CN109554278A - 一种器官芯片及基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法 - Google Patents

一种器官芯片及基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种器官芯片及基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法，该芯片由四层构成，从上到下分别是最上层PDMS，第二层亲水处理的PET膜，第三层PDMS，第四层玻璃片粘合封接而成，包括细胞外基质入口通道，纳米颗粒入口通道，废液出口通道，送气通道，肺上皮细胞培养室，抽气室，抽气通道；该芯片上接种肺上皮细胞，培养一定时间使肺上皮细胞产生的肺表面活性剂层，在肺上皮细胞培养室中加入纳米颗粒，建立体外纳米颗粒与肺表面活性剂相互作用评价模型。基于该芯片的纳米颗粒与肺表面活性剂相互作用的评价模型不仅可以模拟纳米颗粒对肺表面活性剂层的影响，对该层进行实时监测，还可以用作评价药物对肺上皮细胞的损伤。

Description

一种器官芯片及基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂 层相互作用评价方法
技术领域
本发明涉及一种器官芯片及基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法。
背景技术
由于纳米技术的迅速发展,纳米粒子是现在广泛应用于不同领域的正常的生活。例如，纳米粒子被用作药物的载体或医学和研究中的诊断工具。肺脏是呼吸系统的主要器官，从肺部给药的纳米颗粒需要必须跨越肺泡内的生物界面和细胞屏障，从而最先与肺上皮细胞细胞膜上层的肺表面活性剂层相接触。而纳米级颗粒物沉积于肺泡内有可能造成肺内失控性炎症反应，影响肺泡上皮细胞活性，以及影响其分泌负责调节肺表面张力的或参与免疫反应的蛋白质。此外，纳米颗粒造成的肺表面活性剂层受损，会直接引起炎症、纤维化、细胞增殖紊乱甚至癌变。
传统的二维细胞培养模式已被广泛用于人体生理和病理学研究，但这些简单模式不能反映人体组织和器官的复杂生理功能。所以研究人员经常做动物实验而不是体外培养模式。但是，动物实验也存在循环周期长等缺点成本高。更重要的是，动物模型通常不能预测人类对各种药物的反应。片上器官有助于解决动物实验问题，建立更切合实际的芯片生理模型，并有望成为一种仿生，高效，节能的生理研究和药物开发工具。
器官芯片是基于仿生系统在微流控芯片微工程技术上模仿人体器官的关键功能。器官芯片不仅具有如小型化，集成和低功耗等优点，而且还可以准确地控制系统的多参数，例如化学浓度梯度，流体剪切应力，细胞模式，组织界面，器官相互作用等，模拟人体器官的复杂结构，微环境和生理功能。聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控芯片是应用最广的芯片之一，PDMS具有材料易得、价廉、成型性好及高度疏水性，对生物分子特别大分子蛋白质具有强烈非特导性吸附等特点。
而将器官芯片用于纳米药物颗粒对肺上皮层的毒性评价，以反映纳米颗粒对肺表面活性剂层与肺上皮细胞在呼吸过程中的作用，尚属于肺损伤研究的空白领域。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明目的在于提供一种器官芯片产品。
本发明的再一目的在于：提供一种基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法。
本发明目的通过下述方案实现：一种器官芯片，由四层构成，从上到下分别是第一、三层PDMS层，第二层亲水膜，第四层玻璃片粘合封接而成，在第一层PDMS层成型了包括细胞外基质入口通道、纳米颗粒入口通道、废液出口通道、送气通道、肺上皮细胞培养室；第三层PDMS层设有抽气室，与第一层PDMS层上的抽气通道相连通；其中，
所述的肺上皮细胞培养室两端连接细胞外基质入口通道、纳米颗粒入口通道相交构成的Y型通道与废液出口通道，肺上皮细胞培养室上表面与送气通道相连。
所述的第二层亲水膜为PET膜，可活动的设在第一层PDMS层的肺上皮细胞培养室与第三层PDMS层的抽气室之间，亲水膜的厚度为200-1000μm，肺上皮细胞培养室的高度为100-1000μm。
本发明还提供了一种基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法，采用上述芯片，按照如下步骤进行：
(1)芯片细胞接种及培养
在培养基中培养人肺微血管内皮细胞，将肺上皮细胞制成悬液，将肺泡上皮细胞接种到肺上皮细胞培养室中，并使其在静态条件下附着于亲水膜表面；然后通过注射泵用培养基灌注附着的细胞；
(2)加入纳米颗粒
待细胞表面完全附着肺表面活性剂蛋白质磷脂混合物后，在上部和下部通道中以20μl/ hr的体积流速加入不同大小、性质和材料的纳米颗粒；
(3)芯片细胞机械拉伸
使用自动化高精度打印机在预定位置沉积少量荧光纳米颗粒悬浮液，在PET膜上创建了微观荧光点阵列；在机械拉伸之前，一层的两个进气口打开，底部的抽气通道通过真空耐受管连接到计算机控制的真空泵，通过以循环方式同时对两个侧室施加真空来实现循环拉伸；
(4)芯片肺表面活性剂蛋白示踪
将放射性同位素标记的氨基酸(3H－亮氨酸)加到细胞培养液中供给细胞营养，在很短时间内使这些与未标记的相应氨基酸化学性质相同的标记分子进入细胞，除去培养液，用荧光显微镜观察；
(5)芯片细胞活性测试
使用细胞二丙酸脂荧光素分解酶进行活细胞活力的测定，二丙酸脂荧光素是非荧光性的亲脂性化合物，进入细胞活力较强的细胞内时，细胞内的活脂酶会将二丙酸脂荧光素的荧光分解，用荧光显微镜观察；
(6)芯片肺表面活性剂张力测试
使用疏水性脂族和芳族化合物的混合物测量表面张力，将20μL用结晶紫染色的DMP /O(4：1=v / v对苯二甲酸二甲酯/正辛醇)的液滴通过送气通道沉积在细胞单层表面上，并根据直径的比例估算下颌的表面张力，记录液滴沉积(d)和先前的沉积(d0)，对比由校准曲线得出表面张力的变化。
所述的步骤(1)中芯片细胞接种及培养为，在补充有5％FBS和生长因子的EBM-2培养基中培养人肺微血管内皮细胞，接种前，通过UV照射对微流体装置进行灭菌，将肺上皮细胞制成悬液，将肺泡上皮细胞以约2×104个细胞/cm2接种到肺上皮细胞培养室中，并使其在静态条件下附着于膜表面3小时；然后通过注射泵以20μl/ hr的体积流速用培养基灌注附着的细胞，4小时后，停止培养基的流动，用显微镜观察肺表面活性剂的形成状况。
所述的步骤(3)中模拟生理呼吸运动，微流体装置中的亲水PET层以0.2Hz的频率（正弦波形）以5~15％的应变拉伸。
芯片上的纳米颗粒与肺表面活性剂层相互作用模型添加肺表面活性剂中的蛋白质，实现对纳米颗粒对肺损伤的评价。
本发明的目的是提供一种基于器官芯片的纳米颗粒肺损伤评价方法，基于该器官芯片的纳米颗粒毒性损伤评价模型不仅可以建立表面活性剂层屏障，可以实现对不同纳米颗粒对细胞的生物行为及形态变化的影响监控，以及对肺表面活性剂层的形态功能及其蛋白质行为的变化也可以进行实时检测；还可以用作评价药物对肺上皮细胞的损伤。
本发明建立的纳米颗粒与肺表面活性剂相互作用评价方法，作用屏障为肺上皮细胞和肺表面活性剂层构成，在肺上皮细胞培养室中通入不同大小、性质和材料的纳米颗粒。
本发明建立的纳米颗粒与肺表面活性剂相互作用评价方法能够较好地模拟出纳米颗粒作用下肺表面活性剂层的变化。
本发明提供了一种能够直接观察纳米颗粒作用下肺表面活性剂层的实时改变，包括细胞凋亡、屏障功能破坏以及该过程中一系列蛋白表达，细胞形态变化。
本发明提供的基于器官芯片技术的纳米颗粒肺损伤评价方法，可采用生物学上常用的细胞检测手段对肺表面活性剂细胞以及肺表面活性剂中蛋白质进行检测，包括细胞死活标记染色、细胞免疫荧光染色、PCR检测、蛋白质检测。
本发明利用器官芯片技术，以具有良好生物相容性，透光性的PDMS为芯片材料，以及亲水处理过价格低且易合成的PET亲水膜，设计的装置可横向直接记录和观察纳米颗粒作用下肺上皮细胞损伤和肺表面活性剂蛋白行为的芯片，功能完备，操作简单，并且在芯片上可以独立完成各项信号检测，如细胞蛋白表达，细胞因子分泌，细胞增殖，凋亡检测等。
附图说明
图1为整体微流控芯片示意图；
图2第一层PDMS整体结构示意图；
图3第三层PDMS整体结构示意图；
图中标号说明：
Ⅰ、Ⅲ——第一、三层PDMS层；Ⅱ——PET膜；Ⅳ——玻璃片；
其中，第一层PDMS层中：
1——细胞外基质入口通道；2——纳米颗粒入口通道；
3——废液出口通道；4——抽气通道；
5——肺上皮细胞培养室；
第三层PDMS层中：
6——送气通道；7——抽气室。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
实施例
.一种器官芯片，由四层构成，从上到下分别是第一、三层PDMS层Ⅰ、Ⅲ，第二层亲水膜Ⅱ，第四层玻璃片Ⅳ粘合封接而成，在第一层PDMS层成型了包括细胞外基质入口通道1、纳米颗粒入口通道2、废液出口通道3、送气通道4、肺上皮细胞培养室5；第三层PDMS层Ⅲ设有抽气室6，与第一层PDMS层Ⅰ上的抽气通道7相连通；其中，
所述的肺上皮细胞培养室(5)两端连接细胞外基质入口通道1、纳米颗粒入口通道2相交构成的Y型通道与废液出口通道3，肺上皮细胞培养室5上表面与送气通道4相连。
本实施例第二层亲水膜Ⅱ为PET膜，可活动的设在第一层PDMS层Ⅰ的肺上皮细胞培养室5与第三层PDMS层Ⅲ的抽气室6之间，亲水膜Ⅱ的厚度为200-1000μm，肺上皮细胞培养室5的高度为100-1000μm。
应用例1
基于实施例器官芯片的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法：
(1)芯片细胞接种及培养
在培养基中培养人肺微血管内皮细胞，将肺上皮细胞制成悬液，将肺泡上皮细胞接种到肺上皮细胞培养室5中，并使其在静态条件下附着于PET膜表面；然后通过注射泵用培养基灌注附着的细胞。
将接种在肺上皮细胞培养室5，让细胞培养液与细胞混合物，通过控制流速精确、均匀地进入肺上皮细胞培养室5。当在光学显微镜下观察到已经有部分细胞流入废液池，而细胞培养室5中的细胞也均匀分布时，立即将移入37℃培养箱中放置，肺上皮细胞培养室5朝上；放置3h后，取出观察，细胞是否紧贴在细胞培养室的交汇处形成细胞层。然后，通过注射泵以20μl/ hr的体积流速用含有放射性同位素标记的氨基酸的培养液灌注附着的细胞。24小时后，停止培养基的流动，用显微镜观察肺表面活性剂的形成状况。
(2)加入纳米颗粒
在肺上皮细胞培养室5中加入直径为50纳米的金纳米颗粒，置于37℃培养箱中培养，每隔2h并拍照记录纳米颗粒所在位置及其表面活性剂层蛋白质的位置。使用自动化高精度打印机在预定位置沉积少量荧光纳米颗粒悬浮液，在PET膜Ⅱ上创建了微观荧光点阵列。
(3)芯片细胞机械拉伸
在机械拉伸之前，一层的两个进气口打开，底部的抽气通道通过真空耐受管连接到计算机控制的真空泵。通过以循环方式同时对两个侧室施加真空来实现循环拉伸。在微流体装置中的PET膜Ⅱ以0.2Hz的频率（正弦波形）以5~15％的应变拉伸。
(4)芯片肺表面活性剂张力测试
使用疏水性脂族和芳族化合物的混合物测量表面张力，将20μL用结晶紫染色的DMP/O（4：1v/v对苯二甲酸二甲酯/正辛醇）的液滴通过液滴通道沉积在细胞单层表面上，并根据直径的比例估算下颌的表面张力。记录液滴沉积（d）和先前的沉积（d0）。对比由校准曲线得出表面张力的变化，以此评价纳米颗粒对肺表面活性剂层功能的影响。
应用例2
基于实施例器官芯片的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法：
(1)芯片细胞接种及培养
将接种在上皮细胞培养室，让细胞培养液与细胞混合物，通过控制流速精确、均匀地进入细胞培养室。当在光学显微镜下观察到已经有部分细胞流入废液池，而细胞培养室中的细胞也均匀分布时，立即将移入37℃培养箱中放置，肺上皮细胞培养室朝上；放置3h后，取出观察，细胞是否紧贴在细胞培养室的交汇处形成的细胞层。然后通过注射泵以20μl/ hr的体积流速用含有放射性同位素标记的氨基酸的培养液灌注附着的细胞。24小时后，停止培养基的流动，用显微镜观察肺表面活性剂的形成状况。
(2)加入纳米颗粒
在肺泡上皮细胞培养室中加入直径为50纳米的金纳米颗粒，置于37℃培养箱中培养，每隔2h并拍照记录纳米颗粒所在位置及其表面活性剂层蛋白质的位置。
(3)芯片细胞活性测试
使用细胞二丙酸脂荧光素分解酶进行活细胞活力的测定细胞活性，用荧光显微镜观察，拍照记录细胞生长状况形态变化，以此评价金纳米颗粒的细胞毒性。

Claims (6)

1.一种器官芯片，其特征在于：该器官芯片由四层构成，从上到下分别是第一、三层PDMS层（Ⅰ、Ⅲ），第二层亲水膜，第四层玻璃片（Ⅳ）粘合封接而成，在第一层PDMS层成型了包括细胞外基质入口通道(1)，纳米颗粒入口通道(2)，废液出口通道(3)，送气通道(4)，肺上皮细胞培养室(5)；第三层PDMS层（Ⅲ）设有抽气室(6) ，与第一层PDMS层（Ⅰ）上的抽气通道(7)相连通；其中，
所述的肺上皮细胞培养室(5)两端连接细胞外基质入口通道（1）、纳米颗粒入口通道（2）相交构成的Y型通道与废液出口通道（3），肺上皮细胞培养室(5)上表面与送气通道(4)相连。
2.按照权利要求1所述的器官芯片，其特征在于：所述的第二层亲水膜为PET膜（Ⅱ），可活动的设在第一层PDMS层（Ⅰ）的肺上皮细胞培养室（5）与第三层PDMS层（Ⅲ）的抽气室（6）之间，亲水膜（Ⅱ）的厚度为200-1000μm，肺上皮细胞培养室(5)的高度为100-1000μm。
3.一种基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法，其特征在于采用上述芯片，按照如下步骤进行：
(1)芯片细胞接种及培养：
在培养基中培养人肺微血管内皮细胞，将肺上皮细胞制成悬液，将肺上皮细胞接种到肺上皮细胞培养室（5）中，并使其在静态条件下附着于亲水膜（Ⅱ）表面；然后通过注射泵向培养基灌注附着的细胞；
(2)加入纳米颗粒
待细胞表面完全附着肺表面活性剂蛋白质磷脂混合物后，在上部和下部通道中以20μl/ hr的体积流速加入不同大小、性质和材料的纳米颗粒；
(3)芯片细胞机械拉伸
使用自动化高精度打印机在预定位置沉积少量荧光纳米颗粒悬浮液，在PET膜上创建了微观荧光点阵列；在机械拉伸之前，一层的两个进气口打开，底部的抽气通道通过真空耐受管连接到计算机控制的真空泵，以循环方式同时对两个侧室施加真空来实现循环拉伸；
(4)芯片肺表面活性剂蛋白示踪
将放射性同位素标记的氨基酸(3H－亮氨酸)加到细胞培养液中供给细胞营养，在很短时间内使这些与未标记的相应氨基酸化学性质相同的标记分子进入细胞，除去培养液，用荧光显微镜观察；
(5)芯片细胞活性测试
使用细胞二丙酸脂荧光素分解酶进行活细胞活力的测定，二丙酸脂荧光素是非荧光性的亲脂性化合物，进入细胞活力较强的细胞内时，细胞内的活脂酶会将二丙酸脂荧光素的荧光分解，用荧光显微镜观察；
(6)芯片肺表面活性剂张力测试
使用疏水性脂族和芳族化合物的混合物测量表面张力，将20μL用结晶紫染色的DMP /O(4：1=v / v对苯二甲酸二甲酯/正辛醇)的液滴通过送气通道沉积在细胞单层表面上，并根据直径的比例估算下颌的表面张力，记录液滴沉积(d)和先前的沉积(d0)，对比由校准曲线得出表面张力的变化。
4.根据权利要求3所述基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法，其特征在于所述的步骤(1)中芯片细胞接种及培养为，在补充有5％FBS和生长因子的EBM-2培养基中培养人肺微血管内皮细胞，接种前，通过UV照射对微流体装置进行灭菌，将肺上皮细胞制成悬液，将肺泡上皮细胞以约2×104个细胞/cm2接种到肺上皮细胞培养室中，并使其在静态条件下附着于膜表面3小时；然后通过注射泵以20μl/ hr的体积流速用培养基灌注附着的细胞，4小时后，停止培养基的流动，用显微镜观察肺表面活性剂的形成状况。
5.根据权利要求3所述基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法，其特征在于所述的步骤(3)中模拟生理呼吸运动，微流体装置中的亲水PET层以0.2Hz的频率（正弦波形）以5~15％的应变拉伸。
6.按照权利要求3所述基于器官芯片技术的纳米颗粒肺表面活性剂层相互作用评价方法，其特征在于：芯片上的纳米颗粒与肺表面活性剂层相互作用模型添加肺表面活性剂中的蛋白质，实现对纳米颗粒对肺损伤的评价。
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