JP2020508067A - 細菌メタゲノム分析を通した慢性閉塞性気道疾患の診断方法 - Google Patents

細菌メタゲノム分析を通した慢性閉塞性気道疾患の診断方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、細菌メタゲノム分析を通して喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患を診断する方法に関し、より具体的には、被検体由来サンプルを利用して細菌メタゲノム分析を行って、特定細菌由来細胞外小胞の含量増減を分析することによって、慢性閉塞性肺疾患および喘息を診断する方法に関する。環境に存在する細菌から分泌される細胞外小胞は、体内に吸収されて、炎症発生に直接的な影響を及ぼすことができ、喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患は、症状が現れる前に早期診断が難しいため、効率的な治療が困難であるのが現状であるから、本発明による人体由来サンプルを利用した細菌由来細胞外小胞に存在する遺伝子に対してメタゲノム分析を通して喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患の発病の危険度をあらかじめ予測することによって、慢性閉塞性気道疾患の危険群を早期に診断および予測して、適切な管理により発病時期を遅らせたり発病を予防することができ、喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患の発病後にも早期診断することができるので、病気の発病率を低下させ、治療効果を高めることができる。【選択図】図６

Description

本発明は、細菌メタゲノム分析を通して慢性閉塞性肺疾患および喘息などの慢性閉塞性気道疾患を診断する方法に関し、より具体的には、被検体由来サンプルを利用して細菌メタゲノム分析を行って、特定細菌由来細胞外小胞の含量増減を分析することによって、慢性閉塞性気道疾患を診断する方法に関する。
慢性閉塞性気道疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ）は、慢性的に気道閉塞による呼吸困難を特徴とする肺疾患であって、大きく可逆的な気道閉塞を特徴とする喘息（ａｓｔｈｍａ）と、非可逆的気道閉塞を特徴とする慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ、以下、ＣＯＰＤという）とに大別することができる。２０１２年韓国統計庁資料によれば、呼吸器疾患による年間死亡者数は、２００６年以後に着実に増加しており、このうち、ＣＯＰＤによる死亡は、死亡原因トップ１０のうち唯一に増加傾向を示す疾患と知られており、２０１３年ＷＨＯの報告には、ＣＯＰＤによる死亡が全世界死亡原因の４位を占めているとされている。
ＣＯＰＤは、肺に慢性的な炎症により慢性気管支炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、慢性細気管支炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）、および肺気腫（ｅｍｐｈｙｅｍａ）が発生して、非可逆的な気道閉塞が発生する疾患である。ＣＯＰＤの原因因子と関連して喫煙や大気汚染物質のような化学物質とウイルスや細菌などに由来する生物学的因子が重要であると知られている。ＣＯＰＤは、病理学的に好中球性炎症を特徴とする疾患であり、これは、免疫学的には、Ｔｈ１７細胞による過敏反応を特徴とする。一方、喘息は、非特異的な刺激に対する気道過敏性と慢性的な炎症反応を特徴とする疾患であって、ハウスダストダニなどに由来するタンパク質抗原のようなアレルゲンによるＴｈ２細胞による過敏反応とその結果として発生する好酸球性炎症を特徴とする。
人体に共生する微生物は、１００兆に達してヒト細胞より１０倍多く、微生物の遺伝子数は、ヒト遺伝子数の１００倍を超えると知られている。微生物叢（ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａあるいはｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）は、与えられた居住地に存在する細菌（ｂａｃｔｅｒｉａ）、古細菌（ａｒｃｈａｅａ）、真核生物（ｅｕｋａｒｙａ）を含む微生物群集（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）を言い、腸内微生物叢は、ヒトの生理現象に重要な役割をし、人体細胞と相互作用を通じてヒトの健康と病気に大きい影響を及ぼすものと知られている。人体に共生する細菌は、他の細胞への遺伝子、タンパク質などの情報を交換するために、ナノメートルサイズの小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）を分泌する。粘膜は、２００ナノメートル（ｎｍ）サイズ以上の粒子は通過できない物理的な防御膜を形成して、粘膜に共生する細菌である場合には、粘膜を通過しないが、細菌由来小胞は、サイズが略１００ナノメートルサイズ以下であるので、比較的自由に粘膜を通過して人体に吸収される。
環境ゲノミクスとも呼ばれるメタゲノム学は、環境で採取したサンプルから得られたメタゲノム資料に対する分析学と言える（韓国特許公開第２０１１−００７３０４９号）。最近、１６ｓリボソームＲＮＡ（１６ｓ ｒＲＮＡ）塩基配列を基盤とした方法でヒトの微生物叢の細菌構成をリスト化することが可能になり、１６ｓリボソームＲＮＡの遺伝子である１６ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を次世代塩基配列分析（ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ、ＮＧＳ）ｐｌａｔｆｏｒｍを利用して分析する。しかしながら、慢性閉塞性気道疾患の発病において、血液などの人体由来物から細菌由来小胞に存在するメタゲノム分析を通して喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患の原因因子を同定し、慢性閉塞性気道疾患の発病危険度を診断する方法については報告されたことがない。
本発明者らは、ＣＯＰＤおよび喘息の原因因子をベースに慢性閉塞性気道疾患を診断するために、被検体由来サンプルである血液から細菌由来細胞外小胞から遺伝子を抽出し、これに対してメタゲノム分析を行い、その結果、ＣＯＰＤおよび喘息などの慢性閉塞性気道疾患の原因因子として作用できる細菌由来細胞外小胞を同定したところ、これに基づいて本発明を完成した。
これより、本発明は、細菌由来細胞外小胞に対するメタゲノム分析を通して慢性閉塞性気道疾患を診断するための情報提供方法を提供することを目的とする。
しかし、本発明が解決しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されてない他の課題は、下記の記載から当業者に明確に理解され得る。
前記のような本発明の目的を達成するために、本発明は、下記の段階を含む、慢性閉塞性気道疾患診断のための情報提供方法を提供する：
（ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
（ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
（ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトとＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または、
前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトと喘息患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または、
前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
また、本発明は、下記の段階を含む、慢性閉塞性気道疾患の診断方法を提供する：
（ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
（ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
（ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトとＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または、
前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトと喘息患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または、
前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
また、本発明は、下記の段階を含む、慢性閉塞性気道疾患の発病危険度の予測方法を提供する：
（ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
（ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
（ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトとＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または、
前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトと喘息患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または、
前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
本発明の一具現例において、前記被検体サンプルは、血液であってもよい。
本発明の他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＴｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較してＣＯＰＤを診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＭｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓよりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較してＣＯＰＤを診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＳｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ、ＲＦ３９、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓよりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較してＣＯＰＤを診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＲｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｓ２４−７、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、およびＧｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅよりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較してＣＯＰＤを診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＨｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｈｒｏｍｏｈａｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ＳＭＢ５３、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏａｃｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、およびＢｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓよりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較してＣＯＰＤを診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＣｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ｔｈｅｒｍｉ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、およびＴＭ７よりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息を診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＲｕｂｒｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、ＴＭ７−３、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｂａｃｉｌｌｉ、および４Ｃ０ｄ−２よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息を診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＲｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ、Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、ＣＷ０４０、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、およびＹＳ２よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息を診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＲｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｆ１６、Ｐｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ、Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅよりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息を診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で正常ヒト由来サンプルと比較してＧｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｏｒｏｓａｒｃｉｎａ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉｅｔｚｉａ、Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｋｏｃｕｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ、Ｖｉｒｇｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｌａｃｈｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、およびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒよりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息を診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルを比較してＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ、Ｔｈｅｒｍｉ、ＴＭ７、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、およびＣｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉよりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息とＣＯＰＤを鑑別診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルを比較してＢａｃｔｅｒｏｉｄｉａ、４Ｃ０ｄ−２、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ、ＴＭ７−３、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓよりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息とＣＯＰＤを鑑別診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルを比較してＹＳ２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、ＲＦ３９、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、ＣＷ０４０、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ、ＪＧ３０−ＫＦ−ＣＭ４５、Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓよりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息とＣＯＰＤを鑑別診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルを比較してＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ、Ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ、Ｆ１６、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、およびＡｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅよりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息とＣＯＰＤを鑑別診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記段階（ｃ）で喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルを比較してＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｒａｂｕｌｓｉｅｌｌａ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、ＳＭＢ５３、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ、Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ、ＣａｐｎｏＣｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒａ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｋｏｃｕｒｉａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ、Ｔｈｅｒｍｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｈｙｍｅｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｄｉｅｔｚｉａ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＡｌｋａｎｉｎｄｉｇｅｓよりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息とＣＯＰＤを鑑別診断するものであってもよい。
本発明のさらに他の具現例において、前記血液は、全血、血清、血しょう、または血液単核球であってもよい。
環境に存在する細菌から分泌される細胞外小胞は、体内に吸収されて、炎症反応に直接的な影響を及ぼすことができ、喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患は、症状が現れる前に早期診断が難しいため、効率的な治療が困難であるのが現状である。本発明による人体由来サンプルを利用した細菌由来細胞外小胞のメタゲノム分析を通して慢性閉塞性気道疾患の発病の危険度をあらかじめ予測することによって、慢性閉塞性気道疾患の危険群を早期に診断および予測して、適切な管理により発病時期を遅らせたり発病を予防することができ、発病後にも早期診断することができるので、慢性閉塞性気道疾患の発病率を低下させ、治療効果を高めることができる。また、喘息またはＣＯＰＤと診断された患者においてメタゲノム分析を通して原因因子を予測して、原因因子に対する露出を避けることによって、病気の経過を良くしたり、再発を防止することができる。
図１は、体内で細菌由来細胞外小胞の分布様相を評価するためのものであって、図１ａは、マウスに腸内細菌（Ｂａｃｔｅｒｉａ）および細菌由来小胞（ＥＶ）を口腔で投与した後、時間別（０、５ｍｉｎ、３ｈ、６ｈ、および１２ｈ）にこれらの分布様相を撮影した写真であり、図１ｂは、マウスに腸内細菌（Ｂａｃｔｅｒｉａ）および細菌由来細胞外小胞（ＥＶ）を口腔で投与し、１２時間後に血液および多様な臓器（心臓、肺、肝、腎臓、脾臓、脂肪組織、および筋肉）を摘出して、前記細菌および細胞外小胞の分布様相を撮影した写真である。 図２は、ＣＯＰＤ患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、門（ｐｈｙｌｕｍ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図３は、ＣＯＰＤ患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、綱（ｃｌａｓｓ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図４は、ＣＯＰＤ患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、目（ｏｒｄｅｒ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図５は、ＣＯＰＤ患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、科（ｆａｍｉｌｙ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図６は、ＣＯＰＤ患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、属（ｇｅｎｕｓ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図７は、喘息患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、門（ｐｈｙｌｕｍ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図８は、喘息患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、綱（ｃｌａｓｓ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図９は、喘息患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、目（ｏｒｄｅｒ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図１０は、喘息患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、科（ｆａｍｉｌｙ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図１１は、喘息患者および正常ヒトの血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、属（ｇｅｎｕｓ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図１２は、ＣＯＰＤ患者および喘息患者の血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、門（ｐｈｙｌｕｍ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図１３は、ＣＯＰＤ患者および喘息患者の血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、綱（ｃｌａｓｓ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図１４は、ＣＯＰＤ患者および喘息患者の血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、目（ｏｒｄｅｒ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図１５は、ＣＯＰＤ患者および喘息患者の血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、科（ｆａｍｉｌｙ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。 図１６は、ＣＯＰＤ患者および喘息患者の血液から細菌由来小胞を分離した後、メタゲノム分析を行って、属（ｇｅｎｕｓ）レベルで診断性能が有意な細菌由来小胞（ＥＶｓ）の分布を示した結果である。
［発明を実施するための最良の形態］
本発明は、細菌メタゲノム分析を通してＣＯＰＤおよび喘息などの慢性閉塞性気道疾患を診断する方法に関し、本発明者らは、被検体由来サンプルを利用して細菌由来細胞外小胞から遺伝子を抽出し、これに対してメタゲノム分析を行い、ＣＯＰＤおよび喘息の原因因子として作用できる細菌由来細胞外小胞を同定した。
これより、本発明は、（ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
（ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
（ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトとＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較してＣＯＰＤを診断する段階；または
前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトと喘息患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息を診断する段階；または
前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較して喘息とＣＯＰＤを鑑別診断する段階を含む慢性閉塞性気道疾患診断のための情報提供方法を提供する。
本発明において使用される用語「慢性閉塞性気道疾患」とは、喘息およびＣＯＰＤを含む概念であるが、これに制限されるものではない。
本発明において使用される用語「ＣＯＰＤ」とは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎、および肺気腫を含む概念であるが、これらに制限されるものではない。
本発明において使用される用語「慢性閉塞性気道疾患診断」とは、患者に対して慢性閉塞性気道疾患が発病する可能性があるか、慢性閉塞性気道疾患が発病する可能性が相対的に高いか、または慢性閉塞性気道疾患がすでに発病したか否かを判別することを意味する。本発明の方法は、任意の特定患者に対する慢性閉塞性気道疾患の発病危険度が高い患者にとって特別かつ適切な管理を通じて発病時期を遅らせたり発病しないようにするのに使用することができる。また、本発明の方法は、慢性閉塞性気道疾患を早期に診断して、最も適切な治療方式を選択することによって、治療を決定するために臨床的に使用することができる。
本発明において使用される用語「メタゲノム（ｍｅｔａｇｅｎｏｍｅ）」とは、「群遺伝体」とも言い、土、動物の腸など孤立した地域内のすべてのウイルス、細菌、かびなどを含む遺伝体の総和を意味するものであって、主に培養にならない微生物を分析するために、配列分析器を使用して一度に多くの微生物を同定することを説明する遺伝体の概念に使用される。特に、メタゲノムは、一種のゲノムまたは遺伝体をいうものではなく、一つの環境単位のすべての種の遺伝体であって、一種の混合遺伝体をいう。これは、オミックス的に生物学が発展する過程で一種を定義するとき、機能的に既存の一種だけでなく、多様な種が互いに相互作用して完全な種を作るという観点から出た用語である。技術的には、速い配列分析法を利用して、種に関係なく、すべてのＤＮＡ、ＲＮＡを分析して、一つの環境内でのすべての種を同定し、相互作用、代謝作用を解明する技法の対象である。本発明では、好ましくは血清から分離した細菌由来細胞外小胞を利用してメタゲノム分析を実施した。
本発明において、前記被検体サンプルは、血液であってもよく、前記血液は、好ましくは全血、血清、血しょう、または血液単核球であってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の実施例では、正常ヒト、喘息患者、およびＣＯＰＤ患者の血液内細菌由来細胞外小胞に対するメタゲノム分析を実施し、門（ｐｈｙｌｕｍ）、綱（ｃｌａｓｓ）、目（ｏｒｄｅｒ）、科（ｆａｍｉｌｙ）、および属（ｇｅｎｕｓ）レベルでそれぞれ分析して、実際にＣＯＰＤおよび喘息発生の原因として作用できる細菌由来小胞を同定した。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを門レベルで分析した結果、Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ門細菌由来小胞がＣＯＰＤ患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを綱レベルで分析した結果、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ綱細菌由来小胞がＣＯＰＤ患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを目レベルで分析した結果、Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ、ＲＦ３９、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ目細菌由来小胞がＣＯＰＤ患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを科レベルで分析した結果、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｓ２４−７、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、およびＧｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ科細菌由来小胞がＣＯＰＤ患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを属レベルで分析した結果、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｈｒｏｍｏｈａｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ＳＭＢ５３、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏａｃｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、およびＢｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ属細菌由来小胞がＣＯＰＤ患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例４参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを門レベルで分析した結果、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ｔｈｅｒｍｉ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、およびＴＭ７門細菌由来小胞が喘息患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例５参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを綱レベルで分析した結果、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、ＴＭ７−３、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｂａｃｉｌｌｉ、および４Ｃ０ｄ−２綱細菌由来小胞が喘息患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例５参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを目レベルで分析した結果、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ、Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、ＣＷ０４０、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、およびＹＳ２目細菌由来小胞が喘息患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例５参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを科レベルで分析した結果、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｆ１６、Ｐｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ、Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科細菌由来小胞が喘息患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例５参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを属レベルで分析した結果、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｏｒｏｓａｒｃｉｎａ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉｅｔｚｉａ、Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｋｏｃｕｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ、Ｖｉｒｇｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｌａｃｈｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、およびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属細菌由来小胞が喘息患者と正常ヒトとの間に有意な差異があった（実施例５参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを門レベルで分析した結果、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ、Ｔｈｅｒｍｉ、ＴＭ７、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、およびＣｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ門細菌由来小胞が喘息患者とＣＯＰＤ患者との間に有意な差異があった（実施例６参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを綱レベルで分析した結果、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｉａ、４Ｃ０ｄ−２、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ、ＴＭ７−３、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ綱細菌由来小胞が喘息患者とＣＯＰＤ患者との間に有意な差異があった（実施例６参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを目レベルで分析した結果、ＹＳ２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、ＲＦ３９、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、ＣＷ０４０、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ、ＪＧ３０−ＫＦ−ＣＭ４５、Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ目細菌由来小胞が喘息患者とＣＯＰＤ患者との間に有意な差異があった（実施例６参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを科レベルで分析した結果、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ、Ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ、Ｆ１６、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、およびＡｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ科細菌由来小胞が喘息患者とＣＯＰＤ患者との間に有意な差異があった（実施例６参照）。
より具体的に、本発明の一実施例では、細菌由来メタゲノムを属レベルで分析した結果、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｒａｂｕｌｓｉｅｌｌａ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、ＳＭＢ５３、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ、Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ、ＣａｐｎｏＣｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒａ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｋｏｃｕｒｉａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ、Ｔｈｅｒｍｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｈｙｍｅｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｄｉｅｔｚｉａ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＡｌｋａｎｉｎｄｉｇｅｓ属細菌由来小胞が喘息患者とＣＯＰＤ患者との間に有意な差異があった（実施例６参照）。
本発明は、前記のような実施例の結果を通じて、血液から分離した細菌由来細胞外小胞に対してメタゲノム分析を実施することによって、正常ヒト、喘息患者、およびＣＯＰＤ患者の血液で含量が有意に変化した細菌由来小胞を同定し、メタゲノム分析を通して前記各レベルで細菌由来小胞の含量増減を分析することによって、ＣＯＰＤおよび喘息を診断すると同時に、ＣＯＰＤおよび喘息を鑑別診断することができることを確認した。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
［実施例１．腸内細菌および細菌由来小胞の体内吸収、分布、および排泄様相の分析］
腸内細菌と細菌由来小胞が胃腸管を介して全身的に吸収されるかを評価するために、次のような方法で実験を行った。マウスの胃腸に蛍光で標識した腸内細菌と腸内細菌由来小胞をそれぞれ５０μｇの用量で胃腸管に投与し、０分、５分、３時間、６時間、１２時間後に蛍光を測定した。マウス全体イメージを観察した結果、図１ａに示したように、前記細菌（Ｂａｃｔｅｒｉａ）である場合には、全身的に吸収されないけれど、細菌由来小胞（ＥＶ）である場合には、投与後５分に全身的に吸収され、投与３時間後には、膀胱に蛍光が濃く観察されて、小胞が泌尿器系に排泄されることが分かった。また、小胞は、投与１２時間まで体内に存在することが分かった。
腸内細菌と腸内細菌由来小胞が全身的に吸収された後、様々な臓器に浸潤された様相を評価するために、蛍光で標識した５０μｇの細菌と細菌由来小胞を前記の方法のように投与した後、１２時間目にマウスから血液（Ｂｌｏｏｄ）、心臓（Ｈｅａｒｔ）、肺（Ｌｕｎｇ）、肝（Ｌｉｖｅｒ）、腎臓（Ｋｉｄｎｅｙ）、脾臓（Ｓｐｌｅｅｎ）、脂肪組織（Ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ）、および筋肉（Ｍｕｓｃｌｅ）を摘出した。前記摘出した組織で蛍光を観察した結果、図１ｂに示したように、前記腸内細菌（Ｂａｃｔｅｒｉａ）は、各臓器に吸収されていない反面、前記腸内細菌由来細胞外小胞（ＥＶ）は、血液、心臓、肺、肝、腎臓、脾臓、脂肪組織、および筋肉に分布することを確認した。
［実施例２．血液から小胞分離およびＤＮＡ抽出］
血液から小胞を分離し、ＤＮＡを抽出するために、まず、１０ｍｌチューブに血液を入れ、遠心分離（３、５００×ｇ、１０ｍｉｎ、４℃）を実施して浮遊物を沈めて上澄み液だけを回収した後、新しい１０ｍｌチューブに移した。０．２２μｍフィルターを使用して前記回収した上澄み液から細菌および異物を除去した後、セントリプレップチューブ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｆｉｌｔｅｒｓ ５０ｋＤ）に移し、１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、５０ｋＤより小さい物質は捨て、１０ｍｌまで濃縮させた。再び０．２２μｍフィルターを使用してバクテリアおよび異物を除去した後、Ｔｙｐｅ ９０ｔｉローターで１５０，０００×ｇ、４℃で３時間の間超高速遠心分離方法を使用して上澄み液を捨て、固まったペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を生理食塩水（ＰＢＳ）で溶かして小胞を得た。
前記方法により血液から分離した小胞１００μｌを１００℃で沸かして、内部のＤＮＡを脂質外に出るようにした後、氷上で５分間冷却した。次に、残った浮遊物を除去するために、１０，０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離し、上澄み液だけを集めた後、Ｎａｎｏｄｒｏｐを利用してＤＮＡ量を定量した。以後、前記抽出されたＤＮＡに細菌由来ＤＮＡが存在するかを確認するために、下記表１に示した１６ｓ ｒＤＮＡ ｐｒｉｍｅｒでＰＣＲを行って、前記抽出された遺伝子に細菌由来遺伝子が存在することを確認した。
［実施例３．血液内小胞から抽出したＤＮＡを利用したメタゲノム分析］
前記実施例２の方法で遺伝子を抽出した後、前記表１に示した１６Ｓ ｒＤＮＡプライマーを使用してＰＣＲを実施して遺伝子を増幅させ、シーケンシング（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑ ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ）を行った。結果をＳｔａｎｄａｒｄ Ｆｌｏｗｇｒａｍ Ｆｏｒｍａｔ（ＳＦＦ）ファイルで出力し、ＧＳ ＦＬＸ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖ２．９）を利用してＳＦＦファイルをｓｅｑｕｅｎｃｅファイル（．ｆａｓｔａ）とｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｃｏｒｅファイルに変換した後、リードの信用度評価を確認し、ｗｉｎｄｏｗ（２０ｂｐｓ）平均ｂａｓｅ ｃａｌｌ ａｃｃｕｒａｃｙが９９％未満（Ｐｈｒｅｄ ｓｃｏｒｅ＜２０）である部分を除去した。質が低い部分を除去した後、リードの長さが３００ｂｐｓ以上であるものだけを利用し（Ｓｉｃｋｌｅ ｖｅｒｓｉｏｎ １．３３）、結果分析のために、Ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ Ｕｎｉｔ（ＯＴＵ）は、ＵＣＬＵＳＴとＵＳＥＡＲＣＨを利用してシークエンス類似度によってクラスタリングを行った。具体的に、属（ｇｅｎｕｓ）は、９４％、科（ｆａｍｉｌｙ）は、９０％、目（ｏｒｄｅｒ）は、８５％、綱（ｃｌａｓｓ）は、８０％、門（ｐｈｙｌｕｍ）は、７５％シークエンス類似度を基準としてクラスタリングを行い、各ＯＴＵの門、綱、目、科、属レベルの分類を行い、ＢＬＡＳＴＮとＧｒｅｅｎＧｅｎｅｓの１６Ｓ ＤＮＡシークエンスデータベース（１０８，４５３シークエンス）を利用して９７％以上のシークエンス類似度を有するバクテリアを分析した（ＱＩＩＭＥ）。
［実施例４．正常ヒトとＣＯＰＤ患者の血液から分離した細菌由来小胞メタゲノム分析基盤ＣＯＰＤ診断モデル］
前記実施例３の方法で、ＣＯＰＤ患者２０５人と年齢と性別をマッチングした正常ヒト２３１人の血液から小胞を分離した後、メタゲノムシーケンシングを行った。診断モデルの開発は、まず、ｔ−ｔｅｓｔで二つの群間のｐ値が０．０５以下であり、二つの群間に２倍以上違いが生じる菌株を選定した後、ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ方法で診断性能指標であるＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）、敏感度、および特異度を算出した。
血液内細菌由来小胞を門（ｐｈｙｌｕｍ）レベルで分析した結果、Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ門細菌で診断モデルを開発したとき、ＣＯＰＤに対する診断性能が有意に現れた（表２および図２参照）。
血液内細菌由来小胞を綱（ｃｌａｓｓ）レベルで分析した結果、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ綱細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、ＣＯＰＤに対する診断性能が有意に現れた（表３および図３参照）。
血液内細菌由来小胞を目（ｏｒｄｅｒ）レベルで分析した結果、Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ、ＲＦ３９、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ目細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、ＣＯＰＤに対する診断性能が有意に現れた（表４および図４参照）。
血液内細菌由来小胞を科（ｆａｍｉｌｙ）レベルで分析した結果、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｓ２４−７、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、およびＧｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ科細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、ＣＯＰＤに対する診断性能が有意に現れた（表５および図５参照）。
血液内細菌由来小胞を属（ｇｅｎｕｓ）レベルで分析した結果、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｈｒｏｍｏｈａｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ＳＭＢ５３、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏａｃｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、およびＢｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ属細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、ＣＯＰＤに対する診断性能が有意に現れた（表６および図６参照）。
［実施例５．正常ヒトと喘息患者の血液から分離した細菌由来小胞メタゲノム分析基盤喘息診断モデル］
前記実施例３の方法で、喘息患者２１９人と年齢と性別をマッチングした正常ヒト２３６人の血液で小胞を分離した後、メタゲノムシーケンシングを行った。診断モデルの開発は、まず、ｔ−ｔｅｓｔで二つの群間のｐ値が０．０５以下であり、二つの群間に２倍以上違いが生じる菌株を選定した後、ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ方法で診断性能指標であるＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）、敏感度、および特異度を算出した。
血液内細菌由来小胞を門（ｐｈｙｌｕｍ）レベルで分析した結果、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ、Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ｔｈｅｒｍｉ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、およびＴＭ７門細菌で診断モデルを開発したとき、喘息に対する診断性能が有意に現れた（表７および図７参照）。
血液内細菌由来小胞を綱（ｃｌａｓｓ）レベルで分析した結果、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、ＴＭ７−３、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｂａｃｉｌｌｉ、および４Ｃ０ｄ−２綱細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息に対する診断性能が有意に現れた（表８および図８参照）。
血液内細菌由来小胞を目（ｏｒｄｅｒ）レベルで分析した結果、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ、Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、ＣＷ０４０、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、およびＹＳ２目細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息に対する診断性能が有意に現れた（表９および図９参照）。
血液内細菌由来小胞を科（ｆａｍｉｌｙ）レベルで分析した結果、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｆ１６、Ｐｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ、Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息に対する診断性能が有意に現れた（表１０および図１０参照）。
血液内細菌由来小胞を属（ｇｅｎｕｓ）レベルで分析した結果、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｏｒｏｓａｒｃｉｎａ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉｅｔｚｉａ、Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｋｏｃｕｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ、Ｖｉｒｇｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｌａｃｈｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、およびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息に対する診断性能が有意に現れた（表１１および図１１参照）。
［実施例６．ＣＯＰＤ患者と喘息患者の血液から分離した細菌由来小胞メタゲノム分析基盤ＣＯＰＤと喘息鑑別診断モデル］
前記実施例３の方法で、ＣＯＰＤ患者２０５人と喘息患者２１９人の血液から小胞を分離した後、メタゲノムシーケンシングを行った。診断モデルの開発は、まず、ｔ−ｔｅｓｔで二つの群間のｐ値が０．０５以下であり、二つの群間に２倍以上違いが生じる菌株を選定した後、ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ方法で診断性能指標であるＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）、敏感度、および特異度を算出した。
血液内細菌由来小胞を門（ｐｈｙｌｕｍ）レベルで分析した結果、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ、Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ、Ｔｈｅｒｍｉ、ＴＭ７、Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ、Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ、およびＣｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ門細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息とＣＯＰＤを鑑別する診断性能が有意に現れた（表１２および図１２参照）。
血液内細菌由来小胞を綱（ｃｌａｓｓ）レベルで分析した結果、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｉａ、４Ｃ０ｄ−２、Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｉ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ、ＴＭ７−３、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ、Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ綱細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息とＣＯＰＤを鑑別する診断性能が有意に現れた（表１３および図１３参照）。
血液内細菌由来小胞を目（ｏｒｄｅｒ）レベルで分析した結果、ＹＳ２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、ＲＦ３９、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ、Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ、ＣＷ０４０、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ、ＪＧ３０−ＫＦ−ＣＭ４５、Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ、およびＳｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ目細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息とＣＯＰＤを鑑別する診断性能が有意に現れた（表１４および図１４参照）。
血液内細菌由来小胞を科（ｆａｍｉｌｙ）レベルで分析した結果、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ、Ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ、Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ、Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ、Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ、Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ、Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ、Ｆ１６、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ、およびＡｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ科細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息とＣＯＰＤを鑑別する診断性能が有意に現れた（表１５および図１５参照）。
血液内細菌由来小胞を属（ｇｅｎｕｓ）レベルで分析した結果、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｔｒａｂｕｌｓｉｅｌｌａ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、ＳＭＢ５３、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ、Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ、ＣａｐｎｏＣｙｔｏｐｈａｇｉａ、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒａ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｋｏｃｕｒｉａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｕｔｒｏｐｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ、Ｔｈｅｒｍｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｈｙｍｅｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ、Ｄｉｅｔｚｉａ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｏｒｄｏｎｉａ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＡｌｋａｎｉｎｄｉｇｅｓ属細菌で一つ以上のバイオマーカーにて診断モデルを開発したとき、喘息とＣＯＰＤを鑑別する診断性能が有意に現れた（表１６および図１６参照）。
上記に記述した本発明の説明は、例示のためのものであり、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態に容易に変形が可能であることを理解することができる。したがって、以上で記述した実施例は、すべての面において例示的なものであり、限定的でないものと理解しなければならない。
本発明による細菌メタゲノム分析を通して慢性閉塞性気道疾患を診断する方法は、被検体由来サンプルを利用して細菌メタゲノム分析を行って、特定細菌由来細胞外小胞の含量増減を分析することによって、喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患の発病危険度を予測し診断するのに利用することができる。環境に存在する細菌から分泌される細胞外小胞は、体内に吸収されて、炎症発生に直接的な影響を及ぼすことができ、喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患は、症状が現れる前に早期診断が難しいため、効率的な治療が困難であるのが現状であるから、本発明による人体由来サンプルを利用した細菌または細菌由来細胞外小胞のメタゲノム分析を通して喘息およびＣＯＰＤなどの慢性閉塞性気道疾患の発病の危険度をあらかじめ予測することによって、慢性閉塞性気道疾患の危険群を早期に診断および予測して、適切な管理により発病時期を遅らせたり発病を予防することができ、発病後にも早期診断することができるので、慢性閉塞性気道疾患の発病率を低下させ、治療効果を高めることができる。また、喘息およびＣＯＰＤと診断された患者にとって本発明による細菌メタゲノム分析は、原因因子を予測して原因因子に対する露出を避けることによって、喘息およびＣＯＰＤの経過を良くしたり、再発を防ぐのに利用することができる。

Claims (18)

  1. （ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
    （ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
    （ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトとＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または
    前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトと喘息患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または
    前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を含む、慢性閉塞性気道疾患診断のための情報提供方法。
  2. 前記段階（ｃ）で、前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトとＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を通じてＣＯＰＤを診断することを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  3. 前記段階（ｃ）でテネリクテス（Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ）門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞、
    モリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）、およびソリバクテレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞、
    ストラメノピレス（Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ）、ルブロバクテラレス（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ツリシバクテラレス（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ロドシクラレス（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ）、ＲＦ３９、およびソリバクテラレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞、
    ルブロバクテラシエ（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ツリシバクテラシエ（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ロドシクラシエ（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ）、ノカルディアシエ（Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）、クロストリジウム科（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｓ２４−７、スタフィロコッカシエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、およびゴルドニアシエ（Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞、または
    ハイドロゲノフィラス（Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、ゲオバチルス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロモハロバクター（Ｃｈｒｏｍｏｈａｌｏｂａｃｔｅｒ）、ルブロバクター（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ）、メガモナス（Ｍｅｇａｍｏｎａｓ）、ツリシバクター（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ）、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、ファスコラークトバクテリウム（Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ＳＭＢ５３、デスルフォビブリオ（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ）、ジェオトガリコッカス（Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ）、クロアシバクテリウム（Ｃｌｏａｃｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、カプリアビダス（Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ）、アドレクレジア（Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、フィーカリバクテリウム（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、コルドニア（Ｇｏｒｄｏｎｉａ）、マイクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、コプロコッカス（Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ノボスフィンゴビウム（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、エンハイドロバクター（Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、およびブレバンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項２に記載の情報提供方法。
  4. 前記段階（ｃ）で、前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトと喘息患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を通じて喘息を診断することを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  5. 前記段階（ｃ）でクロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）、アルマティモナス門（Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、藍色細菌門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、プランクトミケス門（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）、テルミ（Ｔｈｅｒｍｉ）、ベルコミクロビア門（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ）、アキドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、およびＴＭ７よりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞、
    ルブロバクテリア（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒｉａ）、フィンブリイモナス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ）、シトファーガ（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ）、クロロプラスト（Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ）、フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、サプロスピレ（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ）、スフィンゴバクテリア（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、デイノコックス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ）、ウェルコミクロビウム綱（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ）、ＴＭ７−３、アルファプロテオバクテリア（Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、フラボバクテリア（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、バシラス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）、および４Ｃ０ｄ−２よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞、
    ルブロバクテラレス（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ストラメノピレス（Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ）、バシラレス（Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ）、ロドシクラレス（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ）、フィンブリイモナダレス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ）、シトファーガーレス（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ）、リケッチアレス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）、アルテロモナダレス（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、アクチノミセタレス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、ストレプトフィタ（Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ）、フソバクテリウム目（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ＣＷ０４０、ザプロスピラレス（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ）、エロモナダレス（Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、ナイセリアレス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ）、リゾビウム目（Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ）、 シュードモナダレス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、デイノコッカレス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ）、キサントモナダレス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、スフィンゴモナダレス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、スフィンゴバクテリアレス（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ウェルコミクロビアレス（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ）、フラボバクテリアレス（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、カウロバクテリアレス（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、エンテロバクテリアレス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ビフィドバクテリウム目（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、およびＹＳ２よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞、
    ルブロバクテラシエ（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、エグジゴバクテラシエ（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ノカルディアシエ（Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）、Ｆ１６、シュードノカルジアシエ（Ｐｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）、デルマバクテラシエ（Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ブレビバクテリアシエ（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、マイクロバクテリアシエ（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、スタフィロコッカシエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、シトファーガセエ（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ）、フラノコッカシエ（Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ティセレラシエ（Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ）、ロドシクラシエ（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ）、プロピオニバクテリアシエ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、フィンブリイモナダセアエ（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、カンピロバクテリアシエ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、デルマコッカシエ（Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ）、バークホルデリアシエ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ）、リゾビウム科（Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、バシラシエ（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、コリネバクテリアシエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）、フソバクテリアシエ（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、レプトトリキアシエ（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ）、シュドモナダシエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ブラディリゾビアシエ（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、エロモナダシエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ナイセリアシエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、メチロバクテリアシエ（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、カルノバクテリアシエ（Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、キサントモナダシエ（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ゲオデルマトフィラシエ（Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ）、マイコバクテリアシエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ゴルドニアシエ（Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ）、マイクロコッカシエ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ヒフォミクロビアシエ（Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、モラクセラシエ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、スフィンゴモナダシエ（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、アクチノミセタシエ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、デイノコッカシエ（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、イントラスポランギアシエ（Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ）、フラボバクテリアシエ（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、乳酸菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、ウェルコミクロビアシエ（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、ノカルジオイダシエ（Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ）、スフィンゴバクテリアシエ（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ロドスピリラシエ（Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ）、カウロバクテラシエ（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ウィクセラシエ（Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ）、デイエッチアシエ（Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ）、アエロコックス科（Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ポルフィロモナダシエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ベイロネラ科（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、エンテロバクテリアシエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、バルネシエラシエ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）、リケネラシエ（Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）、バクテロイダシエ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、およびビフィドバクテリウム科（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞、または
    ゲオバチルス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ルブロバクター（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ）、エクシグオバクテリウム（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ラルストニア（Ｒａｌｓｔｏｎｉａ）、スポロサルシナ（Ｓｐｏｒｏｓａｒｃｉｎａ）、ハイドロゲノフィラス（Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ）、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、レプトトリキア（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ）、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブラキバクテリウム（Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトニフィラス（Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ）、ロートロピア（Ｌａｕｔｒｏｐｉａ）、フィネゴルディア（Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ）、アナエロコッカス（Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、スフィンゴバクテリウム（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、フィンブリイモナス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ）、デルマコッカス（Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、テルムス（Ｔｈｅｒｍｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、シュドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ジェオトガリコッカス（Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ）、ディエジア（Ｄｉｅｔｚｉａ）、ルベリミクロビウム（Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ）、フラボバクテリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、メガモナス（Ｍｅｇａｍｏｎａｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、グラニュリカテラ（Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ）、ノボスフィンゴビウム（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、スフィンゴモナス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、メチロバクテリウム（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、コルドニア（Ｇｏｒｄｏｎｉａ）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、コクリア（Ｋｏｃｕｒｉａ）、乳酸菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、デイノコックス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、カイストバクター（Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ）、アッカーマンシア（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ）、アクチノマイセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ブレバンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）、ビルジバチルス（Ｖｉｒｇｉｂａｃｉｌｌｕｓ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ロチア（Ｒｏｔｈｉａ）、クリソバクテリウム（Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フィーカリバクテリウム（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ロゼブリア（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ステレラ（Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ）、パラプレボテラ（Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、パラバクテロイデス（Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ブチリシモナス（Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ）、ラクノバクテリウム（Ｌａｃｈｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ラクノスピラ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ）、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ビロフィラ（Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ）、およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）よりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項４に記載の情報提供方法。
  6. 前記段階（ｃ）で、前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を通じて喘息とＣＯＰＤを鑑別診断することを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  7. 前記段階（ｃ）でバクテロイデス門（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）、テネリクテス（Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ）、テルミ（Ｔｈｅｒｍｉ）、ＴＭ７、藍色細菌門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ベルコミクロビア門（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ）、フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、アキドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、プランクトミケス門（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）、アルマティモナス門（Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、およびクロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）よりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞、
    バクテロイディア（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｉａ）、４Ｃ０ｄ−２、モリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）、バシラス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）、デイノコッシ（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ）、ＴＭ７−３、フラボバクテリア（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、アルファプロテオバクテリア（Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ウェルコミクロビウム綱（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ）、フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、サプロスピレ（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ）、スフィンゴバクテリア（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、クロロプラスト（Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ）、シトファーガ（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ）、フィンブリイモナス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ）、テルモマイクロビア（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ）、およびソリバクテレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞、
    ＹＳ２、ビフィドバクテリウム目（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ツリシバクテラレス（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、バクテロイデス目（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ）、ＲＦ３９、エンテロバクテリアレス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ロドバクテラレス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ナイセリアレス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ）、ゲメラレス（Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ）、デイノコッカレス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ）、フラボバクテリアレス（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、キサントモナダレス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、ウェルコミクロビアレス（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ）、スフィンゴモナダレス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、カウロバクテリアレス（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、フソバクテリウム目（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ザプロスピラレス（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ）、 シュードモナダレス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、スフィンゴバクテリアレス（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、リゾビウム目（Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ）、アクチノミセタレス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、ＣＷ０４０、ストレプトフィタ（Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ）、リケッチアレス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）、アルテロモナダレス（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、シトファーガーレス（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ）、エロモナダレス（Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、フィンブリイモナダレス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ）、ＪＧ３０−ＫＦ−ＣＭ４５、バシラレス（Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ）、およびソリバクテラレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞、
    ヘリコバクテラシエ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、バクテロイダシエ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、ビフィドバクテリウム科（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ツリシバクテラシエ（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、リケネラシエ（Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）、オドリバクテラシエ（Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、クロストリジウム科（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、バルネシエラシエ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）、ベイロネラ科（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、ポルフィロモナダシエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、エンテロバクテリアシエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、クリステンセネラセエ（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）、乳酸菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、ロドバクテラシエ（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ノカルディアシエ（Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）、ナイセリアシエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、ゲメラシエ（Ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ）、カルノバクテリアシエ（Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、アエロコックス科（Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ウィクセラシエ（Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ）、デイノコッカシエ（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、レプトトリキアシエ（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ）、マイコバクテリアシエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、デイエッチアシエ（Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ）、キサントモナダシエ（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、シュドモナダシエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ウェルコミクロビアシエ（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、メチロバクテリアシエ（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、フラボバクテリアシエ（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、アクチノミセタシエ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、バークホルデリアシエ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ）、ノカルジオイダシエ（Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ）、カウロバクテラシエ（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、スフィンゴモナダシエ（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、コリネバクテリアシエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ティセレラシエ（Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ）、キチノファガシエ（Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ）、ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）、スフィンゴバクテリアシエ（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、フソバクテリアシエ（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、モラクセラシエ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、マイクロコッカシエ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ゲオデルマトフィラシエ（Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ）、デルマコッカシエ（Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ）、イントラスポランギアシエ（Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ）、デルマバクテラシエ（Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、プロピオニバクテリアシエ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ロドスピリラシエ（Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ）、ブラディリゾビアシエ（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、カンピロバクテリアシエ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ブレビバクテリアシエ（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、マイクロバクテリアシエ（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、セルロモナナダシエ（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ゴルドニアシエ（Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ）、バシラシエ（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、フラノコッカシエ（Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、リゾビウム科（Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、エロモナダシエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、フィンブリイモナダセアエ（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、シトファーガセエ（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ）、Ｆ１６、スタフィロコッカシエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、エグジゴバクテラシエ（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、およびアルテロモナダシエ（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞、または
    エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、トラブルシエラ（Ｔｒａｂｕｌｓｉｅｌｌａ）、ファスコラークトバクテリウム（Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ツリシバクター（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ）、ステレラ（Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ）、ブチリシモナス（Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ）、パラバクテロイデス（Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、ベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、ペディオコッカス（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）、デスルフォビブリオ（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ）、ＳＭＢ５３、ロゼブリア（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、オドリバクター（Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ）、ディアリスター（Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ）、エスケリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、スフィンゴビウム（Ｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、ロチア（Ｒｏｔｈｉａ）、パラコッカス（Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ）、乳酸菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、グラニュリカテラ（Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ）、カイストバクター（Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ）、カプノサイトファーガ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇｉａ）、デイノコックス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイクロビスポラ（Ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒａ）、メチロバクテリウム（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クリソバクテリウム（Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アクチノマイセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、コクリア（Ｋｏｃｕｒｉａ）、アッカーマンシア（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ）、シュドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、コプロコッカス（Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトニフィラス（Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アナエロコッカス（Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ルベリミクロビウム（Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ）、スフィンゴバクテリウム（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、スフィンゴモナス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ）、ペドバクター（Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ）、フィネゴルディア（Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ロートロピア（Ｌａｕｔｒｏｐｉａ）、モラクセルラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、エンハイドロバクター（Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ）、デルマコッカス（Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ）、テルムス（Ｔｈｅｒｍｕｓ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ヒメノバクター（Ｈｙｍｅｎｏｂａｃｔｅｒ）、ブラキバクテリウム（Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、レプトトリキア（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ）、ディエジア（Ｄｉｅｔｚｉａ）、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フラボバクテリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、コルドニア（Ｇｏｒｄｏｎｉａ）、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フィンブリイモナス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ）、ノボスフィンゴビウム（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、リジニバチルス（Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ）、ブレバンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）、マイクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ラルストニア（Ｒａｌｓｔｏｎｉａ）、エクシグオバクテリウム（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、およびアルカニンディゲス（Ａｌｋａｎｉｎｄｉｇｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項６に記載の情報提供方法。
  8. 前記被検体サンプルは、血液であることを特徴とする、請求項１に記載の情報提供方法。
  9. 前記血液は、全血、血清、血しょう、または血液単核球であることを特徴とする、請求項８に記載の情報提供方法。
  10. （ａ）被検体サンプルから分離した細胞外小胞からＤＮＡを抽出する段階；
    （ｂ）前記抽出したＤＮＡに対して配列番号１および配列番号２のプライマーペアを利用してＰＣＲを行う段階；および
    （ｃ）前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトとＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または
    前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトと喘息患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階；または
    前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を含む、慢性閉塞性気道疾患の診断方法。
  11. 前記段階（ｃ）で、前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトとＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を通じてＣＯＰＤを診断することを特徴とする、請求項１０に記載の診断方法。
  12. 前記段階（ｃ）でテネリクテス（Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ）門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞、
    モリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）、およびソリバクテレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞、
    ストラメノピレス（Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ）、ルブロバクテラレス（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ツリシバクテラレス（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ロドシクラレス（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ）、ＲＦ３９、およびソリバクテラレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞、
    ルブロバクテラシエ（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ツリシバクテラシエ（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ロドシクラシエ（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ）、ノカルディアシエ（Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）、クロストリジウム科（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、Ｓ２４−７、スタフィロコッカシエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、およびゴルドニアシエ（Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞、または
    ハイドロゲノフィラス（Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、ゲオバチルス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロモハロバクター（Ｃｈｒｏｍｏｈａｌｏｂａｃｔｅｒ）、ルブロバクター（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ）、メガモナス（Ｍｅｇａｍｏｎａｓ）、ツリシバクター（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ）、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、ファスコラークトバクテリウム（Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ＳＭＢ５３、デスルフォビブリオ（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ）、ジェオトガリコッカス（Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ）、クロアシバクテリウム（Ｃｌｏａｃｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、カプリアビダス（Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ）、アドレクレジア（Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、フィーカリバクテリウム（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、コルドニア（Ｇｏｒｄｏｎｉａ）、マイクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、コプロコッカス（Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ノボスフィンゴビウム（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、エンハイドロバクター（Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、およびブレバンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項１１に記載の診断方法。
  13. 前記段階（ｃ）で、前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して正常ヒトと喘息患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を通じて喘息を診断することを特徴とする、請求項１０に記載の診断方法。
  14. 前記段階（ｃ）でクロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）、アルマティモナス門（Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、藍色細菌門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、プランクトミケス門（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）、テルミ（Ｔｈｅｒｍｉ）、ベルコミクロビア門（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ）、アキドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、およびＴＭ７よりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞、
    ルブロバクテリア（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒｉａ）、フィンブリイモナス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ）、シトファーガ（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ）、クロロプラスト（Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ）、フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、サプロスピレ（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ）、スフィンゴバクテリア（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、デイノコッシ（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ）、ウェルコミクロビウム綱（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ）、ＴＭ７−３、アルファプロテオバクテリア（Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、フラボバクテリア（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、バシラス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）、および４Ｃ０ｄ−２よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞、
    ルブロバクテラレス（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ストラメノピレス（Ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ）、バシラレス（Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ）、ロドシクラレス（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｌｅｓ）、フィンブリイモナダレス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ）、シトファーガーレス（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ）、リケッチアレス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）、アルテロモナダレス（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、アクチノミセタレス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、ストレプトフィタ（Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ）、フソバクテリウム目（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ＣＷ０４０、ザプロスピラレス（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ）、エロモナダレス（Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、ナイセリアレス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ）、リゾビウム目（Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ）、 シュードモナダレス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、デイノコッカレス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ）、キサントモナダレス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、スフィンゴモナダレス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、スフィンゴバクテリアレス（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ウェルコミクロビアレス（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ）、フラボバクテリアレス（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、カウロバクテリアレス（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、エンテロバクテリアレス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ビフィドバクテリウム目（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、およびＹＳ２よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞、
    ルブロバクテラシエ（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、エグジゴバクテラシエ（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ノカルディアシエ（Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）、Ｆ１６、シュードノカルジアシエ（Ｐｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）、デルマバクテラシエ（Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ブレビバクテリアシエ（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、マイクロバクテリアシエ（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、スタフィロコッカシエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、シトファーガセエ（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ）、フラノコッカシエ（Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ティセレラシエ（Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ）、ロドシクラシエ（Ｒｈｏｄｏｃｙｃｌａｃｅａｅ）、プロピオニバクテリアシエ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、フィンブリイモナダセアエ（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、カンピロバクテリアシエ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、デルマコッカシエ（Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ）、バークホルデリアシエ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ）、リゾビウム科（Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、バシラシエ（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、コリネバクテリアシエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）、フソバクテリアシエ（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、レプトトリキアシエ（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ）、シュドモナダシエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ブラディリゾビアシエ（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、エロモナダシエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ナイセリアシエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、メチロバクテリアシエ（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、カルノバクテリアシエ（Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、キサントモナダシエ（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ゲオデルマトフィラシエ（Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ）、マイコバクテリアシエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ゴルドニアシエ（Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ）、マイクロコッカシエ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ヒフォミクロビアシエ（Ｈｙｐｈｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、モラクセラシエ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、スフィンゴモナダシエ（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、アクチノミセタシエ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、デイノコッカシエ（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、イントラスポランギアシエ（Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ）、フラボバクテリアシエ（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、乳酸菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、ウェルコミクロビアシエ（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、ノカルジオイダシエ（Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ）、スフィンゴバクテリアシエ（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ロドスピリラシエ（Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ）、カウロバクテラシエ（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ウィクセラシエ（Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ）、デイエッチアシエ（Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ）、アエロコックス科（Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ポルフィロモナダシエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ベイロネラ科（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、エンテロバクテリアシエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、バルネシエラシエ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）、リケネラシエ（Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）、バクテロイダシエ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、およびビフィドバクテリウム科（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞、または
    ゲオバチルス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ルブロバクター（Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ）、エクシグオバクテリウム（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ラルストニア（Ｒａｌｓｔｏｎｉａ）、スポロサルシナ（Ｓｐｏｒｏｓａｒｃｉｎａ）、ハイドロゲノフィラス（Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈｉｌｕｓ）、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、レプトトリキア（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ）、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブラキバクテリウム（Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトニフィラス（Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ）、ロートロピア（Ｌａｕｔｒｏｐｉａ）、フィネゴルディア（Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ）、アナエロコッカス（Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、スフィンゴバクテリウム（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、フィンブリイモナス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ）、デルマコッカス（Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、テルムス（Ｔｈｅｒｍｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、シュドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ジェオトガリコッカス（Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ）、ディエジア（Ｄｉｅｔｚｉａ）、ルベリミクロビウム（Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ）、フラボバクテリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、メガモナス（Ｍｅｇａｍｏｎａｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、グラニュリカテラ（Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ）、ノボスフィンゴビウム（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、スフィンゴモナス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、メチロバクテリウム（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、コルドニア（Ｇｏｒｄｏｎｉａ）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、コクリア（Ｋｏｃｕｒｉａ）、乳酸菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、デイノコックス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、カイストバクター（Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ）、アッカーマンシア（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ）、アクチノマイセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ブレバンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）、ビルジバチルス（Ｖｉｒｇｉｂａｃｉｌｌｕｓ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ロチア（Ｒｏｔｈｉａ）、クリソバクテリウム（Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フィーカリバクテリウム（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ロゼブリア（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ステレラ（Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ）、パラプレボテラ（Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、パラバクテロイデス（Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ブチリシモナス（Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ）、ラクノバクテリウム（Ｌａｃｈｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ラクノスピラ（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ）、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ビロフィラ（Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ）、およびエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）よりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項１３に記載の診断方法。
  15. 前記段階（ｃ）で、前記ＰＣＲ産物の配列分析を通して喘息患者とＣＯＰＤ患者由来サンプルで細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を通じて喘息とＣＯＰＤを鑑別診断することを特徴とする、請求項１０に記載の診断方法。
  16. 前記段階（ｃ）でバクテロイデス門（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）、テネリクテス（Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ）、テルミ（Ｔｈｅｒｍｉ）、ＴＭ７、藍色細菌門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ベルコミクロビア門（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ）、フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、アキドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、プランクトミケス門（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）、アルマティモナス門（Ａｒｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、およびクロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）よりなる群から選ばれる１種以上の門（ｐｈｙｌｕｍ）細菌由来細胞外小胞、
    バクテロイディア（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｉａ）、４Ｃ０ｄ−２、モリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）、バシラス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）、デイノコッシ（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｉ）、ＴＭ７−３、フラボバクテリア（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、アルファプロテオバクテリア（Ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ウェルコミクロビウム綱（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｅ）、フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、サプロスピレ（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｅ）、スフィンゴバクテリア（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｉａ）、クロロプラスト（Ｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔ）、シトファーガ（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａ）、フィンブリイモナス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄｉａ）、テルモマイクロビア（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ）、およびソリバクテレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の綱（ｃｌａｓｓ）細菌由来細胞外小胞、
    ＹＳ２、ビフィドバクテリウム目（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ツリシバクテラレス（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、バクテロイデス目（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ）、ＲＦ３９、エンテロバクテリアレス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ロドバクテラレス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、ナイセリアレス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｅｓ）、ゲメラレス（Ｇｅｍｅｌｌａｌｅｓ）、デイノコッカレス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｌｅｓ）、フラボバクテリアレス（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、キサントモナダレス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、ウェルコミクロビアレス（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｓ）、スフィンゴモナダレス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、カウロバクテリアレス（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）、フソバクテリウム目（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、ザプロスピラレス（Ｓａｐｒｏｓｐｉｒａｌｅｓ）、 シュードモナダレス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、スフィンゴバクテリアレス（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ）、リゾビウム目（Ｒｈｉｚｏｂｉａｌｅｓ）、アクチノミセタレス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）、ＣＷ０４０、ストレプトフィタ（Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ）、リケッチアレス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）、アルテロモナダレス（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、シトファーガーレス（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｌｅｓ）、エロモナダレス（Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｌｅｓ）、フィンブリイモナダレス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｌｅｓ）、ＪＧ３０−ＫＦ−ＣＭ４５、バシラレス（Ｂａｃｉｌｌａｌｅｓ）、およびソリバクテラレス（Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒａｌｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の目（ｏｒｄｅｒ）細菌由来細胞外小胞、
    ヘリコバクテラシエ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、バクテロイダシエ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、ビフィドバクテリウム科（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ツリシバクテラシエ（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、リケネラシエ（Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）、オドリバクテラシエ（Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、クロストリジウム科（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ）、バルネシエラシエ（Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ）、ベイロネラ科（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、ポルフィロモナダシエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、エンテロバクテリアシエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、クリステンセネラセエ（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ）、乳酸菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、ロドバクテラシエ（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ノカルディアシエ（Ｎｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ）、ナイセリアシエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、ゲメラシエ（Ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ）、カルノバクテリアシエ（Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、アエロコックス科（Ａｅｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ウィクセラシエ（Ｗｅｅｋｓｅｌｌａｃｅａｅ）、デイノコッカシエ（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、レプトトリキアシエ（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａｃｅａｅ）、マイコバクテリアシエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、デイエッチアシエ（Ｄｉｅｔｚｉａｃｅａｅ）、キサントモナダシエ（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、シュドモナダシエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ウェルコミクロビアシエ（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａｃｅａｅ）、メチロバクテリアシエ（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、フラボバクテリアシエ（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、アクチノミセタシエ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、バークホルデリアシエ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅａｅ）、ノカルジオイダシエ（Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ）、カウロバクテラシエ（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、スフィンゴモナダシエ（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、コリネバクテリアシエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ティセレラシエ（Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａｃｅａｅ）、キチノファガシエ（Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａｃｅａｅ）、ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ）、スフィンゴバクテリアシエ（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、フソバクテリアシエ（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、モラクセラシエ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、マイクロコッカシエ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、ゲオデルマトフィラシエ（Ｇｅｏｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌａｃｅａｅ）、デルマコッカシエ（Ｄｅｒｍａｃｏｃｃａｃｅａｅ）、イントラスポランギアシエ（Ｉｎｔｒａｓｐｏｒａｎｇｉａｃｅａｅ）、デルマバクテラシエ（Ｄｅｒｍａｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、プロピオニバクテリアシエ（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ロドスピリラシエ（Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌａｃｅａｅ）、ブラディリゾビアシエ（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、カンピロバクテリアシエ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、ブレビバクテリアシエ（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、マイクロバクテリアシエ（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、セルロモナナダシエ（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ゴルドニアシエ（Ｇｏｒｄｏｎｉａｃｅａｅ）、バシラシエ（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、フラノコッカシエ（Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、リゾビウム科（Ｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ）、エロモナダシエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、フィンブリイモナダセアエ（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、シトファーガセエ（Ｃｙｔｏｐｈａｇｉａｃｅａｅ）、Ｆ１６、スタフィロコッカシエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、エグジゴバクテラシエ（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒａｃｅａｅ）、およびアルテロモナダシエ（Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）よりなる群から選ばれる１種以上の科（ｆａｍｉｌｙ）細菌由来細胞外小胞、または
    エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、トラブルシエラ（Ｔｒａｂｕｌｓｉｅｌｌａ）、ファスコラークトバクテリウム（Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ツリシバクター（Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ）、ステレラ（Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ）、ブチリシモナス（Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ）、パラバクテロイデス（Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ルミノコッカス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、ベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、ペディオコッカス（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）、デスルフォビブリオ（Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ）、ＳＭＢ５３、ロゼブリア（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）、オドリバクター（Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ）、ディアリスター（Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ）、エスケリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、スフィンゴビウム（Ｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、ロチア（Ｒｏｔｈｉａ）、パラコッカス（Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ）、乳酸菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、グラニュリカテラ（Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ）、カイストバクター（Ｋａｉｓｔｏｂａｃｔｅｒ）、カプノサイトファーガ（ＣａｐｎｏＣｙｔｏｐｈａｇｉａ）、デイノコックス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイクロビスポラ（Ｍｉｃｒｏｂｉｓｐｏｒａ）、メチロバクテリウム（Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クリソバクテリウム（Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アクチノマイセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、コクリア（Ｋｏｃｕｒｉａ）、アッカーマンシア（Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ）、シュドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、コプロコッカス（Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトニフィラス（Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アナエロコッカス（Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、ルベリミクロビウム（Ｒｕｂｅｌｌｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ）、スフィンゴバクテリウム（Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、スフィンゴモナス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ）、ペドバクター（Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ）、フィネゴルディア（Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ロートロピア（Ｌａｕｔｒｏｐｉａ）、モラクセルラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、エンハイドロバクター（Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ）、デルマコッカス（Ｄｅｒｍａｃｏｃｃｕｓ）、テルムス（Ｔｈｅｒｍｕｓ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ヒメノバクター（Ｈｙｍｅｎｏｂａｃｔｅｒ）、ブラキバクテリウム（Ｂｒａｃｈｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、レプトトリキア（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ）、ディエジア（Ｄｉｅｔｚｉａ）、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フラボバクテリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、コルドニア（Ｇｏｒｄｏｎｉａ）、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フィンブリイモナス（Ｆｉｍｂｒｉｉｍｏｎａｓ）、ノボスフィンゴビウム（Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ）、リジニバチルス（Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ）、ブレバンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）、マイクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ラルストニア（Ｒａｌｓｔｏｎｉａ）、エクシグオバクテリウム（Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、およびアルカニンディゲス（Ａｌｋａｎｉｎｄｉｇｅｓ）よりなる群から選ばれる１種以上の属（ｇｅｎｕｓ）細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較することを特徴とする、請求項１５に記載の診断方法。
  17. 前記被検体サンプルは、血液であることを特徴とする、請求項１０に記載の診断方法。
  18. 前記血液は、全血、血清、血しょう、または血液単核球であることを特徴とする、請求項１７に記載の診断方法。
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