JP2020058358A - 低剪断マイクロ流体デバイスならびにその使用および製造の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年12月20日出願の米国仮出願第61/919,193号の米国特許法第119条(e)の下での利益を主張し、その内容はそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、DARPAによって授与された助成金第W911NF−12−2−0036号の下で政府の援助によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
一般的に、本開示はデバイスおよび使用の方法を対象とし、デバイスは、1つ以上の膜によって区分された主チャネルを有するボディを包含する。膜(単数または複数)は、主チャネルを分割して実質的に異なる高さの2つ以上の密接した平行なチャネルにするように構成され、1つ以上の第1の流体が少なくとも1つのメソチャネルをとおして加えられ、1つ以上の第2の流体が少なくとも1つのマイクロチャネルをとおして加えられる。マイクロチャネル(単数または複数)に対するメソチャネル(単数または複数)の高さ比は1:1よりも大きい。各膜の表面は細胞接着分子によって処理またはコーティングされて、細胞の取り付きを支持し、膜の上側および下側表面上において組織へのそれらの組織化を促進して、それによって隣接した平行な流体チャネル間の膜によって分離された組織−組織界面を作り出し得る。膜は、多孔質(例えば、透過性または選択的に透過性)、非多孔質(例えば、非透過性)、リジッド、フレキシブル、弾性、またはそのいずれかの組み合わせであり得る。一部の実施形態において、膜は多孔質であり得、例えば、流体(例えば、気体および/または液体)の交換/輸送、分子(例えば、栄養、サイトカインおよび/もしくはケモカイン)の通過、細胞トランスマイグレーション、またはそのいずれかの組み合わせを許す。一部の実施形態において、膜は非多孔質であり得る。流体圧力、流れ、およびチャネル幾何形状は、1つのまたは両方の細胞または組織層に望まれる流体剪断ストレスを加えるために変えられ得る。より小さいマイクロチャネル(単数または複数)内で培養される細胞または組織層と比較して、より大きいメソチャネル(単数または複数)は、より低い剪断、その中で培養される細胞または組織層のためのより広大な環境を提供する。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるデバイスは、天然の生理的環境をシミュレーションするために、重層、偽重層、もしくは3次元構造の形成に合うための、および/または細胞上の空気および/または液体流によって生ずる低剪断ストレスを許すための十分な頭上空間を提供するためのより高いチャネルを要求する組織または臓器の少なくとも一部分をモデリングするように適応し得る。限定しようとするわけではないが、最適な細胞成長および/または流体の流れのためのかかる追加の空間を必ずしも要求しない組織または臓器の少なくとも一部分をモデリングするためにもまた、本明細書に記載されるデバイスが用いられ得るということを当業者はすぐに認識するであろう。それらの実施形態において、空気/流体の流れは、細胞にさらされる生理的に意味のある剪断レベルを維持するために、細胞上の増大した頭上空間をもたらすように調整され得る。
本明細書に記載されるデバイスを作る方法
本明細書において用いられる、用語「サイトカイン」は、細胞プロセス(例えば、増殖、分化、炎症、アポトーシス、細胞の代謝、細胞骨格制御、細胞接着、細胞遊走、血管新生、DNA修復、蛋白質合成、およびそのいずれかの組み合わせを包含するが、これに限定されない)を刺激、阻害、および/または媒介し得る因子を言う。「サイトカイン」は低分子、生体分子(例えば、蛋白質、ペプチド、核酸、脂質、炭水化物、糖蛋白質、糖脂質、プロテオグリカン、リポ蛋白質だが、これに限定されない)、抗体、オリゴヌクレオチド、金属、ビタミン、またはそのいずれかの組み合わせであるか、またはそれを包含し得る。例えば、サイトカインは成長促進因子、細胞分化因子、抗炎症因子、炎症促進性因子、アポトーシス誘導因子、抗アポトーシス因子、血管新生促進因子、抗血管新生因子、またはそのいずれかの組み合わせを包含し得るが、これに限定されない。
1. デバイスであって、
a.その中に主チャネルを含むボディ、および
b.主チャネル内において平面に沿って位置する膜、
を含み、
膜は、主チャネルを区分して少なくとも1つのマイクロチャネルおよび少なくとも1つのメソチャネルを形成するように構成され、
メソチャネルの高さはマイクロチャネルの高さよりも実質的に大きい。
2. パラグラフ1のデバイスであって、メソチャネル対マイクロチャネルの高さ比が約2.5:1から約50:1の範囲である。
3. パラグラフ1または2のデバイスであって、メソチャネル対マイクロチャネルの高さ比が約5:1から約25:1の範囲である。
4. パラグラフ1〜3のいずれかのデバイスであって、膜がリジッドである。
5. パラグラフ1〜3のいずれかのデバイスであって、膜が少なくとも部分的にフレキシブルである。
6. パラグラフ1〜5のいずれかのデバイスであって、膜が約1μmから約100μmの厚みを有する。
7. パラグラフ1〜5のいずれかのデバイスであって、膜が約100nmから約50μmの厚みを有する。
8. パラグラフ1〜7のいずれかのデバイスであって、膜が非多孔質である。
9. パラグラフ1〜8のいずれかのデバイスであって、膜が少なくとも部分的に多孔質である。
10. パラグラフ9のデバイスであって、膜の細孔が約0.1μmから約15μmの直径を有する。
12. パラグラフ1〜11のいずれかのデバイスであって、メソチャネルの1つの末端が、気体流調節デバイスと係合するように適応している。
13. パラグラフ12のデバイスであって、気体流調節デバイスが、気体の片方向または両方向の流れを提供するように適応している。
14. パラグラフ12または13のデバイスであって、気体流調節デバイスが、フレキシブルな振動板によって囲い込まれた少なくとも1つの末端を有する気体受容チャンバを含む。
15. パラグラフ14のデバイスであって、フレキシブルな振動板が動くと気体受容チャンバが膨張または収縮する。
16. パラグラフ1〜15のいずれかのデバイスであって、メソチャネルの別の末端が、気体流ジェネレータと係合するように適応している。
17. パラグラフ1〜16のいずれかのデバイスであって、ボディが、主チャネル内の膜の機械的調節を提供するようにさらに適応している。
18. パラグラフ17のデバイスであって、
ボディが、第1のチャネル壁によってマイクロチャネルおよびメソチャネルから分離された第1の操作用チャネルをさらに含み、
膜の第1の縁が第1のチャネル壁に固定され、膜の第2の縁が主チャネルの反対の壁に固定され、
第1の操作用チャネルが膜の周りに位置し、その結果、第1の操作用チャネルと主チャネルとの間に加えられる圧力差が、主チャネル内において平面に沿って第1の望まれる方向に膜が引き伸ばされるかまたは引き戻されることを引き起こす。
19. パラグラフ18のデバイスであって、
ボディが、第2のチャネル壁によってマイクロチャネルおよびメソチャネルから分離された第2の操作用チャネルをさらに含み、
膜の第2の縁が第2のチャネル壁に固定され、
第2の操作用チャネルが膜の周りに位置し、その結果、第2の操作用チャネルと主チャネルとの間に加えられる圧力差が、主チャネル内において平面に沿って第2の望まれる方向に膜が引き伸ばされるかまたは引き戻されることを引き起こす。
20. パラグラフ18または19のデバイスであって、第1の操作用チャネルの第1の高さおよび第2の操作用チャネルの第2の高さが主チャネルの高さよりも小さい。
22. パラグラフ1〜21のいずれかのデバイスであって、マイクロチャネルの高さが約20μmから約1mmの範囲である。
23. パラグラフ1〜21のいずれかのデバイスであって、マイクロチャネルの高さが約50μmから約200μmの範囲である。
24. パラグラフ1〜23のいずれかのデバイスであって、メソチャネルの寸法が、細胞成長および/または細胞分化にとって適切な流体剪断ストレスを提供するように構成される。
25. パラグラフ1〜24のいずれかのデバイスであって、メソチャネルの高さが重層または3次元組織の形成にとって十分である。
26. パラグラフ1〜25のいずれかのデバイスであって、メソチャネルの高さ対主チャネルの幅のアスペクト比が約1:5から約25:1の範囲である。
27. パラグラフ1〜26のいずれかのデバイスであって、メソチャネルの高さが約100μmから約50mmの範囲である。
28. パラグラフ1〜27のいずれかのデバイスであって、主チャネルの幅が約200μmから約10mmの範囲である。
29. パラグラフ1〜28のいずれかのデバイスであって、膜の少なくとも1つの表面がそれに接着した細胞を含む。
30. パラグラフ29のデバイスであって、細胞が1つ以上の細胞層を形成する。
32. パラグラフ31のデバイスであって、哺乳類細胞がヒト細胞を含む。
33. パラグラフ31のデバイスであって、哺乳類細胞が動物細胞を含む。
34. パラグラフ29〜33のいずれかのデバイスであって、細胞が、予め決められた生理的エンドポイントに対応する少なくとも1つの特徴を見せる。
35. パラグラフ34のデバイスであって、予め決められた生理的エンドポイントが、成熟状態、分化状態、前駆体状態、重層状態、偽重層状態、コンフルエント状態、炎症状態、感染状態、刺激状態、活性化状態、阻害状態、正常な健常状態、疾患特異的な状態、成長状態、遊走性状態、変態状態、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
36. パラグラフ35のデバイスであって、疾患特異的な状態が疾患、障害、または傷害の特定のステージである。
37. パラグラフ35または36のデバイスであって、疾患特異的な状態が癌状態を含む。
38. パラグラフ35〜37のいずれかのデバイスであって、疾患特異的な状態が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、血管形成異常、虫垂炎、腸捻転、慢性機能性腹痛、セリアック病、大腸癌、憩室症、子宮内膜症、エンテロウイルス、胃腸炎、ヒルシュスプルング病、回腸炎、過敏性腸症候群、ポリープ、偽膜性大腸炎、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される腸疾患に関連する。
39. パラグラフ35〜37のいずれかのデバイスであって、疾患特異的な状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、放射線傷害、嚢胞性線維症、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される肺疾患に関連する。
40. パラグラフ35〜37のいずれかのデバイスであって、疾患特異的な状態が空気媒介性疾患に関連する。
42. パラグラフ29〜41のいずれかのデバイスであって、細胞の少なくとも一部分が、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、基底細胞、繊毛細胞、粘液分泌細胞、円柱細胞、杯細胞、筋細胞、免疫細胞、神経細胞、造血細胞、肺細胞(例えば、肺胞上皮細胞、気道細胞、気管支細胞、気管細胞、および鼻腔上皮細胞)、消化管細胞、腸細胞、脳細胞、幹細胞、皮膚細胞、肝臓細胞、心臓細胞、脾臓細胞、腎臓細胞、膵臓細胞、生殖細胞、血球(例えば、白血球、赤血球、血小板、ならびに造血幹細胞および前駆細胞を包含する)、およびそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
43. パラグラフ29〜42のいずれかのデバイスであって、細胞が、組織の少なくとも一部分の細胞挙動を模倣するインビトロモデルを作り出すように選択される。
44. パラグラフ43のデバイスであって、組織が、気道、気管支、消化管、皮膚、脈絡叢、肝臓、心臓、および胃腸管からなる群から選択される。
45. パラグラフ29〜44のいずれかのデバイスであって、メソチャネルに面する膜の第1の表面が、低剪断および/または重層組織を形成するための空間を要求する組織特異的な細胞を含む。
46. パラグラフ45のデバイスであって、組織特異的な細胞が上皮細胞、基底細胞、繊毛細胞、円柱細胞、杯細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
47. パラグラフ45または46のデバイスであって、気道の少なくとも一部分の細胞挙動を模倣するインビトロモデルを作り出すように選択される組織特異的な細胞が、気道上皮細胞、気管支上皮細胞、鼻腔上皮細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
48. パラグラフ29〜47のいずれかのデバイスであって、マイクロチャネルに面する膜の第2の表面が血管関連細胞を含む。
49. パラグラフ48のデバイスであって、血管関連細胞が内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、周皮細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
50. パラグラフ1〜49のいずれかのデバイスであって、膜が少なくとも1つの細胞接着因子によってコーティングされる。
52. パラグラフ51のデバイスであって、細胞外マトリックス分子が、糖蛋白質、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、エラスチン、フィブリン、プロテオグリカン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、硫酸ケラタン、ヒアルロン酸、フィブロイン、キトサン、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
53. パラグラフ1〜52のいずれかのデバイスであって、デバイスのボディおよび/または膜が生体適合性ポリマを含む。
54. パラグラフ53のデバイスであって、生体適合性ポリマが、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン(SEBS)、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ケイ素、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
55. パラグラフ1〜54のいずれかのデバイスであって、デバイスのボディおよび/または膜が細胞外マトリックスポリマ、ゲル、または足場を含む。
56. パラグラフ1〜55のいずれかのデバイスであって、主チャネルが直線である。
57. パラグラフ1〜55のいずれかのデバイスであって、主チャネルが非直線部分を含む。
58. パラグラフ1〜57のいずれかのデバイスであって、第1のおよび/または第2の操作用チャネルの高さが主チャネルの高さよりも大きい。
59. パラグラフ1〜57のいずれかのデバイスであって、第1のおよび/または第2の操作用チャネルの高さが主チャネルの高さと実質的に同じかまたはそれよりも小さい。
60. 方法であって、
少なくとも1つのデバイスを提供し、これが、
a.その中に主チャネルを含むボディ、および、
b.主チャネル内において平面に沿って位置する少なくとも部分的に多孔質の膜、を含み、膜が、主チャネルを区分して第1のサブチャネルおよび第2のサブチャネルを形成するように構成され、少なくとも第1のサブチャネルは、重層構造を形成するために十分な高さを有することと、
第1のサブチャネルに面する膜の第1の表面上に組織特異的な細胞を播種することと、
気液界面において第1の表面上で組織特異的な細胞を培養することと、
を含む。
62. パラグラフ61の方法であって、第1の細胞単層が、第1のサブチャネル内の第1の液体状流体中において液面下の組織特異的な細胞を培養することによって形成される。
63. パラグラフ60〜62のいずれかの方法であって、 気体状流体を第1のサブチャネル内に、第2の液体状流体を第2のサブチャネル内に有することによって、気液界面が形成される。
64. パラグラフ63の方法であって、第2の液体状流体が少なくとも1つの分化誘導因子を含む。
65. パラグラフ60〜64のいずれかの方法であって、組織特異的な細胞の少なくとも一部分が、或る期間の気液界面における前記培養によって予め決められた生理的エンドポイントに達する。
66. パラグラフ60〜65のいずれかの方法であって、第1のサブチャネルをとおして気体状流体を流すことをさらに含む。
67. パラグラフ60〜66のいずれかの方法であって、第2のサブチャネルをとおして液体状流体を流すことをさらに含む。
68. 方法であって、
少なくとも1つのデバイスを提供し、これが、
a.その中に主チャネルを含むボディ、および、
b.主チャネル内において平面に沿って位置する少なくとも部分的に多孔質の膜(膜は、主チャネルを区分して第1のサブチャネルおよび第2のサブチャネルを形成するように構成され、少なくとも第1のサブチャネルは、重層構造を形成するために十分な高さを有する)、および、
c.第1のサブチャネルに面する膜の第1の表面上の組織特異的な細胞(細胞は、予め決められた生理的エンドポイントに対応する少なくとも1つの特徴を見せる)、
を含むことと、
第1のサブチャネルをとおして気体状流体を流すことと、
第2のサブチャネルをとおして液体状流体を流すことと、
を含む。
69. パラグラフ66〜68のいずれかの方法であって、気体状流体が定常流れに維持される。
70. パラグラフ66〜68のいずれかの方法であって、気体状流体が第1のサブチャネルをとおして連続的に流される。
72. パラグラフ60〜71のいずれかの方法であって、第1のサブチャネルの高さが、細胞成長および/または細胞分化にとって適切な空気剪断ストレスを提供するように構成される。
73. パラグラフ72の方法であって、空気剪断ストレスが約0.01ダイン/cm2から約2000ダイン/cm2の範囲である。
74. パラグラフ60〜73のいずれかの方法であって、第1のサブチャネルの高さが少なくとも約100μmまたは約500μmである。
75. パラグラフ60〜74のいずれかの方法であって、第2のサブチャネルが第1のサブチャネルの高さよりも実質的に小さい高さを有する。
76. パラグラフ75の方法であって、第2のサブチャネルが約20μmから約1mmまたは約50μmから約200μmの高さを有する。
77. パラグラフ60〜76のいずれかの方法であって、第2のサブチャネルの高さが第1のサブチャネルの高さと実質的に同じである。
78. パラグラフ60〜77のいずれかの方法であって、予め決められた生理的エンドポイントが、成熟状態、分化状態、前駆体状態、重層状態、偽重層状態、コンフルエント状態、炎症状態、感染状態、刺激状態、活性化状態、阻害状態、正常な健常状態、疾患特異的な状態、成長状態、遊走性状態、変態状態、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
79. パラグラフ78の方法であって、疾患特異的な状態が疾患、障害、または傷害の特定のステージである。
80. パラグラフ78または79の方法であって、疾患特異的な状態が癌状態を含む。
82. パラグラフ60〜81のいずれかの方法であって、組織特異的な細胞が哺乳類細胞を含む。
83. パラグラフ60〜82のいずれかの方法であって、組織特異的な細胞が気道、気管支、および/または鼻腔上皮細胞を含む。
84. パラグラフ83の方法であって、気道または気管支上皮細胞の生理的エンドポイントが、気道または気管支上皮細胞から繊毛細胞および/または粘液分泌細胞への分化である。
85. パラグラフ84の方法であって、分化状態が、繊毛関連マーカ、杯細胞関連マーカ、およびタイトジャンクション関連マーカの少なくとも1つの存在によって検出される。
86. パラグラフ60〜85のいずれかの方法であって、レチノイン酸によって分化した細胞を処理することをさらに含む。
87. パラグラフ86の方法であって、レチノイン酸が扁平表現型を反転させる。
88. パラグラフ60〜87のいずれかの方法であって、第1のサブチャネルの1つの末端が、気体流調節デバイスと係合するように適応している。
89. パラグラフ88の方法であって、気体流調節デバイスが、気体状流体の片方向および/または両方向の流れを提供するように適応している。
90. パラグラフ89の方法であって、気体状流体の両方向の流れが呼吸の間の空気流をシミュレーションする。
92. パラグラフ91の方法であって、フレキシブルな振動板が動くと気体受容チャンバが膨張または収縮する。
93. パラグラフ60〜92のいずれかの方法であって、第1のサブチャネルをとおして流れる粒子の繊毛クリアランスを決定することをさらに含む。
94. パラグラフ60〜93のいずれかの方法であって、第2のサブチャネルに面する膜の第2の表面上に第2の細胞層を形成することをさらに含む。
95. パラグラフ94の方法であって、第2の細胞層が血管関連細胞を含む。
96. パラグラフ95の方法であって、血管関連細胞が内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、周皮細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
97. パラグラフ60〜96のいずれかの方法であって、(例えば、正常な健常状態または疾患特異的な状態における)組織特異的な条件を模倣するインビトロモデルを主チャネル内に作り出すことをさらに含む。
98. パラグラフ97の方法であって、組織特異的な細胞が、疾患特異的な状態における組織特異的な条件に関連する少なくとも1つの特徴を見せるように適応している。
99. パラグラフ98の方法であって、組織特異的な細胞が、少なくとも1対象から単離された疾患特異的な細胞である。
100. パラグラフ98の方法であって、組織特異的な細胞が条件誘導因子と接触させられ、これが、疾患特異的な状態に関連する少なくとも1つの特徴を組織特異的な細胞が獲得することを誘導できる。
102. パラグラフ100または101の方法であって、条件誘導因子が化学的および/または生物学的因子(例えば、病原体および/または炎症促進性因子)を含む。
103. パラグラフ97〜102のいずれかの方法であって、組織特異的な条件が肺疾患、障害、および/もしくは傷害、または空気媒介性疾患に関連する。
104. パラグラフ103の方法であって、肺疾患、障害、および/もしくは傷害、または空気媒介性疾患に関連する条件を模倣するように選択される組織特異的な細胞が、気道上皮細胞、気管支上皮細胞、および/または鼻腔上皮細胞を含む。
105. パラグラフ103または104の方法であって、肺疾患、障害、および/または傷害が、急性肺傷害、慢性肺障害、肺感染、および肺癌からなる群から選択される。
106. パラグラフ103の方法であって、空気媒介性疾患がウイルス感染または細菌感染である。
107. パラグラフ105の方法であって、急性肺傷害が、細菌性敗血症、出血性ショック、吸入毒性、薬物誘発性肺傷害(例えば、ブレオマイシン誘発性肺傷害)、またはそのいずれかの組み合わせからもたらされる肺傷害を含む。
108. パラグラフ105の方法であって、慢性肺障害が慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、線維化状態、サルコイドーシス、特発性肺線維症を含む。
109. パラグラフ97〜102のいずれかの方法であって、組織特異的な条件が腸疾患または障害に関連する。
110. パラグラフ109の方法であって、腸疾患または障害に関連する条件を模倣するように選択される組織特異的な細胞が、腸細胞、結腸細胞、虫垂細胞、回腸細胞、盲腸細胞、十二指腸細胞、空腸細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
112. パラグラフ60〜111のいずれかの方法であって、試験因子と組織特異的な細胞を接触させることをさらに含む。
113. パラグラフ112の方法であって、組織特異的な細胞が、第1のサブチャネルをとおしてのエアロゾルまたは液体としての送達によっておよび/または第2のサブチャネルからの拡散によって試験因子と接触させられる。
114. パラグラフ112または113の方法であって、試験因子が、蛋白質、ペプチド、核酸、抗原、ナノ粒子、環境毒素または汚染物質、煙草の煙、化粧品に用いられるケミカルまたは粒子、低分子、薬物または薬物候補、ワクチンまたはワクチン候補、エアロゾル、炎症促進性因子、天然に存在する粒子(花粉を包含する)、化学兵器、ウイルス、細菌、単細胞生物、サイトカイン、およびそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
115. パラグラフ112〜114のいずれかの方法であって、細胞に及ぼす試験因子の効果の薬物動態、薬力学、または薬物動態−薬力学(PK−PD)アッセイおよび/または分析を行うことをさらに含み、それによって、細胞に及ぼす試験因子のインビトロの薬物動態および/または薬力学効果を決定する。
116. パラグラフ112〜115のいずれかの方法であって、試験因子に対する膜の少なくとも1つの側の細胞の応答、第1のサブチャネルを出る気体状流体、第2のサブチャネルを出る液体状流体、またはそのいずれかの組み合わせを測定することをさらに含む。
117. パラグラフ116の方法であって、前記細胞の応答を測定することが、第2のサブチャネルをとおして流れる免疫細胞の接着を測定すること、細胞標識、免疫染色、光学もしくは顕微鏡イメージング(例えば、免疫蛍光顕微鏡法および/または走査電子顕微鏡法)、遺伝子発現分析、サイトカイン/ケモカイン分泌分析、代謝物分析、ポリメラーゼ連鎖反応、免疫アッセイ、ELISA、遺伝子アレイ、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
118. パラグラフ116または117の方法であって、細胞の応答、または試験因子に対する曝露後にデバイス内の流体中に存在するかもしくはデバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、細胞に及ぼす試験因子の効果を決定する。
119. パラグラフ118の方法であって、効果が、繊毛クリアランス、細胞生存率、細胞層の透過性、細胞形態、蛋白質発現、遺伝子発現、細胞接着、免疫細胞の接着性、細胞分化、サイトカインもしくはケモカイン産生、炎症、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
120. パラグラフ116または117の方法であって、細胞の応答、または試験因子に対する曝露後にデバイス内の流体中に存在するかもしくはデバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、試験因子の有効性を決定する。
122. パラグラフ116または117の方法であって、細胞の応答、または試験因子に対する曝露後にデバイス内の流体中に存在するかもしくはデバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、試験因子の有効性または毒性の機序を決定する。
123. パラグラフ116または117の方法であって、細胞の応答、または試験因子に対する曝露後にデバイス内の流体中に存在するかもしくはデバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、物理的−化学的、薬物動態、または薬力学パラメータを決定する。
124. パラグラフ112〜123のいずれかの方法であって、組織特異的な細胞が条件特異的であるように適応しているときに、試験因子の効果の前記決定が、条件の処置のための治療薬を同定する。
125. パラグラフ112〜123のいずれかの方法であって、組織特異的な細胞が患者特異的であるときに、試験因子の効果の前記決定が、対象のための個別化された処置を同定する。
126. パラグラフ112〜123のいずれかの方法であって、組織特異的な細胞が患者集団特異的であるときに、試験因子の効果の前記決定が、その患者亜集団のために指定される処置を同定する。
127. パラグラフ60〜126のいずれかの方法であって、第2のサブチャネルをとおして免疫細胞を流すことをさらに含む。
128. パラグラフ127の方法であって、第1のサブチャネル内の組織特異的な細胞および第2のサブチャネル内を流れる免疫細胞がインビトロの粘膜免疫モデルを形成する。
129. パラグラフ128の方法であって、粘膜免疫モデルが、ワクチンの有効性または免疫原性を決定するように適応している。
130. パラグラフ127〜129のいずれかの方法であって、免疫細胞の応答を測定することをさらに含む。
132. パラグラフ60〜131のいずれかの方法であって、
前記少なくとも1つのデバイスを第2のデバイスに接続することをさらに含み、これは、
その中に第2の主チャネルを含む第2のボディ、および、
第2の平面に沿って第2の主チャネル内に位置する第2の膜(第2の膜は、第2の主チャネルを区分して第1のサブチャネルおよび第2のサブチャネルを形成するように構成され、少なくとも第1のサブチャネルは、重層構造を形成するために十分な高さを有する)、および、
第1のサブチャネルに面する第2の膜の第1の表面上の第2の組織特異的な細胞(第2の組織特異的な細胞は、第2の予め決められた生理的エンドポイントに対応する少なくとも1つの特徴を見せる)、
を含む。
133. パラグラフ132の方法であって、空気流を前記少なくとも1つのデバイスの第1のサブチャネルから第2のデバイスの第1のサブチャネルに導くことをさらに含む。
134. パラグラフ132または133の方法であって、前記少なくとも1つのデバイス内の組織特異的な細胞が病原体感染細胞を含み、第2のデバイス内の第2の組織特異的な細胞が正常な健常細胞である。
135. パラグラフ132〜134のいずれかの方法であって、空気流の曝露後に、病原体感染細胞の応答を測定することをさらに含む。
136. パラグラフ132〜135のいずれかの方法であって、前記少なくとも1つのデバイスの第1のサブチャネルからの空気流の曝露後に、正常な健常細胞の応答を測定することをさらに含む。
137. パラグラフ136の方法であって、正常な健常細胞の測定された応答が空気媒介性病原体の伝播性を決定する。
138. パラグラフ60〜137のいずれかの方法であって、膜がリジッドである。
139. パラグラフ60〜137のいずれかの方法であって、膜が少なくとも部分的に フレキシブルである。
140. パラグラフ60〜139のいずれかの方法であって、主チャネル内において動くかまたは変形するように膜を機械的に調節することをさらに含む。
142. パラグラフ141の方法であって、シミュレーションされた生理的な歪みが、呼吸、蠕動、または心臓鼓動に関連する運動によって生ずる歪みと実質的に同じである。
143. パラグラフ140〜142のいずれかの方法であって、膜がニューマチックな機序によって機械的に調節される。
144. パラグラフ143の方法であって、
デバイスが、第1のチャネル壁によって第2のサブチャネルおよび第1のサブチャネルから分離された第1の操作用チャネルをさらに含み、
膜の第1の縁が第1のチャネル壁に固定され、膜の第2の縁が主チャネルの反対の壁に固定され、
第1の操作用チャネルが、主チャネルの高さよりも小さい第1の高さを有する。
145. パラグラフ144の方法であって、
デバイスが、第2のチャネル壁によって第2のサブチャネルおよび第1のサブチャネルから分離された第2の操作用チャネルをさらに含み、
膜の第2の縁が第2のチャネル壁に固定され、
第2の操作用チャネルが、主チャネルの高さよりも小さい第2の高さを有する。
146. パラグラフ144または145の方法であって、第1の操作用チャネルと主チャネルとの間に第1の圧力差を加えて、膜が主チャネル内において平面に沿って引き伸ばされるかまたは引き戻されることを引き起こすことをさらに含む。
147. パラグラフ145〜146のいずれかの方法であって、第2の操作用チャネルと主チャネルとの間に第2の圧力差を加えて、膜が主チャネル内において平面に沿って引き伸ばされるかまたは引き戻されることを引き起こすことをさらに含む。
148. パラグラフ146または147の方法であって、前記第1のまたは第2の圧力差を加えることが、第1の操作用チャネルまたは第2の操作用チャネル内に周期的な圧力を加えることを含み、その結果、第1のチャネル壁に固定された膜の第1の縁および/または第2のチャネル壁に固定された膜の第2の縁が、主チャネル内において平面に沿って引き伸ばされるかまたは引き戻される。
149. パラグラフ60〜148の方法であって、第2のサブチャネル内の液体状流体が細胞培養培地および/または生体液を含む。
150. パラグラフ149の方法であって、生体液が血液を含む。
マイクロ構造の突出したフィーチャを有する半導体ウェーハモールドをフォトリソグラフィによって生成することと、
メソ構造の突出したフィーチャを有する熱可塑性モールドをステレオリソグラフィによって生成することと、
を含む。
152. パラグラフ151の方法であって、メソ構造およびマイクロ構造の寸法が少なくとも2の係数によって異なる。
153. パラグラフ151または152の方法であって、半導体ウェーハモールドへのキャストによってマイクロ構造を形成することをさらに含む。
154. パラグラフ151〜153のいずれかの方法であって、熱可塑性モールドへのキャストによってメソ構造を形成することをさらに含む。
155. パラグラフ154の方法であって、形成されたメソ構造が平滑な表面仕上げを有する。
156. パラグラフ155の方法であって、メソ構造の平滑な表面仕上げがマイクロ構造への接合をたやすくする。
157. パラグラフ151〜156のいずれかの方法であって、メソ構造が、第1の基板の下側表面に配設されるメソチャネルである。
158. パラグラフ151〜157のいずれかの方法であって、マイクロ構造が、第2の基板の上側表面に配設されたマイクロチャネルである。
159. パラグラフ157または158の方法であって、
少なくとも部分的に多孔質の膜をマイクロチャネルの上側表面とメソチャネルの下側表面との間に置くことと、
膜と第1の基板および第2の基板との間に流体シールを形成し、それによって、その中に主チャネルを有するデバイスのボディを形成することと、
をさらに含み、
主チャネルが、膜によって分離されたマイクロチャネルおよびメソチャネルを含む。
160. パラグラフ159の方法であって、前記流体シールを形成することが、膜と第1の基板および第2の基板との間に化学結合を形成することを含む。
162. パラグラフ161の方法であって、接着性の化学的コーティングが(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン(APTES)を含む。
163. パラグラフ159〜162のいずれかの方法であって、流体シールが可逆的であり、その結果、膜は検査のためにデバイスから取り外されることができる。
164. パラグラフ163の方法であって、前記流体シールを形成することが、膜を第1の基板と第2の基板との間にクランプすることを含む。
165. パラグラフ159〜164の方法であって、前記流体シールを形成することが、第1の基板の上側表面と第2の基板の下側表面との間にプラズマ接合を形成することを含む。
166. パラグラフ157〜165のいずれかの方法であって、第1の基板、第2の基板、および/または膜が、ポリジメチルシロキサン、ポリウレタン、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン(SEBS)、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ケイ素、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
167. ワクチンを開発する方法であって、
少なくとも1つのデバイスを提供し、これが、
a.その中に主チャネルを含むボディ、および、
b.主チャネル内において平面に沿って位置する少なくとも部分的に多孔質の膜(膜は、主チャネルを区分して第1のサブチャネルおよび第2のサブチャネルを形成するように構成され、少なくとも第1のサブチャネルは、重層構造を形成するために十分な高さを有する)、および、
c.第1のサブチャネルに面する膜の第1の表面上の組織特異的な上皮細胞、
を含むこと、
第1のサブチャネルをとおして気体状流体を流すこと、
第2のサブチャネルをとおして免疫細胞を含む液体状流体を流すこと、
ワクチン候補と組織特異的な上皮細胞を接触させること、
微生物とのワクチン処理された組織特異的な上皮細胞をによる接触、
微生物に対する組織特異的な上皮細胞の応答を測定し、それによって、微生物に対するワクチン候補の有効性を決定すること、
を含む。
168. パラグラフ167の方法であって、組織特異的な上皮細胞が異なる用量でワクチン候補と接触させられ、それによって、微生物に対するワクチン候補の最適な用量を決定する。
169. パラグラフ167または168の方法であって、免疫細胞の応答を測定することをさらに含む。
170. パラグラフ169の方法であって、免疫細胞の応答が経上皮遊走、成熟、活性化、殺細胞、および/または流入を含む。
172. パラグラフ60〜170のいずれかの方法であって、主チャネルが非直線部分を含む。
173. パラグラフ144〜148のいずれかの方法であって、第1のおよび/または第2の操作用チャネルの高さが主チャネルの高さよりも大きい。
174. パラグラフ144〜148のいずれかの方法であって、第1のおよび/または第2の操作用チャネルの高さが主チャネルの高さと実質的に同じかまたはそれよりも小さい。
トランスウェルシステムにおいて気道上皮細胞を分化させる方法が以前に記載されている(Villenave et al., PNAS 2012, 109 (13) 5040-5045およびVillenave et al., J. Virol., 2010, 84 (22) 11718-11728)。しかしながら、マイクロ流体セッティングにおいて初代ヒト気道上皮細胞を分化させるためのテクノロジおよび方法はまだ存在したことがない。下では、ヒト初代気道上皮細胞(例えば、初代細気道上皮細胞)を分化させるための例のプロトコールが呈されている。
気管支上皮細胞基礎培地(BEBM)の500ml(ロンザ、Cat#CC−3171)+BEGMのSingleQuotキットSuppl.&GrowthFactors(ロンザ、Cat#CC−4175)。これらのサプリメントは次の通り示される。
1. BPE、〜2ml
2. ヒドロコルチゾン、〜0.5ml
3. hEGF(ヒト上皮成長因子)、0.5ml
4. エピネフリン、〜0.5ml
5. トランスフェリン、〜0.5ml
6. インスリン、〜0.5ml
7. レチノイン酸、〜0.5ml
8. トリヨードサイロニン(T3)、〜0.5ml
9. GA−1000(ゲンタマイシン)、〜0.5ml
BEBMの250ml(ロンザ、Cat#CC−3171)+DMEMの250ml(ライフテクノロジズ、Cat#11885−092)。1%v/vのペニシリン/ストレプトマイシン+次のサプリメント&成長因子を補われた。
1. BPE、〜2ml
2. ヒドロコルチゾン、〜0.5ml
3. hEGF(ヒト上皮成長因子)、〜0.5ml
4. エピネフリン、〜0.5ml
5. トランスフェリン、〜0.5ml
6. インスリン、〜0.5ml
7. BSA(ウシ血清アルブミン)、〜500mlのBEBM/DMEM混合培地当り〜1.5mg/mlの〜1ml
8. レチノイン酸、〜500mlのBEBM/DMEM混合培地当り〜0.015mg/mlの〜0.5ml
BEBMの250ml(ロンザ、Cat#CC−3171)+DMEMの250ml(ライフテクノロジズ、Cat#11885−092)+次のサプリメント&成長因子。
1. BPE、〜2ml
2. ヒドロコルチゾン、〜0.5ml
3. hEGF(ヒト上皮成長因子)、〜0.5ml
4. エピネフリン、〜0.5ml
5. トランスフェリン、〜0.5ml
6. インスリン、〜0.5ml
7. BSA(ウシ血清アルブミン)、〜500mlのBEBM/DMEM混合培地当り〜1.5mg/mlの〜1ml
8. レチノイン酸、〜500mlのBEBM/DMEM混合培地当り〜3mg/mlの〜0.5ml
・培地#2の約20〜40μl中に再懸濁された約2×105個の初代気道上皮細胞(例えば、初代細気道上皮細胞)が、図2Gに示されている1つの実施形態に従うデバイス内に、「気道内腔」チャネルの入口または出口をとおして添加される。
・細胞は37℃、5%CO2において少なくとも約3時間インキュベーションされて、膜(例えば、リジッドポリエステルもしくはポリカーボネート膜またはフレキシブルPDMS膜)への接着を許す。
・デバイスが、シリンジポンプを用いて約30μl/hで、またはペリスタルティックポンプを用いて約61μl/hで、上側メソチャネルおよび下側マイクロチャネル両方において培地流に接続される。
・培地#2が液面下条件下での培養に用いられる。
・細胞が完全なコンフルエントに達する培養の約4〜5日後に、「気道内腔」チャネルの出口をとおしてゆっくりと頂端の培地を取り除くことによって、空気−液体界面(ALI)が生成される。
・培地#3がALIの間の培養に用いられ得る。
・できたての培地の定期的な補充によって(例えば、調製したての培地が5〜7日毎にリザーバに添加される)、細胞は約3〜4週間培養中に保たれる。
・分化チップの品質は顕微鏡イメージングによって規則的に評価される。一部の実施形態において、デバイスは流れから切り離され得る。約〜100〜200μlの培地#3が「気道内腔」チャネル内に添加され、デバイスは顕微鏡下で可視化される。検査後に、頂端の培地(「気道内腔」チャネル内)が取り除かれて、細胞が完全に分化して来るまでALIを復元する。
上で実施例1に記載されたのと類似の分化プロトコールが用いられて、健常な正常および慢性閉塞性肺疾患(COPD)気道両方から得られた気道上皮細胞を培養し、本明細書に記載されるデバイス内において偽重層粘膜繊毛上皮に分化するように細胞を誘導し得る。図25A〜25Bは、本明細書に記載されるデバイス内における空気−液体界面(ALI)誘導の後の、良く分化した正常およびCOPD上皮の共焦点画像である。
本明細書に記載されるデバイスのいずれかの実施形態は、下に記載される3細胞型マイクロ流体共培養システムを確立するために用いられ得る。3細胞型マイクロ流体共培養システムは繊毛上皮、内皮、および循環白血球を含む。単に例として、図27Aは本例に用いられたデバイスの1つの実施形態を示している。デバイスは、ECMコーティングされた多孔質膜によって分離された2つの平行なチャネル(i)ヒト肺細気道の半径に対応する高さ(1000μm)を有する上側メソチャネル(「気道内腔」チャネル)と(ii)毛細血管後細静脈(インビボの白血球リクルートおよび接着の主な部位)を再現するための下側マイクロチャネル(「微小血管」チャネル)(深さ100μm)とを含んだ。上皮はメソチャネルに面する膜の1つの側で培養され、一方、内皮はマイクロチャネルに面する膜の別の側で培養された。好中球(neurophil)(感染および炎症に重要な循環免疫細胞の部分集合。COPDを包含する多くの疾患において蓄積し、肺の病理に寄与する)がそれから「微小血管」チャネル内に導入された。
COPD上皮−微小血管内皮共培養デバイスが、例えば実施例1または2に記載された通り確立され、それからコルチコステロイド薬ブデソニド(10nM)もしくはPFI−2(ブロモドメイン含有蛋白質4(BRD4)阻害剤薬。500nM)どちらかによって処理されるか、または無処理のままにされた。それから、COPD上皮はポリ(I:C)の10μg/mlによって「気道内腔」チャネルを介して6h刺激され、それから、リクルートされた好中球の接着について検査された。好中球は実験の直前にヘキストによって染色されて、可視化および定量を許した。3つの条件の代表的な免疫蛍光画像が図28Aに例示されている。
本明細書に記載されるデバイス内において喘息様表現型を発生させるために、例えば実施例1または2に記載された方法を用いて気道細胞がデバイス内で分化させられ、それからIL−13によって刺激されて、デバイス内で喘息様表現型を誘導した。IL−13は免疫細胞によって分泌される蛋白質であり、これは喘息患者の肺において大量に見いだされる。IL−13によって刺激されたデバイス内の細胞は喘息の少なくとも少数のホールマークを再現し、例えば、杯細胞(粘液を産生する細胞)のより多数(図30Aおよび30B)、より低い繊毛振動周波数(図30D)、およびG−CSFおよびGM−CSFのより高分泌(図30C)を、IL−13刺激なしの細胞と比較して有した。
Claims (174)
- デバイスであって、
a.その中に主チャネルを含むボディ、および
b.前記主チャネル内において平面に沿って位置する膜、
を含み、
前記膜は、前記主チャネルを区分して少なくとも1つのマイクロチャネルおよび少なくとも1つのメソチャネルを形成するように構成され、
前記メソチャネルの高さは前記マイクロチャネルの高さよりも実質的に大きい、
デバイス。 - 請求項1に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルの前記マイクロチャネルに対する高さ比が、約2.5:1から約50:1の範囲である、デバイス。 - 請求項1または2に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルの前記マイクロチャネルに対する高さ比が、約5:1から約25:1の範囲である、デバイス。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記膜が、リジッドである、デバイス。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記膜が、少なくとも部分的にフレキシブルである、デバイス。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記膜が、約1μmから約100μmの厚みを有する、デバイス。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記膜が、約100nmから約50μmの厚みを有する、デバイス。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記膜が、非多孔質である、デバイス。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記膜が、少なくとも部分的に多孔質である、デバイス。 - 請求項9に記載のデバイスであって、
前記膜の細孔が、約0.1μmから約15μmの直径を有する、デバイス。 - 請求項9または10に記載のデバイスであって、
中心から中心までの細孔間隔が、約1μmから約100μmの範囲である、デバイス。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルの1つの末端が、気体流調節デバイスと係合するように適応している、デバイス。 - 請求項12に記載のデバイスであって、
前記気体流調節デバイスが、気体の片方向または両方向の流れを提供するように適応している、デバイス。 - 請求項12または13に記載のデバイスであって、
前記気体流調節デバイスが、フレキシブルな振動板によって囲い込まれた少なくとも1つの末端を有する気体受容チャンバを含む、デバイス。 - 請求項14に記載のデバイスであって、
前記フレキシブルな振動板が動くと前記気体受容チャンバが膨張または収縮する、デバイス。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルの別の末端が、気体流ジェネレータと係合するように適応している、デバイス。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記ボディが、前記主チャネル内の前記膜の機械的調節を提供するようにさらに適応している、デバイス。 - 請求項17に記載のデバイスであって、
前記ボディが、第1のチャネル壁によって前記マイクロチャネルおよび前記メソチャネルから分離された第1の操作用チャネルをさらに含み、
前記膜の第1の縁が、前記第1のチャネル壁に固定され、
前記膜の第2の縁が、前記主チャネルの反対の壁に固定され、
前記第1の操作用チャネルが、前記膜の周りに位置し、その結果、前記第1の操作用チャネルと前記主チャネルとの間に加えられる圧力差が、前記主チャネル内において前記平面に沿って第1の望まれる方向に前記膜が引き伸ばされるかまたは引き戻されることを引き起こす、
デバイス。 - 請求項18に記載のデバイスであって、
前記ボディが、第2のチャネル壁によって前記マイクロチャネルおよび前記メソチャネルから分離された第2の操作用チャネルをさらに含み、
前記膜の前記第2の縁が、前記第2のチャネル壁に固定され、
前記第2の操作用チャネルが、前記膜の周りに位置し、その結果、前記第2の操作用チャネルと前記主チャネルとの間に加えられる前記圧力差が、前記主チャネル内において前記平面に沿って第2の望まれる方向に前記膜が引き伸ばされるかまたは引き戻されることを引き起こす、
デバイス。 - 請求項18または19に記載のデバイスであって、
前記第1の操作用チャネルの第1の高さおよび前記第2の操作用チャネルの第2の高さが、前記主チャネルの高さよりも小さい、デバイス。 - 請求項18〜20のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記第1の操作用チャネルおよび前記第2の操作用チャネルの少なくとも1つまたは両方が、前記膜の周りに対称的に配列される、デバイス。 - 請求項1〜21のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記マイクロチャネルの高さが、約20μmから約1mmの範囲である、デバイス。 - 請求項1〜21のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記マイクロチャネルの高さが、約50μmから約200μmの範囲である、デバイス。 - 請求項1〜23のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルの寸法が、細胞成長および/または細胞分化にとって適切な流体剪断ストレスを提供するように構成される、デバイス。 - 請求項1〜24のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルの高さが、重層または3次元組織の形成にとって十分である、デバイス。 - 請求項1〜25のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルの高さの前記主チャネルの幅に対するアスペクト比が、約1:5から約25:1の範囲である、デバイス。 - 請求項1〜26のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルの高さが、約100μmから約50mmの範囲である、デバイス。 - 請求項1〜27のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記主チャネルの幅が、約200μmから約10mmの範囲である、デバイス。 - 請求項1〜28のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記膜の少なくとも1つの表面が、それに接着した細胞を含む、デバイス。 - 請求項29に記載のデバイスであって、
前記細胞が、1つ以上の細胞層を形成する、デバイス。 - 請求項29または30に記載のデバイスであって、
前記細胞が、哺乳類細胞、植物細胞、昆虫細胞、およびそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、デバイス。 - 請求項31に記載のデバイスであって、
前記哺乳類細胞が、ヒト細胞を含む、デバイス。 - 請求項31に記載のデバイスであって、
前記哺乳類細胞が、動物細胞を含む、デバイス。 - 請求項29〜33のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記細胞が、予め決められた生理的エンドポイントに対応する少なくとも1つの特徴を見せる、デバイス。 - 請求項34に記載のデバイスであって、
前記予め決められた生理的エンドポイントが、成熟状態、分化状態、前駆体状態、重層状態、偽重層状態、コンフルエント状態、炎症状態、感染状態、刺激状態、活性化状態、阻害状態、正常な健常状態、疾患特異的な状態、成長状態、遊走性状態、変態状態、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、デバイス。 - 請求項35に記載のデバイスであって、
前記疾患特異的な状態が、疾患、障害、または傷害の特定のステージである、デバイス。 - 請求項35または36に記載のデバイスであって、
前記疾患特異的な状態が、癌状態を含む、デバイス。 - 請求項35〜37のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記疾患特異的な状態が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、血管形成異常、虫垂炎、腸捻転、慢性機能性腹痛、セリアック病、大腸癌、憩室症、子宮内膜症、エンテロウイルス、胃腸炎、ヒルシュスプルング病、回腸炎、過敏性腸症候群、ポリープ、偽膜性大腸炎、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される腸疾患に関連する、デバイス。 - 請求項35〜37のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記疾患特異的な状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧、放射線傷害、嚢胞性線維症、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される肺疾患に関連する、デバイス。 - 請求項35〜37のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記疾患特異的な状態が、空気媒介性疾患に関連する、デバイス。 - 請求項40に記載のデバイスであって、
前記空気媒介性疾患が、細菌感染またはウイルス感染である、デバイス。 - 請求項29〜41のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記細胞の少なくとも一部分が、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、基底細胞、繊毛細胞、粘液分泌細胞、円柱細胞、杯細胞、筋細胞、免疫細胞、神経細胞、造血細胞、肺細胞(例えば、肺胞上皮細胞、気道細胞、気管支細胞、気管細胞、および鼻腔上皮細胞)、消化管細胞、腸細胞、脳細胞、幹細胞、皮膚細胞、肝臓細胞、心臓細胞、脾臓細胞、腎臓細胞、膵臓細胞、生殖細胞、血球(例えば、白血球、赤血球、血小板、ならびに造血幹細胞および前駆細胞を包含する)、およびそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、デバイス。 - 請求項29〜42のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記細胞が、組織の少なくとも一部分の細胞挙動を模倣するインビトロモデルを作り出すように選択される、デバイス。 - 請求項43に記載のデバイスであって、
前記組織が、気道、気管支、消化管、皮膚、脈絡叢、肝臓、心臓、および胃腸管からなる群から選択される、デバイス。 - 請求項29〜44のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記メソチャネルに面する前記膜の第1の表面が、低剪断および/または重層組織を形成するための空間を要求する組織特異的な細胞を含む、デバイス。 - 請求項45に記載のデバイスであって、
前記組織特異的な細胞が、上皮細胞、基底細胞、繊毛細胞、円柱細胞、杯細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む、デバイス。 - 請求項45または46に記載のデバイスであって、
気道の少なくとも一部分の細胞挙動を模倣する前記インビトロモデルを作り出すように選択される前記組織特異的な細胞が、気道上皮細胞、気管支上皮細胞、鼻腔上皮細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む、デバイス。 - 請求項29〜47のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記マイクロチャネルに面する前記膜の第2の表面が、血管関連細胞を含む、デバイス。 - 請求項48に記載のデバイスであって、
前記血管関連細胞が、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、周皮細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む、デバイス。 - 請求項1〜49のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記膜が、少なくとも1つの細胞接着因子によってコーティングされる、デバイス。 - 請求項50に記載のデバイスであって、
前記少なくとも1つの細胞接着因子が、細胞外マトリックス分子を含む、デバイス。 - 請求項51に記載のデバイスであって、
前記細胞外マトリックス分子が、糖蛋白質、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、エラスチン、フィブリン、プロテオグリカン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、硫酸ケラタン、ヒアルロン酸、フィブロイン、キトサン、またはそのいずれかの組み合わせを含む、デバイス。 - 請求項1〜52のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記デバイスのボディおよび/または前記膜が、生体適合性ポリマを含む、デバイス。 - 請求項53に記載のデバイスであって、
前記生体適合性ポリマが、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン(SEBS)、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ケイ素、またはそのいずれかの組み合わせを含む、デバイス。 - 請求項1〜54のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記デバイスのボディおよび/または前記膜が、細胞外マトリックスポリマ、ゲル、または足場を含む、デバイス。 - 請求項1〜55のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記主チャネルが、直線である、デバイス。 - 請求項1〜55のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記主チャネルが、非直線部分を含む、デバイス。 - 請求項1〜57のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記第1のおよび/または第2の操作用チャネルの高さが、前記主チャネルの高さよりも大きい、デバイス。 - 請求項1〜57のいずれか一項に記載のデバイスであって、
前記第1のおよび/または第2の操作用チャネルの高さが、前記主チャネルの高さと実質的に同じかまたはそれよりも小さい、デバイス。 - 方法であって、
少なくとも1つのデバイスを提供することであって、前記デバイスが、
a.その中に主チャネルを含むボディ、および、
b.前記主チャネル内において平面に沿って位置する少なくとも部分的に多孔質の膜、
を含み、前記膜が、前記主チャネルを区分して第1のサブチャネルおよび第2のサブチャネルを形成するように構成され、少なくとも前記第1のサブチャネルは、重層構造を形成するために十分な高さを有することと、
前記第1のサブチャネルに面する前記膜の第1の表面上に組織特異的な細胞を播種することと、
気液界面において前記第1の表面上で前記組織特異的な細胞を培養することと、
を含む方法。 - 請求項60に記載の方法であって、
前記気液界面における前記培養に先立って、前記組織特異的な細胞が、第1の細胞単層を形成する、方法。 - 請求項61に記載の方法であって、
前記第1の細胞単層が、前記第1のサブチャネル内の第1の液体状流体中において液面下の前記組織特異的な細胞を培養することによって形成される、方法。 - 請求項60〜62のいずれか一項に記載の方法であって、
気体状流体を前記第1のサブチャネル内に、第2の液体状流体を前記第2のサブチャネル内に有することによって、前記気液界面が形成される、方法。 - 請求項63に記載の方法であって、
前記第2の液体状流体が、少なくとも1つの分化誘導因子を含む、方法。 - 請求項60〜64のいずれか一項に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞の少なくとも一部分が、或る期間の前記気液界面における前記培養によって予め決められた生理的エンドポイントに達する、方法。 - 請求項60〜65のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第1のサブチャネルをとおして気体状流体を流すことをさらに含む、方法。 - 請求項60〜66のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第2のサブチャネルをとおして液体状流体を流すことをさらに含む、方法。 - 方法であって、
少なくとも1つのデバイスを提供することであって、前記デバイスが、
a.その中に主チャネルを含むボディ、および、
b.前記主チャネル内において平面に沿って位置する少なくとも部分的に多孔質の膜であって、前記膜は、前記主チャネルを区分して第1のサブチャネルおよび第2のサブチャネルを形成するように構成され、少なくとも前記第1のサブチャネルは、重層構造を形成するために十分な高さを有する、少なくとも部分的に多孔質の膜、および、
c.前記第1のサブチャネルに面する前記膜の第1の表面上の組織特異的な細胞であって、前記細胞は、予め決められた生理的エンドポイントに対応する少なくとも1つの特徴を見せる、組織特異的な細胞、
を含むことと、
前記第1のサブチャネルをとおして気体状流体を流すことと、
前記第2のサブチャネルをとおして液体状流体を流すことと、
を含む方法。 - 請求項66〜68のいずれか一項に記載の方法であって、
前記気体状流体が、定常流れに維持される、方法。 - 請求項66〜68のいずれか一項に記載の方法であって、
前記気体状流体が、前記第1のサブチャネルをとおして連続的に流される、方法。 - 請求項66〜68のいずれか一項に記載の方法であって、
前記気体状流体が、前記第1のサブチャネルをとおして間歇的にまたは周期的に流される、方法。 - 請求項60〜71のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第1のサブチャネルの高さが、細胞成長および/または細胞分化にとって適切な空気剪断ストレスを提供するように構成される、方法。 - 請求項72に記載の方法であって、
前記空気剪断ストレスが、約0.01ダイン/cm2から約2000ダイン/cm2の範囲である、方法。 - 請求項60〜73のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第1のサブチャネルの高さが、少なくとも約100μmまたは約500μmである、方法。 - 請求項60〜74のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第2のサブチャネルが、前記第1のサブチャネルの高さよりも実質的に小さい高さを有する、方法。 - 請求項75に記載の方法であって、
前記第2のサブチャネルが、約20μmから約1mmまたは約50μmから約200μmの高さを有する、方法。 - 請求項60〜76のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第2のサブチャネルの高さが、前記第1のサブチャネルの高さと実質的に同じである、方法。 - 請求項60〜77のいずれか一項に記載の方法であって、
前記予め決められた生理的エンドポイントが、成熟状態、分化状態、前駆体状態、重層状態、偽重層状態、コンフルエント状態、炎症状態、感染状態、刺激状態、活性化状態、阻害状態、正常な健常状態、疾患特異的な状態、成長状態、遊走性状態、変態状態、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、方法。 - 請求項78に記載の方法であって、
前記疾患特異的な状態が、疾患、障害、または傷害の特定のステージである、方法。 - 請求項78または79に記載の方法であって、
前記疾患特異的な状態が、癌状態を含む、方法。 - 請求項65〜80のいずれか一項に記載の方法であって、
前記予め決められた生理的エンドポイントが、前記予め決められた生理的エンドポイントに関連する少なくとも1つのマーカの存在によって検出される、方法。 - 請求項60〜81のいずれか一項に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が、哺乳類細胞を含む、方法。 - 請求項60〜82のいずれか一項に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が、気道、気管支、および/または鼻腔上皮細胞を含む、方法。 - 請求項83に記載の方法であって、
前記気道または気管支上皮細胞の前記生理的エンドポイントが、前記気道または気管支上皮細胞から繊毛細胞および/または粘液分泌細胞への分化である、方法。 - 請求項84に記載の方法であって、
前記分化状態が、繊毛関連マーカ、杯細胞関連マーカ、およびタイトジャンクション関連マーカの少なくとも1つの存在によって検出される、方法。 - 請求項60〜85のいずれか一項に記載の方法であって、
レチノイン酸によって分化した細胞を処理することをさらに含む、方法。 - 請求項86に記載の方法であって、
前記レチノイン酸が、扁平表現型を反転させる、方法。 - 請求項60〜87のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第1のサブチャネルの1つの末端が、気体流調節デバイスと係合するように適応している、方法。 - 請求項88に記載の方法であって、
気体流調節デバイスが、前記気体状流体の片方向および/または両方向の流れを提供するように適応している、方法。 - 請求項89に記載の方法であって、
前記気体状流体の前記両方向の流れが、呼吸の間の空気流をシミュレーションする、方法。 - 請求項88〜90のいずれか一項に記載の方法であって、
前記気体流調節デバイスが、フレキシブルな振動板によって囲い込まれた少なくとも1つの末端を有する気体受容チャンバを含む、デバイス。 - 請求項91に記載の方法であって、
前記フレキシブルな振動板が動くと前記気体受容チャンバが膨張または収縮する、方法。 - 請求項60〜92のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第1のサブチャネルをとおして流れる粒子の繊毛クリアランスを決定することをさらに含む、方法。 - 請求項60〜93のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第2のサブチャネルに面する前記膜の第2の表面上に第2の細胞層を形成することをさらに含む、方法。 - 請求項94に記載の方法であって、
前記第2の細胞層が、血管関連細胞を含む、方法。 - 請求項95に記載の方法であって、
前記血管関連細胞が、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、周皮細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む、方法。 - 請求項60〜96のいずれか一項に記載の方法であって、
(例えば、正常な健常状態または疾患特異的な状態における)組織特異的な条件を模倣するインビトロモデルを前記主チャネル内に作り出すことをさらに含む、方法。 - 請求項97に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が、疾患特異的な状態における前記組織特異的な条件に関連する少なくとも1つの特徴を見せるように適応している、方法。 - 請求項98に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が、少なくとも1対象から単離された疾患特異的な細胞である、方法。 - 請求項98に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が、条件誘導因子と接触させられ、これが、前記疾患特異的な状態に関連する少なくとも1つの特徴を前記組織特異的な細胞が獲得することを誘導できる、方法。 - 請求項100に記載の方法であって、
前記条件誘導因子が、物理的因子または環境刺激(例えば、放射線または空気流のリズム)を含む、方法。 - 請求項100または101に記載の方法であって、
前記条件誘導因子が、化学的および/または生物学的因子(例えば、病原体および/または炎症促進性因子)を含む、方法。 - 請求項97〜102のいずれか一項に記載の方法であって、
前記組織特異的な条件が、肺疾患、障害、および/もしくは傷害、または空気媒介性疾患に関連する、方法。 - 請求項103に記載の方法であって、
前記肺疾患、障害、および/もしくは傷害または前記空気媒介性疾患に関連する前記条件を模倣するように選択される前記組織特異的な細胞が、気道上皮細胞、気管支上皮細胞、および/または鼻腔上皮細胞を含む、方法。 - 請求項103または104に記載の方法であって、
前記肺疾患、障害、および/または傷害が、急性肺傷害、慢性肺障害、肺感染、および肺癌からなる群から選択される、方法。 - 請求項103に記載の方法であって、
前記空気媒介性疾患が、ウイルス感染または細菌感染である、方法。 - 請求項105に記載の方法であって、
前記急性肺傷害が、細菌性敗血症、出血性ショック、吸入毒性、薬物誘発性肺傷害(例えば、ブレオマイシン誘発性肺傷害)、またはそのいずれかの組み合わせからもたらされる肺傷害を含む、方法。 - 請求項105に記載の方法であって、
前記慢性肺障害が、慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、線維化状態、サルコイドーシス、特発性肺線維症を含む、方法。 - 請求項97〜102のいずれか一項に記載の方法であって、
前記組織特異的な条件が、腸疾患または障害に関連する、方法。 - 請求項109に記載の方法であって、
前記腸疾患または障害に関連する前記条件を模倣するように選択される前記組織特異的な細胞が、腸細胞、結腸細胞、虫垂細胞、回腸細胞、盲腸細胞、十二指腸細胞、空腸細胞、またはそのいずれかの組み合わせを含む、方法。 - 請求項109または110に記載の方法であって、
前記腸疾患、障害、および/または傷害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、血管形成異常、虫垂炎、腸捻転、慢性機能性腹痛、セリアック病、大腸癌、憩室症、子宮内膜症、エンテロウイルス、胃腸炎、ヒルシュスプルング病、回腸炎、過敏性腸症候群、ポリープ、偽膜性大腸炎、またはそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、方法。 - 請求項60〜111のいずれか一項に記載の方法であって、
試験因子と前記組織特異的な細胞を接触させることをさらに含む、方法。 - 請求項112に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が、前記第1のサブチャネルをとおしてのエアロゾルまたは液体としての送達によっておよび/または前記第2のサブチャネルからの拡散によって前記試験因子と接触させられる、方法。 - 請求項112または113に記載の方法であって、
前記試験因子が、蛋白質、ペプチド、核酸、抗原、ナノ粒子、環境毒素または汚染物質、煙草の煙、化粧品に用いられるケミカルまたは粒子、低分子、薬物または薬物候補、ワクチンまたはワクチン候補、エアロゾル、炎症促進性因子、天然に存在する粒子(花粉を包含する)、化学兵器、ウイルス、細菌、単細胞生物、サイトカイン、およびそのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、方法。 - 請求項112〜114のいずれか一項に記載の方法であって、
前記細胞に及ぼす前記試験因子の効果の薬物動態、薬力学、または薬物動態−薬力学(PK−PD)アッセイおよび/または分析を行うことをさらに含み、それによって、前記細胞に及ぼす前記試験因子のインビトロの薬物動態および/または薬力学効果を決定する、方法。 - 請求項112〜115のいずれか一項に記載の方法であって、
前記試験因子に対する前記膜の少なくとも1つの側の前記細胞の応答、前記第1のサブチャネルを出る前記気体状流体、前記第2のサブチャネルを出る前記液体状流体、またはそのいずれかの組み合わせを測定することをさらに含む、方法。 - 請求項116に記載の方法であって、
前記細胞の前記応答を測定することが、前記第2のサブチャネルをとおして流れる免疫細胞の接着を測定すること、細胞標識、免疫染色、光学もしくは顕微鏡イメージング(例えば、免疫蛍光顕微鏡法および/または走査電子顕微鏡法)、遺伝子発現分析、サイトカイン/ケモカイン分泌分析、代謝物分析、ポリメラーゼ連鎖反応、免疫アッセイ、ELISA、遺伝子アレイ、またはそのいずれかの組み合わせを含む、方法。 - 請求項116または117に記載の方法であって、
前記細胞の前記応答、または前記試験因子に対する曝露後に前記デバイス内の流体中に存在するかもしくは前記デバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、前記細胞に及ぼす前記試験因子の効果を決定する、方法。 - 請求項118に記載の方法であって、
前記効果が、繊毛クリアランス、細胞生存率、細胞層の透過性、細胞形態、蛋白質発現、遺伝子発現、細胞接着、免疫細胞の接着性、細胞分化、サイトカインもしくはケモカイン産生、炎症、またはそのいずれかの組み合わせを含む、方法。 - 請求項116または117に記載の方法であって、
前記細胞の前記応答、または前記試験因子に対する曝露後に前記デバイス内の流体中に存在するかもしくは前記デバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、前記試験因子の有効性を決定する、方法。 - 請求項116または117に記載の方法であって、
前記細胞の前記応答、または前記試験因子に対する曝露後に前記デバイス内の流体中に存在するかもしくは前記デバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、前記試験因子の毒性を決定する、方法。 - 請求項116または117に記載の方法であって、
前記細胞の前記応答、または前記試験因子に対する曝露後に前記デバイス内の流体中に存在するかもしくは前記デバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、前記試験因子の有効性または毒性の機序を決定する、方法。 - 請求項116または117に記載の方法であって、
前記細胞の前記応答、または前記試験因子に対する曝露後に前記デバイス内の流体中に存在するかもしくは前記デバイスからのアウトプット流体中に存在する少なくとも1つの構成要素の測定が、物理的−化学的、薬物動態、または薬力学パラメータを決定する、方法。 - 請求項112〜123のいずれか一項に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が条件特異的であるように適応しているときに、前記試験因子の前記効果の前記決定が、前記条件の処置のための治療薬を同定する、方法。 - 請求項112〜123のいずれか一項に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が患者特異的であるときに、前記試験因子の前記効果の前記決定が、対象のための個別化された処置を同定する、方法。 - 請求項112〜123のいずれか一項に記載の方法であって、
前記組織特異的な細胞が患者集団特異的であるときに、前記試験因子の前記効果の前記決定が、その患者亜集団のために指定される処置を同定する、方法。 - 請求項60〜126のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第2のサブチャネルをとおして免疫細胞を流すことをさらに含む、方法。 - 請求項127に記載の方法であって、
前記第1のサブチャネル内の前記組織特異的な細胞および前記第2のサブチャネル内を流れる前記免疫細胞が、インビトロの粘膜免疫モデルを形成する、方法。 - 請求項128に記載の方法であって、
前記粘膜免疫モデルが、ワクチンの有効性または免疫原性を決定するように適応している、方法。 - 請求項127〜129のいずれか一項に記載の方法であって、
前記免疫細胞の応答を測定することをさらに含む、方法。 - 請求項130に記載の方法であって、
前記免疫細胞の前記応答が、経上皮遊走、成熟、活性化、殺細胞、および/または流入を含む、方法。 - 請求項60〜131のいずれか一項に記載の方法であって、
前記少なくとも1つのデバイスを第2のデバイスに接続することをさらに含み、前記第2のデバイスは、
その中に第2の主チャネルを含む第2のボディ、および、
第2の平面に沿って前記第2の主チャネル内に位置する第2の膜であって、前記第2の膜は、前記第2の主チャネルを区分して第1のサブチャネルおよび第2のサブチャネルを形成するように構成され、少なくとも前記第1のサブチャネルは、重層構造を形成するために十分な高さを有する、第2の膜、および、
前記第1のサブチャネルに面する前記第2の膜の第1の表面上の第2の組織特異的な細胞であって、前記第2の組織特異的な細胞は、第2の予め決められた生理的エンドポイントに対応する少なくとも1つの特徴を見せる、第2の組織特異的な細胞、
を含む、方法。 - 請求項132に記載の方法であって、
空気流を前記少なくとも1つのデバイスの前記第1のサブチャネルから前記第2のデバイスの前記第1のサブチャネルに導くことをさらに含む、方法。 - 請求項132または133に記載の方法であって、
前記少なくとも1つのデバイス内の前記組織特異的な細胞が、病原体感染細胞を含み、前記第2のデバイス内の前記第2の組織特異的な細胞が、正常な健常細胞である、方法。 - 請求項132〜134のいずれか一項に記載の方法であって、
前記空気流の曝露後に、前記病原体感染細胞の応答を測定することをさらに含む、方法。 - 請求項132〜135のいずれか一項に記載の方法であって、
前記少なくとも1つのデバイスの前記第1のサブチャネルからの前記空気流の曝露後に、前記正常な健常細胞の応答を測定することをさらに含む、方法。 - 請求項136に記載の方法であって、
前記正常な健常細胞の測定された応答が、空気媒介性病原体の伝播性を決定する、方法。 - 請求項60〜137のいずれか一項に記載の方法であって、
前記膜が、リジッドである、方法。 - 請求項60〜137のいずれか一項に記載の方法であって、
前記膜が、少なくとも部分的にフレキシブルである、方法。 - 請求項60〜139のいずれか一項に記載の方法であって、
前記主チャネル内において動くかまたは変形するように前記膜を機械的に調節することをさらに含む、方法。 - 請求項140に記載の方法であって、
前記膜の前記機械的調節が、生理的な歪みをシミュレーションする、方法。 - 請求項141に記載の方法であって、
前記シミュレーションされた生理的な歪みが、呼吸、蠕動、または心臓鼓動に関連する運動によって生ずる前記歪みと実質的に同じである、方法。 - 請求項140〜142のいずれか一項に記載の方法であって、
前記膜が、ニューマチックな機序によって機械的に調節される、方法。 - 請求項143に記載の方法であって、
前記デバイスが、第1のチャネル壁によって前記第2のサブチャネルおよび前記第1のサブチャネルから分離された第1の操作用チャネルをさらに含み、
前記膜の第1の縁が、前記第1のチャネル壁に固定され、前記膜の第2の縁が、前記主チャネルの反対の壁に固定され、
前記第1の操作用チャネルが、前記主チャネルの高さよりも小さい第1の高さを有する、
方法。 - 請求項144に記載の方法であって、
前記デバイスが、第2のチャネル壁によって前記第2のサブチャネルおよび前記第1のサブチャネルから分離された第2の操作用チャネルをさらに含み、
前記膜の前記第2の縁が、前記第2のチャネル壁に固定され、
前記第2の操作用チャネルが、前記主チャネルの高さよりも小さい第2の高さを有する、
方法。 - 請求項144または145に記載の方法であって、
前記第1の操作用チャネルと前記主チャネルとの間に第1の圧力差を加えて、前記膜が前記主チャネル内において前記平面に沿って引き伸ばされるかまたは引き戻されることを引き起こすことをさらに含む、方法。 - 請求項145〜146のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第2の操作用チャネルと前記主チャネルとの間に第2の圧力差を加えて、前記膜が前記主チャネル内において前記平面に沿って引き伸ばされるかまたは引き戻されることを引き起こすことをさらに含む、方法。 - 請求項146または147に記載の方法であって、
前記第1のまたは第2の圧力差を加えることが、前記第1の操作用チャネルまたは前記第2の操作用チャネル内に周期的な圧力を加えることを含み、その結果、前記第1のチャネル壁に固定された前記膜の前記第1の縁および/または前記第2のチャネル壁に固定された前記膜の前記第2の縁が、前記主チャネル内において前記平面に沿って引き伸ばされるかまたは引き戻される、方法。 - 請求項60〜148に記載の方法であって、
前記第2のサブチャネル内の前記液体状流体が、細胞培養培地および/または生体液を含む、方法。 - 請求項149に記載の方法であって、
前記生体液が、血液を含む、方法。 - マイクロ構造およびメソ構造を含むマイクロ流体デバイスを作る方法であって、
前記メソ構造の寸法が、前記マイクロ構造の寸法よりも実質的に大きく、前記方法が、
前記マイクロ構造の突出したフィーチャを有する半導体ウェーハモールドをフォトリソグラフィによって生成することと、
前記メソ構造の突出したフィーチャを有する熱可塑性モールドをステレオリソグラフィによって生成することと、
を含む、方法。 - 請求項151に記載の方法であって、
前記メソ構造および前記マイクロ構造の前記寸法が、少なくとも2の係数によって異なる、方法。 - 請求項151または152に記載の方法であって、
前記半導体ウェーハモールドへのキャストによって前記マイクロ構造を形成することをさらに含む、方法。 - 請求項151〜153のいずれか一項に記載の方法であって、
前記熱可塑性モールドへのキャストによって前記メソ構造を形成することをさらに含む、方法。 - 請求項154に記載の方法であって、
前記形成されたメソ構造が、平滑な表面仕上げを有する、方法。 - 請求項155に記載の方法であって、
前記メソ構造の前記平滑な表面仕上げが、前記マイクロ構造への接合をたやすくする、方法。 - 請求項151〜156のいずれか一項に記載の方法であって、
前記メソ構造が、第1の基板の下側表面に配設されたメソチャネルである、方法。 - 請求項151〜157のいずれか一項に記載の方法であって、
前記マイクロ構造が、第2の基板の上側表面に配設されたマイクロチャネルである、方法。 - 請求項157または158に記載の方法であって、
少なくとも部分的に多孔質の膜を前記マイクロチャネルの前記上側表面と前記メソチャネルの前記下側表面との間に置くことと、
前記膜と前記第1の基板および前記第2の基板との間に流体シールを形成し、それによって、その中に主チャネルを有する前記デバイスのボディを形成することと、
をさらに含み、
前記主チャネルが、前記膜によって分離された前記マイクロチャネルおよび前記メソチャネルを含む、
方法。 - 請求項159に記載の方法であって、
前記流体シールを形成することが、前記膜と前記第1の基板および前記第2の基板との間に化学結合を形成することを含む、方法。 - 請求項160に記載の方法であって、
接着性の化学的コーティングを用いることによって前記化学結合が形成されて、第1の基板の前記下側表面および前記第2の基板の前記上側表面に前記膜を共有結合的に接合する、方法。 - 請求項161に記載の方法であって、
前記接着性の化学的コーティングが、(3−アミノプロピル)トリエトキシシラン(APTES)を含む、方法。 - 請求項159〜162のいずれか一項に記載の方法であって、
前記膜が検査のために前記デバイスから取り外されることができるように、前記流体シールが可逆的である、方法。 - 請求項163に記載の方法であって、
前記流体シールを形成することが、前記膜を前記第1の基板と前記第2の基板との間にクランプすることを含む、方法。 - 請求項159〜164に記載の方法であって、
前記流体シールを形成することが、前記第1の基板の前記上側表面と前記第2の基板の前記下側表面との間にプラズマ接合を形成することを含む、方法。 - 請求項157〜165のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第1の基板、前記第2の基板、および/または前記膜が、ポリジメチルシロキサン、ポリウレタン、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン(SEBS)、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ケイ素、またはそのいずれかの組み合わせを含む、方法。 - ワクチンを開発する方法であって、
少なくとも1つのデバイスを提供することであって、前記デバイスが、
a.その中に主チャネルを含むボディ、および、
b.前記主チャネル内において平面に沿って位置する少なくとも部分的に多孔質の膜であって、前記膜は、前記主チャネルを区分して第1のサブチャネルおよび第2のサブチャネルを形成するように構成され、少なくとも前記第1のサブチャネルは、重層構造を形成するために十分な高さを有する、少なくとも部分的に多孔質の膜、および、
c.前記第1のサブチャネルに面する前記膜の第1の表面上の組織特異的な上皮細胞、
を含むことと、
前記第1のサブチャネルをとおして気体状流体を流すことと、
前記第2のサブチャネルをとおして免疫細胞を含む液体状流体を流すことと、
ワクチン候補と前記組織特異的な上皮細胞を接触させることと、
微生物と前記ワクチン処理された組織特異的な上皮細胞を接触させることと、
前記微生物に対する前記組織特異的な上皮細胞の応答を測定し、それによって、前記微生物に対する前記ワクチン候補の有効性を決定することと、
を含む、方法。 - 請求項167に記載の方法であって、
前記組織特異的な上皮細胞が異なる用量で前記ワクチン候補と接触させられ、それによって、前記微生物に対する前記ワクチン候補の最適な用量を決定する、方法。 - 請求項167または168に記載の方法であって、
前記免疫細胞の応答を測定することをさらに含む、方法。 - 請求項169に記載の方法であって、
前記免疫細胞の前記応答が、経上皮遊走、成熟、活性化、殺細胞、および/または流入を含む、方法。 - 請求項60〜170のいずれか一項に記載の方法であって、
前記主チャネルが、直線である、方法。 - 請求項60〜170のいずれか一項に記載の方法であって、
前記主チャネルが、非直線部分を含む、方法。 - 請求項144〜148のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第1のおよび/または第2の操作用チャネルの高さが、前記主チャネルの高さよりも大きい、方法。 - 請求項144〜148のいずれか一項に記載の方法であって、
前記第1のおよび/または第2の操作用チャネルの高さが、前記主チャネルの高さと実質的に同じかまたはそれよりも小さい、方法。
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WO2017066507A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Wake Forest University Health Sciences | Multi-layer airway organoids and methods of making and using the same |
GB2567269B (en) * | 2015-10-22 | 2021-10-06 | Univ Pennsylvania | Systems and methods for producing micro-engineered models of the human cervix |
US10476164B2 (en) | 2015-10-28 | 2019-11-12 | Rogers Corporation | Broadband multiple layer dielectric resonator antenna and method of making the same |
US11367959B2 (en) * | 2015-10-28 | 2022-06-21 | Rogers Corporation | Broadband multiple layer dielectric resonator antenna and method of making the same |
US20200055054A1 (en) * | 2015-12-04 | 2020-02-20 | President And Fellows Of Harvard College | Clamping system for a microfluidic assembly |
KR20180094941A (ko) | 2015-12-04 | 2018-08-24 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 조직의 기능을 시뮬레이션하기 위한 상부 개방 마이크로유체 장치 및 방법 |
AU2016363000B2 (en) | 2015-12-04 | 2020-01-23 | EMULATE, Inc. | Open-top microfluidic device with structural anchors |
CA3013357A1 (en) * | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Cedars-Sinai Medical Center | Systems and methods for growth of intestinal cells in microfluidic devices |
CA3205061C (en) * | 2016-03-30 | 2024-02-13 | EMULATE, Inc. | Methods of determining tumor marker expression in human tumor cells |
KR101674018B1 (ko) * | 2016-05-16 | 2016-11-08 | (주)글로리바이오텍 | Cd4, cd8 세포 정보를 이용한 hiv 진단 방법 |
GB2553898B (en) * | 2016-07-12 | 2021-04-07 | Emulate Inc | Additive channels |
CA3032997A1 (en) * | 2016-07-12 | 2018-01-18 | EMULATE, Inc. | Compositions and methods of cell attachment |
USD812766S1 (en) * | 2016-07-12 | 2018-03-13 | EMULATE, Inc. | Microfluidic chip for use with a fluid perfusion module |
NL2017227B1 (en) * | 2016-07-25 | 2018-01-31 | Univ Delft Tech | Versatile 3D Stretchable Micro-Environment for Organ-on-Chip Devices Fabricated with Standard Silicon Technology |
GB201613187D0 (en) * | 2016-07-29 | 2016-09-14 | Univ Central Lancashire | Blood brain barrier model |
USD842493S1 (en) * | 2016-09-07 | 2019-03-05 | EMULATE, Inc. | Microfluidic chip without pressure features for use with a fluid perfusion module |
USD838864S1 (en) * | 2016-09-07 | 2019-01-22 | EMULATE, Inc. | Opaque microfluidic chip without pressure features for use with a fluid perfusion module |
USD816861S1 (en) * | 2016-09-07 | 2018-05-01 | EMULATE, Inc. | Transparent microfluidic chip without pressure features for use with a fluid perfusion module |
CN107955787B (zh) * | 2016-10-14 | 2021-10-15 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种基于微流控技术的仿生肠模型的构建方法 |
CN107955785B (zh) * | 2016-10-14 | 2021-10-15 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系及应用 |
US20180106784A1 (en) * | 2016-10-19 | 2018-04-19 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Microfluidics Aerosol-Evaluation Apparatus |
US10828638B2 (en) | 2016-12-02 | 2020-11-10 | EMULATE, Inc. | In vitro epithelial models comprising lamina propria-derived cells |
EP3954757A1 (en) | 2016-12-02 | 2022-02-16 | Emulate, Inc. | In vitro gastrointestinal model comprising lamina propria-derived cells |
CN108614013B (zh) * | 2016-12-12 | 2023-12-08 | 华邦电子股份有限公司 | 传感装置、哺乳内衣及其制造方法 |
EP3562591A4 (en) * | 2016-12-30 | 2020-08-19 | University of Central Florida Research Foundation, Inc. | PUMPLESS MICROFLUIDIC ORGAN-ON-A-CHIP SYSTEM WITH A FUNCTIONAL IMMUNE SYSTEM |
WO2018140647A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Cedars-Sinai Medical Center | In vitro induction of mammary-like differentiation from human pluripotent stem cells |
US11767513B2 (en) | 2017-03-14 | 2023-09-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Neuromuscular junction |
WO2018170156A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | President And Fellows Of Harvard College | Universal approach for decoupling sensitivity and dynamic range of a sensor |
WO2018176001A2 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods and compositions for production of fallopian tube epithelium |
US10767164B2 (en) | 2017-03-30 | 2020-09-08 | The Research Foundation For The State University Of New York | Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation |
US11904069B2 (en) * | 2017-04-04 | 2024-02-20 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Mg alloy mesh reinforced polymer/ECM hybrid scaffolds for critical-sized bone defect regeneration |
GB201705982D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Univ Strathclyde | Microfluid device |
CN106987524A (zh) * | 2017-04-14 | 2017-07-28 | 西安医学院 | 一种血脑屏障微环境体外模拟装置 |
WO2018201098A2 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Stc.Unm | Enzymatically active high-flux selectively gas-permeable membranes for enhanced oil recovery and carbon capture |
US11876295B2 (en) | 2017-05-02 | 2024-01-16 | Rogers Corporation | Electromagnetic reflector for use in a dielectric resonator antenna system |
US11283189B2 (en) | 2017-05-02 | 2022-03-22 | Rogers Corporation | Connected dielectric resonator antenna array and method of making the same |
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US10738327B2 (en) | 2017-08-28 | 2020-08-11 | Inscripta, Inc. | Electroporation cuvettes for automation |
CA3075534A1 (en) * | 2017-09-18 | 2019-05-16 | President And Fellows Of Harvard College | Human in vitro orthotopic and metastatic models of cancer |
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DE102017126629A1 (de) * | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Fachhochschule Südwestfalen | Einweg-Gehäuse mit Zellen und/oder Co-Kulturen zu In-situ-Testung |
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US20200406263A1 (en) * | 2017-12-21 | 2020-12-31 | Nanobiose | Microfluidic chip, microfluidic lab-on-chip, fabrication method of one such chip and analysis method |
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CN109868256A (zh) * | 2018-02-09 | 2019-06-11 | 百澳瑞派(天津)生物科技有限公司 | 一种肾器官芯片及肾器官药物检测模型 |
US11679546B2 (en) | 2018-02-09 | 2023-06-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Bioprinter and methods of manufacturing an organomimetic device |
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CN108342322A (zh) * | 2018-02-24 | 2018-07-31 | 宁夏医科大学总医院 | 建立原代人子宫内膜上皮细胞气液相培养模型的方法 |
US10435662B1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-08 | Inscripta, Inc. | Automated control of cell growth rates for induction and transformation |
CN108641931A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-10-12 | 浙江大学 | 一种数字化微阵列器官芯片及其应用 |
US10376889B1 (en) | 2018-04-13 | 2019-08-13 | Inscripta, Inc. | Automated cell processing instruments comprising reagent cartridges |
US10858761B2 (en) | 2018-04-24 | 2020-12-08 | Inscripta, Inc. | Nucleic acid-guided editing of exogenous polynucleotides in heterologous cells |
US11480560B2 (en) * | 2018-06-11 | 2022-10-25 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Delivery of aerosolized respiratory pathogens |
AU2019292919A1 (en) | 2018-06-30 | 2021-03-11 | Inscripta, Inc. | Instruments, modules, and methods for improved detection of edited sequences in live cells |
JP7158679B2 (ja) * | 2018-07-18 | 2022-10-24 | 株式会社島津製作所 | 細胞培養装置および細胞播種方法 |
US11167375B2 (en) | 2018-08-10 | 2021-11-09 | The Research Foundation For The State University Of New York | Additive manufacturing processes and additively manufactured products |
US10532324B1 (en) | 2018-08-14 | 2020-01-14 | Inscripta, Inc. | Instruments, modules, and methods for improved detection of edited sequences in live cells |
US11142740B2 (en) | 2018-08-14 | 2021-10-12 | Inscripta, Inc. | Detection of nuclease edited sequences in automated modules and instruments |
US20200080045A1 (en) * | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Inscripta, Inc. | Automated cell growth and/or concentration modules as stand-alone devices or for use in multi-module cell processing instrumentation |
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CN109266552A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-01-25 | 大连医科大学附属第医院 | 一种模拟组织微环境的微流控芯片及利用其诱导干细胞特异分化的方法 |
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KR102276744B1 (ko) * | 2018-12-24 | 2021-07-13 | 고려대학교 산학협력단 | 다양한 표면공정을 통한 3차원 신경세포체 형성 및 신경 돌기 생성이 가능한 구조체 제작 |
CN109554278A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-02 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 一种器官芯片及基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法 |
CN109576156A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-05 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 一种用于研究纳米粒子与细胞相互作用的芯片及其制备方法 |
WO2020154386A1 (en) * | 2019-01-22 | 2020-07-30 | EMULATE, Inc. | High-content imaging of microfluidic devices |
US11725190B2 (en) | 2019-02-22 | 2023-08-15 | EMULATE, Inc. | Microfluidic proximal tubule kidney-on-chip |
EP3936603A4 (en) * | 2019-03-28 | 2022-05-18 | FUJIFILM Corporation | MEASURING DEVICE, OPERATING PROGRAM FOR MEASURING DEVICE AND METHOD OF MEASURING |
CA3135597C (en) * | 2019-05-09 | 2023-10-24 | Janna Nawroth | Compositions and methods of using partial gel layers in a microfluidic device |
CN113825831A (zh) * | 2019-05-13 | 2021-12-21 | 纽索思创新有限公司 | 用于细胞培养的微流控装置和方法 |
CN110117540B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-09-13 | 山东钛铖医疗器械有限公司 | 一种细胞培养平台及其制作方法 |
EP3753490A1 (de) * | 2019-06-19 | 2020-12-23 | Axenoll Life Sciences AG | Membran zur transkutanen blutgasmessung |
US10907125B2 (en) | 2019-06-20 | 2021-02-02 | Inscripta, Inc. | Flow through electroporation modules and instrumentation |
EP3986909A4 (en) | 2019-06-21 | 2023-08-02 | Inscripta, Inc. | GENOME-WIDE RATIONAL DESIGNED MUTATIONS LEADING TO INCREASED LYSINE PRODUCTION IN E. COLI |
US10927385B2 (en) | 2019-06-25 | 2021-02-23 | Inscripta, Inc. | Increased nucleic-acid guided cell editing in yeast |
WO2021003222A1 (en) * | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Children's Hospital Medical Center | Pancreas-on-a-chip and uses thereof |
KR102313280B1 (ko) * | 2019-12-09 | 2021-10-14 | 조지아 테크 리서치 코오포레이션 | 미세공학 조직 장벽 시스템 |
CN111057649B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-02-07 | 复旦大学 | 一种微流控芯片及其制备方法与应用 |
AU2021213705A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-06-16 | Inscripta, Inc. | Electroporation modules and instrumentation |
US11482790B2 (en) | 2020-04-08 | 2022-10-25 | Rogers Corporation | Dielectric lens and electromagnetic device with same |
CN111545258A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-08-18 | 复旦大学 | 一种可提供压缩形变的微流控芯片及其制备方法与应用 |
US11787841B2 (en) | 2020-05-19 | 2023-10-17 | Inscripta, Inc. | Rationally-designed mutations to the thrA gene for enhanced lysine production in E. coli |
CN111575189B (zh) * | 2020-05-21 | 2024-01-02 | 上海理工大学 | 仿生肺部气液暴露的微流控芯片给药及细胞培养系统 |
CN111621466B (zh) * | 2020-06-09 | 2020-12-29 | 首都医科大学附属北京朝阳医院 | 一种肺动脉组织单细胞悬液的制备方法及应用 |
EP4174161A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-05-03 | Toyo Seikan Group Holdings, Ltd. | Biological tissue forming device and method for forming biological tissue |
EP3974516A1 (en) * | 2020-09-24 | 2022-03-30 | T.J. Smith and Nephew, Limited | Physiological simulation device |
WO2022072260A1 (en) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods relating to subcutaneous administration |
EP3998332A4 (en) * | 2020-09-30 | 2022-09-28 | Beijing Daxiang Biotech Co., Ltd | 3D MULTIORGAN COCULTURE CHIP |
CN112504946A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-03-16 | 北京邮电大学 | 一种单细胞细胞膜张力的高通量测量装置及方法 |
CN112553054A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-03-26 | 上海艾众生物科技有限公司 | 用于生物反应器的细胞分离设备 |
WO2022163827A1 (ja) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 富士フイルム株式会社 | 流路デバイス及びその製造方法 |
EP4294568A1 (en) * | 2021-02-19 | 2023-12-27 | The Regents of the University of California | Microfluidic device for the digestion of tissues into cellular suspensions |
CN117015598A (zh) * | 2021-03-08 | 2023-11-07 | 巴塞尔大学 | 用于模拟血迷路屏障的装置 |
DE102021203637A1 (de) | 2021-04-13 | 2022-10-13 | Robert Bosch Gesellschaft mit beschränkter Haftung | Eingabekammer zum Eingeben einer Probenentnahmevorrichtung in eine mikrofluidische Vorrichtung, mikrofluidische Vorrichtung, Verfahren zum Betreiben und Verfahren zum Herstellen einer mikrofluidischen Vorrichtung |
CN113293097B (zh) * | 2021-05-19 | 2023-03-21 | 法国介观生物技术有限公司 | 一种人工基底膜及包含其的细胞培养装置 |
WO2022260436A1 (ko) * | 2021-06-08 | 2022-12-15 | (주) 멥스젠 | 종양 스페로이드를 포함하는 미세유체칩 |
CN113462565A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-10-01 | 华东理工大学 | 一种皮肤芯片装置 |
WO2023034490A2 (en) * | 2021-09-02 | 2023-03-09 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | A hierarchically organized system for contemporaneous fractionation of multiple fractions |
JP2023047434A (ja) * | 2021-09-27 | 2023-04-06 | 東洋製罐グループホールディングス株式会社 | マイクロ流体デバイス、及びマイクロ流体デバイスの使用方法 |
CN114292751B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-04-25 | 中山大学 | 一种器官芯片及其应用 |
WO2023092325A1 (zh) * | 2021-11-24 | 2023-06-01 | 深圳先进技术研究院 | 用于培养单层细菌的装置及模具 |
JP7296046B1 (ja) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | 東洋製罐グループホールディングス株式会社 | 細胞培養膜、及び生体組織の製造方法 |
WO2023195509A1 (ja) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | 国立大学法人京都大学 | 血管内皮バリア破綻の阻害剤及びその使用 |
CN114648532B (zh) * | 2022-05-23 | 2022-08-23 | 河南银金达新材料股份有限公司 | 一种基于光学识别的聚酯膜力学性能检测装置 |
WO2023230462A2 (en) * | 2022-05-23 | 2023-11-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Apparatus, system, and method for forming a perturbable bone marrow model within a three-dimensional microphysiological system |
WO2023242189A1 (en) * | 2022-06-13 | 2023-12-21 | Eth Zurich | Collagen visualization on microfluidic device |
CN115350736B (zh) * | 2022-08-22 | 2023-09-19 | 华东理工大学 | 一种皮肤炎症因子的检测装置和检测方法 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002101897A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-09 | Univ Tokyo | 気液界面培養を利用した気体状物質の毒性を評価するための方法及び装置 |
JP2002538783A (ja) * | 1999-02-24 | 2002-11-19 | ノース・キャロライナ・ステイト・ユニヴァーシティ | 粘液分泌を変化させる方法および組成物 |
JP2008150382A (ja) * | 2001-03-20 | 2008-07-03 | Dana-Farber Cancer Inst Inc | 低酸素症を処置するための医薬および方法ならびにその医薬についてスクリーニングするための方法 |
US20090075282A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-03-19 | Vaxdesign Corporation | Artificial tissue constructs comprising alveolar cells and methods for using the same |
US20090234332A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc | Artificial microvascular device and methods for manufacturing and using the same |
WO2010009307A2 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Children's Medical Center Corporation | Organ mimic device with microchannels and methods of use and manufacturing thereof |
JP2010531642A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-09-30 | フラウンホファー−ゲゼルシャフト ツール フォエルドランク デル アンゲワンドテン フォルシャンク エー. ファウ. | 細胞外代謝系を使用して生物学的試験系に対する気体媒質の影響を分析する方法と、その方法を実行するための機器 |
US20100279277A1 (en) * | 2004-04-28 | 2010-11-04 | Vaxdesign Inc. | Methods of evaluating a test agent in a diseased cell model |
WO2012118799A2 (en) * | 2011-02-28 | 2012-09-07 | President And Fellows Of Harvard College | Cell culture system |
WO2013086502A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Organ chips and uses thereof |
WO2013148232A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Methods of prognosing, diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis |
Family Cites Families (144)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1301897A (fr) | 1961-07-10 | 1962-08-24 | Procédé de sélection d'émulsions destinées à la préparation de produits cosmétiques et dermatologiques | |
US3313290A (en) | 1963-08-14 | 1967-04-11 | Research Corp | Spectrofluorometer |
US3722504A (en) | 1969-12-23 | 1973-03-27 | P Sawyer | Method of screening substances for use in the treatment of circulatory system diseases |
US3941662A (en) | 1971-06-09 | 1976-03-02 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Apparatus for culturing cells |
US3948732A (en) | 1973-05-31 | 1976-04-06 | Instrumentation Laboratory, Inc. | Cell culture assembly |
DE2726313C3 (de) | 1977-06-10 | 1980-02-07 | Battelle-Institut E.V., 6000 Frankfurt | Verfahren zur in-vitro-Biosynthese von Hormonen, insbesondere von Insulin |
CH651587A5 (de) | 1980-11-18 | 1985-09-30 | Chemap Ag | Verfahren und vorrichtung zur submersen zuechtung von zellkulturen. |
US4436824A (en) | 1981-06-09 | 1984-03-13 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Leukocyte migration through antigen containing agaroses for immunocompetence testing |
US4629686A (en) | 1982-02-19 | 1986-12-16 | Endotronics, Inc. | Apparatus for delivering a controlled dosage of a chemical substance |
US4537860A (en) | 1982-12-08 | 1985-08-27 | Monsanto Company | Static cell culture maintenance system |
US4446229A (en) | 1982-12-30 | 1984-05-01 | Indech Robert B | Method of tissue growth |
US4734372A (en) | 1983-02-04 | 1988-03-29 | Brown University Research Foundation | Cell culturing methods and apparatus |
US4610878A (en) | 1983-06-16 | 1986-09-09 | Medical University Of South Carolina | Use of in vitro assay techniques to measure parameters related to clinical applications of transfer factor therapy |
NL8401221A (nl) | 1984-04-16 | 1985-11-18 | Innovi Nv | Analytische toepassing van fagocyt-cellijnen. |
US4650766A (en) | 1984-10-09 | 1987-03-17 | Endotronics, Inc. | Culturing apparatus |
US4720462A (en) | 1985-11-05 | 1988-01-19 | Robert Rosenson | Culture system for the culture of solid tissue masses and method of using the same |
US4673650A (en) | 1986-03-28 | 1987-06-16 | Damon Biotech, Inc. | Protein harvesting system |
US5160490A (en) | 1986-04-18 | 1992-11-03 | Marrow-Tech Incorporated | Three-dimensional cell and tissue culture apparatus |
US5316905A (en) | 1986-09-29 | 1994-05-31 | Suzuki Shokan Co., Ltd. | Culture medium supplying method and culture system |
US4835102A (en) | 1987-03-31 | 1989-05-30 | Eugene Bell | Tissue equivalent test systems |
US4839280A (en) | 1987-05-04 | 1989-06-13 | Banes Albert J | Apparatus for applying stress to cell cultures |
US5108926A (en) | 1987-09-08 | 1992-04-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Apparatus for the precise positioning of cells |
US4929542A (en) | 1987-10-30 | 1990-05-29 | Cornell Research Foundation, Inc. | In vitro screening test for mutagenicity and genotoxicity during spermatogenesis |
US5043260A (en) | 1987-11-02 | 1991-08-27 | Rhode Island Hospital | Perfusion device with hepatocytes |
US4851354A (en) | 1987-12-07 | 1989-07-25 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Apparatus for mechanically stimulating cells |
US4940853A (en) | 1988-07-22 | 1990-07-10 | Vandenburgh Herman H | Method for growing tissue specimens in vitro |
WO1990004645A1 (en) | 1988-10-21 | 1990-05-03 | Molecular Devices Corporation | Methods and apparatus for detecting the effect of cell affecting agents on living cells |
US5002890A (en) | 1988-11-29 | 1991-03-26 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Spiral vane bioreactor |
DE69118690T2 (de) | 1990-05-16 | 1997-01-09 | Baylor College Medicine | Eine permanente menschliche hepatogene zellinie und seine verwendung in der unterstützung der leberfunktion |
US5217899A (en) | 1990-08-24 | 1993-06-08 | The General Hospital Corporation | Cell stretching apparatus |
DE4116727C2 (de) | 1991-05-17 | 1995-09-07 | Uwe Dr Marx | Verfahren und Vorrichtung zur gleichzeitigen Kultivierung unterschiedlicher Säugerzellen |
US5197575A (en) | 1991-10-29 | 1993-03-30 | Mangum U Stancel | Small vehicle braking system |
US5612188A (en) | 1991-11-25 | 1997-03-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Automated, multicompartmental cell culture system |
GB9204128D0 (en) | 1992-02-26 | 1992-04-08 | Jessop Richard V | Improvements in or relating to a toy or educational device |
US5486335A (en) | 1992-05-01 | 1996-01-23 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Analysis based on flow restriction |
US5637469A (en) | 1992-05-01 | 1997-06-10 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and apparatus for the detection of an analyte utilizing mesoscale flow systems |
US5498392A (en) | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale polynucleotide amplification device and method |
US5726026A (en) | 1992-05-01 | 1998-03-10 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes |
US5587128A (en) | 1992-05-01 | 1996-12-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale polynucleotide amplification devices |
US5744366A (en) | 1992-05-01 | 1998-04-28 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale devices and methods for analysis of motile cells |
US5900160A (en) | 1993-10-04 | 1999-05-04 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of etching articles via microcontact printing |
US5695996A (en) | 1994-09-23 | 1997-12-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Artificial organ culture system |
US7008634B2 (en) | 1995-03-03 | 2006-03-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell growth substrates with tethered cell growth effector molecules |
US5820769A (en) | 1995-05-24 | 1998-10-13 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for making magnetic storage having discrete elements with quantized magnetic moments |
US6054277A (en) | 1996-05-08 | 2000-04-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Integrated microchip genetic testing system |
US6133030A (en) | 1997-05-14 | 2000-10-17 | The General Hospital Corporation | Co-cultivation of cells in a micropatterned configuration |
US6576019B1 (en) | 1997-10-31 | 2003-06-10 | Children's Medical Center Corporation | Bladder reconstruction |
US6048723A (en) | 1997-12-02 | 2000-04-11 | Flexcell International Corporation | Flexible bottom culture plate for applying mechanical load to cell cultures |
ATE227338T1 (de) | 1998-03-18 | 2002-11-15 | Massachusetts Inst Technology | Vaskularisierte perfundierte anordnungen für mikrogewebe und mikroorgane |
US6472202B1 (en) | 1998-05-08 | 2002-10-29 | Flexcell International Corporation | Loading station assembly and method for tissue engineering |
AT407047B (de) | 1998-08-03 | 2000-11-27 | Pfaller Walter Dr | Zellkulturvorrichtung |
US6586235B1 (en) | 1998-12-04 | 2003-07-01 | Flexcell International Corporation | Apparatus for growing cells in culture under shear stress and/or strain |
US6645759B2 (en) | 1998-12-04 | 2003-11-11 | Flexcell International Corporation | Apparatus for growing cells in culture under shear stress and/or strain |
US7759113B2 (en) | 1999-04-30 | 2010-07-20 | The General Hospital Corporation | Fabrication of tissue lamina using microfabricated two-dimensional molds |
US6562616B1 (en) | 1999-06-21 | 2003-05-13 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for cell culturing and organ assist systems |
US6530370B1 (en) | 1999-09-16 | 2003-03-11 | Instrumentation Corp. | Nebulizer apparatus |
CN1444646A (zh) | 2000-02-23 | 2003-09-24 | 齐翁米克斯股份有限公司 | 具有凸起的样品表面的芯片 |
EP1336097A4 (en) | 2000-10-13 | 2006-02-01 | Fluidigm Corp | SAMPLE INJECTION SYSTEM USING A MICROFLUIDIC DEVICE, FOR ANALYSIS DEVICES |
US6653124B1 (en) | 2000-11-10 | 2003-11-25 | Cytoplex Biosciences Inc. | Array-based microenvironment for cell culturing, cell monitoring and drug-target validation |
ATE384780T1 (de) | 2000-12-08 | 2008-02-15 | Flexcell Internat Corp | Verfahren und vorrichtung zur zuchtung und mechanischen konditionierung von zellkulturen |
US6546927B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-04-15 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration |
US7314718B1 (en) | 2001-04-03 | 2008-01-01 | Bioarray Solutions Ltd. | Method and apparatus for maintaining multiple planar fluid flows |
US20040132166A1 (en) | 2001-04-10 | 2004-07-08 | Bioprocessors Corp. | Determination and/or control of reactor environmental conditions |
US20070037277A1 (en) | 2001-04-25 | 2007-02-15 | Michael Shuler | Pharmacokinetic-based culture system with biological barriers |
US20070048727A1 (en) | 2001-04-25 | 2007-03-01 | Michael Shuler | Biliary barrier |
CA2445458C (en) | 2001-04-25 | 2016-12-13 | Cornell Research Foundation, Inc. | Devices and methods for pharmacokinetic-based cell culture system |
WO2002092778A2 (en) | 2001-05-17 | 2002-11-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Device and method for three-dimensional spatial localization and functional interconnection of different types of cells |
JP2005501011A (ja) | 2001-06-08 | 2005-01-13 | ユタ ベンチャー ザ セカンド リミテッド パートナーシップ | 組織特異的内皮膜タンパク質 |
WO2003008102A1 (en) | 2001-07-18 | 2003-01-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Microfluidic gravity pump with constant flow rate |
US6630801B2 (en) | 2001-10-22 | 2003-10-07 | Lümileds USA | Method and apparatus for sensing the color point of an RGB LED white luminary using photodiodes |
AU2002343749B2 (en) | 2001-11-16 | 2007-07-12 | Children's Medical Center Corporation | Creation of tissue engineered female reproductive organs |
US6921253B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-07-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Dual chamber micropump having checkvalves |
WO2003061585A2 (en) | 2002-01-22 | 2003-07-31 | The Penn State Research Foundation | Drug candidate screening systems based on micropatterned hydrogels and microfluidic systems |
WO2004006840A2 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | The Regents Of The University Of California | Three dimensional cell patterned bioploymer scaffolds and method of making the same |
US8129179B2 (en) | 2002-08-27 | 2012-03-06 | Vanderbilt University | Bioreactors with an array of chambers and a common feed line |
US7790443B2 (en) | 2002-08-27 | 2010-09-07 | Vanderbilt University | Bioreactors with substance injection capacity |
AU2003275140A1 (en) | 2002-09-23 | 2004-04-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Theree-dimensional construct for the design and fabrication of physiological fluidic networks |
DE602004022508D1 (de) | 2003-01-16 | 2009-09-24 | Gen Hospital Corp | Verwendung von dreidimensionalen, mikrogefertigten, mittels gewebetechnologie hergestellten systemen für pharmakologische anwendungen |
WO2004084950A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Case Western Reserve University | Cell targeting methods and compositions |
US20060270023A1 (en) | 2003-04-18 | 2006-11-30 | Carnege Mellon University | Three-dimentioal, flexible cell growth substrate and related methods |
US7960166B2 (en) | 2003-05-21 | 2011-06-14 | The General Hospital Corporation | Microfabricated compositions and processes for engineering tissues containing multiple cell types |
US20050032205A1 (en) | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Smith Sidney T. | In vitro cell culture employing a fibrin network in a flexible gas permeable container |
US20050266393A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-12-01 | Baxter Gregory T | Circulating flow device for assays of cell cultures, cellular components and cell products |
EP1548031A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-06-29 | Dubai Genetics FZ-LLC | Nature-identical erythropoietin |
PT1773978E (pt) | 2004-05-19 | 2014-05-29 | Massachusetts Inst Technology | Modelo de doença com células/tecidos tri-dimensionais perfundidos |
US20050273995A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-15 | University Technologies International Inc. | Microfluidic device with electrode structures |
EP1793865A4 (en) | 2004-08-05 | 2009-05-13 | Baylor Res Inst | GENETIC OR DRUG DELIVERY SYSTEM |
US20070243627A1 (en) | 2004-09-30 | 2007-10-18 | Shuichi Takayama | Computerized control method and system for microfluidics and computer program product for use therein |
US20080233607A1 (en) | 2004-11-11 | 2008-09-25 | Hanry Yu | Cell Culture Device |
EA012656B1 (ru) | 2005-05-25 | 2009-12-30 | Аэроджен, Инк. | Вибрационные системы и их применение |
US9637715B2 (en) | 2005-07-07 | 2017-05-02 | Emd Millipore Corporation | Cell culture and invasion assay method and system |
US9388374B2 (en) | 2005-07-07 | 2016-07-12 | Emd Millipore Corporation | Microfluidic cell culture systems |
US8257964B2 (en) | 2006-01-04 | 2012-09-04 | Cell ASIC | Microwell cell-culture device and fabrication method |
US7745209B2 (en) | 2005-07-26 | 2010-06-29 | Corning Incorporated | Multilayered cell culture apparatus |
US7790028B1 (en) | 2005-09-28 | 2010-09-07 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Systems, methods, and devices relating to a cellularized nephron unit |
WO2007044642A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | President And Fellows Of Harvard College And Children's Medical Center Corporation | Device and method for combined microfluidic-micromagnetic separation of material in continuous flow |
US20070090166A1 (en) | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Shuichi Takayama | Microfluidic cell culture device |
WO2007056355A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Athena Capital Partners, Llc | Devices and methods for culturing, preserving, transporting, storing, reconstituting and assaying cellular materials |
US7964078B2 (en) | 2005-11-07 | 2011-06-21 | The Regents Of The University Of California | Microfluidic device for cell and particle separation |
US7802569B2 (en) | 2005-12-22 | 2010-09-28 | Kaer Biotherapeutics Corporation | Aerosol processing and inhalation method and system for high dose rate aerosol drug delivery |
US7976795B2 (en) | 2006-01-19 | 2011-07-12 | Rheonix, Inc. | Microfluidic systems |
KR20070077320A (ko) | 2006-01-23 | 2007-07-26 | 삼성전자주식회사 | 세포 배양을 실시간으로 모니터링 가능한 세포 배양 칩 및그를 이용한 세포 배양 모니터링 방법 |
US7622298B2 (en) | 2006-03-24 | 2009-11-24 | Norits, Inc. | Method for creating perfusable microvessel systems |
US9023642B2 (en) | 2006-07-07 | 2015-05-05 | The University Of Houston System | Method and apparatus for a miniature bioreactor system for long-term cell culture |
JP2008053767A (ja) * | 2006-08-22 | 2008-03-06 | Hitachi Global Storage Technologies Netherlands Bv | データ記録装置およびデータ管理方法 |
US20080064088A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Michael Shuler | Devices and methods for pharmacokinetic-based cell culture system |
FR2905690B1 (fr) | 2006-09-12 | 2008-10-17 | Saint Gobain | Procede de fabrication d'un dispositif microfluidique. |
EP2069068A2 (en) | 2006-09-28 | 2009-06-17 | The University of Washington | 3d micro-scale engineered tissue model systems |
US9403126B2 (en) | 2007-01-10 | 2016-08-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Ultrafiltration membrane, device, bioartificial organ, and related methods |
US8343740B2 (en) | 2007-03-29 | 2013-01-01 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Micro-organ device |
US8292083B2 (en) | 2007-04-19 | 2012-10-23 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Method and apparatus for separating particles, cells, molecules and particulates |
US20080318334A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Robotti Karla M | Microfluidic devices comprising fluid flow paths having a monolithic chromatographic material |
KR20090030084A (ko) | 2007-09-19 | 2009-03-24 | 삼성전자주식회사 | 미세유동장치 |
US20100041128A1 (en) | 2008-01-08 | 2010-02-18 | Medtrain Technologies, Llc | Microfluidic Device for Application of Shear Stress and Tensile Strain |
CN101939644B (zh) | 2008-01-10 | 2014-06-11 | 休雷尔公司 | 免疫系统模拟装置和方法 |
WO2009102751A2 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | The General Hospital Corporation | System and method for in vitro blood vessel modeling |
KR100952056B1 (ko) | 2008-02-29 | 2010-04-07 | 아주대학교산학협력단 | 기계적 자극에 대한 줄기세포 분화의 최적의 조건을 검출할수 있는 셀-칩 및 이의 자동 제어 시스템 |
DE102008018170B4 (de) | 2008-04-03 | 2010-05-12 | NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen | Mikrofluidisches System und Verfahren zum Aufbau und zur anschließenden Kultivierung sowie nachfolgender Untersuchung von komplexen Zellanordnungen |
CA2727003C (en) | 2008-06-04 | 2018-09-18 | Uwe Marx | Organ-on-a-chip-device |
WO2009152618A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Device for investigation of a flow conduit |
WO2010024779A1 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Agency For Science, Technology And Research | Microfluidic continuous flow device for culturing biological material |
US20110183312A1 (en) | 2008-08-29 | 2011-07-28 | Peking University | Microfluidic chip for accurately controllable cell culture |
WO2010101708A2 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | University Of Maine System Board Of Trustees | Microfluidic device and related methods |
US20100294986A1 (en) | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Supercritical fluid facilitated particle formation in microfluidic systems |
US9180263B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-11-10 | Microdose Therapeutx, Inc. | Laboratory animal pulmonary dosing device |
WO2011014674A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Cornell University | Microfluidic device for pharmacokinetic-pharmacodynamic study of drugs and uses thereof |
US20120088693A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-04-12 | Moo-Yeal Lee | Microarray cell chip |
WO2012154834A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Aerosol delivery to a microfluidic device |
US20140199764A1 (en) | 2011-05-09 | 2014-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Microfluidic module and uses thereof |
AU2012262139B2 (en) | 2011-06-02 | 2017-02-23 | Children's Medical Center Corporation | Methods and uses for ex vivo tissue culture systems |
JP6041872B2 (ja) | 2011-06-15 | 2016-12-14 | ザ チャールズ スターク ドレイパー ラボラトリー インク | バイオ人工腎臓 |
CN103764813A (zh) | 2011-06-15 | 2014-04-30 | 查尔斯斯塔克布料实验室公司 | 用于在仿生环境中培养细胞的装置和方法 |
EP2788119A1 (en) | 2011-12-05 | 2014-10-15 | Research Triangle Institute | Human conducting airway model comprising multiple fluidic pathways |
WO2013086486A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Integrated human organ-on-chip microphysiological systems |
EP2820117A1 (en) | 2012-03-02 | 2015-01-07 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Porous structure with independently controlled surface patterns |
WO2013155513A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | President And Fellows Of Harvard College | Devices and methods for in vitro aerosol delivery |
US9081003B2 (en) | 2012-05-03 | 2015-07-14 | Purdue Research Foundation | Systems and methods for testing drugs and drug delivery systems |
WO2014039514A2 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | President And Fellows Of Harvard College | Removing bubbles in microfluidic systems |
WO2014133624A2 (en) | 2012-12-10 | 2014-09-04 | President And Fellows Of Harvard College | Membrane-based fluid-flow control devices |
WO2014210364A2 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | President And Fellows Of Harvard College | Interconnect adaptor |
WO2015006751A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for cell culture device interconnection and fluidic device interconnection |
EP3024582A4 (en) | 2013-07-22 | 2017-03-08 | President and Fellows of Harvard College | Microfluidic cartridge assembly |
JP2017504320A (ja) * | 2013-12-20 | 2017-02-09 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 低剪断マイクロ流体デバイスならびにその使用および製造の方法 |
WO2015138032A2 (en) | 2013-12-20 | 2015-09-17 | President And Fellows Of Harvard College | Organomimetic devices and methods of use and manufacturing thereof |
-
2014
- 2014-12-19 JP JP2016541636A patent/JP2017504320A/ja active Pending
- 2014-12-19 US US15/105,962 patent/US11119093B2/en active Active
- 2014-12-19 AU AU2014386209A patent/AU2014386209B2/en active Active
- 2014-12-19 CA CA2934662A patent/CA2934662C/en active Active
- 2014-12-19 CN CN201480075995.6A patent/CN106459898A/zh active Pending
- 2014-12-19 WO PCT/US2014/071611 patent/WO2015138034A2/en active Application Filing
- 2014-12-19 EP EP14885765.9A patent/EP3083940A4/en active Pending
- 2014-12-19 GB GB1612578.3A patent/GB2538012A/en not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-11-28 JP JP2019214962A patent/JP2020058358A/ja active Pending
-
2020
- 2020-09-11 US US17/019,102 patent/US11940441B2/en active Active
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002538783A (ja) * | 1999-02-24 | 2002-11-19 | ノース・キャロライナ・ステイト・ユニヴァーシティ | 粘液分泌を変化させる方法および組成物 |
JP2002101897A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-09 | Univ Tokyo | 気液界面培養を利用した気体状物質の毒性を評価するための方法及び装置 |
JP2008150382A (ja) * | 2001-03-20 | 2008-07-03 | Dana-Farber Cancer Inst Inc | 低酸素症を処置するための医薬および方法ならびにその医薬についてスクリーニングするための方法 |
US20100279277A1 (en) * | 2004-04-28 | 2010-11-04 | Vaxdesign Inc. | Methods of evaluating a test agent in a diseased cell model |
JP2010531642A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-09-30 | フラウンホファー−ゲゼルシャフト ツール フォエルドランク デル アンゲワンドテン フォルシャンク エー. ファウ. | 細胞外代謝系を使用して生物学的試験系に対する気体媒質の影響を分析する方法と、その方法を実行するための機器 |
US20090075282A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-03-19 | Vaxdesign Corporation | Artificial tissue constructs comprising alveolar cells and methods for using the same |
US20090234332A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc | Artificial microvascular device and methods for manufacturing and using the same |
WO2010009307A2 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Children's Medical Center Corporation | Organ mimic device with microchannels and methods of use and manufacturing thereof |
US20110250585A1 (en) * | 2008-07-16 | 2011-10-13 | Children's Medical Center Corporation | Organ mimic device with microchannels and methods of use and manufacturing thereof |
JP2011528232A (ja) * | 2008-07-16 | 2011-11-17 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | マイクロチャネルを有する臓器模倣装置ならびにその使用および製造方法 |
WO2012118799A2 (en) * | 2011-02-28 | 2012-09-07 | President And Fellows Of Harvard College | Cell culture system |
WO2013086502A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Organ chips and uses thereof |
WO2013148232A1 (en) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Methods of prognosing, diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"A Human Disease Model of Drug Toxicity Induced Pulmonary Edema in a Lung-on-a-Chip Microdevice", SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, vol. 4 (159), JPN6018042743, 2012, pages 61 - 68, ISSN: 0004360272 * |
"Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip", SCIENCE, vol. 328 (5986), JPN6018042740, 2010, pages 1662 - 1668, ISSN: 0004360271 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11940441B2 (en) | 2024-03-26 |
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CN106459898A (zh) | 2017-02-22 |
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GB2538012A (en) | 2016-11-02 |
CA2934662A1 (en) | 2015-09-17 |
AU2014386209A1 (en) | 2016-07-21 |
WO2015138034A2 (en) | 2015-09-17 |
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