JP2020508070A - 細菌メタゲノム分析を通したパーキンソン病の診断方法 - Google Patents

細菌メタゲノム分析を通したパーキンソン病の診断方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、細菌メタゲノム分析を通してパーキンソン病を診断する方法に関し、より具体的には、被検体由来サンプルを利用して細菌メタゲノム分析を行って、特定細菌由来細胞外小胞の含量増減を分析することによって、パーキンソン病を診断する方法に関する。環境に存在する細菌、古細菌などの微生物から分泌される細胞外小胞は、体内に吸収されて脳に分布して、炎症反応および脳機能に直接的な影響を及ぼすことができ、炎症を特徴とするパーキンソン病は、症状が現れる前に早期診断が難しいため、効率的な治療が困難であるのが現状であるから、本発明による人体由来サンプルを利用した細菌由来細胞外小胞のメタゲノム分析を通してパーキンソン病の発病の危険度をあらかじめ予測することによって、パーキンソン病の危険群を早期に診断および予測して、適切な管理により発病時期を遅らせたり発病を予防することができ、発病後にも早期診断することができるので、パーキンソン病の発病率を低下させ、治療効果を高めることができる。【選択図】図６

Description

本発明は、細菌メタゲノム分析を通してパーキンソン病を診断する方法に関し、より具体的には、被検体由来サンプルを利用して細菌メタゲノム分析を行って、特定細菌由来細胞外小胞の含量増減を分析することによって、パーキンソン病を診断する方法に関する。
パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）は、遅い運動、静止時にふるえ、筋強剛、スムーズに動かしにくいこと、曲がった姿勢のようなパーキンソン症状を特徴とする進行形神経退行性疾患である。主に黒質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ）の不完全なドーパミンの生成および作用により運動神経皮質の刺激が減少して起こる。深刻な認識障害と微弱な言語障害も発生し、慢性的でありかつ進行的である。日本脳炎、脳梅毒、二酸化炭素中毒、マンガン中毒やウィルソン病にかかったときも現れることがある。発病できる確率は、１千人のうち１人の割合であるが、年齢を重ねるほど発生頻度が高い。そして運動障害が発生して動きが不便になる。
大部分の他の深刻な神経学的または心理学的障害とは異なって、パーキンソン病は、遺伝性が比較的低い。大慨の患者には、パーキンソン病にかかった親戚がいない。一卵性双子のうちひとりがこの病気にかかった場合、他のひとりもかかる確率は、１０％にもならない。これは、もちろん他の人がその病気にかかる確率である０．１％よりは明確に高いが、これほど途方もなく高いものではない。発生関連環境要因として可能なものとしては、脳の特定部位に行く血流の遮断、特定薬物と毒に対する長期間の露出、そして脳炎やその他ウイルスにより感染した過去歴が含まれる。
一方、人体に共生する微生物は、１００兆に達してヒト細胞より１０倍多く、微生物の遺伝子数は、ヒト遺伝子数の１００倍を超えると知られている。微生物叢（ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）は、与えられた居住地に存在する細菌（ｂａｃｔｅｒｉａ）、古細菌（ａｒｃｈａｅａ）、真核生物（ｅｕｋａｒｙａ）を含む微生物群集（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）を言い、腸内微生物叢は、ヒトの生理現象に重要な役割をし、人体細胞と相互作用を通じてヒトの健康と病気に大きい影響を及ぼすものと知られている。人体に共生する細菌は、他の細胞への遺伝子、タンパク質などの情報を交換するために、ナノメートルサイズの小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）を分泌する。粘膜は、２００ナノメートル（ｎｍ）サイズ以上の粒子は通過できない物理的な防御膜を形成して、粘膜に共生する細菌である場合には、粘膜を通過しないが、細菌由来小胞は、サイズが略１００ナノメートルサイズ以下であるので、比較的自由に粘膜を通過して人体に吸収される。
環境ゲノミクスとも呼ばれるメタゲノム学は、環境で採取したサンプルから得られたメタゲノム資料に対する分析学と言える（韓国特許公開第２０１１−００７３０４９号）。最近、１６ｓリボソームＲＮＡ（１６ｓ ｒＲＮＡ）塩基配列を基盤とした方法でヒトの微生物叢の細菌構成をリスト化することが可能になり、１６ｓリボソームＲＮＡの遺伝子である１６ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を次世代塩基配列分析（ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ、ＮＧＳ）ｐｌａｔｆｏｒｍを利用して分析する。しかし、パーキンソン病の発病において、尿などの人体由来物から細菌由来小胞に存在するメタゲノム分析を通してパーキンソン病の原因因子を同定し、パーキンソン病を診断する方法については報告されたことがない。
本発明者らは、パーキンソン病の原因因子および発病危険度をあらかじめ診断するために、被検体由来サンプルである尿に存在する細菌由来細胞外小胞から遺伝子を抽出し、これに対してメタゲノム分析を行い、その結果、パーキンソン病の原因因子として作用し得る細菌由来細胞外小胞を同定したところ、これに基づいて本発明を完成した。
これより、本発明は、細菌由来細胞外小胞に対するメタゲノム分析を通してパーキンソン病を診断するための情報提供方法を提供することを目的とする。
しかし、本発明が解決しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されてない他の課題は、下記の記載から当業者に明確に理解され得る。
前記のような本発明の目的を達成するために、本発明は、下記の段階を含む、パーキンソン病診断のための情報提供方法を提供する：
（ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
（ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
（ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
また、本発明は、下記の段階を含む、パーキンソン病の診断方法を提供する：
（ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
（ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
（ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
また、本発明は、下記の段階を含む、パーキンソン病の発病危険度の予測方法を提供する：
（ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
（ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
（ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
本発明の一具現例において、前記被検体サンプルは、尿であってもよい。
本発明の他の具現例において、前記段階（ｃ）でＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、ＯＤ１、ＷＳ３、Ｐａｒｖａｒｃｈａｅｏｔａ、ＯＰ１、Ｃｈｌｏｒｏｂｉ、ＯＰ９、Ｈｙｄ２４−１２、およびＴｈｅｒｍｏｔｏｇａｅよりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）でＣｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｄｅｌｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｐｓｉｌｏｎｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｌｌｉｎ６５２９、Ｃｈｌｏｒａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｏｐｉｔｕｔａｅ、Ｔｈｅｒｍｏｌｅｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉａ、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｅ、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｅ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｏｐｈｙｃｉｄｅａｅ、ＴＭ７−１、Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ−６、Ｓｐａｒｔｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＡＢＹ１、Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｅ、ＺＢ２、ＰＲＲ−１２、Ｋｔｅｄｏｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＪＳ１、ＷＭ８８、Ｄｅｈａｌｏｃｏｃｃｏｉｄｅｔｅｓ、ＳＡＲ２０２、およびＭＳＢＬ６よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）でＲＦ３９、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｌｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｌｅｓ、Ｓｏｌｉｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｏｐｉｔｕｔａｌｅｓ、ＲＢ４１、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｌｅｓ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔａｌｅｓ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｇａｉｅｌｌａｌｅｓ、Ｇｅｍｍａｔａｌｅｓ、Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、ＷＤ２１０１、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｌｅｓ、Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｌｅｓ、Ｓｅｄｉｍｅｎｔ−１、Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｔａ、ｉｉｉ１−１５、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘａｌｅｓ、ＪＧ３０−ＫＦ−ＡＳ９、Ｅｌｌｉｎ３２９、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｌｅｓ、Ｅｌｌｉｎ５２９０、ＳＣ−Ｉ−８４、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｔａ、ＭＢＮＴ１５、ｅｎｖＯＰＳ１２、Ｂ０７＿ＷＭＳＰ１、ＵＡ０１、およびＴｈｅｒｍｏｔｏｇａｌｅｓよりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）でＥｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｍｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｏｍａｍｏｎａｄａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｓｉｎｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｃｅａｅ、Ｄｅｔｈｉｏｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｉｓｏｓｐｈａｅｒａｃｅａｅ、Ｇａｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｇｅｍｍａｔａｃｅａｅ、Ｃ１１１、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、ＰＲＲ−１０、Ｅｌｌｉｎ５１５、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈａｎｏｒｅｇｕｌａｃｅａｅ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｋｏｕｌｅｏｔｈｒｉｘａｃｅａｅ、ＯＣＳ１５５、Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、ＥＢ１０１７、Ａｎａｅｒｏｌｉｎａｃｅａｅ、およびＤｅｓｕｌｆｏｈａｌｏｂｉａｃｅａｅよりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）でＣｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ、ＳＭＢ５３、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｄｏｒｅａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｓ、Ｌｕｔｅｏｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｄｅｌｆｔｉａ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｈｏｄｏｐｌａｎｅｓ、ＤＡ１０１、Ｇｅｍｍａｔａ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｒｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ、Ｔｈｅｒｍａｃｅｔｏｇｅｎｉｕｍ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒ、Ａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇａｌｌｉｃｏｌａ、Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｕｒｉｃａｕｄａ、およびＣａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒよりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較するものであってもよい。
環境に存在する細菌、古細菌などの微生物から分泌される細胞外小胞は、体内に吸収されて、炎症発生に直接的な影響を及ぼすことができる。炎症反応を特徴とするパーキンソン病は、症状が現れる前に早期診断が難しいため、効率的な治療が困難であるのが現状であるが、本発明による人体由来サンプルを利用した細菌由来細胞外小胞のメタゲノム分析を通してパーキンソン病の発病の危険度をあらかじめ診断することによって、パーキンソン病の危険群を早期に診断および予測して、適切な管理により発病時期を遅らせたり発病を予防することができ、発病後にも早期診断することができるので、パーキンソン病の発病率を低下させ、治療効果を高めることができる。また、パーキンソン病と診断された患者にとってメタゲノム分析を通して原因因子の露出を避けることによって、病気の経過を良くしたり、再発を防止することができる。
図１ａは、マウスに腸内細菌と細菌由来小胞（ＥＶ）を口腔で投与した後、時間別に細菌と小胞の分布様相を撮影した写真であり、図１ｂは、口腔で投与した後１２時間目に、尿および様々な臓器を摘出して、細菌と小胞の体内分布様相を評価した図である。 図２は、パーキンソン病患者および正常ヒトの尿から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、門（ｐｈｙｌｕｍ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図３は、パーキンソン病患者および正常ヒトの尿から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、綱（ｃｌａｓｓ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図４は、パーキンソン病患者および正常ヒトの尿から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、目（ｏｒｄｅｒ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図５は、パーキンソン病患者および正常ヒトの尿から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、科（ｆａｍｉｌｙ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図６は、パーキンソン病患者および正常ヒトの尿から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、属（ｇｅｎｕｓ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。
［発明を実施するための最良の形態］
本発明は、細菌メタゲノム分析を通してパーキンソン病を診断する方法に関し、本発明者は、被検体由来サンプルを利用して細菌由来細胞外小胞から遺伝子を抽出し、これに対してメタゲノム分析を行い、パーキンソン病の原因因子として作用できる細菌由来細胞外小胞を同定した。
これより、本発明は、（ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
（ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
（ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を含むパーキンソン病を診断するための情報提供方法を提供する。
本発明において使用される用語「パーキンソン病診断」とは、患者に対してパーキンソン病が発病する可能性があるか、パーキンソン病が発病する可能性が相対的に高いか、またはパーキンソン病がすでに発病したか否かを判別することを意味する。本発明の方法は、任意の特定患者に対するパーキンソン病の発病の危険度が高い患者にとって特別かつ適切な管理を通じて発病時期を遅らせたり発病しないようにするのに使用することができる。また、本発明の方法は、パーキンソン病を早期に診断して、最も適切な治療方式を選択することによって、治療を決定するために臨床的に使用することができる。
本発明において使用される用語「メタゲノム（ｍｅｔａｇｅｎｏｍｅ）」とは、「群遺伝体」とも言い、土、動物の腸など孤立した地域内のすべてのウイルス、細菌、かびなどを含む遺伝体の総和を意味するものであって、主に培養にならない微生物を分析するために、配列分析器を使用して一度に多くの微生物を同定することを説明する遺伝体の概念に使用される。特に、メタゲノムは、一種のゲノムまたは遺伝体をいうものではなく、一つの環境単位のすべての種の遺伝体であって、一種の混合遺伝体をいう。これは、オミックス的に生物学が発展する過程で一種を定義するとき、機能的に既存の一種だけでなく、多様な種が互いに相互作用して完全な種を作るという観点から出た用語である。技術的には、迅速配列分析法を利用して、種に関係なく、すべてのＤＮＡ、ＲＮＡを分析して、一つの環境内でのすべての種を同定し、相互作用、代謝作用を糾明する技法の対象である。本発明では、好ましくは血清から分離した細菌由来細胞外小胞を利用してメタゲノム分析を実施した。
本発明において使用される用語「細菌由来小胞」とは、細菌または古細菌に由来する細胞外小胞を含む概念であるが、これに制限されるものではない。
本発明において、前記被検体サンプルは、尿であってもよいが、これに制限されるものではない。
本発明の実施例では、前記細菌由来細胞外小胞に対するメタゲノム分析を実施し、門（ｐｈｙｌｕｍ）、綱（ｃｌａｓｓ）、目（ｏｒｄｅｒ）、科（ｆａｍｉｌｙ）、および属（ｇｅｎｕｓ）レベルでそれぞれ分析して、実際にパーキンソン病の発生の原因として作用できる細菌由来小胞を同定した。
より具体的に、本発明の一実施例では、被検者由来尿サンプルに存在する小胞に対して細菌メタゲノムを門レベルで分析した結果、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、ＯＤ１、ＷＳ３、Ｐａｒｖａｒｃｈａｅｏｔａ、ＯＰ１、Ｃｈｌｏｒｏｂｉ、ＯＰ９、Ｈｙｄ２４−１２、およびＴｈｅｒｍｏｔｏｇａｅ門細菌由来細胞外小胞の含量がパーキンソン病患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、被検者由来尿サンプルに存在する小胞に対して細菌メタゲノムを綱レベルで分析した結果、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｄｅｌｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｐｓｉｌｏｎｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｌｌｉｎ６５２９、Ｃｈｌｏｒａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｏｐｉｔｕｔａｅ、Ｔｈｅｒｍｏｌｅｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉａ、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｅ、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｅ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｏｐｈｙｃｉｄｅａｅ、ＴＭ７−１、Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ−６、Ｓｐａｒｔｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＡＢＹ１、Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｅ、ＺＢ２、ＰＲＲ−１２、Ｋｔｅｄｏｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＪＳ１、ＷＭ８８、Ｄｅｈａｌｏｃｏｃｃｏｉｄｅｔｅｓ、ＳＡＲ２０２、およびＭＳＢＬ６綱細菌由来細胞外小胞の含量がパーキンソン病患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、被検者由来尿サンプルに存在する小胞に対して細菌メタゲノムを目レベルで分析した結果、ＲＦ３９、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｌｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｌｅｓ、Ｓｏｌｉｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｏｐｉｔｕｔａｌｅｓ、ＲＢ４１、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｌｅｓ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔａｌｅｓ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｇａｉｅｌｌａｌｅｓ、Ｇｅｍｍａｔａｌｅｓ、Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、ＷＤ２１０１、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｌｅｓ、Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｌｅｓ、Ｓｅｄｉｍｅｎｔ−１、Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｔａ、ｉｉｉ１−１５、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘａｌｅｓ、ＪＧ３０−ＫＦ−ＡＳ９、Ｅｌｌｉｎ３２９、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｌｅｓ、Ｅｌｌｉｎ５２９０、ＳＣ−Ｉ−８４、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｔａ、ＭＢＮＴ１５、ｅｎｖＯＰＳ１２、Ｂ０７＿ＷＭＳＰ１、ＵＡ０１、およびＴｈｅｒｍｏｔｏｇａｌｅｓ目細菌由来細胞外小胞の含量がパーキンソン病患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、被検者由来尿サンプルに存在する小胞に対して細菌メタゲノムを科レベルで分析した結果、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｍｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｏｍａｍｏｎａｄａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｓｉｎｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｃｅａｅ、Ｄｅｔｈｉｏｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｉｓｏｓｐｈａｅｒａｃｅａｅ、Ｇａｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｇｅｍｍａｔａｃｅａｅ、Ｃ１１１、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、ＰＲＲ−１０、Ｅｌｌｉｎ５１５、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈａｎｏｒｅｇｕｌａｃｅａｅ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｋｏｕｌｅｏｔｈｒｉｘａｃｅａｅ、ＯＣＳ１５５、Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、ＥＢ１０１７、Ａｎａｅｒｏｌｉｎａｃｅａｅ、およびＤｅｓｕｌｆｏｈａｌｏｂｉａｃｅａｅ科細菌由来細胞外小胞の含量がパーキンソン病患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、被検者由来尿サンプルに存在する小胞に対して細菌メタゲノムを属レベルで分析した結果、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ、ＳＭＢ５３、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｄｏｒｅａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｓ、Ｌｕｔｅｏｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｄｅｌｆｔｉａ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｈｏｄｏｐｌａｎｅｓ、ＤＡ１０１、Ｇｅｍｍａｔａ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｒｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ、Ｔｈｅｒｍａｃｅｔｏｇｅｎｉｕｍ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒ、Ａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇａｌｌｉｃｏｌａ、Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｕｒｉｃａｕｄａ、およびＣａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒ属細菌由来細胞外小胞の含量がパーキンソン病患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
前記実施例の結果を通じて前記同定された細菌由来細胞外小胞の分布変数がパーキンソン病の発生の予測に有用に利用され得ることを確認した。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
［実施例１．腸内細菌および細菌由来小胞の体内吸収、分布、および排泄様相の分析］
腸内細菌と細菌由来小胞が胃腸管を介して全身的に吸収されるかを評価するために、次のような方法で実験を行った。マウスの胃腸に蛍光で標識した腸内細菌と腸内細菌由来小胞をそれぞれ５０μｇの用量で胃腸管に投与し、０分、５分、３時間、６時間、１２時間後に蛍光を測定した。マウス全体イメージを観察した結果、図１ａに示したように、前記細菌（Ｂａｃｔｅｒｉａ）である場合には、全身的に吸収されないが、細菌由来小胞（ＥＶ）である場合には、投与後５分に全身的に吸収され、投与３時間後には、膀胱に蛍光が濃く観察されて、小胞が泌尿器系に排泄されることが分かった。また、小胞は、投与１２時間まで体内に存在することが分かった。
腸内細菌と腸内細菌由来小胞が全身的に吸収された後、様々な臓器に浸潤された様相を評価するために、蛍光で標識した５０μｇの細菌と細菌由来小胞を前記の方法のように投与した後、１２時間目にマウスから血液（Ｂｌｏｏｄ）、心臓（Ｈｅａｒｔ）、肺（Ｌｕｎｇ）、肝（Ｌｉｖｅｒ）、腎臓（Ｋｉｄｎｅｙ）、脾臓（Ｓｐｌｅｅｎ）、脂肪組織（Ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ）、および筋肉（Ｍｕｓｃｌｅ）を摘出した。前記摘出した組織で蛍光を観察した結果、図１ｂに示したように、前記腸内細菌（Ｂａｃｔｅｒｉａ）は、各臓器に吸収されていない反面、前記腸内細菌由来細胞外小胞（ＥＶ）は、尿、心臓、肺、肝、腎臓、脾臓、脂肪組織、および筋肉に分布することを確認した。
［実施例２．尿から小胞分離およびＤＮＡ抽出］
尿から小胞を分離し、ＤＮＡを抽出するために、まず、１０ｍｌチューブに尿を入れ、遠心分離（３、５００×ｇ、１０ｍｉｎ、４℃）を実施して浮遊物を沈めて上澄み液だけを回収した後、新しい１０ｍｌチューブに移した。０．２２μｍフィルターを使用して前記回収した上澄み液から細菌および異物を除去した後、セントリプレップチューブ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｆｉｌｔｅｒｓ ５０ ｋＤ）に移し、１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離して、５０ｋＤより小さい物質は捨て、１０ｍｌまで濃縮させた。再び０．２２μｍフィルターを使用してバクテリアおよび異物を除去した後、Ｔｙｐｅ ９０ｔｉローターで１５０，０００×ｇ、４℃で３時間の間超高速遠心分離方法を使用して上澄み液を捨て、固まったペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を生理食塩水（ＰＢＳ）で溶かして小胞を得た。
前記方法により尿から分離した小胞１００μｌを１００℃で沸かして、内部のＤＮＡを脂質外に出るようにした後、氷上で５分間冷却した。次に、残った浮遊物を除去するために、１０，０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離し、上澄み液だけを回収した後、Ｎａｎｏｄｒｏｐを利用してＤＮＡ量を定量した。以後、前記抽出されたＤＮＡに細菌由来ＤＮＡが存在するかを確認するために、下記表１に示した１６ｓ ｒＤＮＡ ｐｒｉｍｅｒでＰＣＲを行って、前記抽出された遺伝子に細菌由来遺伝子が存在することを確認した。
［実施例３．尿から抽出したＤＮＡを利用したメタゲノム分析］
前記実施例２の方法で遺伝子を抽出した後、前記表１に示した１６Ｓ ｒＤＮＡプライマーを使用してＰＣＲを実施して遺伝子を増幅させ、シーケンシング（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑ ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ）を行った。結果をＳｔａｎｄａｒｄ Ｆｌｏｗｇｒａｍ Ｆｏｒｍａｔ（ＳＦＦ）ファイルで出力し、ＧＳ ＦＬＸ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖ２．９）を利用してＳＦＦファイルをｓｅｑｕｅｎｃｅファイル（．ｆａｓｔａ）とｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｃｏｒｅファイルに変換した後、リードの信用度評価を確認し、ｗｉｎｄｏｗ（２０ ｂｐｓ）平均ｂａｓｅ ｃａｌｌ ａｃｃｕｒａｃｙが９９％未満（Ｐｈｒｅｄ ｓｃｏｒｅ＜２０）である部分を除去した。質が低い部分を除去した後、リードの長さが３００ｂｐｓ以上であるものだけを利用し（Ｓｉｃｋｌｅ ｖｅｒｓｉｏｎ １．３３）、結果分析のために、Ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ Ｕｎｉｔ（ＯＴＵ）は、ＵＣＬＵＳＴとＵＳＥＡＲＣＨを利用してシークエンス類似度によってクラスタリングを行った。具体的に、属（ｇｅｎｕｓ）は、９４％、科（ｆａｍｉｌｙ）は、９０％、目（ｏｒｄｅｒ）は、８５％、綱（ｃｌａｓｓ）は、８０％、門（ｐｈｙｌｕｍ）は、７５％シークエンス類似度を基準としてクラスタリングを行い、各ＯＴＵの門、綱、目、科、属レベルの分類を行い、ＢＬＡＳＴＮとＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓの１６Ｓ ＤＮＡシークエンスデータベース（１０８，４５３シークエンス）を利用して９７％以上のシークエンス類似度を有するバクテリアを分析した（ＱＩＩＭＥ）。
［実施例４．尿から分離した細菌由来小胞メタゲノム分析基盤パーキンソン病診断モデル］
前記実施例３の方法で、パーキンソン病患者３９人と年齢と性別をマッチングした正常ヒト７６人の尿から小胞を分離した後、メタゲノムシーケンシングを行った。診断モデルの開発は、まず、ｔ−ｔｅｓｔで二つの群間のｐ値が０．０５以下であり、二つの群間に２倍以上違いが生じる菌株を選定した後、ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ方法で診断性能指標であるＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）、敏感度、および特異度を算出した。
尿内細菌由来小胞を門（ｐｈｙｌｕｍ）レベルで分析した結果、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、ＯＤ１、ＷＳ３、Ｐａｒｖａｒｃｈａｅｏｔａ、ＯＰ１、Ｃｈｌｏｒｏｂｉ、ＯＰ９、Ｈｙｄ２４−１２、およびＴｈｅｒｍｏｔｏｇａｅ門細菌バイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、パーキンソン病に対する診断性能が有意に現れた（表２および図２参照）。
尿内細菌由来小胞を綱（ｃｌａｓｓ）レベルで分析した結果、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｄｅｌｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｐｓｉｌｏｎｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｌｌｉｎ６５２９、Ｃｈｌｏｒａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｏｐｉｔｕｔａｅ、Ｔｈｅｒｍｏｌｅｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉａ、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｅ、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｅ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｏｐｈｙｃｉｄｅａｅ、ＴＭ７−１、Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ−６、Ｓｐａｒｔｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＡＢＹ１、Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｅ、ＺＢ２、ＰＲＲ−１２、Ｋｔｅｄｏｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＪＳ１、ＷＭ８８、Ｄｅｈａｌｏｃｏｃｃｏｉｄｅｔｅｓ、ＳＡＲ２０２、およびＭＳＢＬ６綱細菌バイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、パーキンソン病に対する診断性能が有意に現れた（表３および図３参照）。
尿内細菌由来小胞を目（ｏｒｄｅｒ）レベルで分析した結果、ＲＦ３９、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｌｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｌｅｓ、Ｓｏｌｉｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｏｐｉｔｕｔａｌｅｓ、ＲＢ４１、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｌｅｓ、Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔａｌｅｓ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｇａｉｅｌｌａｌｅｓ、Ｇｅｍｍａｔａｌｅｓ、Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、ＷＤ２１０１、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｌｅｓ、Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｌｅｓ、Ｓｅｄｉｍｅｎｔ−１、Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｔａ、ｉｉｉ１−１５、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘａｌｅｓ、ＪＧ３０−ＫＦ−ＡＳ９、Ｅｌｌｉｎ３２９、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｌｅｓ、Ｅｌｌｉｎ５２９０、ＳＣ−Ｉ−８４、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｔａ、ＭＢＮＴ１５、ｅｎｖＯＰＳ１２、Ｂ０７＿ＷＭＳＰ１、ＵＡ０１、およびＴｈｅｒｍｏｔｏｇａｌｅｓ目細菌バイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、パーキンソン病に対する診断性能が有意に現れた（表４および図４参照）。
尿内細菌由来小胞を科（ｆａｍｉｌｙ）レベルで分析した結果、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｍｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｏｍａｍｏｎａｄａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｓｉｎｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｃｅａｅ、Ｄｅｔｈｉｏｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｉｓｏｓｐｈａｅｒａｃｅａｅ、Ｇａｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｇｅｍｍａｔａｃｅａｅ、Ｃ１１１、Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、ＰＲＲ−１０、Ｅｌｌｉｎ５１５、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈａｎｏｒｅｇｕｌａｃｅａｅ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｋｏｕｌｅｏｔｈｒｉｘａｃｅａｅ、ＯＣＳ１５５、Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、ＥＢ１０１７、Ａｎａｅｒｏｌｉｎａｃｅａｅ、およびＤｅｓｕｌｆｏｈａｌｏｂｉａｃｅａｅ科細菌バイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、パーキンソン病に対する診断性能が有意に現れた（表５および図５参照）。
尿内細菌由来小胞を属（ｇｅｎｕｓ）レベルで分析した結果、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ、ＳＭＢ５３、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｄｏｒｅａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｓ、Ｌｕｔｅｏｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｄｅｌｆｔｉａ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｈｏｄｏｐｌａｎｅｓ、ＤＡ１０１、Ｇｅｍｍａｔａ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｒｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ、Ｔｈｅｒｍａｃｅｔｏｇｅｎｉｕｍ、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒ、Ａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇａｌｌｉｃｏｌａ、Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｕｒｉｃａｕｄａ、およびＣａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒ属細菌バイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、パーキンソン病に対する診断性能が有意に現れた（表６および図６参照）。
上記に記述した本発明の説明は、例示のためのものであり、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態に容易に変形が可能であることを理解することができる。したがって、以上で記述した実施例は、すべての面において例示的なものであり、限定的でないものと理解しなければならない。
本発明による細菌メタゲノム分析を通してパーキンソン病の診断に関する情報を提供する方法は、被検体由来サンプルを利用して細菌メタゲノム分析を行って、特定細菌由来細胞外小胞の含量増減を分析することによって、パーキンソン病の発病危険度を予測し、パーキンソン病を診断するのに利用することができる。環境に存在する細菌、古細菌などの微生物から分泌される細胞外小胞は、体内に吸収されて、脳に分布して、炎症反応および脳機能に直接的な影響を及ぼすことができる。炎症を特徴とするパーキンソン病は、症状が現れる前に早期診断が難しいため、効率的な治療が困難であるのが現状であるから、本発明による人体由来サンプルを利用した細菌由来細胞外小胞のメタゲノム分析を通してパーキンソン病の発病の危険度をあらかじめ予測することによって、パーキンソン病の危険群を早期に診断および予測して、適切な管理により発病時期を遅らせたり発病を予防することができ、パーキンソン病の発病後にも早期診断することができるので、パーキンソン病の発病率を低下させ、治療効果を高めることができる。また、パーキンソン病と診断された患者にとって本発明による細菌メタゲノム分析は、原因因子の露出を避けることによって、パーキンソン病の経過を良くしたり、再発を防ぐのに利用することができる。

Claims (14)

  1. （ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
    （ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
    （ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を含む、パーキンソン病の診断のための情報提供方法。
  2. 前記段階（ｃ）でプロテオバクテリア（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、藍色細菌門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ゲンマティモナデテス（Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、クロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）、シネルギステテス（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ）、アシドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、プランクトミケス門（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）、ＯＤ１、ＷＳ３、パルウ古細菌（Ｐａｒｖａｒｃｈａｅｏｔａ）、ＯＰ１、クロロビ（Ｃｈｌｏｒｏｂｉ）、ＯＰ９、Ｈｙｄ２４−１２、およびテルモトガ（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  3. 前記段階（ｃ）でコリオバクテリア（Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、ガンマプロテオバクテリア（Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ウェルコミクロビウム綱（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ）、アクチノバクテリア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、アルファプロテオバクテリア（Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、クロロプラスト（Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ）、サプロスピレ（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ）、デルタプロテオバクテリア（Ｄｅｌｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、イプシロンプロテオバクテリア（Ｅｐｓｉｌｏｎｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、エリン６５２９（Ｅｌｌｉｎ６５２９）、クロラシドバクテリア（Ｃｈｌｏｒａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、オピツテ（Ｏｐｉｔｕｔａｅ）、サーモレオフィリア（Ｔｈｅｒｍｏｌｅｏｐｈｉｌｉａ）、シナジスティア（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉａ）、ゲンマティモナデテス（Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、プランクトマイセティア（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｉａ）、アシドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、ソリバクテレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ）、アナエロリニエ（Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｅ）、クロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）、フィシスファエラ（Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｅ）、シネコッココフィシデエ（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｏｐｈｙｃｉｄｅａｅ）、ＴＭ７−１、アシディミクロビア（Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉｉａ）、アシドバクテリア−６（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ−６）、スパトバクテリア（Ｓｐａｒｔｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ＡＢＹ１、ペドスペレ（Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｅ）、ＺＢ２、ＰＲＲ−１２、クテドノバクテリア（Ｋｔｅｄｏｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ＪＳ１、ＷＭ８８、デハロココイデテス（Ｄｅｈａｌｏｃｏｃｃｏｉｄｅｔｅｓ）、ＳＡＲ２０２、およびＭＳＢＬ６よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  4. 前記段階（ｃ）でＲＦ３９、ツリシバクテラレス（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、 シュードモナダレス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、コリオバクテリウムモク（Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、パステウレルラレス（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｌｅｓ）、エンテロバクテリアレス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ウェルコミクロビアレス（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ）、ゲメラレス（Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ）、ナイセリアレス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ）、ザプロスピラレス（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ）、アクチノミセタレス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、ストレプトフィタ（Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ）、リゾビウム目（Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ）、ロドスピリラレス（Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｌｅｓ）、キサントモナダレス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、ミクソコッカレス（Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｌｅｓ）、カンピロバクタクテラレス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、デスルフォビブリオナレス（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｌｅｓ）、ソリブロバクテラレス（Ｓｏｌｉｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、オピツタレス（Ｏｐｉｔｕｔａｌｅｓ）、ＲＢ４１、リケッチアレス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）、ピレルラレス（Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｌｅｓ）、シネルギスタレス（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔａｌｅｓ）、プランクトミセタレス（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、アシドバクテリアレス（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ソリバクテラレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ガイエラレス（Ｇａｉｅｌｌａｌｅｓ）、ゲンマタレス（Ｇｅｍｍａｔａｌｅｓ）、アシディミクロビアレス（Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ）、ＷＤ２１０１、クドニオバクテラレス（Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、サーモアナエロバクテラレス（Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ペドパエラレス（Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｌｅｓ）、フィシスファエラレス（Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｌｅｓ）、セディメント−１（Ｓｅｄｉｍｅｎｔ−１）、クロロフィタ（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｔａ）、ｉｉｉ１−１５、シネチョコッカレス（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｌｅｓ）、ロセイフレクサレス（Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘａｌｅｓ）、ＪＧ３０−ＫＦ−ＡＳ９、エリン３２９（Ｅｌｌｉｎ３２９）、アネロリネアレス（Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｌｅｓ）、エリン５２９０（Ｅｌｌｉｎ５２９０）、ＳＣ−Ｉ−８４、クリプトフィタ（Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｔａ）、ＭＢＮＴ１５、ｅｎｖＯＰＳ１２、Ｂ０７＿ＷＭＳＰ１、ＵＡ０１、およびテルモトガレス（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａｌｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  5. 前記段階（ｃ）でエグジゴバクテラシエ（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、エンテロコッカシエ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ツリシバクテラシエ（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、モジバクテリアシエ（Ｍｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、モラクセラシエ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、ポルフィロモナダシエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、バークホルデリアシエ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ）、アクチノミセタシエ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、コリオバクテリウム科（Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、メチロバクテリアシエ（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ストレプトコッカシエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、シュドモナダシエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、パステウレラシエ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）、ベイロネラ科（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、ペプトストレプトコッカシエ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、エンテロバクテリアシエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ウェルコミクロビアシエ（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、ラクノスピラシエ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）、リューコノストカシエ（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃａｃｅａｅ）、ブラディリゾビアシエ（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、リケネラシエ（Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）、ティセレラシエ（Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ）、バクテロイダシエ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、キチノファガシエ（Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ）、コリネバクテリアシエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、キサントモナダシエ（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、リゾビウム科（Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、プロピオニバクテリアシエ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、デスルフォバクテラシエ（Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、バルネシエラシエ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）、コマモナダシエ（Ｃｏｍａｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）、ヒフォミクロビアシエ（Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、アルテロモナダシエ（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、シノバクテラシエ（Ｓｉｎｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ピレルラシエ（Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｃｅａｅ）、デシォスルフォビブリオナシエ（Ｄｅｔｈｉｏｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、アシドバクテリアシエ（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、プランクトミセタシエ（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、イソスペラシエ（Ｉｓｏｓｐｈａｅｒａｃｅａｅ）、ガイエラシエ（Ｇａｉｅｌｌａｃｅａｅ）、コリパクテラシエ（Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ヘリコバクテラシエ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、クドニオバクテラシエ（Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ゼンマタシエ（Ｇｅｍｍａｔａｃｅａｅ）、Ｃ１１１、ソリバクテラシエ（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ペラジバクテラシエ（Ｐｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ＰＲＲ−１０、エリン５１５（Ｅｌｌｉｎ５１５）、サーモアネロバクテラシエ（Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、メタノレギュラシエ（Ｍｅｔｈａｎｏｒｅｇｕｌａｃｅａｅ）、シネコッコッカシエ（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、デスルフォマイクロビアシエ（Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、コウレオスリッカシエ（Ｋｏｕｌｅｏｔｈｒｉｘａｃｅａｅ）、ＯＣＳ１５５、アリシクロバシラシエ（Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、ミクソコッカシエ（Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ＥＢ１０１７、アネロルリナシエ（Ａｎａｅｒｏｌｉｎａｃｅａｅ）、およびデスルフォハロビアシエ（Ｄｅｓｕｌｆｏｈａｌｏｂｉａｃｅａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  6. 前記段階（ｃ）でコリンセラ（Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ）、アドレクレジア（Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ）、ＳＭＢ５３、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、エクシグオバクテリウム（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ツリシバクター（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ロートロピア（Ｌａｕｔｒｏｐｉａ）、アッカーマンシア（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ）、パラバクテロイデス（Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、リゾビウム（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ）、アクチノマイセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ラクトコッカス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ブラウティア（Ｂｌａｕｔｉａ）、ベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、シュドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ロチア（Ｒｏｔｈｉａ）、ドレア（Ｄｏｒｅａ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、エンハイドロバクター（Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ）、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、コプロコッカス（Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ）、オシロスピラ（Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ）、ルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ワイセラ（Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ）、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、リジニバチルス（Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、アドロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）、コマモナス（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ）、マリノパクター（Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、ランクトミケス（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｓ）、ルテオリバクター（Ｌｕｔｅｏｌｉｂａｃｔｅｒ）、デルフチア（Ｄｅｌｆｔｉａ）、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ロドプラネス（Ｒｈｏｄｏｐｌａｎｅｓ）、ＤＡ１０１、ゲムマータ（Ｇｅｍｍａｔａ）、コプロバチルス（Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、アルコパクター（Ａｒｃｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、カンディダツスソリバクター（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒ）、メタノサルシナ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ）、サーマセトゲニウム（Ｔｈｅｒｍａｃｅｔｏｇｅｎｉｕｍ）、シネココッカス（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ）、デスルフォミクロビウム（Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ）、クドニオバクター（Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒ）、アミノバクテリウム（Ａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ガリコラ（Ｇａｌｌｉｃｏｌａ）、アナエロミクソバクター（Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ）、ムリカウダ（Ｍｕｒｉｃａｕｄａ）、およびカンディダツスコリバクタ―（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒ）よりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  7. 前記被検体サンプルは、尿であることを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  8. （ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
    （ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
    （ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を含む、パーキンソン病の診断方法。
  9. 前記段階（ｃ）でプロテオバクテリア（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、藍色細菌門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ゲンマティモナデテス（Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、クロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）、シネルギステテス（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ）、アシドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、プランクトミケス門（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）、ＯＤ１、ＷＳ３、パルウ古細菌（Ｐａｒｖａｒｃｈａｅｏｔａ）、ＯＰ１、クロロビ（Ｃｈｌｏｒｏｂｉ）、ＯＰ９、Ｈｙｄ２４−１２、およびテルモトガ（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項８に記載の診断方法。
  10. 前記段階（ｃ）でコリオバクテリア（Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、ガンマプロテオバクテリア（Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ウェルコミクロビウム綱（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ）、アクチノバクテリア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、アルファプロテオバクテリア（Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、クロロプラスト（Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ）、サプロスピレ（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ）、デルタプロテオバクテリア（Ｄｅｌｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、イプシロンプロテオバクテリア（Ｅｐｓｉｌｏｎｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、エリン６５２９（Ｅｌｌｉｎ６５２９）、クロラシドバクテリア（Ｃｈｌｏｒａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、オピツテ（Ｏｐｉｔｕｔａｅ）、サーモレオフィリア（Ｔｈｅｒｍｏｌｅｏｐｈｉｌｉａ）、シナジスティア（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉａ）、ゲンマティモナデテス（Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、プランクトマイセティア（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｉａ）、アシドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、ソリバクテレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ）、アナエロリニエ（Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｅ）、クロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）、フィシスファエラ（Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｅ）、シネコッココフィシデエ（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｏｐｈｙｃｉｄｅａｅ）、ＴＭ７−１、アシドマイクロビア（Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉｉａ）、アシドバクテリア−６（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ−６）、スパトバクテリア（Ｓｐａｒｔｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ＡＢＹ１、ペドスペレ（Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｅ）、ＺＢ２、ＰＲＲ−１２、クテドノバクテリア（Ｋｔｅｄｏｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ＪＳ１、ＷＭ８８、デハロココイデテス（Ｄｅｈａｌｏｃｏｃｃｏｉｄｅｔｅｓ）、ＳＡＲ２０２、およびＭＳＢＬ６よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項８に記載の診断方法。
  11. 前記段階（ｃ）でＲＦ３９、ツリシバクテラレス（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、 シュードモナダレス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、コリオバクテリウムモク（Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、パステウレルラレス（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｌｅｓ）、エンテロバクテリアレス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ウェルコミクロビアレス（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ）、ゲメラレス（Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ）、ナイセリアレス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ）、ザプロスピラレス（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ）、アクチノミセタレス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、ストレプトフィタ（Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ）、リゾビウム目（Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ）、ロドスピリラレス（Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｌｅｓ）、キサントモナダレス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、ミクソコッカレス（Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｌｅｓ）、カンピロバクタクテラレス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、デスルフォビブリオナレス（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｌｅｓ）、ソリブロバクテラレス（Ｓｏｌｉｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、オピツタレス（Ｏｐｉｔｕｔａｌｅｓ）、ＲＢ４１、リケッチアレス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）、ピレルラレス（Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｌｅｓ）、シネルギスタレス（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔａｌｅｓ）、プランクトミセタレス（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、アシドバクテリアレス（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ソリバクテラレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ガイエラレス（Ｇａｉｅｌｌａｌｅｓ）、ゲンマタレス（Ｇｅｍｍａｔａｌｅｓ）、アシドマイクロビアレス（Ａｃｉｄｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ）、ＷＤ２１０１、クドニオバクテラレス（Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、サーモアナエロバクテラレス（Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ペドパエラレス（Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａｌｅｓ）、フィシスファエラレス（Ｐｈｙｃｉｓｐｈａｅｒａｌｅｓ）、セディメント−１（Ｓｅｄｉｍｅｎｔ−１）、クロロフィタ（Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｔａ）、ｉｉｉ１−１５、シネチョコッカレス（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｌｅｓ）、ロセイフレクサレス（Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘａｌｅｓ）、ＪＧ３０−ＫＦ−ＡＳ９、エリン３２９（Ｅｌｌｉｎ３２９）、アネロリネアレス（Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａｌｅｓ）、エリン５２９０（Ｅｌｌｉｎ５２９０）、ＳＣ−Ｉ−８４、クリプトフィタ（Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｔａ）、ＭＢＮＴ１５、ｅｎｖＯＰＳ１２、Ｂ０７＿ＷＭＳＰ１、ＵＡ０１、およびテルモトガレス（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａｌｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項８に記載の診断方法。
  12. 前記段階（ｃ）でエグジゴバクテラシエ（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、エンテロコッカシエ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ツリシバクテラシエ（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、モジバクテリアシエ（Ｍｏｇｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、モラクセラシエ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、ポルフィロモナダシエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、バークホルデリアシエ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ）、アクチノミセタシエ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、コリオバクテリウム科（Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、メチロバクテリアシエ（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ストレプトコッカシエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、シュドモナダシエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、パステウレラシエ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）、ベイロネラ科（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、ペプトストレプトコッカシエ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、エンテロバクテリアシエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ウェルコミクロビアシエ（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、ラクノスピラシエ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）、リューコノストカシエ（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃａｃｅａｅ）、ブラディリゾビアシエ（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、リケネラシエ（Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）、ティセレラシエ（Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ）、バクテロイダシエ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、キチノファガシエ（Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ）、コリネバクテリアシエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、キサントモナダシエ（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、リゾビウム科（Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、プロピオニバクテリアシエ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、デスルフォバクテラシエ（Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、バルネシエラシエ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）、コマモナダシエ（Ｃｏｍａｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）、ヒフォミクロビアシエ（Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、アルテロモナダシエ（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、シノバクテラシエ（Ｓｉｎｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ピレルラシエ（Ｐｉｒｅｌｌｕｌａｃｅａｅ）、デシォスルフォビブリオナシエ（Ｄｅｔｈｉｏｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、アシドバクテリアシエ（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、プランクトミセタシエ（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、イソスペラシエ（Ｉｓｏｓｐｈａｅｒａｃｅａｅ）、ガイエラシエ（Ｇａｉｅｌｌａｃｅａｅ）、コリパクテラシエ（Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ヘリコバクテラシエ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、クドニオバクテラシエ（Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ゼンマタシエ（Ｇｅｍｍａｔａｃｅａｅ）、Ｃ１１１、ソリバクテラシエ（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ペラジバクテラシエ（Ｐｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ＰＲＲ−１０、エリン５１５（Ｅｌｌｉｎ５１５）、サーモアネロバクテラシエ（Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、メタノレギュラシエ（Ｍｅｔｈａｎｏｒｅｇｕｌａｃｅａｅ）、シネコッコッカシエ（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、デスルフォマイクロビアシエ（Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、コウレオスリッカシエ（Ｋｏｕｌｅｏｔｈｒｉｘａｃｅａｅ）、ＯＣＳ１５５、アリシクロバシラシエ（Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、ミクソコッカシエ（Ｍｙｘｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ＥＢ１０１７、アネロルリナシエ（Ａｎａｅｒｏｌｉｎａｃｅａｅ）、およびデスルフォハロビアシエ（Ｄｅｓｕｌｆｏｈａｌｏｂｉａｃｅａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項８に記載の診断方法。
  13. 前記段階（ｃ）でコリンセラ（Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ）、アドレクレジア（Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ）、ＳＭＢ５３、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、エクシグオバクテリウム（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ツリシバクター（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ロートロピア（Ｌａｕｔｒｏｐｉａ）、アッカーマンシア（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ）、パラバクテロイデス（Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、リゾビウム（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ）、アクチノマイセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ラクトコッカス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ブラウティア（Ｂｌａｕｔｉａ）、ベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、シュドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ロチア（Ｒｏｔｈｉａ）、ドレア（Ｄｏｒｅａ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、エンハイドロバクター（Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ）、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、コプロコッカス（Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ）、オシロスピラ（Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ）、ルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ワイセラ（Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ）、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、リジニバチルス（Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、アドロバクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）、コマモナス（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ）、マリノパクター（Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、ランクトミケス（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｓ）、ルテオリバクター（Ｌｕｔｅｏｌｉｂａｃｔｅｒ）、デルフチア（Ｄｅｌｆｔｉａ）、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ロドプラネス（Ｒｈｏｄｏｐｌａｎｅｓ）、ＤＡ１０１、ゲムマータ（Ｇｅｍｍａｔａ）、コプロバチルス（Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、アルコパクター（Ａｒｃｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、カンディダツスソリバクター（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒ）、メタノサルシナ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ）、サーマセトゲニウム（Ｔｈｅｒｍａｃｅｔｏｇｅｎｉｕｍ）、シネココッカス（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ）、デスルフォミクロビウム（Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ）、クドニオバクター（Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒ）、アミノバクテリウム（Ａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ガリコラ（Ｇａｌｌｉｃｏｌａ）、アナエロミクソバクター（Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ）、ムリカウダ（Ｍｕｒｉｃａｕｄａ）、およびカンディダツスコリバクタ―（Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒ）よりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項８に記載の診断方法。
  14. 前記被検体サンプルは、尿であることを特徴とする、請求項８に記載の診断方法。
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