CN107955785B - 一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系及应用，属于微流控技术领域。所述芯片由上层芯片、多孔滤膜、下层芯片组成；该体系体系其构建方法如下：(1)芯片预处理；(2)细胞的接种与培养(3)给药方法(4)药物评价；给药方法采用控制泵分别操控肠芯片上层与下层流体；上层芯片采用前行、后行交替的流体形式，在器官芯片的微通道内形成一种蠕动流，通过流体控制给药时间与次数，模拟了人多次服药的吸收过程。下层芯片采用直行流体形式，模拟药物的排泄过程。在下层芯片的药时曲线可以模拟出人实际的药代动力学特征。该方法效果可控，对于实现体外仿真环境的器官芯片的构建，进行药物评价的应用等具有重要意义。

Description

一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系及应用
技术领域
本发明涉及微流控技术在器官芯片的应用领域，具体涉及一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系及应用。
背景技术
动物实验在现代医学与生物学中占据了极为重要的位置，但是经费以及动物伦理也成了难以回避的问题。结合微流控技术与生物科学技术，创造出了一种“器官芯片”，能够用微芯片复制人体器官的功能，使医学实验变得更为简便。
微流控芯片实验室又称芯片实验室或微流控芯片，指的是把生物和化学等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测、细胞培养、分选、裂解等基本操作单元集成或基本集成到一块几平方厘米(甚至更小)的芯片上，由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，用以取代常规化学或生物实验室的各种功能的一种技术。微流控芯片技术作为一门迅速发展起来的科学技术，已经在生物医学领域展现了其独特的优势，更因其同细胞尺寸匹配、环境同生理环境相近、在时间和空间维度上能够提供更为精确的操控，易于通过灵活设计实现多种细胞功能研究等特点而成为新一代生物仿生和细胞研究的重要平台。微流控芯片的结构特征在于各种复杂的微通道网络。微流控系统需要通过在这些微通道网络中对微流体的操作来实现各种功能，比如试剂的引入、混合、分离等。因此，微流控系统中的流体驱动技术是实现微流控芯片功能的关键技术。微流控系统采用各种类型的微泵来驱动流体，实际应用中对于微泵的基本要求是：能提供连续稳定的流量、结构简单、需要的辅助部件少、操作简便、制作和运行成本低。
当前很多在体外具有良好活性的药物，均因药动学参数不佳或者不良反应太大而被淘汰。药代动力学是观察药物在体内过程的一个重要的研究，是进行药物临床试验所必须进行的药学参数。能够在体外模拟药物的药代动力学特征药物的研发具有重要的意义。对于该指标的测定，主要是通过动物实验或者临床试验获得。对于这种传统的研究方法，可能导致该药物前期的合成、动物试验以及在人体上的试验所付出的时间及金钱的浪费因此，在新药设计和开发的早期对药物药代动力学特征的模拟可望有效加速此类药物的研发。
人服用药物之后，实际的血药浓度是不断变化的，多次给药也是为了将血药浓度动态维持在理想的区间内。目前体外的给药方法基本都是持续给药，这并不符合实际，并且评价得到的结果不能反映真实情况，这种误导可能为药物研发后期带来很大的失败隐患。
目前，应用微流控技术模拟药代动力学特征的给药方法应用于药物评价的相关研究分析还比较罕见，这种研究对体外实验是极大的补充，必将带来重大的变革，在生物学研究及医药研发中具有极大的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系及应用，这种方法进行药物评价，更符合人的实际情况，增加了流体的功能，可应用于器官芯片的构建，药物评价的应用等研究。
一种肠芯片，所述芯片由上层芯片、多孔滤膜、下层芯片组成；上层芯片由上层芯片通道上层芯片通道入口组成，上层芯片通道的一端有第一上层芯片通道入口和第二上层芯片通道入口，下层芯片由S形下层芯片通道、下层芯片通道入口连接而成，上层芯片通道通过多孔滤膜下连下层芯片通道；
所述上层芯片通道与下层芯片通道空间位置重合连接。
本发明提供了一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系，方法过程如下：
(1)芯片预处理
设计制作芯片，使用胶原处理细胞培养通道；
(2)细胞的接种与培养
肠细胞调整至1~5×106 cells/mL的细胞悬液，加入上层芯片主通道，细胞贴附于多孔滤膜界面生长，将芯片平移放入37℃培养箱中继续培养、12h 后应用微流体驱动方法进行持续灌流。给药前1天，靶细胞调整至1~5×106 cells/mL的细胞悬液，加入下层芯片通道，细胞贴附于底面生长，将芯片平移放入37℃培养箱中继续培养12小时后进行给药。
(3) 给药方法
给药时，于第一上层芯片入口含药培养基进行给药灌流，第二上层芯片入口正常培养基持续灌流，下层芯片通道入口正常培养基持续灌流。停药时，第一上层芯片入口含药培养基停止灌流，第二上层芯片通道入口正常培养基持续灌流，下层芯片通道入口正常培养基持续灌流。
给药时间为2小时；一天一次给药，停药时间为22小时；一天两次给药时，停药时间为10小时；一天三次给药时，停药时间为6小时；
连续给药时；给药-停药-给药-停药循环进行。
（4）药物评价
检测药物浓度，绘制药物药时曲线。首次给药48小时后，检测靶细胞细胞活力
步骤（3）给药方法中：使用的控制泵能够使用程序进行参数的调节。
步骤（3）给药方法中：上层芯片操控流体的运动形式为，驱动流体前行与后行交替向前的形式。
步骤（3）给药方法中：下层芯片操控流体的运动形式为，可控的直线流形式。下层芯片所述流体的速度可以根据药物的半衰期调整，流速v（μL/ h）= 0.5*下层芯片通道体积V（μL）/ 药物半衰期时间t（h）。
步骤（3）给药方法中：药代动力学特征为下层芯片的药时曲线模拟了人实际用药的曲线特性，呈吸收-排泄的正态分布曲线。
本发明提供了一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的应用，可采用上述体系，对药物毒性进行评价 ，具体过程如下：
（1）期间每隔2小时收集下层芯片通道培养液，检测药物浓度，绘制药物药时曲线；
（2）使用CCK-8试剂盒进行细胞活性的检测，CCK-8试剂：细胞培养基的体积比=1:9，混合均匀成检测工作液，加入下层芯片通道，置培养箱中3小时后，转入96孔板中，酶标仪测定450nm处吸光度，用于对细胞活力进行定量，作为药物毒性的指标之一;
（3）免疫荧光，常规免疫染色操作，荧光显微镜观察拍照，进行Live/Dead 染色，观察死活细胞数。
本发明提供了一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系及应用，应用这种方法可以在体外构建一种符合药物体内过程的药代动力学特征，应用这种方法进行的药物评价更符合人的实际情况，测得的评价结果也更有实际指导意义，颠覆了传统体外单一不符合实际的给药方法，在体外药物评价中具有极大的应用前景。
附图说明
图1 本发明使用肠芯片示意图；a上层芯片通道结构示意图；b下层芯片通道结构示意图；c肠芯片整体俯视示意图；d肠芯片横截面示意图。
其中：1上层芯片通道，2多孔滤膜，3肠细胞，4下层芯片通道，5第一上层芯片通道入口，6第二上层芯片通道入口，7下层芯片通道入口。
图2 应用氟尿嘧啶的药时曲线。
图3 氟尿嘧啶对细胞的作用；a氟尿嘧啶对肺癌细胞A549的作用，b氟尿嘧啶对肺正常细胞HAD的作用。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
设计制作芯片如图1所示，所述芯片由上层芯片、多孔滤膜、下层芯片组成；上层芯片由上层芯片通道1上层芯片通道入口组成，上层芯片通道1的一端有上层芯片通道入口5和上层芯片通道入口6，下层芯片由S形下层芯片通道4、下层芯片通道入口7连接而成，上层芯片通道1通过多孔滤膜2下连下层芯片通道4；
所述上层芯片的通道1与下层芯片通道4空间位置重合连接。
胶原处理芯片通道；肠细胞调整至1~5×106 cells/mL的细胞悬液，加入上层芯片通道，细胞贴附于多孔滤膜界面生长，将芯片平移放入37℃培养箱中继续培养、12h 后应用微流体驱动方法于入口（2）进行持续灌流。设定控制泵参数为前行9s，后行3s交替循环前行，流速为1μL /min，实际效果为0.5μL /min，灌流培养。4天时，肺癌A549细胞及肺正常细胞细胞HAD调整至1~5×106 cells/mL的细胞悬液，分别加入下层芯片通道，5天后开始进行实验。
空白组，0小时始，第二上层芯片通道入口持续灌流不变，下层芯片入口3持续灌流1μL /h维持不变，共进行48小时。对照组，0小时始，上层芯片通道入口2持续灌流不变，上层芯片通道入口1持续给药灌流，20 μg/ mL氟尿嘧啶(5-FU)的细胞培养基，下层芯片入口3持续灌流1μL /h维持不变，共进行48小时。模拟药代动力学特征作为PK组，0小时始，于上层芯片通道入口1进行给药灌流，20 μg/ mL氟尿嘧啶(5-FU)的细胞培养基，给药灌流2小时后停止，上层芯片通道入口2持续灌流不含药的细胞培养基，下层芯片入口3持续灌流1μL /h维持不变。每隔12小时，重复一次，连续给药4次。共进行48小时。期间每隔1小时收集下层芯片通道培养液，使用液相质谱仪进行检测5-FU浓度，绘制药时曲线，如图2所示，药时曲线具有吸收-排泄的药时变化，明显的模拟了氟尿嘧啶的药代动力学特征，且模拟了人的多次给药过程。
使用CCK-8试剂盒进行细胞活性的检测，CCK-8试剂：细胞培养基的体积比=1:9，混合均匀成检测工作液，加入下层芯片通道，置培养箱中3小时后，转入96孔板中，酶标仪测定450nm处吸光度，用于对细胞活力进行定量，作为药物毒性的指标之一，如图3b，d所示。免疫荧光，常规免疫染色操作，荧光显微镜观察拍照，进行Live/Dead 染色，观察死活细胞数，如图3a，c所示。可以观察到，同样剂量氟尿嘧啶的应用，由于不同的给药方法，对细胞的作用具有显著的差异，与对照组相比氟尿嘧啶模拟药代动力学特征组对肺癌细胞A549细胞毒性明显较低，对正常细胞HAD细胞毒性也明显降低。这种毒性的降低是由于药时曲线的变化导致的，更能与体内药物的实际过程相比较，获得数据更有指导意义。

Claims (9)

1.一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系，其特征在于：在微流控芯片上通过操控流体模拟药物吸收和排泄过程，所述芯片由上层芯片、多孔滤膜、下层芯片组成；上层芯片由上层芯片通道（1）上层芯片通道入口组成，上层芯片通道（1）的一端有第一上层芯片通道入口（5）和第二上层芯片通道入口（6），下层芯片由S形下层芯片通道（4）、下层芯片通道入口（7）连接而成，上层芯片通道（1）通过多孔滤膜（2）下连下层芯片通道（4）；
所述上层芯片通道（1）与下层芯片通道（4）空间位置重合连接；
上层芯片操控流体的运动形式为，驱动流体前行与后行交替向前的形式；
下层芯片操控流体的运动形式为，可控的直线流形式；下层芯片所述流体的速度根据药物的半衰期调整，流速v（μL/ h）= 0.5*下层芯片通道体积V（μL）/ 药物半衰期时间t（h）；
所述基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的构建方法具体如下：
(1)芯片预处理
设计制作芯片，使用胶原处理细胞培养通道；
(2)细胞的接种与培养
肠细胞调整至1~5×106 cells/mL的细胞悬液，加入上层芯片主通道，细胞贴附于多孔滤膜界面生长，将芯片平移放入37℃培养箱中继续培养、12h 后应用微流体驱动方法进行持续灌流；给药前1天，靶细胞调整至1~5×106 cells/mL的细胞悬液，加入下层芯片通道，细胞贴附于底面生长，将芯片平移放入37℃培养箱中继续培养12小时后进行给药；
(3) 给药方法
在给药时间里，于肠芯片的第一上层芯片通道入口（5）含药培养基进行给药灌流，第二上层芯片通道入口（6）正常培养基持续灌流，下层芯片通道入口（7）正常培养基持续灌流；在停药时间里，第一上层芯片通道入口（5）含药培养基停止灌流，第二上层芯片通道入口（6）正常培养基持续灌流，下层芯片通道入口（7）正常培养基持续灌流；
（4）药物评价
检测药物浓度，绘制药物药时曲线；首次给药48小时后，检测靶细胞细胞活力。
2.一种如权利要求1所述基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的构建方法，其特征在于该体系构建方法如下：
(1)芯片预处理
设计制作芯片，使用胶原处理细胞培养通道；
(2)细胞的接种与培养
肠细胞调整至1~5×106 cells/mL的细胞悬液，加入上层芯片主通道，细胞贴附于多孔滤膜界面生长，将芯片平移放入37℃培养箱中继续培养、12h 后应用微流体驱动方法进行持续灌流；给药前1天，靶细胞调整至1~5×106 cells/mL的细胞悬液，加入下层芯片通道，细胞贴附于底面生长，将芯片平移放入37℃培养箱中继续培养12小时后进行给药；
(3) 给药方法
在给药时间里，于肠芯片的第一上层芯片通道入口（5）含药培养基进行给药灌流，第二上层芯片通道入口（6）正常培养基持续灌流，下层芯片通道入口（7）正常培养基持续灌流；在停药时间里，第一上层芯片通道入口（5）含药培养基停止灌流，第二上层芯片通道入口（6）正常培养基持续灌流，下层芯片通道入口（7）正常培养基持续灌流；
（4）药物评价
检测药物浓度，绘制药物药时曲线；首次给药48小时后，检测靶细胞细胞活力。
3.如权利要求2 所述的一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的构建方法，其特征在于步骤（3）给药方法中：药代动力学特征为下层芯片的药时曲线模拟了人实际用药的曲线特性，呈吸收-排泄的正态分布曲线。
4.如权利要求2 所述的一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的构建方法，其特征在于：步骤（3）给药方法中：应用控制泵操控流体方式进行给药操作。
5.如权利要求2所述的一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的构建方法，其特征在于：步骤（3）给药方法中：给药时间与停药时间具体为：
一次给药时间为2小时：一天一次给药的情况，停药时间为22小时；一天两次给药的情况，停药时间为10小时；一天三次给药的情况，停药时间为6小时；连续给药时，按照给药-停药-给药-停药的次序循环进行。
6.如权利要求4所述的一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的构建方法，其特征在于步骤（3）给药方法中：所述控制泵能够使用程序进行参数的调节。
7.如权利要求2 所述的基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的构建方法，其特征在于步骤（3）给药方法中：上层芯片所述操控流体的运动形式为，驱动流体前行与后行交替向前的形式。
8.如权利要求2所述的一种基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的构建方法，其特征在于步骤（3）给药方法中：下层芯片所述操控流体的运动形式为，可控的直线流形式；下层芯片所述流体的速度根据药物的半衰期调整，流速v（μL/ h）= 0.5*下层芯片通道体积V（μL）/ 药物半衰期时间t（h）。
9.一种如权利要求1所述基于肠芯片的体外模拟药代动力学特征的体系的应用，其特征在于：在肠芯片上应用模拟药物药代动力学特征的体系进行药物评价；具体过程如下：
（1）期间每隔2小时收集下层芯片通道培养液，检测药物浓度，绘制药物药时曲线；
(2)使用CCK-8试剂盒进行细胞活性的检测，CCK-8试剂：细胞培养基的体积比=1:9，混合均匀成检测工作液，加入下层芯片通道，置培养箱中3小时后，转入96孔板中，酶标仪测定450nm处吸光度，用于对细胞活力进行定量，作为药物毒性的指标之一;
(3)免疫荧光，常规免疫染色操作，荧光显微镜观察拍照，进行Live/Dead 染色，观察死活细胞数。
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