒトIgG1のCH2‐CH3ドメイン変異体;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号43:KabatにおけるM252Y、S254T及びT256E置換を含むヒトIgG4のCH2‐CH3ドメイン変異体;Xaaは自然発生した何れかのアミノ酸
配列番号44〜46:例示的な「ノブ担持」IgG1のCH2‐CH3ドメイン;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号47〜49:例示的な「ホール担持」IgG1のCH2‐CH3ドメイン;Xaaはリシン(K)又は不在
配列番号50:連鎖球菌株G148のタンパク質Gのアルブミン結合ドメイン3(ABD3)
配列番号51〜53:連鎖球菌株G148のタンパク質Gの脱免疫化アルブミン結合ドメイン3(ABD3)
配列番号54:マルゲツキシマブのVHドメイン
配列番号55:マルゲツキシマブのVLドメイン
配列番号56:トラスツズマブのVHドメイン
配列番号57:トラスツズマブのVLドメイン
配列番号58:ペルツズマブのVHドメイン
配列番号59:ペルツズマブのVLドメイン
配列番号60:マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体HER2‐MAB‐1のVHドメイン
配列番号61:マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体HER2‐MAB‐1のVLドメイン
配列番号62:ヒト化抗HER2/neuモノクローナル抗体hHER2‐MAB‐1のVHドメイン;Xaa(100位)はアスパラギン酸(D)又はグルタミン酸(E);Xaa(101位)はグリシン(G)又はイソロイシン(I)
配列番号63:ヒト化抗HER2/neuモノクローナル抗体hHER2‐MAB‐1のVLドメイン;Xaa(30位)はアスパラギン(N)又はセリン(S);Xaa(31位)はセリン(S);トレオニン(T)又はアスパラギン(N);Xaa(55位)はバリン(V)又はグルタミン(Q);Xaa(56位)はアスパラギン酸(D);グルタミン酸(E)又はセリン(S)
配列番号64:ヒト化抗HER2/neuモノクローナル抗体hHER2‐MAB‐1のVH1ドメイン。
配列番号65:ヒト化抗HER2/neuモノクローナル抗体hHER2‐MAB‐1のVH2ドメイン。
配列番号66:ヒト化抗HER2/neuモノクローナル抗体hHER2‐MAB‐1のVH3ドメイン。
配列番号67:ヒト化抗HER2/neuモノクローナル抗体hHER2‐MAB‐1のVL1ドメイン
配列番号68:ヒト化抗HER2/neuモノクローナル抗体hHER2‐MAB‐1のVL2ドメイン
配列番号69:ヒト化抗HER2/neuモノクローナル抗体hHER2‐MAB‐1のVL3ドメイン
配列番号70:CD137 MAB‐1のVHドメイン(CD137 MAB‐1 VH)
配列番号71:CD137 MAB‐1のVLドメイン(CD137 MAB‐1 VL)
配列番号72:CD137 MAB‐2のVHドメイン(CD137 MAB‐2 VH)
配列番号73:CD137 MAB‐2のVLドメイン(CD137 MAB‐2 VL)
配列番号74:CD137 MAB‐3のVHドメイン(CD137 MAB‐3 VH)
配列番号75:CD137 MAB‐3のVLドメイン(CD137 MAB‐3 VL)
配列番号76:ヒト化CD137 MAB‐3のVHドメイン(hCD137 MAB‐3 VH1)
配列番号77:最適化ヒト化抗体hCD137 MAB‐3のVHドメイン(hCD137 MAB‐3 VH1);Xaa(103位)はアラニン(A)又はセリン(S);Xaa(104位)はチロシン(Y);Xaa(105位)はセリン(S);Xaa(106位)はフェニルアラニン(F)、メチオニン(M)又はチロシン(Y);Xaa(107位)はヒスチジン(H)、セリン(S)又はアスパラギン(N);Xaa(108位)はプロリン(P)、トレオニン(T)、ロイシン又はバリン(V)
配列番号78:配列番号77の変異体1Aの103位〜108位の好ましい残基
配列番号79:配列番号77の変異体1Bの103位〜108位の好ましい残基
配列番号80:配列番号77の変異体1Cの103位〜108位の好ましい残基
配列番号81:配列番号77の変異体1Dの103位〜108位の好ましい残基
配列番号82:最適化ヒト化抗体hCD137 MAB‐3のVLドメイン(hCD137 MAB‐3 VL);Xaa(41位)はアスパラギン酸(D)又はグリシン(G);Xaa(42位)はグリシン(G)又はリシン(K)
配列番号83:hCD137 MAB‐3 VH1A
配列番号84:hCD137 MAB‐3 VH1B
配列番号85:hCD137 MAB‐3 VH1C
配列番号86:hCD137 MAB‐3 VH1D
配列番号87:hCD137 MAB‐3 VL1
配列番号88:hCD137 MAB‐3 VL2
配列番号89:hCD137 MAB‐3 VL3
配列番号90:CD137 MAB‐4のVHドメイン(CD137 MAB‐4 VH)
配列番号91:CD137 MAB‐4のVLドメイン(CD137 MAB‐4 VL)
配列番号92:ヒト化CD137 MAB‐4のVHドメイン(hCD137 MAB‐4 VH1)
配列番号93:ヒト化CD137 MAB‐4のVLドメイン(hCD137 MAB‐4 VL);Xaaはフェニルアラニン(F)又はチロシン(Y)
配列番号94:ヒト化CD137 MAB‐4のVLドメイン(hCD137 MAB‐4 VL1)
配列番号95:ヒト化CD137 MAB‐4のVLドメイン(hCD137 MAB‐4 VL2)
配列番号96:CD137 MAB‐5のVHドメイン(CD137 MAB‐5 VH)
配列番号97:CD137 MAB‐5のVLドメイン(CD137 MAB‐5 VL)
配列番号98:DART‐Aの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号99:DART‐Aの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号100:DART‐Bの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号101:DART‐Bの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号102:DART‐Cの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号103:DART‐Cの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号104:DART‐Dの第1のポリペプチド鎖
配列番号105:DART‐Dの第2及び第5のポリペプチド鎖
配列番号106:DART‐Dの第3のポリペプチド鎖
配列番号107:DART‐Dの第4のポリペプチド鎖
配列番号108:DART‐Eの第1のポリペプチド鎖
配列番号109:DART‐Eの第2及び第5のポリペプチド鎖
配列番号110:DART‐Eの第3のポリペプチド鎖
配列番号111:DART‐Eの第4のポリペプチド鎖
配列番号112:DART‐Fの第3のポリペプチド鎖
配列番号113:DART‐Fの第4のポリペプチド鎖
配列番号114:DART‐Gの第3のポリペプチド鎖
配列番号115:最適化DART‐G1の第3のポリペプチド鎖
配列番号116:最適化DART‐G2の第3のポリペプチド鎖
配列番号117:最適化DART‐G3の第3のポリペプチド鎖
配列番号118:最適化DART‐G4の第3のポリペプチド鎖
配列番号119:DART‐Gの第4のポリペプチド鎖
配列番号120:最適化DART‐G1の第4のポリペプチド鎖
配列番号121:最適化DART‐G2の第4のポリペプチド鎖
配列番号122:最適化DART‐G3の第4のポリペプチド鎖
配列番号123:最適化DART‐G4の第4のポリペプチド鎖
配列番号124:抗フルオレセイン抗体4‐4‐20のVHドメイン
配列番号125:抗フルオレセイン抗体4‐4‐20のVLドメイン
配列番号126:パリビズマブのVHドメイン
配列番号127:パリビズマブのVLドメイン
配列番号128:EphA2 MAB‐1のVHドメイン
配列番号129:EphA2 MAB‐1のVLドメイン
配列番号130:EphA2 MAB‐2のVHドメイン
配列番号131:EphA2 MAB‐2のVLドメイン
配列番号132:EphA2 MAB‐3のVHドメイン
配列番号133:EphA2 MAB‐3のVLドメイン
配列番号134:5T4 MAB‐1のVHドメイン
配列番号135:5T4 MAB‐1のVLドメイン
配列番号136:5T4 MAB‐2のVHドメイン
配列番号137:5T4 MAB‐2のVLドメイン
配列番号138:Fc最適化抗ヒトB7‐H3抗体エノブリツズマブのVHドメイン
配列番号139:Fc最適化抗ヒトB7‐H3抗体エノブリツズマブのVLドメイン
配列番号140:抗ヒトB7‐H3抗体BRCA69DのVHドメイン
配列番号141:抗ヒトB7‐H3抗体BRCA69DのVLドメイン
配列番号142:ヒト化抗ヒトB7‐H3抗体BRCA69DのVHドメイン(hBRCA69D VH1)
配列番号143:ヒト化抗ヒトB7‐H3抗体BRCA69DのVHドメイン(hBRCA69D VH2)
配列番号144:ヒト化抗ヒトB7‐H3抗体BRCA69DのVLドメイン(hBRCA69D VL1)
配列番号145:ヒト化抗ヒトB7‐H3抗体BRCA69DのVLドメイン(hBRCA69D VL2)
配列番号146:抗ヒトB7‐H3抗体PRCA157のVHドメイン
配列番号147:抗ヒトB7‐H3抗体PRCA157のVLドメイン
配列番号148:抗gpA33抗体gpA33 MAB‐1のVHドメイン
配列番号149:抗gpA33抗体gpA33 MAB‐1のVLドメイン
配列番号150:ヒト化抗CEACAM5/CEACAM6抗体16C3のVHドメイン
配列番号151:ヒト化抗CEACAM5/CEACAM6抗体16C3のVLドメイン
配列番号152:ヒト化抗CEACAM5/CEACAM6抗体hMN15のVHドメイン
配列番号153:ヒト化抗CEACAM5/CEACAM6抗体hMN15のVLドメイン
配列番号154:マウス抗CD137モノクローナル抗体(CD137 MAB‐3 VH)のCDRH1
配列番号155:マウス抗CD137モノクローナル抗体(CD137 MAB‐3 VH)のCDRH2
配列番号156:マウス抗CD137モノクローナル抗体(CD137 MAB‐3 VH)のCDRH3
配列番号157:マウス抗CD137モノクローナル抗体(CD137 MAB‐3 VL)のCDRL1
配列番号158:マウス抗CD137モノクローナル抗体(CD137 MAB‐3 VL)のCDRL2
配列番号159:マウス抗CD137モノクローナル抗体(CD137 MAB‐3 VL)のCDRL3
配列番号160:配列番号74の103位〜108位の残基
配列番号161:hCD137 MAB‐3 VH1AのCDRH3
配列番号162:hCD137 MAB‐3 VH1BのCDRH3
配列番号163:hCD137 MAB‐3 VH1CのCDRH3
配列番号164:hCD137 MAB‐3 VH1DのCDRH3
配列番号165:hCD137 MAB‐4 VHのCDRH1
配列番号166:hCD137 MAB‐4 VHのCDRH2
配列番号167:hCD137 MAB‐4 VHのCDRH3
配列番号168:hCD137 MAB‐4 VLのCDRL1
配列番号169:hCD137 MAB‐4 VLのCDRL2
配列番号170:hCD137 MAB‐4 VLのCDRL3
配列番号171:hCD137 MAB‐5 VHのCDRH1
配列番号172:hCD137 MAB‐5 VHのCDRH2
配列番号174:hCD137 MAB‐5 VLのCDRL1
配列番号175:hCD137 MAB‐5 VLのCDRL2
配列番号176:hCD137 MAB‐5 VLのCDRL3
配列番号177:マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体HER2 MAB‐1 VHのCDRH1
配列番号178:マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体HER2 MAB‐1 VHのCDRH2
配列番号179:マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体HER2 MAB‐1 VHのCDRH3
配列番号180:マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体HER2 MAB‐1 VLのCDRL1
配列番号181:マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体HER2 MAB‐1 VLのCDRL2
配列番号182:マウス抗HER2/neuモノクローナル抗体HER2 MAB‐1 VLのCDRL3
配列番号183:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVHドメイン(hHER2 MAB‐1 VH1)のCDRH3
配列番号184:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVHドメイン(hHER2 MAB‐1 VH2)のCDRH3
配列番号185:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVHドメイン(hHER2 MAB‐1 VH3)のCDRH3
配列番号186:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVLドメイン(hHER2 MAB‐1 VL1)のCDRL1
配列番号187:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVLドメイン(hHER2 MAB‐1 VL2)のCDRL1
配列番号188:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVLドメイン(hHER2 MAB‐1 VL3)のCDRL1
配列番号189:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVLドメイン(hHER2 MAB‐1 VL1)のCDRL2
配列番号190:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVLドメイン(hHER2 MAB‐1 VL2)のCDRL2
配列番号191:ヒト化抗ヒトHER2/neu抗体のVLドメイン(hHER2 MAB‐1 VL3)のCDRL2
配列番号192:TRIDENT‐Aの第1のポリペプチド鎖
配列番号193:TRIDENT‐A1の第1のポリペプチド鎖
配列番号194:TRIDENT‐A2の第1のポリペプチド鎖
配列番号195:TRIDENT‐A3の第1のポリペプチド鎖
配列番号196:TRIDENT‐A4の第1のポリペプチド鎖
配列番号197:TRIDENT‐Aの第2のポリペプチド鎖
配列番号198:TRIDENT‐A1の第2のポリペプチド鎖
配列番号199:TRIDENT‐A2の第2のポリペプチド鎖
配列番号200:TRIDENT‐A3の第2のポリペプチド鎖
配列番号201:TRIDENT‐A4の第2のポリペプチド鎖
配列番号202:hPRCA157 VH1のVHドメイン
配列番号203:hPRCA157 VL1のVLドメイン
配列番号204:CD19 MAB‐1のVHドメイン
配列番号205:CD19 MAB‐1のVLドメイン
配列番号206:CD123 MAB‐1のVHドメイン
配列番号207:CD123 MAB‐1のVLドメイン
配列番号208:hCD137 MAB‐3 VH1EのVHドメイン
配列番号209:hCD137 MAB‐3 VH1FのVHドメイン
配列番号210:hCD137 MAB‐3 VH1GのVHドメイン
配列番号211:hCD137 MAB‐3 VL4のVLドメイン
配列番号212:hCD137 MAB‐3 VL5のVLドメイン
配列番号213:hCD137 MAB‐3 VL6のVLドメイン
配列番号214:hCD137 MAB‐3 VL7のVLドメイン
配列番号215:hCD137 MAB‐3 VL8のVLドメイン
配列番号216:hCD137 MAB‐3 VL9のVLドメイン
配列番号217:hCD137 MAB‐3 VL10のVLドメイン
配列番号218:hCD137 MAB‐3 VL11のVLドメイン
配列番号219:hCD137 MAB‐3 VL12のVLドメイン
配列番号220:hCD137 MAB‐3 VL13のVLドメイン
配列番号221:hCD137 MAB‐3 VL14のVLドメイン
配列番号222:hCD137 MAB‐3 VL15のVLドメイン
配列番号223:hCD137 MAB‐3 VL4、hCD137 MAB‐3 VL7、hCD137 MAB‐3 VL8、hCD137 MAB‐3 VL9、hCD137 MAB‐3 VL14、及びhCD137 MAB‐3 VL15のCDRL1
配列番号224:hCD137 MAB‐3 VL6、hCD137 MAB‐3 VL8、及びhCD137 MAB‐3 VL9のCDRL2
配列番号225:hCD137 MAB‐3 VL10、及びhCD137 MAB‐3 VL12のCDRL2
配列番号226:hCD137 MAB‐3 VL11、及びhCD137 MAB‐3 VL13のCDRL2
配列番号227:hCD137 MAB‐3 VL14のCDRL2
配列番号228:hCD137 MAB‐3 VL15のCDRL2
配列番号229:TRIDENT‐A5の第1のポリペプチド鎖
配列番号230:TRIDENT‐A5の第2のポリペプチド鎖
配列番号231:TRIDENT‐Bの第3のポリペプチド鎖
配列番号232:TRIDENT‐Bの第4のポリペプチド鎖
Claims (41)
- CD137×TA結合分子であって、前記結合分子は、CD137のエピトープ及び腫瘍抗原(TA)のエピトープに結合でき、また前記CD137×TA結合分子は、CDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む第1の軽鎖可変ドメインと、CDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む第1の重鎖可変ドメインとを含み:
(A)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL15(配列番号222)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(B)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL14(配列番号221)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(C)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL11(配列番号218)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(D)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL10(配列番号217)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(E)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL6(配列番号213)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(F)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL4(配列番号211)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(G)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH(配列番号74)の重鎖CDRであり;
(H)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐4 VL(配列番号91)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐4 VH(配列番号90)の重鎖CDRであり;
(I)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐5 VL(配列番号97)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐5 VH(配列番号96)の重鎖CDRであり;
(J)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83)の重鎖CDRであり;
(K)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(L)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85)の重鎖CDRであり;
又は
(M)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86)の重鎖CDRである、CD137×TA結合分子。 - 前記第1の重鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:
(A)hCD137 MAB‐3 VH1E(配列番号208);
(B)hCD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84);
(C)hCD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83);
(D)hCD137 MAB‐3 VH1(配列番号76);
(E)hCD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85);
(F)hCD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86);
(G)hCD137 MAB‐3(配列番号77);又は
(H)hCD137 MAB‐4 VH1(配列番号92)
を含む、請求項2に記載のCD137×TA結合分子。 - 前記第1の軽鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:
(A)hCD137 MAB‐3 VL15(配列番号222);
(B)hCD137 MAB‐3 VL14(配列番号221);
(C)hCD137 MAB‐3 VL1(配列番号87);
(D)hCD137 MAB‐3 VL2(配列番号88);
(E)hCD137 MAB‐3 VL3(配列番号89);
(F)hCD137 MAB‐3(配列番号82);
(G)hCD137 MAB‐4 VL1(配列番号94);又は
(H)hCD137 MAB‐4 VL2(配列番号95)
を含む、請求項1又は2に記載のCD137×TA結合分子。 - 前記腫瘍抗原(TA)は:19.9;癌胎児性タンパク質5T4;抗原4.2;A33;AFP;ALCAM;BAGE;βカテニン;CA125;カルボキシペプチダーゼM;B1;CD5;CD19;CD20;CD22;CD23;CD25;CD27;CD30;CD33;CD36;CD46;CD52;CD79a/CD79b;CD123;CD317;CEA;CEACAM5;CEACAM6;CO‐43;CO‐514;CTLA‐1;CTLA‐4;サイトケラチン8;E1シリーズ;EGF‐R;エフリン受容体;Erb;F3;FC10.2;GAGE GD2;GD3;GD49;GM2;GM3;GICA19‐9;gp37;gp75;gp100;HER‐2/neu;ヒトB‐リンパ腫抗原‐CD20;ヒト乳脂肪球抗原;ヒトパピローマウイルス‐E6/ヒトパピローマウイルス‐E7;HMW‐MAA;I抗原;ITGB6;IL13Rα2;JAM‐3;KID3;KID31;KS1/4汎癌抗原;KS1/4;KSA;L6;L20;LEA;LUCA‐2;M1:22:25:8;M18;M39;MAGE;MART;Myl;MUC‐1;MUM‐1;N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ;ネオ糖タンパク質;NS‐10;OFA‐1;OFA‐2;オンコスタチンM;p15;PSA;PSMA;PEMA;PIPA;前立腺酸性ホスファターゼ;R24;ROR1;SSEA‐1;SSEA‐3;SSEA‐4;sTn;T細胞受容体由来ペプチド;TAG‐72;TL5;TNF‐α受容体;TNF‐β受容体;TNF‐γ受容体;TRA‐1‐85;トランスフェリン受容体;TSTA;及びVEGF‐Rからなる、腫瘍抗原の群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のCD137×TA結合分子。
- 前記腫瘍抗原(TA)はHER2/neuであり、前記CD137×TA結合分子は、CDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む第2の軽鎖可変ドメインと、CDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む第1の重鎖可変ドメインとを含み;
(A)前記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、HER2 MAB‐1 VL(配列番号63)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)前記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、HER2 MAB‐1 VH(配列番号62)の重鎖CDRである、請求項4に記載のCD137×TA結合分子。 - (A)(1)前記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67)の軽鎖CDRであり;
(2)前記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68)の軽鎖CDRであり;又は
(3)前記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)の軽鎖CDRであり;及び
(B)(1)前記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64)の重鎖CDRであり;
(2)前記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65)の重鎖CDRであり;又は
(3)前記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)の重鎖CDRである、請求項5に記載のCD137×TA結合分子。 - 前記第2の重鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:
(A)hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64);
(B)hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)
を含む、請求項6に記載のCD137×TA結合分子。 - 前記第2の軽鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:
(A)hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67);
(B)hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68);又は
(C)hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)
を含む、請求項6又は7に記載のCD137×TA結合分子。 - 前記腫瘍抗原(TA)は5T4であり、前記CD137×TA結合分子は、CDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む第2の軽鎖可変ドメインと、CDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む第1の重鎖可変ドメインとを含み;
(I)(A)前記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、5T4 MAB‐1 VL(配列番号135)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)前記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、5T4 MAB‐1 VH(配列番号134)の重鎖CDRであり;又は
(II)(A)前記第2の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、5T4 MAB‐2 VL(配列番号137)の軽鎖CDRであり;かつ
(B)前記第2の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、5T4 MAB‐2 VH(配列番号136)の重鎖CDRである、請求項4に記載のCD137×TA結合分子。 - 前記第2の重鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:MAB‐1 VH1(配列番号135)を含む、請求項9に記載のCD137×TA結合分子。
- 前記第2の軽鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:MAB‐1 VH1(配列番号136)を含む、請求項9又は10に記載のCD137×TA結合分子。
- 前記分子は、第1、第2、第3及び第4のポリペプチド鎖を含む二重特異性4価Fc担持ダイアボディであり、前記ポリペプチド鎖は共有結合複合体を形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のCD137×TA結合分子。
- 前記分子は二重特異性かつ4価であり、また第1、第2、第3、第4及び第5のポリペプチド鎖を含み、前記ポリペプチド鎖は共有結合複合体を形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のCD137×TA結合分子。
- 前記分子は二重特異性かつ3価であり、また第1、第2、第3及び第4のポリペプチド鎖を含み、前記ポリペプチド鎖は共有結合複合体を形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のCD137×TA結合分子。
- 前記腫瘍抗原(TA)はHER2/neuであり:
(A)前記第1のポリペプチド鎖は、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、若しくは配列番号229のアミノ酸配列を有し;
(B)前記第2のポリペプチド鎖は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号163、若しくは配列番号230のアミノ酸配列を有し;
(C)前記第3のポリペプチド鎖は、配列番号104のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)前記第4のポリペプチド鎖は、配列番号105のアミノ酸配列を有する、請求項14に記載のCD137×TA結合分子。 - 前記腫瘍抗原(TA)は5T4であり:
(A)前記第1のポリペプチド鎖は、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、若しくは配列番号229のアミノ酸配列を有し;
(B)前記第2のポリペプチド鎖は、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、若しくは配列番号230のアミノ酸配列を有し;
(C)前記第3のポリペプチド鎖は、配列番号231のアミノ酸配列を有し;かつ
(D)前記第4のポリペプチド鎖は、配列番号232のアミノ酸配列を有する、請求項14に記載のCD137×TA結合分子。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載のCD137×TA結合分子と、生理学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
- 前記腫瘍抗原(TA)の発現に関連する又は発現を特徴とする疾患又は状態の治療における、請求項1〜16のいずれか1項に記載のCD137×TA結合分子又は請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 腫瘍抗原(TA)の発現に関連する又は発現を特徴とする前記疾患又は状態は、癌である、請求項18に記載の使用。
- CDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変ドメインと、CDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変ドメインとを含む、CD137結合分子であって;
(A)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL15(配列番号222)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(B)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL14(配列番号221)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(C)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL11(配列番号218)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(D)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL10(配列番号217)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(E)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL6(配列番号213)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(F)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL4(配列番号211)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(G)(1)前記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH(配列番号74)の重鎖CDRであり;
(H)(1)前記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐4 VL(配列番号91)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐4 VH(配列番号90)の重鎖CDRであり;
(I)(1)前記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐5 VL(配列番号97)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐5 VH(配列番号96)の重鎖CDRであり;
(J)(1)前記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83)の重鎖CDRであり;
(K)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84)の重鎖CDRであり;
(L)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85)の重鎖CDRであり;
又は
(M)(1)前記第1の軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、CD137 MAB‐3 VL(配列番号75)の軽鎖CDRであり;かつ
(2)前記第1の重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、CD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86)の重鎖CDRである、CD137結合分子。 - 前記重鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:
(A)hCD137 MAB‐3 VH1E(配列番号208);
(B)hCD137 MAB‐3 VH1B(配列番号84);
(C)hCD137 MAB‐3 VH1A(配列番号83);
(D)hCD137 MAB‐3 VH1(配列番号76);
(E)hCD137 MAB‐3 VH1C(配列番号85);
(F)hCD137 MAB‐3 VH1D(配列番号86);
(G)hCD137 MAB‐3(配列番号77);又は
(H)hCD137 MAB‐4 VH1(配列番号92)
を含む、請求項20に記載のCD137結合分子。 - 前記軽鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:
(A)hCD137 MAB‐3 VL15(配列番号222);
(B)hCD137 MAB‐3 VL14(配列番号221);
(C)hCD137 MAB‐3 VL1(配列番号87);
(D)hCD137 MAB‐3 VL2(配列番号88);
(E)hCD137 MAB‐3 VL3(配列番号89);
(F)hCD137 MAB‐3(配列番号82);
(G)hCD137 MAB‐4 VL1(配列番号94);又は
(H)hCD137 MAB‐4 VL2(配列番号95)
を含む、請求項20又は21に記載のCD137結合分子。 - 前記分子は、抗体又は前記抗体の抗原結合断片である、請求項20〜22のいずれか1項に記載のCD137結合分子。
- 請求項20〜23のいずれか1項に記載のCD137結合分子と、生理学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
- 抑制免疫系に関連する又は腫瘍抗原(TA)の発現を特徴とする疾患又は状態の治療における、請求項20〜23のいずれか1項に記載のCD137結合分子又は請求項24に記載の医薬組成物の使用。
- 抑制免疫系に関連する又は前記腫瘍抗原(TA)の発現を特徴とする前記状態は、癌である、請求項25の使用。
- CDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変ドメインと、CDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変ドメインとを含む、HER2/neu結合分子であって:
(A)(1)前記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、HER2 MAB‐1 VL(配列番号63)の軽鎖CDRであり;
(2)前記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67)の軽鎖CDRであり;
(3)前記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68)の軽鎖CDRであり;又は
(4)前記軽鎖可変ドメインCDRL1、CDRL2、及びCDRL3は、hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)の軽鎖CDRであり;
かつ
(B)(1)前記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、HER2 MAB‐1 VH(配列番号62)の重鎖CDRであり;
(2)前記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64)の重鎖CDRであり;
(3)前記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65)の重鎖CDRであり;又は
(4)前記重鎖可変ドメインCDRH1、CDRH2、及びCDRH3は、hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)の重鎖CDRである、HER2/neu結合分子。 - 前記重鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:
(A)hHER2 MAB‐1 VH(配列番号62);
(B)hHER2 MAB‐1 VH1(配列番号64);
(C)hHER2 MAB‐1 VH2(配列番号65);又は
(D)hHER2 MAB‐1 VH3(配列番号66)
を含む、請求項27に記載のHER2/neu結合分子。 - 前記軽鎖可変ドメインは、アミノ酸配列:
(A)HER2 MAB‐1 VL(配列番号63);
(B)hHER2 MAB‐1 VL1(配列番号67);
(C)hHER2 MAB‐1 VL2(配列番号68);又は
(D)hHER2 MAB‐1 VL3(配列番号69)
を含む、請求項27又は28のHER2/neu結合分子。 - 前記分子は、抗体又は前記抗体の抗原結合断片である、請求項27〜29のいずれか1項に記載のHER2/neu結合分子。
- 請求項27〜30のいずれか1項に記載のHER2/neu結合分子と、生理学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
- HER2/neuの発現に関連する又は発現を特徴とする疾患又は状態の治療における、請求項27〜30のいずれか1項に記載のHER2/neu結合分子又は請求項31に記載の医薬組成物の使用。
- HER2/neuの発現に関連する又は発現を特徴とする前記状態は、癌である、請求項32に記載の使用。
- 前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膠芽腫、腎臓癌、肺癌、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、咽頭癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、及び頭頸部扁平上皮癌(SCCHN)からなる群から選択される、請求項19、26及び33のいずれか1項に記載の使用。
- 腫瘍標的化剤の活性を強化する方法であって、前記方法は、前記腫瘍標的化剤を、請求項1〜16のいずれか1項に記載のCD137×TA結合分子又は請求項17に記載の医薬組成物と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
- 抑制免疫系に関連する又は腫瘍抗原(TA)の発現を特徴とする疾患又は状態を治療する方法であって、前記方法は、投与を必要とする被験者に、請求項1〜16のいずれか1項に記載のCD137×TA結合分子又は請求項17に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 抑制免疫系に関連する又は腫瘍抗原(TA)の発現を特徴とする前記状態は、癌である、請求項36に記載の方法。
- 腫瘍標的化剤を投与するステップを更に含む、請求項36又は37に記載の方法。
- PD‐1/PD‐L1チェックポイント阻害剤を投与するステップを更に含む、請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍標的化剤は、抗体、抗体のエピトープ結合断片、又は標的細胞のT細胞標的転換殺滅を仲介する作用剤である、請求項35又は38に記載の方法。
- 前記PD‐1/PD‐L1チェックポイント阻害剤は、抗PD‐1抗体又は抗PD‐L1抗体である、請求項39又は40に記載の方法。
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