JP6914554B2 - 細菌メタゲノム分析を通したパーキンソン病の診断方法 - Google Patents
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Description
(a)被検体サンプルから分離した細胞外小胞からDNAを抽出する段階;
(b)前記抽出したDNAに対して配列番号1および配列番号2のプライマーペアを利用してPCRを行う段階;および
(c)前記PCR産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
(a)被検体サンプルから分離した細胞外小胞からDNAを抽出する段階;
(b)前記抽出したDNAに対して配列番号1および配列番号2のプライマーペアを利用してPCRを行う段階;および
(c)前記PCR産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
(a)被検体サンプルから分離した細胞外小胞からDNAを抽出する段階;
(b)前記抽出したDNAに対して配列番号1および配列番号2のプライマーペアを利用してPCRを行う段階;および
(c)前記PCR産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階。
本発明は、細菌メタゲノム分析を通してパーキンソン病を診断する方法に関し、本発明者は、被検体由来サンプルを利用して細菌由来細胞外小胞から遺伝子を抽出し、これに対してメタゲノム分析を行い、パーキンソン病の原因因子として作用できる細菌由来細胞外小胞を同定した。
(b)前記抽出したDNAに対して配列番号1および配列番号2のプライマーペアを利用してPCRを行う段階;および
(c)前記PCR産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を含むパーキンソン病を診断するための情報提供方法を提供する。
腸内細菌と細菌由来小胞が胃腸管を介して全身的に吸収されるかを評価するために、次のような方法で実験を行った。マウスの胃腸に蛍光で標識した腸内細菌と腸内細菌由来小胞をそれぞれ50μgの用量で胃腸管に投与し、0分、5分、3時間、6時間、12時間後に蛍光を測定した。マウス全体イメージを観察した結果、図1aに示したように、前記細菌(Bacteria)である場合には、全身的に吸収されないが、細菌由来小胞(EV)である場合には、投与後5分に全身的に吸収され、投与3時間後には、膀胱に蛍光が濃く観察されて、小胞が泌尿器系に排泄されることが分かった。また、小胞は、投与12時間まで体内に存在することが分かった。
尿から小胞を分離し、DNAを抽出するために、まず、10mlチューブに尿を入れ、遠心分離(3、500×g、10min、4℃)を実施して浮遊物を沈めて上澄み液だけを回収した後、新しい10mlチューブに移した。0.22μmフィルターを使用して前記回収した上澄み液から細菌および異物を除去した後、セントリプレップチューブ(centrifugal filters 50 kD)に移し、1500×g、4℃で15分間遠心分離して、50kDより小さい物質は捨て、10mlまで濃縮させた。再び0.22μmフィルターを使用してバクテリアおよび異物を除去した後、Type 90tiローターで150,000×g、4℃で3時間の間超高速遠心分離方法を使用して上澄み液を捨て、固まったペレット(pellet)を生理食塩水(PBS)で溶かして小胞を得た。
前記実施例2の方法で遺伝子を抽出した後、前記表1に示した16S rDNAプライマーを使用してPCRを実施して遺伝子を増幅させ、シーケンシング(Illumina MiSeq sequencer)を行った。結果をStandard Flowgram Format(SFF)ファイルで出力し、GS FLX software(v2.9)を利用してSFFファイルをsequenceファイル(.fasta)とnucleotide quality scoreファイルに変換した後、リードの信用度評価を確認し、window(20 bps)平均base call accuracyが99%未満(Phred score<20)である部分を除去した。質が低い部分を除去した後、リードの長さが300bps以上であるものだけを利用し(Sickle version 1.33)、結果分析のために、Operational Taxonomy Unit(OTU)は、UCLUSTとUSEARCHを利用してシークエンス類似度によってクラスタリングを行った。具体的に、属(genus)は、94%、科(family)は、90%、目(order)は、85%、綱(class)は、80%、門(phylum)は、75%シークエンス類似度を基準としてクラスタリングを行い、各OTUの門、綱、目、科、属レベルの分類を行い、BLASTNとGreenGenesの16S DNAシークエンスデータベース(108,453シークエンス)を利用して97%以上のシークエンス類似度を有するバクテリアを分析した(QIIME)。
前記実施例3の方法で、パーキンソン病患者39人と年齢と性別をマッチングした正常ヒト76人の尿から小胞を分離した後、メタゲノムシーケンシングを行った。診断モデルの開発は、まず、t−testで二つの群間のp値が0.05以下であり、二つの群間に2倍以上違いが生じる菌株を選定した後、logistic regression analysis方法で診断性能指標であるAUC(area under curve)、敏感度、および特異度を算出した。
Claims (3)
- (a)被検体サンプルから分離した細胞外小胞からDNAを抽出する段階;
(b)前記抽出したDNAに対して配列番号1および配列番号2のプライマーペアを利用してPCRを行う段階;および
(c)前記PCR産物の配列分析を通して正常ヒト由来サンプルと細菌由来細胞外小胞の含量増減を比較する段階を含み、
前記被検体サンプルは、尿であり、
前記段階(c)で、正常ヒト由来サンプルと比較して、
アグロバクテリウム(Agrobacterium)およびデルフチア(Delftia)属(genus)細菌由来小胞の含量が増加しており、アシネトバクター(Acinetobacter)およびアクチノマイセス(Actinomyces)属(genus)細菌由来小胞の含量が減少している場合、パーキンソン病と判定することを特徴とする、メタゲノム解析によるパーキンソン病の判定のための情報提供方法。 - 前記段階(c)で、正常ヒト由来サンプルと比較して、
アグロバクテリウム(Agrobacterium)およびデルフチア(Delftia)属(genus)細菌由来小胞の含量が増加しており、
アシネトバクター(Acinetobacter)およびアクチノマイセス(Actinomyces)属(genus)細菌由来小胞の含量が減少しており;
藍色細菌門(Cyanobacteria)、ゲンマティモナデテス(Gemmatimonadetes)、クロロフレクサス(Chloroflexi)、シネルギステテス(Synergistetes)、アキドバクテリア(Acidobacteria)、プランクトミケス門(Planctomycetes)、パルウ古細菌(Parvarchaeota)、クロロビ(Chlorobi)、およびテルモトガ(Thermotogae)よりなる群から選ばれる1種以上の門(phylum)細菌由来細胞外小胞、
アクチノバクテリア(Actinobacteria)、アルファプロテオバクテリア(Alphaproteobacteria)、クロロプラスト(Chloroplast)、サプロスピレ(Saprospirae)、デルタプロテオバクテリア(Deltaproteobacteria)、イプシロンプロテオバクテリア(Epsilonproteobacteria)、エリン6529(Ellin6529)、クロラシドバクテリア(Chloracidobacteria)、オピツテ(Opitutae)、サーモレオフィリア(Thermoleophilia)、シナジスティア(Synergistia)、ゲンマティモナデテス(Gemmatimonadetes)、プランクトマイセティア(Planctomycetia)、アシドバクテリア(Acidobacteriia)、ソリバクテレス(Solibacteres)、アナエロリニエ(Anaerolineae)、クロロフレクサス(Chloroflexi)、フィシスファエラ(Phycisphaerae)、シネコッココフィシデエ(Synechococcophycideae)、アシディミクロビア(Acidimicrobiia)、アキドバクテリア−6(Acidobacteria−6)、スパトバクテリア(Spartobacteria)、ペドスペレ(Pedosphaerae)、クテドノバクテリア(Ktedonobacteria)、およびテハロココイデテス(Dehalococcoidetes)よりなる群から選ばれる1種以上の綱(class)細菌由来細胞外小胞、
ザプロスピラレス(Saprospirales)、アクチノミセタレス(Actinomycetales)、ストレプトフィタ(Streptophyta)、リゾビウム目(Rhizobiales)、ロドスピリラレス(Rhodospirillales)、キサントモナダレス(Xanthomonadales)、ミクソコッカレス(Myxococcales)、カンピロバクタクテラレス(Campylobacterales)、デスルフォビブリオナレス(Desulfovibrionales)、ソリブロバクテラレス(Solirubrobacterales)、オピツタレス(Opitutales)、リケッチアレス(Rickettsiales)、ピレルラレス(Pirellulales)、シネルギスタレス(Synergistales)、プランクトミセタレス(Planctomycetales)、アシドバクテリアレス(Acidobacteriales)、ソリバクテラレス(Solibacterales)、ガイエラレス(Gaiellales)、ゲンマタレス(Gemmatales)、アシディミクロビアレス(Acidimicrobiales)、クドニオバクテラレス(Chthoniobacterales)、サーモアナエロバクテラレス(Thermoanaerobacterales)、ペドパエラレス(Pedosphaerales)、フィシスファエラレス(Phycisphaerales)、セディメント−1(Sediment−1)、クロロフィタ(Chlorophyta)、シネチョコッカレス(Synechococcales)、ロセイフレクサレス(Roseiflexales)、エリン329(Ellin329)、アネロリネアルレス(Anaerolineales)、エリン5290(Ellin5290)、クリプトフィタ(Cryptophyta)、およびテルモトガレス(Thermotogales)よりなる群から選ばれる1種以上の目(order)細菌由来細胞外小胞、
リューコノストカシエ(Leuconostocaceae)、ブラディリゾビアシエ(Bradyrhizobiaceae)、リケネラシエ(Rikenellaceae)、ティセレラシエ(Tissierellaceae)、バクテロイダシエ(Bacteroidaceae)、キチノファガシエ(Chitinophagaceae)、コリネバクテリアシエ(Corynebacteriaceae)、キサントモナダシエ(Xanthomonadaceae)、リゾビウム科(Rhizobiaceae)、プロピオニバクテリアシエ(Propionibacteriaceae)、デスルフォバクテラシエ(Desulfobacteraceae)、バルネシエラシエ(Barnesiellaceae)、コマモナダシエ(Comamonadaceae)、ミトコンドリア(mitochondria)、ヒフォミクロビアシエ(Hyphomicrobiaceae)、アルテロモナダシエ(Alteromonadaceae)、シノバクテラシエ(Sinobacteraceae)、ピレルラシエ(Pirellulaceae)、デシォスルフォビブリオナシエ(Dethiosulfovibrionaceae)、アシドバクテリアシエ(Acidobacteriaceae)、プランクトミセタシエ(Planctomycetaceae)、イソスペラシエ(Isosphaeraceae)、ガイエラシエ(Gaiellaceae)、コリパクテラシエ(Koribacteraceae)、ヘリコバクテラシエ(Helicobacteraceae)、クドニオバクテラシエ(Chthoniobacteraceae)、ゼンマタシエ(Gemmataceae)、ソリバクテラシエ(Solibacteraceae)、ペラジバクテラシエ(Pelagibacteraceae)、エリン515(Ellin515)、サーモアネロバクテラシエ(Thermoanaerobacteraceae)、メタノレギュラシエ(Methanoregulaceae)、シネコッコカシエ(Synechococcaceae)、デスルフォマイクロビアシエ(Desulfomicrobiaceae)、コウレオスリッカシエ(Kouleothrixaceae)、アリシクロバシラシエ(Alicyclobacillaceae)、ミクソコッカシエ(Myxococcaceae)、アネロルリナシエ(Anaerolinaceae)、およびデスルフォハロビアシエ(Desulfohalobiaceae)よりなる群から選ばれる1種以上の科(family)細菌由来細胞外小胞、または
オシロスピラ(Oscillospira)、ルミノコッカス(Ruminococcus)、バクテロイデス(Bacteroides)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、ワイセラ(Weissella)、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)、リジニバチルス(Lysinibacillus)、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)、アドロバクター(Arthrobacter)、コマモナス(Comamonas)、マリノパクター(Marinobacter)、クロストリジウム(Clostridium)、ランクトミケス(Planctomyces)、ルテオリバクター(Luteolibacter)、ロドプラネス(Rhodoplanes)、ゲムマータ(Gemmata)、コプロバチルス(Coprobacillus)、アルコパクター(Arcobacter)、ヘリコバクター(Helicobacter)、カンディダツスソリバクター(Candidatus Solibacter)、メタノサルシナ(Methanosarcina)、サーマセトゲニウム(Thermacetogenium)、シネココッカス(Synechococcus)、デスルフォミクロビウム(Desulfomicrobium)、クドニオバクター(Chthoniobacter)、アミノバクテリウム(Aminobacterium)、ガリコラ(Gallicola)、アナエロミクソバクター(Anaeromyxobacter)、ムリカウダ(Muricauda)、およびカンディダツスコリバクタ―(Candidatus Koribacter)よりなる群から選ばれる1種以上の属(genus)細菌由来細胞外小胞の含量が増加している場合、
パーキンソン病と判定することを特徴とする、請求項1に記載のパーキンソン病判定のための情報提供方法。 - 前記(c)段階で、正常ヒト由来サンプルと比較して、
アグロバクテリウム(Agrobacterium)およびデルフチア(Delftia)属(genus)細菌由来小胞の含量が増加しており、
アシネトバクター(Acinetobacter)およびアクチノマイセス(Actinomyces)属(genus)細菌由来小胞の含量が減少しており;
プロテオバクテリア(Proteobacteria)の門(phylum)細菌由来細胞外小胞、
コリオバクテリア(Coriobacteriia)、ガンマプロテオバクテリア(Gammaproteobacteria)、およびウェルコミクロビウム綱(Verrucomicrobiae)よりなる群から選ばれる1種以上の綱(class)細菌由来細胞外小胞、
ツリシバクテラレス(Turicibacterales)、シュドモナダレス(Pseudomonadales)、コリオバクテリウム目(Coriobacteriales)、パステウレルラレス(Pasteurellales)、エンテロバクテリアレス(Enterobacteriales)、ウェルコミクロビアレス(Verrucomicrobiales)、ゲメラレス(Gemellales)、およびナイセリアレス(Neisseriales)よりなる群から選ばれる1種以上の目(order)細菌由来細胞外小胞、
エグジゴバクテラシエ(Exiguobacteraceae)、エンテロコカシエ(Enterococcaceae)、ツリシバクテラシエ(Turicibacteraceae)、モジバクテリアシエ(Mogibacteriaceae)、モラクセラシエ(Moraxellaceae)、ポルフィロモナダシエ(Porphyromonadaceae)、バークホルデリアシエ(Burkholderiaceae)、アクチノミセタシエ(Actinomycetaceae)、コリオバクテリウム科(Coriobacteriaceae)、メチロバクテリアシエ(Methylobacteriaceae)、ストレプトコカシエ(Streptococcaceae)、シュドモナダシエ(Pseudomonadaceae)、パステウレラシエ(Pasteurellaceae)、ベイロネラ科(Veillonellaceae)、ペプトストレプトコカシエ(Peptostreptococcaceae)、エンテロバクテリアシエ(Enterobacteriaceae)、ウェルコミクロビアシエ(Verrucomicrobiaceae)、およびラクノスピラシエ(Lachnospiraceae)よりなる群から選ばれる1種以上の科(family)細菌由来細胞外小胞、または
コリンセラ(Collinsella)、アドレクレジア(Adlercreutzia)、プロテウス(Proteus)、エクシグオバクテリウム(Exiguobacterium)、エンテロコッカス(Enterococcus)、ツリシバクター(Turicibacter)、クレブシエラ(Klebsiella)、ロートロピア(Lautropia)、アッカーマンシア(Akkermansia)、パラバクテロイデス(Parabacteroides)、リゾビウム(Rhizobium)、ラクトコッカス(Lactococcus)、ブラウティア(Blautia)、ベイロネラ(Veillonella)、シュドモナス(Pseudomonas)、ロチア(Rothia)、ドレア(Dorea)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、ヘモフィルス(Haemophilus)、エンハイドロバクター(Enhydrobacter)、ロドコッカス(Rhodococcus)、およびコプロコッカス(Coprococcus)よりなる群から選ばれる1種以上の属(genus)細菌由来細胞外小胞の含量が減少している場合、
パーキンソン病と判定することを特徴とする、請求項1に記載のパーキンソン病判定のための情報提供方法。
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