JP2019537558A - 抗体薬物コンジュゲートの調製方法 - Google Patents
抗体薬物コンジュゲートの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019537558A JP2019537558A JP2019517907A JP2019517907A JP2019537558A JP 2019537558 A JP2019537558 A JP 2019537558A JP 2019517907 A JP2019517907 A JP 2019517907A JP 2019517907 A JP2019517907 A JP 2019517907A JP 2019537558 A JP2019537558 A JP 2019537558A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- formula
- amino acid
- group
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 216
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 216
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 168
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- -1 dimethoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 62
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 37
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 36
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 36
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 9
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 6
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 6
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 3
- 229960005532 CC-1065 Drugs 0.000 claims description 3
- AZVARJHZBXHUSO-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin A Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3CC4CC44C5=C(C(C=C43)=O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims description 3
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- XHPVXGJAGWHKNR-GVWUWIDXSA-N ac1l2usb Chemical compound C1([C@]23CC2CN1C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C=1)NC(=O)C1=CC2=CC=C(C=C2O1)N(CC)CC)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 XHPVXGJAGWHKNR-GVWUWIDXSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005519 duocarmycin A Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 claims description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N methyl (1R,4R,12S)-4-methyl-3,7-dioxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),8-diene-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N 0.000 claims description 3
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 3
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 claims description 3
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 claims description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 3
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 claims description 3
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 claims description 2
- 108010027164 Amanitins Proteins 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 claims description 2
- CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- RTFADALJKSFJDZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)CN1CCNCC1 RTFADALJKSFJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 321
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 121
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 82
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 80
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 79
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 78
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 78
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 66
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 63
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 61
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 53
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 52
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 49
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 46
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 44
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 42
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 40
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 31
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 30
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 30
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 30
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 29
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 29
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 29
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 29
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 28
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 27
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 21
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 19
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 13
- 102100032131 Lymphocyte antigen 6E Human genes 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 241000894007 species Species 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 10
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 102100033423 GDNF family receptor alpha-1 Human genes 0.000 description 9
- 101001065568 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 8
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 230000008676 import Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 7
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 7
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 101000997961 Homo sapiens GDNF family receptor alpha-1 Proteins 0.000 description 6
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 description 6
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 6
- 102100034845 KiSS-1 receptor Human genes 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 description 6
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 5
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- KRHAHEQEKNJCSD-UHFFFAOYSA-N Dihydroasparagusic acid Natural products OC(=O)C(CS)CS KRHAHEQEKNJCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000869050 Homo sapiens Caveolae-associated protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 5
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 5
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 102100032129 Lymphocyte antigen 6K Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102100032780 Semaphorin-5B Human genes 0.000 description 5
- 102100036862 Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Human genes 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- JYGAZEJXUVDYHI-UHFFFAOYSA-N dihydroartemisininic acid Natural products C1CC(C)=CC2C(C(C)C(O)=O)CCC(C)C21 JYGAZEJXUVDYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical group SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 108010023729 Complement 3d Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000011412 Complement 3d Receptors Human genes 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001091205 Homo sapiens KiSS-1 receptor Proteins 0.000 description 4
- 101001065550 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 description 4
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 4
- 101000853730 Homo sapiens RING finger and transmembrane domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000654679 Homo sapiens Semaphorin-5B Proteins 0.000 description 4
- 101000835745 Homo sapiens Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000834937 Homo sapiens Tomoregulin-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102100031036 Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Human genes 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 102100035928 RING finger and transmembrane domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026404 Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Human genes 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 102100026159 Tomoregulin-1 Human genes 0.000 description 4
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 4
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 4
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 108010037277 thymic shared antigen-1 Proteins 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100032312 Brevican core protein Human genes 0.000 description 3
- 101710188619 C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 3
- 102100024220 CD180 antigen Human genes 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000980829 Homo sapiens CD180 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001064462 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001063456 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 3
- 101000825475 Homo sapiens Protein shisa-2 homolog Proteins 0.000 description 3
- 101000844504 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Proteins 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 102000052922 Large Neutral Amino Acid-Transporter 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100038210 Lymphocyte antigen 6 complex locus protein G6d Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100022938 Protein shisa-2 homolog Human genes 0.000 description 3
- 108091006232 SLC7A5 Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038437 Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Human genes 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROUFCTKIILEETD-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[(5-nitropyridin-2-yl)disulfanyl]pyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 ROUFCTKIILEETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDTIKWFQFWYZED-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxyindole-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C2C=C(N(C2=C1)C(=O)O)C(=O)O BDTIKWFQFWYZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020998 Aspartate beta-hydroxylase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027203 B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Human genes 0.000 description 2
- 101710129514 B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 2
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 2
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000002086 C-type lectin-like Human genes 0.000 description 2
- 108050009406 C-type lectin-like Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710120224 Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031507 Fc receptor-like protein 5 Human genes 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000783987 Homo sapiens Aspartate beta-hydroxylase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914491 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Proteins 0.000 description 2
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000958332 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6 complex locus protein G6d Proteins 0.000 description 2
- 101000829779 Homo sapiens Probable G-protein coupled receptor 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000604039 Homo sapiens Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Proteins 0.000 description 2
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 108010076800 Kisspeptin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 101100327295 Mus musculus Cd22 gene Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023417 Probable G-protein coupled receptor 19 Human genes 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031228 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- JABNPSKWVNCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-6-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-benzimidazole;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 JABNPSKWVNCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710111653 2-methylisocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBZFOJENKWGPX-UHFFFAOYSA-N 2-tritylsulfanylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCCO)C1=CC=CC=C1 OSBZFOJENKWGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)pyridine Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CC=CN=C1 UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QHSXWDVVFHXHHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-[(3-nitropyridin-2-yl)disulfanyl]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SSC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O QHSXWDVVFHXHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001504639 Alcedo atthis Species 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108010046304 B-Cell Activation Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710187595 B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 108010003455 BLyS receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010040422 Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001893 Bone Morphogenetic Protein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 1
- 108010085074 Brevican Proteins 0.000 description 1
- 101710140080 Brevican core protein Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQEIVLBEQZOERN-GOSISDBHSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)S[C@@H](CO)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)S[C@@H](CO)C FQEIVLBEQZOERN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MCGUGUMFXWHOQP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C2C=C(N(C2=C1)C(=O)OCCSC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C2C=C(N(C2=C1)C(=O)OCCSC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC MCGUGUMFXWHOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101001024441 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) Major facilitator superfamily multidrug transporter NAG3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010008955 Chemokine CXCL13 Proteins 0.000 description 1
- 102000006574 Chemokine CXCL13 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102100030886 Complement receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100026245 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Human genes 0.000 description 1
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710105157 GDNF family receptor alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000722 Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101001113903 Grapevine leafroll-associated virus 3 (isolate United States/NY1) Protein P4 Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100031546 HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000914489 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 description 1
- 101000731086 Homo sapiens Brevican core protein Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000912622 Homo sapiens C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 1
- 101100496086 Homo sapiens CLEC12A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000727061 Homo sapiens Complement receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932213 Homo sapiens Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100119857 Homo sapiens FCRL2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101000866281 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000986379 Homo sapiens High mobility group protein HMGI-C Proteins 0.000 description 1
- 101001044893 Homo sapiens Interleukin-20 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000662690 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 10 Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100022706 Interleukin-20 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 101710174256 Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 101710160635 Lymphocyte antigen 6 complex locus protein G6d Proteins 0.000 description 1
- 101710158212 Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 101100182721 Mus musculus Ly6e gene Proteins 0.000 description 1
- 101000623899 Mus musculus Mucin-13 Proteins 0.000 description 1
- 241001477931 Mythimna unipuncta Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 102100037603 P2X purinoceptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710189969 P2X purinoceptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 1
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092528 Phosphate Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016462 Phosphate Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000932075 Priacanthus hamrur Species 0.000 description 1
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 108091058557 SILV Proteins 0.000 description 1
- 108091006576 SLC34A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009203 Sema domains Human genes 0.000 description 1
- 108050000099 Sema domains Proteins 0.000 description 1
- 102000014105 Semaphorin Human genes 0.000 description 1
- 108050003978 Semaphorin Proteins 0.000 description 1
- 101710199399 Semaphorin-5B Proteins 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003618 TRPM4 Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098080 Teratocarcinoma-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100037456 Trafficking protein particle complex subunit 10 Human genes 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 101710178300 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 108010051765 Type I Bone Morphogenetic Protein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 231100000659 animal toxin Toxicity 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-N calcium;phosphoric acid Chemical compound [Ca+2].OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229950005259 dacinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 125000000481 dehydro ascorbic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 238000009300 dissolved air flotation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- RBKVKJQKWUIINA-UHFFFAOYSA-N heptadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O RBKVKJQKWUIINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;formic acid Chemical compound OC=O.OC=O.CCN(CC)CC NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000003650 oxygenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 1
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002426 superphosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000035782 susceptibility to 1 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N triazane Chemical compound NNN PYHOFAHZHOBVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
Abstract
Description
この出願は、2016年10月5日出願の米国仮出願第62/404514号に基づく優先権の利益を主張し、その出願の内容はその全体が出典明示によりここに援用される。
配列表の正式な写しは、2017年10月3日に作成され、73.3キロバイトのサイズを持つSEQLIST_ST25.TXTとの名称が付されたファイルと共にASCIIフォーマットの配列表としてEPO File Managerによって電子的に提出され、本明細書と同時に出願されている。このASCIIフォーマットの文書に含まれる配列表は本明細書の一部であり、その全体が出典明示によりここに援用される。
ここに記載の主題は、抗体がリンカーを介して薬物に連結され、薬物が第二級窒素を有するヘテロアリール基を含み、かつリンカーが第二級窒素を介して薬物に結合している、所定の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を調製する方法に関する。
実施態様では、ここに記載の主題は、式IのADCに関する。
実施態様では、ここに記載の主題は、式IIIの化合物を製造する方法に関する。
実施態様では、ここに記載の主題は、式IIIの化合物に関する。
他の実施態様もまた記載される。
ここで使用される場合、「アルキル」という用語は、1〜12の炭素原子を含む直鎖又は分岐の炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、及びn−ペンチルが含まれる。アルキル基は、場合によっては一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
「ハロアルコキシ」という用語は、一又は複数のハロ置換基によって置換されている−O−アルキル基を指す。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシが含まれる。
「アリールアルコキシ」という用語は、アリール置換基で置換されている−O−アルキル基を指す。アリールアルコキシ基の例は、O−ベンジルである。
「アルキルチオ」という用語は、−S−アルキル基を指す。アルキルチオ基は、場合によっては一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
「アシルアミノ」という用語は、−CO−R基で更に置換されているアミノ置換基を指す。アシルアミノ基の例には、アセトアミド及び2−フェニルアセトアミドが含まれる。
ここで使用される場合、「ハロゲン」、「hal」又は「ハロ」という用語は、−F、−Cl、−Br又は−Iを意味する。
ここで使用される場合、別の定義がなされない限り、「置換されていてもよい(場合によっては置換された)」、「置換(された)」という語句又はそれらの変形語は、一又は複数の置換基、例えば一つ、二つ又は三つの置換基を含む多置換度を含む任意選択の置換を示す。この語句は、ここに記載され示された置換の重複として解釈されるべきではない。
ここで使用されるとき、「周囲温度」又は「室温」は、約20〜25℃の範囲の温度を指す。
「共有結合(covalently bound)」又は「共有結合(covalently linked)」という用語は、一又は複数対の電子を共有することによって形成される化学結合を指す。
分率X/Yの100倍
(式中、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2によって、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの総アミノ酸残基数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さとは等しくない場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは等しくないことが理解される。別段の記載が特にない限り、ここで使用される全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落に記載されるようにして得られる。
更なる定義が以下にまた提供される。
ここに記載の抗体−薬物コンジュゲート(ADC)分子は、リンカー(L1)を介して薬物にコンジュゲートした抗体を含む。ADCの一般式Iは、
であり、式中、Dは生物学的に活性な分子、例えば薬物であり;L1はAbと、Dとに共有結合したリンカーであり;かつpは、約1から約10、又は約1から約9、又は約1から約8、又は約1から約7、又は約1から約6、又は約1から約5、又は約1から約4、又は約1から約3の値を有する。一実施態様では、pは約2である。
[上式中、
Abは抗体であり;
L1は連結部分であり;
Dは第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、L1は第二級窒素に共有結合しており;かつ
pは約1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくは約2である]
の抗体−薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって;
i 式II
[上式中、
L1とDは上記の通りであり、
Tは構造R5−Sを有する脱離基であり、
R5は置換されていてもよいピリジンである]
の化合物を抗体と接触させて、式Iの抗体−薬物コンジュゲートを調製することを含む、方法。
L1が、構造
[上式中、
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよい]
を有する、方法。
[上式中、R5は、置換されていてもよいピリジン及びニトロピリジンからなる群から選択される]
を有する、任意の上記実施態様に記載の方法。
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpが約2である]
を有する、任意の上記実施態様に記載の方法。
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpが約2である]
を有する、任意の上記実施態様に記載の方法。
i. 前記Abを適切な還元剤と接触させて還元Abを調製する工程、
ii. 前記還元Abを酸化してAb’を調製する工程、及び
iii. 適切な緩衝液の存在下で前記Ab’をT−L1−Dと接触させる工程
を含む、任意の上記実施態様に記載の方法。
i. 前記Abを周囲温度においてモル過剰のDTTと接触させて還元Abを調製する工程、
ii. 前記還元されたAbを精製する工程、
iii. 前記精製された還元Abを周囲温度でDHAAで酸化してAb’を調製する工程、
iv. 前記Ab’を精製する工程、
v. 前記精製されたAb’を約8.5のpHの緩衝液中でT−L1−Dと接触させてAb−L1−Dを調製する工程、及び
vi. 前記Ab−L1−Dを精製する工程
を含む、任意の上記実施態様に記載の方法。
からなる群から選択される、任意の上記実施態様に記載の方法。
からなる群から選択される、任意の上記実施態様に記載の方法。
からなる群から選択される、任意の上記実施態様に記載の方法。
である、任意の上記実施態様に記載の方法。
からなる群から選択される、任意の上記実施態様に記載の方法。
である、任意の上記実施態様に記載の方法。
である、任意の上記実施態様に記載の方法。
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpは約2である]
からなる群から選択される、任意の上記実施態様に記載の方法。
[上式中、
Abは抗体であり;
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよく;
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで、式IV中のカルボニルがD中の第二級窒素に共有結合しており;かつ
pは1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpは約2である]
の抗体−薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpは約2である]
を有する、抗体−薬物コンジュゲート。
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpは約2である]
を有する、抗体−薬物コンジュゲート。
からなる群から選択される、抗体−薬物コンジュゲート。
からなる群から選択される、抗体−薬物コンジュゲート。
からなる群から選択される、抗体−薬物コンジュゲート。
である、抗体−薬物コンジュゲート。
からなる群から選択される、抗体−薬物コンジュゲート。
である、抗体−薬物コンジュゲート。
である、抗体−薬物コンジュゲート。
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpは約2である]
からなる群から選択される、抗体−薬物コンジュゲート。
[上式中、抗体が抗HER2 7C2 LC K149Cであり、pが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpは約2である]
を有する、抗体−薬物コンジュゲート。
[上式中、抗体が抗B7H4 1D11v1.9varD LC K149Cであり、pが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくはpは約2である]
を有する、抗体−薬物コンジュゲート。
[上式中、
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよく;
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで、式III中のカルボニルがD中の第二級窒素に共有結合しており;
R5は、置換されていてもよいピリジン及びニトロピリジンからなる群から選択される]の化合物を調製するための方法であって、
i. 式V:
[上式中、LGは脱離基であり、PGは保護基である]の化合物を化合物Dと接触させて、式VI:
の化合物を調製する工程と、
ii. 式VIの化合物を酸性条件下で脱保護して式III:
の化合物を調製する工程
を含む方法。
[上式中、
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよく;
R5は、置換されていてもよいピリジン及びニトロピリジンからなる群から選択され;
かつ
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで、式III中のカルボニルがD中の第二級窒素に共有結合している]
の化合物。
からなる群から選択される。
[上式中、
Abは抗体であり;
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよく;
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで、式IV中のカルボニルがD中の第二級窒素に共有結合しており;かつ
pは1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、好ましくは2である]
の抗体−薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
i. 式V:
[上式中、LGは脱離基であり、PGは保護基である]の化合物を化合物Dと接触させて、式VI:
の化合物を調製する工程;
ii. 式VIの化合物を酸性条件下でジスルフィドR5−S−S−R5と接触させて、式III:
[上式中、R5は置換されていてもよいピリジンである]
の化合物を調製する工程;及び
iii. 式IIIの化合物を抗体と接触させて、式IVの抗体−薬物コンジュゲートを調製する工程
を含む、方法。
[上式中、
PGは保護基であり;かつ
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで式VII中のエステルカルボニルは、D中の第二級窒素とカルバメートを形成する]
の化合物を調製するための方法であって、
i. 式VIII:
の化合物を、式IX:
[上式中、LGは脱離基である]
の化合物と接触させて、式VIIの化合物を調製する工程
を含む、方法。
である、任意の上記実施態様に記載の方法。
反応条件:
A:適当な溶媒中の適当な塩基。
B:リンカーと反応するための遊離システインチオールを提供する反応条件。一実施態様では、工程Bは、i)Abを還元剤と接触させること、ii)還元抗体の精製、iii)精製抗体を酸化剤と接触させてAb’を形成すること、及びiv)Ab’の精製を含みうる。
C:適切な溶媒中の適切な塩基。
1.抗体(Ab)
ここに記載されるように、抗体、例えばモノクローナル抗体(mAB)は、標的細胞、例えば薬物によって標的化される特定のタンパク質を発現する細胞に薬物を送達するために使用される。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において知られている様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は一般にvan Dijk及びvan de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)とLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
ADCにおいて使用される抗体は、所望の活性又は活性群を有する抗体のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離されうる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作成して所望の結合特性を有する抗体のそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野で知られている。更なる方法は、例えば、Hoogenboom等, in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等編, Human Press, Totowa, NJ, 2001)に概説があり、更に例えば、McCafferty等, Nature 348:552-554;Clackson等, Nature 352: 624-628 (1991);Marks等, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992);Marks及びBradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003);Sidhu等, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004);Lee等, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004);Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004);及びLee等, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載されている。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体はキメラ抗体である。所定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号、及びMorrison等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)とヒト定常領域とを含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
所定の実施態様では、ここに提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。ここで使用される「多重特異性抗体」という用語は、ポリエピトープ(polyepitopic)特異性を有する(すなわち、1個の分子上の2つ以上の異なるエピトープに結合可能であるか、又は2個以上の異なる分子上のエピトープに結合可能である)抗原結合ドメインを含む抗体を指す。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体は抗体断片である。抗体断片には、限定されないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、並びに以下に記載される他の断片が含まれる。所定の抗体断片の概説については、Hudson等 Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照のこと。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び同第5587458号もまた参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期が増加したFab及びF(ab’)2断片の検討については、米国特許第5869046号を参照のこと。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが考慮される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することにより、又はペプチド合成により調製されうる。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は残基中への挿入、及び/又は残基の置換が含まれる。最終コンストラクトが所望の特徴、例えば、抗原結合性を有する限り、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが最終コンストラクトに到達するように行なわれうる。
所定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異誘発の目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換は、「好ましい置換」と題して表1に示される。より実質的な変化は、「例示的置換」と題して表1に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低下、又はADCCもしくはCDCの改善についてスクリーニングされる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
所定の実施態様では、抗体の一又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば、「THIOMAB(商標)抗体」をつくり出すことが望ましい場合がある。特定の実施態様では、置換残基は抗体の到達可能な部位に生じる。その残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基がそれにより抗体の到達可能な部位に位置させられ、ここに更に記載されるように、抗体を薬物又はリンカーL1−薬物中間体のような他の部分にコンジュゲートさせて、ADCをつくり出すために使用されうる。所定の実施態様では、次の残基のうちの任意の一又は複数が、システインで置換されうる:軽鎖のV205(Kabat番号付け);重鎖のA140(EU番号付け);重鎖のL174(EU番号付け);重鎖のY373(EU番号付け);軽鎖のK149(Kabat番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。特定の実施態様では、ここに記載の抗体は、HC−A140C(EU番号付け)システイン置換を含む。特定の実施態様では、ここに記載の抗体は、LC−K149C(Kabat番号付け)システイン置換を含む。特定の実施態様では、ここに記載の抗体は、HC−A118C(EU番号付け)システイン置換を含む。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体は、抗体がグリコシル化される度合いを増大又は低下させるように改変される。抗体に対するグリコシル化部位の付加又は欠失は、一又は複数のグリコシル化部位がつくり出され又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることによって、簡便に達成されうる。
所定の実施態様では、一又は複数のアミノ酸修飾が、ここで提供される抗体のFc領域中に導入され得、それによって、Fc領域バリアントが作製される。Fc領域バリアントは、一又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を含みうる。
所定の実施態様では、ここで提供される抗体は、当該技術分野で知られており容易に利用可能な更なる非タンパク質性部分を含むように、更に改変されうる。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーが含まれる。水溶性ポリマーの非限定例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーの何れか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において利点を有しうる。ポリマーは、任意の分子量のものでよく、分枝でも非分枝でもよい。抗体に結合したポリマーの数は変動し得、一種を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されないが、改善される抗体の特定の性質又は機能、抗体誘導体が定まった条件下で治療法に使用されるかどうか等々を含む考慮に基づいて決定することができる。
がんの治療においてここに記載のADCに有用でありうる、限定されないがシステイン操作抗体を含む抗体には、限定されないが、細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原(TAA)に対する抗体が含まれる。所定の腫瘍関連抗原は当該分野で知られており、当該分野で周知である方法及び情報を使用して抗体の作製に使用するために調製されうる。がんの診断及び治療のための効果的な細胞標的を発見する試みにおいて、研究者等は、一又は複数の正常な非がん性細胞と比較して一又は複数の特定の種類のがん細胞の表面上に特異的に発現される膜貫通又はその他の腫瘍関連ポリペプチドを同定しようとした。多くの場合、そのような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面上と比較してがん細胞の表面上でより豊富に発現される。そのような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、抗体ベースの治療法による破壊のためにがん細胞をより特異的に標的とする能力をもたらした。
抗体は、例えば、米国特許第4816567号に記載されているような組換え法及び組成物を使用して産生することができる。一実施態様では、ここに記載の抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしうる。更なる実施態様では、そのような核酸を含む一又は複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。更なる実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様では、宿主細胞は、次のものを含む(例えば、次のもので形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列と抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクターと、抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二のベクター。一実施態様では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様では、抗体を作製する方法が提供され、その方法は、上に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養することと、場合によっては、宿主細胞(又は宿主細胞培地)から抗体を回収することを含む。
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質受容体IB型、Genbankアクセッション番号NM_001203)
ten Dijke,P.等 Science 264 (5155):101-104 (1994), Oncogene 14 (11):1377-1382 (1997));国際公開第2004063362号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003134790−A1号(38〜39頁);国際公開第2002102235号(請求項13;296頁);国際公開第2003055443号(91〜92頁);国際公開第200299122号(実施例2;528〜530頁);国際公開第2003029421号(請求項6);国際公開第2003024392号(請求項2;図112);国際公開第200298358号(請求項1;183頁);国際公開第200254940号(100〜101頁);国際公開第200259377号(349〜350頁);国際公開第200230268号(請求項27;376頁);国際公開第200148204号(実施例;図4);
NP_001194骨形成タンパク質受容体,IB型/pid=NP_001194.1
相互参照:MIM:603248;NP_001194.1;AY065994
(2)E16(LAT1、SLC7A5、Genbankアクセッション番号NM_003486)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (2), 283-288 (1999), Nature 395 (6699):288-291 (1998), Gaugitsch, H.W.等 (1992) J. Biol. Chem. 267 (16):11267-11273);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200299074号(請求項19;127〜129頁);国際公開第200286443号(請求項27;222頁、393頁);国際公開第2003003906号(請求項10;293頁);国際公開第200264798号(請求項33;93〜95頁);国際公開第200014228号(請求項5;133〜136頁);米国特許出願公開第2003224454号(図3);国際公開第2003025138号(請求項12;150頁);
NP_003477溶質担体ファミリー7(カチオン性アミノ酸輸送体,y+系)、メンバー5/pid=NP_003477.3−Homo sapiens
相互参照:MIM:600182;NP_003477.3;NM_015923;NM_003486_1
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原、Genbankアクセッション番号NM_012449)
Cancer Res. 61 (15), 5857-5860 (2001), Hubert, R.S.等 (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523-14528);国際公開第2004065577号(請求項6);国際公開第2004027049号(図1L);欧州特許出願公開第1394274号(実施例11);国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003157089号(実施例5);米国特許出願公開第2003185830号(実施例5);米国特許出願公開第2003064397号(図2);国際公開第200289747号(実施例5;618〜619頁);国際公開第2003022995号(実施例9;図13A、実施例53;173頁、実施例2;図2A);
NP_036581 前立腺の6回膜貫通上皮抗原
相互参照:MIM:604415;NP_036581.1;NM_012449_1
(4)0772P(CA125、MUC16、Genbankアクセッション番号AF361486)
J. Biol. Chem. 276 (29):27371-27375 (2001));国際公開第2004045553号(請求項14);国際公開第200292836号(請求項6;図12);国際公開第200283866号(請求項15;116〜121頁);米国特許出願公開第2003124140号(実施例16);米国特許第798959号。相互参照:GI:34501467;AAK74120.3;AF361486_1
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン、Genbankアクセッション番号NM_005823)Yamaguchi, N.等 Biol. Chem. 269 (2), 805-808 (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531-11536 (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (1):136-140 (1996), J. Biol. Chem. 270 (37):21984-21990 (1995));国際公開第2003101283号(請求項14);(国際公開第2002102235号(請求項13;287〜288頁);国際公開第2002101075号(請求項4;308〜309頁);国際公開第200271928号(320〜321頁);国際公開第9410312号(52〜57頁);相互参照:MIM:601051;NP_005814.2;NM_005823_1
(6)Napi2b(Napi3b、NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2,II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b、Genbankアクセッション番号NM_006424)
J. Biol. Chem. 277 (22):19665-19672 (2002), Genomics 62 (2):281-284 (1999), Feild, J.A.等 (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578-582);国際公開第2004022778号(請求項2);欧州特許出願公開第1394274号(実施例11);国際公開第2002102235号(請求項13;326頁);欧州特許出願公開第875569号(請求項1;17〜19頁);国際公開第200157188号(請求項20;329頁);国際公開第2004032842号(実施例IV);国際公開第200175177号(請求項24;139〜140頁);
相互参照:MIM:604217;NP_006415.1;NM_006424_1
(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)及びショート細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B、Genbankアクセッション番号AB040878)
Nagase T.等 (2000) DNA Res. 7 (2):143-150);国際公開第2004000997号(請求項1);国際公開第2003003984号(請求項1);国際公開第200206339号(請求項1;50頁);国際公開第200188133号(請求項1;41〜43頁、48〜58頁);国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003101400号(請求項11);アクセッション:Q9P283;EMBL;AB040878;BAA95969.1.Genew;HGNC:10737;
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子、Genbankアクセッション番号AY358628);Ross等 (2002) Cancer Res. 62:2546-2553;米国特許出願公開第2003129192号(請求項2);米国特許出願公開第2004044180号(請求項12);米国特許出願公開第2004044179号(請求項11);米国特許出願公開第2003096961号(請求項11);米国特許出願公開第2003232056号(実施例5);国際公開第2003105758号(請求項12);米国特許出願公開第2003206918号(実施例5);欧州特許出願公開第1347046号(請求項1);国際公開第2003025148号(請求項20);
相互参照:GI:37182378;AAQ88991.1;AY358628_1
(9)ETBR(エンドセリンB型受容体、Genbankアクセッション番号AY275463);
Nakamuta M.等 Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34-39, 1991;Ogawa Y.等 Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 248-255, 1991;Arai H.等 Jpn. Circ. J. 56, 1303-1307, 1992;Arai H.等 J. Biol. Chem. 268, 3463-3470, 1993;Sakamoto A., Yanagisawa M.等 Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663, 1991;Elshourbagy N.A.等 J. Biol. Chem. 268, 3873-3879, 1993;Haendler B.等 J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, s1-S4, 1992;Tsutsumi M.等 Gene 228, 43-49, 1999;Strausberg R.L.等 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002;Bourgeois C.等 J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116-3123, 1997;Okamoto Y.等 Biol. Chem. 272, 21589-21596, 1997;Verheij J.B.等 Am. J. Med. Genet. 108, 223-225, 2002;Hofstra R.M.W.等 Eur. J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997;Puffenberger E.G.等 Cell 79, 1257-1266, 1994;Attie T.等, Hum. Mol. Genet. 4, 2407-2409, 1995;Auricchio A.等 Hum. Mol. Genet. 5:351-354, 1996;Amiel J.等 Hum. Mol. Genet. 5, 355-357, 1996;Hofstra R.M.W.等 Nat. Genet. 12, 445-447, 1996;Svensson P.J.等 Hum. Genet. 103, 145-148, 1998;Fuchs S.等 Mol. Med. 7, 115-124, 2001;Pingault V.等 (2002) Hum. Genet. 111, 198-206;国際公開第2004045516号(請求項1);国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004040000号(請求項151);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200261087号(図1);国際公開第2003016494号(図6);国際公開第2003025138号(請求項12;144頁);国際公開第200198351号(請求項1;124〜125頁);欧州特許出願公開第522868号(請求項8;図2);国際公開第200177172号(請求項1;297〜299頁);米国特許出願公開第2003109676号;米国特許第6518404号(図3);米国特許第5773223号(請求項1a;31〜34欄);国際公開第2004001004号;
(10)MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315、Genbankアクセッション番号NM_017763);
国際公開第2003104275号(請求項1);国際公開第2004046342号(実施例2);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第2003083074号(請求項14;61頁);国際公開第2003018621号(請求項1);国際公開第2003024392号(請求項2;図93);国際公開第200166689号(実施例6);
相互参照:LocusID:54894;NP_060233.2;NM_017763_1
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺がん関連遺伝子1、前立腺がん関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質、Genbankアクセッション番号AF455138)
Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002));国際公開第2003087306号;米国特許出願公開第2003064397号(請求項1;図1);国際公開第200272596号(請求項13;54〜55頁);国際公開第200172962号(請求項1;図4B);国際公開第2003104270号(請求項11);国際公開第2003104270号(請求項16);米国特許出願公開第2004005598号(請求項22);国際公開第2003042661号(請求項12);米国特許出願公開第2003060612号(請求項12;図10);国際公開第200226822号(請求項23;図2);国際公開第200216429号(請求項12;図10);
相互参照:GI:22655488;AAN04080.1;AF455138_1
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、Genbankアクセッション番号NM_017636)
Xu, X.Z.等 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003));米国特許出願公開第2003143557号(請求項4);国際公開第200040614号(請求項14;100〜103頁);国際公開第200210382号(請求項1;図9A);国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200230268号(請求項27;391頁);米国特許出願公開第2003219806号(請求項4);国際公開第200162794号(請求項14;図1A〜D);
相互参照:MIM:606936;NP_060106.2;NM_017636_1
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形がん由来増殖因子、Genbankアクセッション番号NP_003203又はNM_003212)
Ciccodicola, A.等 EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991));米国特許出願公開第2003224411号(請求項1);国際公開第2003083041号(実施例1);国際公開第2003034984号(請求項12);国際公開第200288170号(請求項2;52〜53頁);国際公開第2003024392号(請求項2;図58);国際公開第200216413号(請求項1;94〜95、105頁);国際公開第200222808号(請求項2;図1);米国特許第5854399号(実施例2;17〜18欄);米国特許出願公開第5792616号(図2);
相互参照:MIM:187395;NP_003203.1;NM_003212_1
(14)CD21(CR2(補体受容体2)又はC3DR(C3d/エプスタインバーウイルス受容体)又はHs.73792GenBankアクセッション番号M26004)
Fujisaku等 (1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118-2125);Weis J.J.等 J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988;Moore M.等 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987;Barel M.等 Mol. Immunol. 35, 1025-1031, 1998;Weis J.J.等 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986;Sinha S.K.等 (1993) J. Immunol. 150, 5311-5320;国際公開第2004045520号(実施例4);米国特許出願公開第2004005538号(実施例1);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第2004045520号(実施例4);国際公開第9102536号(図9.1〜9.9);国際公開第2004020595号(請求項1);
アクセッション:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1。
(15)CD79b(CD79B、CD79、IGb(免疫グロブリン関連ベータ)、B29、Genbankアクセッション番号NM_000626又は11038674)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7):4126-4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller等 (1992) Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625);国際公開第2004016225号(請求項2、図140);国際公開第2003087768号、米国特許出願公開第2004101874号(請求項1、102頁);国際公開第2003062401号(請求項9);国際公開第200278524号(実施例2);米国特許出願公開第2002150573号(請求項5、15頁);米国特許第5644033号;国際公開第2003048202号(請求項1、306頁及び309頁);国際公開第99/558658号、米国特許第6534482号(請求項13、図17A/B);国際公開第200055351号(請求項11、1145〜1146頁);
相互参照:MIM:147245;NP_000617.1;NM_000626_1
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C、Genbankアクセッション番号NM_030764、AY358130)
Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J.等 (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775;国際公開第2004016225号(請求項2);国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項5;図18D−1〜18D−2);国際公開第2003097803号(請求項12);国際公開第2003089624号(請求項25);
相互参照:MIM:606509;NP_110391.2;NM_030764_1
(17)HER2(ErbB2、Genbankアクセッション番号M11730)
Coussens L.等 Science (1985) 230(4730):1132-1139);Yamamoto T.等 Nature 319, 230-234, 1986;Semba K.等 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497-6501, 1985;Swiercz J.M.等 J. Cell Biol. 165, 869-880, 2004;Kuhns J.J.等 J. Biol. Chem. 274, 36422-36427, 1999;Cho H.-S.等 Nature 421, 756-760, 2003;Ehsani A.等 (1993) Genomics 15, 426-429;国際公開第2004048938号(実施例2);国際公開第2004027049号(図1I);国際公開第2004009622号;国際公開第2003081210号;国際公開第2003089904号(請求項9);国際公開第2003016475号(請求項1);米国特許出願公開第2003118592号;国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第2003055439号(請求項29;図1A〜B);国際公開第2003025228号(請求項37;図5C);国際公開第200222636号(実施例13;95〜107頁);国際公開第200212341号(請求項68;図7);国際公開第200213847号(71〜74頁);国際公開第200214503号(114〜117頁);国際公開第200153463号(請求項2;41〜46頁);国際公開第200141787号(15頁);国際公開第200044899号(請求項52;図7);国際公開第200020579号(請求項3;図2);米国特許第5869445号(請求項3;31〜38欄);国際公開第9630514号(請求項2;56〜61頁);欧州特許出願公開第1439393号(請求項7);国際公開第2004043361号(請求項7);国際公開第2004022709号;国際公開第200100244号(実施例3;図4);
アクセッション:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1。
(18)NCA(CEACAM6、Genbankアクセッション番号M18728);
Barnett T.等 Genomics 3, 59-66, 1988;Tawaragi Y.等 Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988;Strausberg R.L.等 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899-16903, 2002;国際公開第2004063709号;欧州特許出願公開第1439393号(請求項7);国際公開第2004044178号(実施例4);国際公開第2004031238号;国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200278524号(実施例2);国際公開第200286443号(請求項27;427頁);国際公開第200260317号(請求項2);
アクセッション:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1.EMBL;M18728;
(19)MDP(DPEP1、Genbankアクセッション番号BC017023)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899-16903 (2002));国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200264798号(請求項33;85〜87頁);日本国特許出願公開第05003790号(図6〜8);国際公開第9946284号(図9);
相互参照:MIM:179780;AAH17023.1;BC017023_1
(20)IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7、Genbankアクセッション番号AF184971)、
Clark H.F.等 Genome Res. 13, 2265-2270, 2003;Mungall A.J.等 Nature 425, 805-811, 2003;Blumberg H.等 Cell 104, 9-19, 2001;Dumoutier L.等 J. Immunol. 167, 3545-3549, 2001;Parrish-Novak J.等 J. Biol. Chem. 277, 47517-47523, 2002;Pletnev S.等 (2003) Biochemistry 42:12617-12624;Sheikh F.等 (2004) J. Immunol. 172, 2006-2010;欧州特許出願公開第1394274号(実施例11);米国特許出願公開第2004005320号(実施例5);国際公開第2003029262号(74〜75頁);国際公開第2003002717号(請求項2;63頁);国際公開第200222153号(45〜47頁);米国特許出願公開第2002042366号(20〜21頁);国際公開第200146261号(57〜59頁);国際公開第200146232号(63〜65頁);国際公開第9837193号(請求項1;55〜59頁);
アクセッション:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1。
(21)ブレビカン(BCAN、BEHAB、Genbankアクセッション番号AF229053)
Gary S.C.等 Gene 256, 139-147, 2000;Clark H.F.等 Genome Res. 13, 2265-2270, 2003;Strausberg R.L.等 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002;米国特許出願公開第2003186372号(請求項11);米国特許出願公開第2003186373号(請求項11);米国特許出願公開第2003119131号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119122号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119126号(請求項1);米国特許出願公開第2003119121号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119129号(請求項1);米国特許出願公開第2003119130号(請求項1);米国特許出願公開第2003119128号(請求項1;図52);米国特許出願公開第2003119125号(請求項1);国際公開第2003016475号(請求項1);国際公開第200202634号(請求項1);
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、Genbankアクセッション番号NM_004442)
Chan,J.及びWatt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991) Oncogene 10 (5):897-905 (1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000));国際公開第2003042661号(請求項12);国際公開第200053216号(請求項1;41頁);国際公開第2004065576号(請求項1);国際公開第2004020583号(請求項9);国際公開第2003004529号(128〜132頁);国際公開第200053216号(請求項1;42頁);
相互参照:MIM:600997;NP_004433.2;NM_004442_1
(23)ASLG659(B7h、Genbankアクセッション番号AX092328)
米国特許出願公開第20040101899号(請求項2);国際公開第2003104399号(請求項11);国際公開第2004000221号(図3);米国特許出願公開第2003165504号(請求項1);米国特許出願公開第2003124140号(実施例2);米国特許出願公開第2003065143号(図60);国際公開第2002102235号(請求項13;299頁);米国特許出願公開第2003091580号(実施例2);国際公開第200210187号(請求項6;図10);国際公開第200194641号(請求項12;図7b);国際公開第200202624号(請求項13;図1A〜1B);米国特許出願公開第2002034749号(請求項54;45〜46頁);国際公開第200206317号(実施例2;320〜321頁、請求項34;321〜322頁);国際公開第200271928号(468〜469頁);国際公開第200202587号(実施例1;図1);国際公開第200140269号(実施例3;190〜192頁);国際公開第200036107号(実施例2;205〜207頁);国際公開第2004053079号(請求項12);国際公開第2003004989号(請求項1);国際公開第200271928号(233〜234頁、452〜453頁);国際公開第0116318号;
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体、アクセッション番号AJ297436)
Reiter R.E.等 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998;Gu Z.等 Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783-788;国際公開第2004022709号;欧州特許出願公開第1394274号(実施例11);米国特許出願公開第2004018553号(請求項17);国際公開第2003008537号(請求項1);国際公開第200281646号(請求項1;164頁);国際公開第2003003906号(請求項10;288頁);国際公開第200140309号(実施例1;図17);米国特許出願公開第2001055751号(実施例1;図1b);国際公開第200032752号(請求項18;図1);国際公開第9851805号(請求項17;97頁);国際公開第9851824号(請求項10;94頁);国際公開第9840403号(請求項2;図1B);
アクセッション:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1.
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
AAP14954脂肪腫HMGIC融合パートナー様タンパク質/pid=AAP14954.1−Homo sapiens
種:Homo sapiens(ヒト);国際公開第2003054152号(請求項20);国際公開第2003000842号(請求項1);国際公開第2003023013号(実施例3;請求項20);米国特許出願公開第2003194704号(請求項45);
相互参照:GI:30102449;AAP14954.1;AY260763_1
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、Genbankアクセッション番号AF116456);BAFF受容体/pid=NP_443177.1−Homo sapiens
Thompson, J.S.等 Science 293 (5537), 2108-2111 (2001);国際公開第2004058309号;国際公開第2004011611号;国際公開第2003045422号(実施例;32〜33頁);国際公開第2003014294号(請求項35;図6B);国際公開第2003035846号(請求項70;615〜616頁);国際公開第200294852号(136〜137欄);国際公開第200238766号(請求項3;133頁);国際公開第200224909号(実施例3;図3);
相互参照:MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600
(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム、BL−CAM、Lyb−8、Lyb8、SIGLEC−2、FLJ22814、Genbankアクセッション番号AK026467);Wilson等 (1991) J. Exp. Med. 173:137-146;国際公開第2003072036号(請求項1;図1);
相互参照:MIM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ、Igベータ(CD79B)と共有結合により相互作用し、IgM分子と表面上に複合体を形成し、B細胞分化に関与するシグナルを伝達するB細胞特異的タンパク質)、pI:4.84、MW:25028 TM:2[P]遺伝子染色体:19q13.2、Genbankアクセッション番号NP_001774.10)
国際公開第2003088808号、米国特許出願公開第20030228319号;国際公開第2003062401号(請求項9);米国特許出願公開第2002150573号(請求項4;13〜14頁);国際公開第9958658号(請求項13、図16);国際公開第9207574号(図1);米国特許第5644033号;Ha等 (1992) J. Immunol. 148(5):1526-1531;Mueller等 (1992) Eur. J. Biochem. 22:1621-1625;Hashimoto等 (1994) Immunogenetics 40(4):287-295;Preud'homme等 (1992) Clin. Exp. Immunol. 90(1):141-146;Yu等 (1992) J. Immunol. 148(2) 633-637;Sakaguchi等 (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464;
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、HIV−2感染と恐らくはAIDS、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において役割を果たすGタンパク質共役型受容体);372aa、pI:8.54 MW:41959 TM:7[P]遺伝子染色体:11q23.3、Genbankアクセッション番号NP_001707.1)
国際公開第2004040000号;国際公開第2004015426号;米国特許出願公開第2003105292号(実施例2);米国特許第6555339号(実施例2);国際公開第200261087号(図1);国際公開第200157188号(請求項20;269頁);国際公開第200172830号(12〜13頁);国際公開第200022129号(実施例1、152〜153頁、実施例2、254〜256頁);国際公開第9928468号(請求項1、38頁);米国特許第5440021号(実施例2、49〜52欄);国際公開第9428931号(56〜58頁);国際公開第9217497号(請求項7、図5);Dobner等 (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799;Barella等 (1995) Biochem. J. 309:773-779;
(30)HLA−DOB(ペプチドと結合し、CD4+Tリンパ球にそれらを提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のベータサブユニット);273aa、pI:6.56 MW:30820 TM:1[P]遺伝子染色体:6p21.3、Genbankアクセッション番号NP_002111.1)
Tonnelle等 (1985) EMBO J. 4(11):2839-2847;Jonsson等 (1989) Immunogenetics 29(6):411-413;Beck等 (1992) J. Mol. Biol. 228:433-441;Strausberg等 (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903;Servenius等 (1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766;Beck等 (1996) J. Mol. Biol. 255:1-13;Naruse等 (2002) Tissue Antigens 59:512-519;国際公開第9958658号(請求項13、図15);米国特許第6153408号(35〜38欄);米国特許第5976551号(168〜170欄);米国特許第6011146号(145〜146欄);Kasahara等 (1989) Immunogenetics 30(1):66-68;Larhammar等 (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119;
(31)P2X5(細胞外ATPによって開閉されるイオンチャネルであるプリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5、シナプス伝達及び神経発生に関与している可能性があり、不足すると特発性排尿筋不安定の病態生理の一因となる場合がある);422aa)、pI:7.63、MW:47206 TM:1[P] 遺伝子染色体:17p13.3、Genbankアクセッション番号NP_002552.2)
Le等 (1997) FEBS Lett. 418(1-2):195-199;国際公開第2004047749号;国際公開第2003072035号(請求項10);Touchman等 (2000) Genome Res. 10:165-173;国際公開第200222660号(請求項20);国際公開第2003093444号(請求項1);国際公開第2003087768号(請求項1);国際公開第2003029277号(82頁);
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2)タンパク質配列全長maeaity...tafrfpd(1..359;359aa)、pI:8.66、MW:40225 TM:1[P] 遺伝子染色体:9p13.3、Genbankアクセッション番号NP_001773.1)
国際公開第2004042346号(請求項65);国際公開第2003026493号(51〜52頁、57〜58頁);国際公開第200075655号(105〜106頁);Von Hoegen等 (1990) J. Immunol. 144(12):4870-4877;Strausberg等 (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899-16903;
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチ反復(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質で、B細胞活性化及びアポトーシスを制御し、機能喪失が全身性エリテマトーデスの患者における疾患活性の増加と関連する);661aa、pI:6.20、MW:74147 TM:1[P] 遺伝子染色体:5q12、Genbankアクセッション番号NP_005573.1)
米国特許出願公開第2002193567号;国際公開第9707198号(請求項11、39〜42頁);Miura等 (1996) Genomics 38(3):299-304;Miura等 (1998) Blood 92:2815-2822;国際公開第2003083047号;国際公開第9744452号(請求項8、57〜61頁);国際公開第200012130号(24〜26頁);
(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1、C2型Ig様及びITAMドメインを含む免疫グロブリンFcドメインの推定受容体で、Bリンパ球分化において役割を有する可能性がある);429aa、pI:5.28、MW:46925 TM:1[P] 遺伝子染色体:1q21−1q22、Genbankアクセッション番号NP_443170.1)
国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項6、図18E−1〜18−E−2);Davis等 (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772-9777;国際公開第2003089624号(請求項8);欧州特許出願公開第1347046号(請求項1);国際公開第2003089624号(請求項7);
(35)FCRH5(IRTA2、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2で、B細胞発生及びリンパ腫形成において可能な役割を有する推定免疫受容体;転座による遺伝子の制御解除が一部のB細胞悪性腫瘍で生じる);977aa、pI:6.88 MW:106468 TM:1[P] 遺伝子染色体:1q21、Genbankアクセッション番号ヒト:AF343662、AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085;マウス:AK089756、AY158090、AY506558;NP_112571.1
国際公開第2003024392号(請求項2、図97);Nakayama等 (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127;国際公開第2003077836号;国際公開第200138490号(請求項3、図18B−1〜18B−2);
(36)TENB2(TMEFF2、トモレグリン、TPEF、HPP1、TR、推定膜貫通プロテオグリカン、成長因子のEGF/ヘレグリンファミリー及びフォリスタチンに関連する);374aa、NCBIアクセッション:AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI RefSeq:NP_057276;NCBI遺伝子:23671;OMIM:605734;SwissProt Q9UIK5;Genbankアクセッション番号AF179274;AY358907、CAF85723、CQ782436
国際公開第2004074320号(配列番号810);日本国特許出願公開第2004113151号(配列番号2、4、8);国際公開第2003042661号(配列番号580);国際公開第2003009814号(配列番号411);欧州特許出願公開第1295944号(69〜70頁);国際公開第200230268号(329頁);国際公開第200190304号(配列番号2706);米国特許出願公開第2004249130号;米国特許出願公開第2004022727号;国際公開第2004063355号;米国特許出願公開第2004197325号;米国特許出願公開第2003232350号;米国特許出願公開第2004005563号;米国特許出願公開第2003124579号;Horie等 (2000) Genomics 67:146-152;Uchida等 (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602;Liang等 (2000) Cancer Res. 60:4907-12;Glynne-Jones等 (2001) Int J Cancer. Oct 15;94(2):178-84;
(37)PMEL17(シルバーホモログ;SILV;D12S53E;PMEL17;SI;SIL);ME20;gp100)BC001414;BT007202;M32295;M77348;NM_006928;McGlinchey, R.P.等 (2009) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (33), 13731-13736;Kummer, M.P.等 (2009) J. Biol. Chem. 284 (4), 2296-2306;
(38)TMEFF1(EGF様ドメイン及び2つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質1;トモレグリン−1);H7365;C9orf2;C9ORF2;U19878;X83961;NM_080655;NM_003692;Harms, P.W. (2003) Genes Dev. 17 (21), 2624-2629;Gery, S.等 (2003) Oncogene 22 (18):2723-2727;
(39)GDNF−Ra1(GDNFファミリー受容体アルファ1;GFRA1;GDNFR;GDNFRA;RETL1;TRNR1;RET1L;GDNFR−アルファ1;GFR−ALPHA−1);U95847;BC014962;NM_145793 NM_005264;Kim, M.H.等 (2009) Mol. Cell. Biol. 29 (8), 2264-2277;Treanor, J.J.等 (1996) Nature 382 (6586):80-83;
(40)Ly6E(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座E;Ly67、RIG−E、SCA−2、TSA−1);NP_002337.1;NM_002346.2;de Nooij-van Dalen, A.G.等 (2003) Int. J. Cancer 103 (6), 768-774;Zammit, D.J.等 (2002) Mol. Cell. Biol. 22 (3):946-952;国際公開第2013/17705号;
(41)TMEM46(shisaホモログ2(アフリカツメガエル);SHISA2);NP_001007539.1;NM_001007538.1;Furushima, K.等 (2007) Dev. Biol. 306 (2), 480-492;Clark, H.F.等 (2003) Genome Res. 13 (10):2265-2270;
(42)Ly6G6D(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座G6D;Ly6−D、MEGT1);NP_067079.2;NM_021246.2;Mallya, M.等 (2002) Genomics 80 (1):113-123;Ribas, G.等 (1999) J. Immunol. 163 (1):278-287;
(43)LGR5(ロイシンリッチ反復含有Gタンパク質共役型受容体5;GPR49、GPR67);NP_003658.1;NM_003667.2;Salanti, G.等 (2009) Am. J. Epidemiol. 170 (5):537-545;Yamamoto, Y.等 (2003) Hepatology 37 (3):528-533;
(44)RET(retがん原遺伝子;MEN2A;HSCR1;MEN2B;MTC1;PTC;CDHF12;Hs.168114;RET51;RET−ELE1);NP_066124.1;NM_020975.4;Tsukamoto, H.等 (2009) Cancer Sci. 100 (10):1895-1901;Narita, N.等 (2009) Oncogene 28 (34):3058-3068;
(45)LY6K(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座K;LY6K;HSJ001348;FLJ35226);NP_059997.3;NM_017527.3;Ishikawa, N.等 (2007) Cancer Res. 67 (24):11601-11611;de Nooij-van Dalen, A.G.等 (2003) Int. J. Cancer 103 (6):768-774;
(46)GPR19(Gタンパク質共役型受容体19;Mm.4787);NP_006134.1;NM_006143.2;Montpetit, A.及びSinnett, D. (1999) Hum. Genet. 105 (1-2):162-164;O'Dowd, B.F.等 (1996) FEBS Lett. 394 (3):325-329;
(47)GPR54(KISS1受容体;KISS1R;GPR54;HOT7T175;AXOR12);NP_115940.2;NM_032551.4;Navenot, J.M.等 (2009) Mol. Pharmacol. 75 (6):1300-1306;Hata, K.等 (2009) Anticancer Res. 29 (2):617-623;
(48)ASPHD1(アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有1;LOC253982);NP_859069.2;NM_181718.3;Gerhard, D.S.等 (2004) Genome Res. 14 (10B):2121-2127;
(49)チロシナーゼ(TYR;OCAIA;OCA1A;チロシナーゼ;SHEP3);NP_000363.1;NM_000372.4;Bishop, D.T.等 (2009) Nat. Genet. 41 (8):920-925;Nan, H.等 (2009) Int. J. Cancer 125 (4):909-917;
(50)TMEM118(ringフィンガータンパク質、膜貫通2;RNFT2;FLJ14627);NP_001103373.1;NM_001109903.1;Clark, H.F.等 (2003) Genome Res. 13 (10):2265-2270;Scherer, S.E.等 (2006) Nature 440 (7082):346-351
(51)GPR172A(Gタンパク質共役型受容体172A;GPCR41;FLJ11856;D15Ertd747e);NP_078807.1;NM_024531.3;Ericsson, T.A.等 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (11):6759-6764;Takeda, S.等 (2002) FEBS Lett. 520 (1-3):97-101。
(52)CD33、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチンファミリーのメンバーは、67kDaのグリコシル化膜貫通タンパク質である。CD33は、拘束性骨髄単球及び赤血球前駆細胞に加えて、大半の骨髄性及び単球性白血病細胞上で発現される。これは、最も初期の多能性幹細胞、成熟顆粒球、リンパ系細胞、又は非造血細胞上では見られない(Sabbath等, (1985) J. Clin. Invest. 75:756-56;Andrews等, (1986) Blood 68:1030-5)。CD33は、その細胞質側末端に2つのチロシン残基を含み、その各々に、多くの阻害性受容体に見られる免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)に類似した疎水性残基が続いている。
(53)CLL−1(CLEC12A、MICL、及びDCAL2)、これはC型レクチン/C型レクチン様ドメイン(CTL/CTLD)スーパーファミリーのメンバーをコードする。このファミリーのメンバーは、共通のタンパク質折り畳みを共有し、多様な機能、例えば、細胞接着、細胞間シグナル伝達、糖タンパク質の代謝回転、並びに炎症及び免疫応答における役割などを有する。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、顆粒球及び単球機能の負の制御因子である。この遺伝子の幾つかの選択的スプライス転写物バリアントが記載されているが、これらのバリアントの一部の全長の性質は分かっていない。この遺伝子は、染色体12p13上のナチュラルキラー遺伝子複合体領域におけるその他のCTL/CTLDスーパーファミリーメンバーと密接に関連している(Drickamer K (1999) Curr. Opin. Struct. Biol. 9 (5):585-90;van Rhenen A等, (2007) Blood 110 (7):2659-66;Chen CH等 (2006) Blood 107 (4):1459-67;Marshall AS等 (2006) Eur. J. Immunol. 36 (8):2159-69;Bakker AB等 (2005) Cancer Res. 64 (22):8443-50;Marshall AS等 (2004) J. Biol. Chem. 279 (15):14792-802)。CLL−1は、単一のC型レクチン様ドメイン(カルシウム又は糖の何れかと結合するとは予測されていない)、ストーク領域、膜貫通ドメイン及びITIMモチーフを含む短い細胞質側末端を含む、II型膜貫通受容体であることが示されている。
[抗Ly6E抗体]
所定の実施態様では、ADCは抗Ly6E抗体を含みうる。リンパ球抗原6複合体,遺伝子座E(Ly6E)は、レチノイン酸誘導遺伝子E(RIG−E)及び幹細胞抗原2(SCA−2)としても知られる。それは、既知の結合パートナーを持たず、未知の機能の、GPI修飾、131アミノ酸長の約8.4kDaタンパク質である。それは、マウスにおける未熟胸腺細胞、胸腺髄質上皮細胞において発現された転写物として最初に同定された(Mao等 (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:5910-5914)。幾つかの実施態様では、ここに記載の主題は、PCT公開番号国際公開第2013/177055号に記載の抗Ly6E抗体を含むADCを提供する。
所定の実施態様では、ADCは抗HER2抗体を含む。一実施態様では、ADCの抗HER2抗体は、ヒト化抗HER2抗体、例えば、出典明示によりここに特に援用される米国特許第5821337号の表3に記載されているような、huMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAb4D5−6、huMAb4D5−7及びhuMAb4D5−8を含む。それら抗体は、HER2に結合するマウス抗体(4D5)の相補性決定領域と共にヒトフレームワーク領域を含む。ヒト化抗体huMAb4D5−8は、商品名HERCEPTIN(登録商標)で市販されているトラスツズマブとも呼ばれる。別の実施態様では、ADCの抗HER2抗体は、米国特許第7862817号に記載されているように、ヒト化抗HER2抗体、例えばヒト化2C4を含む。例示的なヒト化2C4抗体は、商品名PERJETA(登録商標)として市販されているペルツズマブである。
所定の実施態様では、ADCは抗MUC16抗体を含む。
幾つかの実施態様では、ここに記載されるものは、(a)配列番号:35のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:36のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:37のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:32のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:33のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:34のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗MUC16抗体を含むADCである。
所定の実施態様では、ADCは抗STEAP−1抗体を含む。
幾つかの実施態様では、ここに記載されるものは、(a)配列番号:40のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:41のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:42のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:43のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:44のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(f)配列番号:45のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗STEAP−1抗体を含むADCである。
所定の実施態様では、ADCは抗NaPi2b抗体を含む。
幾つかの実施態様では、ここに記載されるものは、(a)配列番号:48のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:49のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:50のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:51のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:52のアミノ酸配列を含むHVR−L2及び(f)配列番号:53のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗NaPi2b抗体を含むADCである。
所定の実施態様では、ADCは抗CD79b抗体を含む。
幾つかの実施態様では、ここに記載されるものは、(a)配列番号:58のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号:59のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号:60のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号:61のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号:62のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号:63のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗CD79b抗体を含むADCである。
所定の実施態様では、ADCは、3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3)並びに3つの重鎖超可変領域(HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3)を含む抗CD22抗体を含みうる。一実施態様では、ADCの抗CD22抗体は、それらの配列が以下に示される、3つの軽鎖超可変領域及び3つの重鎖超可変領域(配列番号66−71)を含む。一実施態様では、ADCの抗CD22抗体は、配列番号:72の可変軽鎖配列及び配列番号:73の可変重鎖配列を含む。一実施態様では、ここに記載の本主題のADCの抗CD22抗体は、配列番号:74の軽鎖配列及び配列番号:75の重鎖配列を含む。
所定の実施態様では、ADCは、その配列(配列番号76−81)が以下に示される、3つの軽鎖超可変領域及び3つの重鎖超可変領域を含む抗CD33抗体を含みうる。一実施態様では、ADCの抗CD33抗体は、配列番号:82の可変軽鎖配列及び配列番号:83の可変重鎖配列を含む。
所定の実施態様では、ここに提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦50nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nMの解離定数(Kd)を有し、場合によっては、≧10−13M(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)である。
ここに記載されるように、「リンカー」(L1)は、一又は複数の薬物部分(D)を抗体(Ab)に連結させてADCを形成するために使用されうる二官能性又は多官能性部分である。幾つかの実施態様では、ADCは、薬物及び抗体に共有結合させるための反応性官能基を有するL1を使用して調製することができる。例えば、幾つかの実施態様では、抗体(Ab)のシステインチオールは、リンカー又はリンカーL1−薬物中間体の反応性官能基と結合を形成して、ADCを作製することができる。特に、リンカーの化学構造は、ADCの有効性と安全性の双方に重大な影響を及ぼしうる(Ducry & Stump, Bioconjugate Chem, 2010, 21, 5-13)。正しいリンカーの選択が、標的細胞の意図された細胞内コンパートメントへの適切な薬物送達に影響を与える。
ここに提供されるのは、リソソーム酵素によって切断可能である、ADCのための異なる種類の非ペプチドのペプチドミメティックリンカーである。例えば、ジペプチド(例えばVal−Cit)の中央のアミド結合をアミド模倣物で置き換え;及び/又は全アミノ酸(例えば、Val−Citジペプチド中のバリンアミノ酸)を非アミノ酸部分(例えば、シクロアルキルジカルボニル構造(例えば、環サイズ=4又は5))で置き換えた。
[上式中、
Strは、Abに共有結合したストレッチャー単位であり;
Spは、生物学的に活性な部分に共有結合している結合又はスペーサー単位であり;
PMは、
からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり;
Wは、−NH−ヘテロシクロアルキル−又はヘテロシクロアルキルであり;
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルキレン−NH2、C1−C6アルキレン−NH−CH3、C1−C6アルキレン−N−(CH3)2、C1−C6アルケニル又はC1−C6アルキレニルであり;
各R6は、独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル又はヘテロアリールであるか、あるいはR7及びR8が一緒になってC3−C7シクロアルキルを形成してもよく;
R9及びR10は、それぞれ独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、あるいはR9及びR10がC3−C7シクロアルキル環を形成してもよく;
pは約1から約10までの値を有する]
によって表される。
からなる群から選択される部分である。
[上式中、R11は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、(C1−C8アルキレン)O−、及びC1−C10アルキレンC(O)N(Ra)C2−C6アルキレンからなる群から選択されれ、ここで、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されてもよく、各Raは独立してH又はC1−C6アルキルである]によって表される化学部分であり;Spは−Ar−Rb−であり、ここでArはアリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−である。
[上式中、R12は、C1−C10アルキレン、C1−C10アルケニル、(C1−C10アルキレン)O−、N(Rc)(C2−C6アルキレン)−N(Rc)及びN(Rc)(C2−C6アルキレン)から選択され;各Rcは独立してH又はC1−C6アルキルであり;Spは−Ar−Rb−であり、ここでArはアリール又はヘテロアリールであり、Rbは(C1−C10アルキレン)O−又はSp−C1−C6アルキレン−C(O)NH−である]を有する。
[上式中、R6は、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R7及びR8は、それぞれ独立してH又はC1−C10アルキルである]によって表される非ペプチド化学部分である。
[上式中、R6は、C1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり;
R9及びR10は一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成する]によって表される非ペプチド化学部分である。
[上式中、R6はC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2又は(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2である]によって表される非ペプチド化学部分である。
一態様では、リンカーL1は抗体とジスルフィド結合を形成し、リンカーは構造:
[上式中、R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖のC1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、あるいはR3及びR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−C6シクロアルキル環を形成する]を有する。リンカーは、次のように抗体及び薬物に共有結合している:
[上式中、Aは「ストレッチャーユニット」であり、aは0から1の整数であり;Wは「アミノ酸ユニット」であり、wは0から12の整数であり;Yは「スペーサーユニット」であり、yは0、1又は2である]を有する。そのようなリンカーの例示的な実施態様は、出典明示によりここに明示的に援用される、米国特許第7498298号に記載されている。
ここで使用される場合、「薬物」という用語は、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子を指す。「第二級窒素」という用語は、共有結合官能化に利用可能な窒素を指す。すなわち、薬物は、ここで更に定義されるように、前記窒素がリンカー(L1)への共有結合を形成することができる第二級窒素含有ヘテロアリール基を有する。第二級窒素は、高度に置換されているコア官能基の一部であっても、置換されていてもいなくてもよいペンダントピースであるかにかかわらず、薬物分子の任意の部分内の薬物中に存在しうる。例えば、薬物は、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピロール、ピロロピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール等々のヘテロアリール基を含みうる。特定の例には、これらに限定されないが、次のヘテロアリール構造が含まれる:
のような非限定的な例において見られうるように、別の互変異性型で存在していてもよい。
を指すことを意味すると理解されるべきである。
[条件A]
イオン化源としてESIを使用して、SHIMADZU 2010EV MSD質量分析計を備えたSHIMADZU 20A HPLC(PDA検出器付き)で実験を実施した。LC分離は、1.5mL/分の流量でMK RP18e25−2mmカラムを使用して行った。溶媒Aは4Lの水当たり1.5mLのTFAであり、溶媒Bは4Lのアセトニトリル当たり0.75mLのTFAであった。勾配は、0.7分かけて5−95%の溶媒B、続いて0.4分間95%のBに保持し、続いて0.4分間平衡にすることからなった。LCカラム温度は50℃であった。UV吸光度を220nm及び254nmでモニターし、質量分析フルスキャンを全ての実験に適用した。
イオン化源としてESIを使用して、Agilent MSD(6140)質量分析計と連結されたAgilent 1290 UHPLCで実験を実施した。LC分離は、0.4mL/分の流量でPhenomenex XB−C18,1.7um,50×2.1mmカラムを使用して行った。溶媒Aは0.1%のギ酸を含む水であり、溶媒Bは0.1%のギ酸を含むアセトニトリルであった。勾配は、7分かけて2−98%の溶媒B、続いて1.5分間98%のBに保持し、続いて1.5分間平衡にすることからなった。LCカラム温度は40℃であった。UV吸光度を220nm及び254nmでモニターし、質量分析フルスキャンを全ての実験に適用した。
イオン化源としてESIを使用して、Waters LCT Premier XE質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCで実験を実施した。LC分離は、0.6mL/分の流量でAcquity UPLC BEH C18,1.7um,2.1×50mmカラムを使用して行った。溶媒Aは0.05%のTFAを含む水であり、溶媒Bは0.05%のTFAを含むアセトニトリルであった。勾配は、5分かけて2−98%の溶媒B、続いて0.5分間98%のBに保持し、続いて0.5分間平衡にすることからなった。LCカラム温度は40℃であった。UV吸光度を220nm及び254nmでモニターし、質量分析フルスキャンを全ての実験に適用した。
工程1:(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸
MeOH(100mL)/水(25mL)中の化合物1(J. Med. Chem. 2015, 58, 8128に従って調製;500mg,1.1mmol)の溶液に、水中のNaOH溶液(3.0M,9.0mL,27mmol)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌した後、それを約5.0mLに濃縮し、1.0MのHCl(10mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×50.0mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗物質2(400mg,83%)を黄色固形物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。
DCM(5.0mL)中の化合物2(400.0mg,0.90mmol)の溶液に、2,2,2−トリクロロアセトイミド酸tert−ブチル(15mL,83.89mmol)を加えた。混合物を25℃で約60時間撹拌し、水(3×50.0mL)、ブライン(50.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%のEtOAc)で精製して、3(310mg,69%)を黄色固形物として得た。
CHCl3(25mL)中の化合物4(国際公開第2013055987号に記載のように調製;482.0mg,5.23mmol)及びトリフェニルメタノール(953mg,3.66mmol)の溶液にTFA(0.40mL,5.23mmol)を添加した。混合物を25℃で5時間撹拌し、ついでDCM(25mL)で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3(50.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%のEtOAc,Rf=0.5)で精製して、化合物5(600mg,34%)を黄色油状物として得た。
DCM(5.0mL)中の化合物5(600mg,1.79mmol)の溶液に、ジホスゲン(497mg,2.51mmol)を0℃において2分間かけて加えた。ついでDIEA(232mg,1.79mmol)を1分かけて加えた。混合物を0℃において1時間、ついで25℃において2.0時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、THF(1.0mL)に溶解した。ついで、白色固形物が現れるまでヘプタンを添加した。この固形物を、セライトを通して濾過することにより除去した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物6(710mg,99.7%)を白色固形物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。
DMF(2.0mL)中の化合物3(140.0mg,0.280mmol)の溶液に、0℃において水素化ナトリウム(60%,7.41mg,0.310mmol)を加えた。得られた混合物を25℃において30分間撹拌し、ついでDMF(1.0mL)中の化合物6(111mg,0.280mmol)の溶液を添加した。混合物を25℃で1.0時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%のEtOAc、Rf=0.6)で精製して、化合物7(92mg,38%)を得た。LCMS(条件A):RT=1.12分,m/z=859.3[M+H]+。
DCM(1.0mL)中の化合物7(80.0mg,0.090mmol)、トリイソプロピルシラン(16.2mg,0.10mmol)、及び2,2’−ジチオビス(5−ニトロピリジン)(86.7mg,0.280mmol)の溶液にTFA(0.30mL)を加えた。混合物を25℃において18時間撹拌した後、トルエン(40.0mL)を加えた。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50%のEtOAc)で精製して、化合物8(27.2mg,37%)を黄色固形物として得た。LCMS(条件A):RT=0.92分,m/z=715.0[M+Na]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12(s,1H),8.10−8.04(m,2H),7.70−7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.51−7.42(m,2H),7.24−7.23(m,3H),7.12−6.89(m,1H),6.32−6.28(d,J=15.9Hz,1H),5.76(br,1H),4.22−4.18(m,2H),3.27−3.15(m,1H),2.67−2.45(m,4H),2.22−2.11(m,1H),1.41−1.36(m,3H),1.19−1.07(m,3H),0.89−0.81(m,3H)。
工程1:2−(トリチルチオ)エタン−1−オール
TFA(2.2mL,28mmol)を、CHCl3(100mL)中の化合物9(2.0mL,28.5mmol)及びトリフェニルメタノール(5.2g,20mmol)の溶液に添加した。混合物を25℃において4時間撹拌し、ついでDCM(75mL)で希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0−40%のiPrOAc)によって精製して、白色固形物として化合物10(2.1g,33%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47−7.38(m,5H),7.32−7.15(m,10H),3.41(q,J=6.2Hz,2H),2.48(t,J=6.2Hz,2H),1.48(t,J=6.1Hz,1H)。
DCM(30mL)中の化合物10(1.5mg,4.7mmol)の溶液に、ジホスゲン(1.3g,6.6mmol)を0℃において2分間かけて加えた。ついで、DIEA(0.82mL,4.7mmol)を1分かけて加えた。混合物を0℃において1時間、ついで25℃において3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、THF(10mL)に再溶解した。白色固形物が現れるまでヘプタンを加えた(約30mL)。この固形物を、セライトを通して濾過することにより除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物11を黄色油状物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。
水素化ナトリウム(60%,61mg,1.53mmol)を、DMF(25mL)中の化合物3(693mg,1.39mmol)の溶液に0℃において加えた。得られた混合物を25℃において30分間撹拌し、ついでDMF(5.0mL)中の化合物11(532mg,1.39mmol)の溶液を添加した。混合物を25℃において10分間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をiPrOAc(2×150mL)と0.5MのHCl(150mL)との間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0−20%のiPrOAc)によって精製して、白色の泡として化合物12(189mg,16%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=7.5Hz,1H),7.49−7.13(m,11H),6.79(d,J=10.5Hz,2H),6.23(d,J=15.9Hz,1H),5.74−5.70(m,1H),4.99(hept,J=6.3Hz,1H),3.86(t,J=7.0Hz,1H),3.84−3.76(m,1H),3.72−3.62(m,1H),3.36−3.24(m,1H),2.68(dd,J=16.7,4.6Hz,1H),2.63−2.42(m,6H),2.36−2.27(m,1H),1.54(s,3H),1.53(s,9H),1.44(d,J=21.7Hz,3H),1.27(d,J=21.1Hz,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H)。
DCM(1.0mL)中の化合物12(18mg,0.021mmol)、トリイソプロピルシラン(16.2mg,0.10mmol)、及び2,2’−ジチオビス(5−ニトロピリジン)(20mg,0.064mmol)の溶液にTFA(0.30mL)を加えた。混合物を25℃において16時間撹拌した後、トルエン(40.0mL)を加えた。混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(カラム=Gemini−NX C18 5um,110A,50×30mm,温度=25℃;溶離液:A=水中0.1%ギ酸;B=アセトニトリル;10分かけて5−90%B、流量=60mL/分;検出=270nM)により精製して、化合物13(7.0mg,50%)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(条件B):RT=7.24分,m/z=701.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.13(d,J=2.6Hz,1H),8.36(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),8.09−7.99(m,1H),7.91(d,J=8.9Hz,1H),7.59−7.50(m,1H),7.43(d,J=16.0Hz,1H),7.33−7.25(m,3H),6.58(d,J=16.0Hz,1H),5.75(s,1H),4.50−4.35(m,2H),3.23−3.03(m,5H),2.80−2.52(m,4H),1.39(d,J=21.5Hz,3H),1.26(d,J=21.1Hz,3H),1.10(d,J=6.7Hz,3H)。
工程1:6−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(4−ニトロフェニル)
水素化ナトリウム(60%,235mg,5.88mmol)を、THF(50mL)中の化合物14(1.74g,6.19mmol)の溶液に0℃において加えた。得られた混合物を25℃において2.5時間撹拌し、THF(15mL)中の4−ニトロ−フェニルクロロホルメート(1.22g,5.88mmol)の溶液を加えた。混合物を25℃において4.0時間撹拌した後、それをセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。この物質をEt2O(100mL)とヘプタン(40mL)の混合物に溶解し、得られた溶液を固形物が現れるまで減圧下で濃縮した(約80mL容量)。固形物を真空濾過により集め、一晩空気乾燥して、相当量(約33%)の未知の不純物で汚染されている粗物質15(1.22g)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に使用した。
DMF(10mL)中の粗化合物15(135mg,約0.252mmol)、ジペプチド16(国際公開第 2015162293号及び国際公開第2015162293に記載されているようにして調製;0.028g,0.036mmol)、及びDMAP(0.030g,0.246mmol)の溶液を25℃において5日間攪拌した。ついで揮発物を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(カラム=Gemini−NX C18 5um,110A,50×30mm,温度=25℃;溶離液:A=水中0.1%の水酸化アンモニウム,B=アセトニトリル;10分かけて40−80%B、流量=60mL/分;検出=254nM)により精製して、化合物17(0.028g,14%)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(条件B):RT=6.22分,m/z=787.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.13(s,1H),7.99(d,J=7.7Hz,1H),7.69−7.59(m,3H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.48−7.30(m,7H),7.28(d,J=0.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.74(d,J=8.9Hz,1H),5.95(t,J=5.9Hz,1H),5.40(brs,2H),5.36(s,2H),5.09(s,2H),4.50−4.41(m,1H),3.87−3.81(m,1H),3.71(s,3H),3.07−2.88(m,2H),2.01−1.90(m,1H),1.73−1.52(m,2H),1.38(s,9H),0.86(d,J=6.8Hz,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H)。
水素化ナトリウム(60%,78mg,1.96mmol)を、DMF(15mL)中の化合物14(500mg,1.78mmol)の溶液に0℃において加えた。得られた混合物を25℃において45分間撹拌し、ついでDMF(5.0mL)中の化合物11(681mg,1.78mmol)の溶液を添加した。混合物を25℃において1.0時間撹拌した後、それをiPrOAc(2×150mL)と0.5MのHCl(150mL)との間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0−30%のiPrOAc)によって精製して、白色の泡として化合物18(440mg,39%)を得た。LCMS(条件C):RT=5.26分,m/z=628.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63(dd,J=8.7,0.4Hz,1H),7.56(dt,J=2.2,0.6Hz,1H),7.44−7.20(m,21H),7.05(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),5.15(s,2H),4.13(t,J=6.3Hz,2H),3.75(s,3H),2.57(t,J=6.3Hz,2H)。
抗HER2 7C2 LC K149C及び抗B7H4 1D11 LC K149Cを、操作されたLC K149Cシステイン残基を介して化合物8又は化合物13にコンジュゲートさせた。50mMのトリス(pH8.5)中の10mg/mLの所与の抗体の溶液を、周囲温度において16〜18時間、50モル過剰のDTTで還元した。SP HP陽イオン交換クロマトグラフィーを使用して還元抗体を精製した。50mMのトリス(pH8)中の精製抗体を、周囲温度において2〜3時間、DMAに溶解した15モル過剰のDHAAを用使用して再酸化した。SP HP陽イオン交換カラムを使用して抗体を再度精製し、DHAA及び凝集物を除去した。DMF中の3ないし5倍モル当量の化合物8又は13を、100mMのトリス(pH8.5〜9.0)中の5から10mg/mLの精製抗体溶液に加え、続いて10%DMFの最終濃度にするために追加のDMFを加えた。ついで、カップリング反応物を周囲温度において3から4時間インキュベートした。次の方法の何れかを使用して、コンジュゲート抗体を精製した:HiTrap SP HP樹脂を使用するか又はZeba spin 7kDa MWCO脱塩樹脂による陽イオン交換クロマトグラフィーと、続くデキストラン被覆チャコールを使用する過剰な遊離薬物の除去。得られた精製コンジュゲートを、10kDa MWCO Slide−a−Lyzer透析カセットを用いた透析を使用して、20mMのヒスチジンアセテート(pH5.5)、240mMのスクロース、0.02%のポリソルベート−20中に処方した。
[全血試料の調製]
安定性試料を、マウス(CB17 SCID)、ラット(スプラーグドーリーラット)、カニクイザル及びヒト全血漿並びに緩衝液(0及び24時間の時点)で作製した。血液はバイオレクラメーション(bioreclamation)によって収集され、ついで低温で一晩かけて出荷され、到着後直ぐに試料を作製した。安定性試料を作製するために、ソースコンジュゲートの初期希釈物を、全ての分子が1mg/mL濃度になるように、緩衝液(1×PBS,0.5%BSA,15ppmプロクリン)中で作製した。次に、1:10倍希釈(36uLの1mg/mL初期希釈物+324uLの血液又は緩衝液)を実施して、100ug/mLの最終化合物濃度の安定性試料を作製した。一度混合し、150μLの全血/緩衝液安定性試料を、2つの異なる時点で2つの別々のチューブセットに等分した。ついで、0時間の時点のものを−80℃の冷凍庫に入れ、24時間の時点のものを37℃のインキュベーター中の振盪機に配した。24時間の試料が所与の時点に達したとき、それらをまた−80℃の冷凍庫に入れた。
全血安定性試料を、アフィニティーキャプチャーLC−MSアッセイを使用して評価した。最初に、ストレプトアビジン被覆磁気ビーズ(Life Technologies Corporation, Grand Island, NY)をHBS−EP緩衝液(GE Healthcare, Sunnyvale, CA)で2回洗浄し、ついでKingFisher Flex(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)を使用してビオチン化HER2抗イディオタイプ抗体と混合し、穏やかに撹拌しながら室温において2時間インキュベートした。2時間後、SA−ビーズ/ビオチン−xId Ab複合体をHBS−EP緩衝液で2回洗浄し、希釈した全血安定性試料と混合し、ついで穏やかに撹拌しながら室温において2時間インキュベートした。2時間後、SA−ビーズ/ビオチン−xId Ab/試料複合体をHBS−EP緩衝液で2回洗浄し、脱グリコシル化酵素PNGase F(New England BioLabs, Ipswich, MA)と混合し、穏やかに撹拌しながら37℃において一晩インキュベートした。一晩のインキュベーション後、脱グリコシル化SA−ビーズ/ビオチン−xId Ab/試料複合体をHBS−EP緩衝液で2回洗浄し、続いて水(Optima H2O,Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)で2回洗浄し、最後に10%のアセトニトリルで1回洗浄した。ビーズを、溶出のために30%のアセトニトリル/0.1%のギ酸中に配し、そこでビーズを収集する前にそれらを穏やかに撹拌しながら室温において30分間インキュベートした。溶出した試料を注入し、65℃に維持したThermo Scientific PepSwift RPモノリスカラム(500μm×5cm)上にロードした。次の勾配を用いて20μL/分の流量でWaters Acquity UPLCシステムを使用して試料をカラムで分離させた:0−2分で20%B(95%アセトニトリル+0.1%ギ酸);2.5分で35%B;5分で65%B;5.5分で95%B;6分で5%B。カラムを、500〜5000Th(m/z)の取得質量範囲で、ポジティブESIで操作されるWaters Synapt G2−S Q−ToF質量分析とオンライン検出のために直接連結した。
MCF7−neo/HER2乳がん細胞を、1日目に、L−グルタミンを含む50ul/ウェルのRPMI(フェノールレッド不含)、10%のFBS(チャコール除去)中の、384ウェルのポリ−リジンコーティング組織培養プレート(Greiner#T−3101−4)において、1ウェル当たり10000細胞の密度で播種した。2日目に、抗体コンジュゲートをRTにおいて解凍し、37℃の増殖培地中それぞれ60ug/mLに希釈し、続いて384ウェルプレート(Ref:781091)で20ポイントの2倍段階希釈を行った。段階希釈からの各試料10uLを細胞プレートのウェルに移した。ADCの最高の使用濃度は10ug/mLであった。細胞プレートカラム1、2、23及び24はデータ正規化のために未処理のままにする一方、カラム3〜22にはADC希釈物を含めた。化合物処理後、細胞プレートを37℃のインキュベーターに72時間保存した。5日目に次のようにBiotek EL406プレートウォッシャー及びディスペンサーを使用して固定及び透過処理を実施した。Biotek EL406上の蠕動ポンプ5uLカセットを使用して、15uLの16%のパラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences #15710-S)を各ウェル中の50uL細胞培養培地に直接添加することによって細胞を固定した(ホルムアルデヒドの最終濃度は3.7%w/vであった)。試料を30分インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、0.5%w/vのウシ血清アルブミンと0.5%v/vのTriton X−100(抗体希釈バッファー)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)50ul/ウェルを各ウェルに添加した。試料を30分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、100ul/ウェルのPBSで3回洗浄した。次の通りにBiotek EL406プレートウォッシャー及びディスペンサーを使用して、エストロゲン受容体アルファ(ESR1)の免疫蛍光染色を実施した。ウェル上清をウェルから吸引し、抗体希釈バッファー中の1:1000に希釈された抗ESR1 mAb(F10)(Santa Cruz sc-8002)25uL/ウェルを分注した。試料を室温において2時間インキュベートし、ついで100ul/ウェルのPBSで4回洗浄した。1:1000に希釈された25ul/ウェルの二次抗体溶液(Alexafluor488コンジュゲート抗マウスIgG(LifeTechnologies#A21202)と抗体希釈バッファー中に希釈された1ug/mlのHoechst33342を各ウェル中に分注した。試料を室温において2時間インキュベートし、ついでBiotek EL406を使用して、100uL/ウェルのPBSで3回洗浄した。Cellomics VTI Arrayscan V(Thermo)を使用して、ESR1の定量的蛍光イメージングを実施した。両チャネルについて25%標的飽和に設定された「ピーク標的パーセンタイル」を設定する自動露出(DMSO対照ウェルに基づく)を使用するバイオアプリケーション「コンパートメント解析」を使用するCellomics Arrayscanを使用して、試料の蛍光画像[チャネル1:XF53 Hoechst(DNA染色);チャネル2:XF53 FITC(ESR1染色)]を獲得した。チャネル1(DNA染色)を使用して、核領域(Circ)を画定した。核領域内のAlexafluor488蛍光強度(ESR1)である「Mean_CircAvgIntCh2」の測定値を細胞当たりのベースで測定し、全ての測定細胞にわたり平均した。DMSOを用い、ESR1の0%及び100%変化を規定するために使用される一次抗体対照処理試料を伴わないでGraphPad Prism6を使用してデータ解析を実施した。用量反応対数(阻害剤)対反応を使用して、曲線の変曲点(EC50)及び最大効果のプラトーを定義した。
ヒト乳がんMCF7細胞を、もともとアメリカ培養細胞系統保存機関(Rockville, MD)から入手し、GenentechにおいてHER2を過剰発現するように操作してMCF7−neo/HER2を作製した。腫瘍細胞移植の4日前に、55匹の雌NCRヌードマウス(Taconic)を0.003%エタノール中0.8ug/mLの17β−エストラジオール(Sigma; St. Louis, MO)を含む自由のエストロゲン強化水に接触させた。50%のフェノールレッドフリーのMatrigel(Becton Dickinson Bioscience; San Jose, CA)及びハンクス平衡塩類溶液中に再懸濁したMCF7−neo/HER2細胞を、2/3番乳房脂肪パッドに皮下接種した。各マウスに5×106細胞を注射した。腫瘍がおよそ400mm3の腫瘍体積に達するまで腫瘍をモニターした。腫瘍移植の17日後(コンジュゲートを投与する4日前)に、マウスを1群当たり4匹のマウスの5群に分け、エストロゲン強化水を除去し、自由の通常の飲料水と交換した。研究の1日目と指定された腫瘍移植の21日後に、マウスに、200uLの容量の2、10、又は25mg/kgでビヒクル(20mMのヒスチジンアセテート(pH5.5)、240mMのスクロース、0.02%のポリソルベート20)、CNJ−1(HER2)の、あるいは25mg/kgでCNJ−2(B7H4)の単回静脈内注射を施した。投与後24時間の血液を後眼窩採血により採取し、血清に処理した。4日目に、全てのマウスを安楽死させ、腫瘍と血液を採取した。腫瘍を−80℃で急速冷凍し、血液を血清に処理した。
Claims (65)
- 式I:
[上式中、
Abは抗体であり;
L1は連結部分であり;
Dは第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、L1は第二級窒素に共有結合しており;かつ
pは1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
の抗体−薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって;
i 式II
[上式中、
L1とDは上記の通りであり、
Tは構造R5−Sを有する脱離基であり、
R5は置換されていてもよいピリジンである]
の化合物を抗体と接触させて、式Iの抗体−薬物コンジュゲートを調製する工程を含む、方法。 - L1が、構造
[上式中、
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよい]
を有する、請求項1に記載の方法。 - T−L1−Dが次の式:
[上式中、R5は、置換されていてもよいピリジン及びニトロピリジンからなる群から選択される]
を有する、請求項1に記載の方法。 - R5が5−ニトロピリジンである、請求項3に記載の方法。
- R1、R2、R3、及びR4が、H及び置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキルからなる群から独立して選択される、請求項2に記載の方法。
- R1、R2、R3、及びR4の一つが置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキルで、他のものがHである、請求項5に記載の方法。
- 置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキルがメチルである、請求項6に記載の方法。
- R1がメチルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれHである、請求項7に記載の方法。
- 式Iの前記抗体−薬物コンジュゲートが構造:
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
を有する、請求項8に記載の方法。 - 式Iの前記抗体−薬物コンジュゲートが構造:
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
を有する、請求項8に記載の方法。 - 前記Abがシステイン操作抗体である、請求項1に記載の方法。
- 抗体がHER2又はB7−H4に結合する、請求項1に記載の方法。
- 抗体がHER2に結合する、請求項1に記載の方法。
- L1のカルボニルがDのヘテロアリールの前記第二級窒素に共有結合しており、前記ヘテロアリールが、
からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。 - ヘテロアリールが、
からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。 - ヘテロアリールが、
からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。 - ヘテロアリールが、
である、請求項16に記載の方法。 - Dが、
からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。 - Dが、
である、請求項18に記載の方法。 - Dが、
である、請求項18に記載の方法。 - 式Iの抗体−薬物コンジュゲートが、
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。 - 前記抗体が抗HER2又は抗B7H4である、請求項1に記載の方法。
- 式IV:
[上式中、
Abは抗体であり;
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよく;
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで、式IV中のカルボニルがD中の第二級窒素に共有結合しており;かつ
pは1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
の抗体−薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1、R2、R3、及びR4が、H及び置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキルからなる群から独立して選択される、請求項23に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- R1、R2、R3、及びR4の一つが置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキルで、他のものがHである、請求項24に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキルがメチルである、請求項25に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- R1がメチルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれHである、請求項26に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 式IVの前記抗体−薬物コンジュゲートが構造:
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
を有する、請求項27に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 式IVの前記抗体−薬物コンジュゲートが構造:
[上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
を有する、請求項27に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 前記Abがシステイン操作抗体又はそのバリアントである、請求項23に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 抗体がHER2又はB7−H4に結合する、請求項23に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 抗体がHER2に結合する、請求項31に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 式IVのカルボニルがDのヘテロアリールの第二級窒素に共有結合しており、ヘテロアリールが、
からなる群から選択される、請求項23に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - ヘテロアリールが、
からなる群から選択される、請求項33に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - ヘテロアリールが、
からなる群から選択される、請求項34に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - ヘテロアリールが、
である、請求項35に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - Dが、
からなる群から選択される、請求項23に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - Dが、
である、請求項37に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - Dが、
である、請求項37に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - [上式中、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
からなる群から選択される、請求項23に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 構造
[上式中、抗体が抗HER2であり、pが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
を有する、請求項40に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 構造
[上式中、抗体が抗B7H4であり、pが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
を有する、請求項40に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 式III:
[上式中、
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよく;
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで、式III中のカルボニルがD中の第二級窒素に共有結合しており;
R5は、置換されていてもよいピリジン及びニトロピリジンからなる群から選択される]の化合物を調製するための方法であって、
i. 式V:
[上式中、LGは脱離基であり、PGは保護基である]の化合物を化合物Dと接触させて、式VI:
の化合物を調製する工程と、
ii. 式VIの化合物を酸性条件下で脱保護して、式III:
の化合物を調製する工程
を含む方法。 - 保護基PGが、チオール保護に適した保護基である、請求項43に記載の方法。
- 保護基PGが酸不安定性保護基である、請求項44に記載の方法。
- 保護基PGが、トリチル、フルオレニル、ジメトキシベンジル、メトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、キサンテニル、フェロセニル、メトキシメチル、イソブトキシメチル、及びジフェニルメチルからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 保護基PGがトリチル基である、請求項46に記載の方法。
- 脱離基LGが、求核剤による置換に適した基である、請求項43に記載の方法。
- 脱離基LGがハロゲンである、請求項48に記載の方法。
- 脱離基LGが塩素である、請求項49に記載の方法。
- R5がニトロピリジンである、請求項43に記載の方法。
- R5が5−ニトロピリジンである、請求項43に記載の方法。
- 式III:
[上式中、
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよく;
R5は、置換されていてもよいピリジン及びニトロピリジンからなる群から選択され;
かつ
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで、式III中のカルボニルがD中の第二級窒素に共有結合している]
の化合物。 - R5が5−ニトロピリジンである、請求項53に記載の化合物。
- R1がメチルであり、R2、R3、及びR4がそれぞれHである、請求項53に記載の化合物。
- R1がメチルであり、かつR立体化学を有する、請求項55に記載の化合物。
- 式IIIの化合物が、
からなる群から選択される、請求項53に記載の化合物。 - 式IV:
[上式中、
Abは抗体であり;
R1、R2、R3、及びR4は、H、置換されていてもよい分岐もしくは直鎖C1−C5アルキル、及び置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、又はR3とR4はそれらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル環を形成し、
前記置換されていてもよいアルキル又はシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトリル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、スルホネート、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、又はニトロで置換されていてもよく;
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで、式IV中のカルボニルがD中の第二級窒素に共有結合しており;かつ
pは1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である]
の抗体−薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
i. 式V:
[上式中、LGは脱離基であり、PGは保護基である]の化合物を化合物Dと接触させて、式VI:
の化合物を調製する工程;
ii. 式VIの化合物を酸性条件下でジスルフィドR5−S−S−R5と接触させて、式III:
[上式中、R5は置換されていてもよいピリジンである]
の化合物を調製する工程;及び
iii. 式IIIの化合物を抗体と接触させて、式IVの抗体−薬物コンジュゲートを調製する工程
を含む、方法。 - 式VII:
[上式中、
PGは保護基であり;かつ
Dは、第二級窒素含有ヘテロアリールを含む生物学的に活性な分子であり、ここで式VII中のエステルカルボニルは、D中の第二級窒素とカルバメートを形成する]
の化合物を調製するための方法であって、
i. 式VIII:
の化合物を、式IX:
[上式中、LGは脱離基である]
の化合物と接触させて、式VIIの化合物を調製する工程
を含む、方法。 - 式VIIの化合物が
である、請求項59に記載の方法。 - 前記ヘテロアリールが、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピロール、ピロロピリジン、イミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記Dが、細胞傷害剤;増殖阻害剤;抗生物質;毒素;抗腫瘍又は抗がん剤;アルキル化剤;アルキルスルホネート;アジリジン;エチレンイミン及びメチラメラミン;アセトゲニン;トポイソメラーゼ1阻害剤;プロテオソーム阻害剤;EGFR阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤;セリン−トレオニンキナーゼ阻害剤;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;抗ホルモン剤;選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM);抗エストロゲン;アロマターゼ阻害剤;黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト;性ステロイド;エストロゲン;及びアンドロゲン/レチノイド;エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ERD);抗アンドロゲン;免疫抑制剤;非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);抗炎症剤;シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;プリンアンタゴニスト;ステロイド;ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤;及び抗マラリア剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記Dが、アマニチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、CC−1065、アドゼレシン、U−76074、U−73073、カルゼレシン(U−80244)、KW−2189、ジアゾナミドA、エソメプラゾール、アリピプラゾール、バルサルタン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、ポメトレキセド、オルメサルタン、タダラフィル、パントプラゾール、カンドサルタン、オメプラゾール、スニチニブ、ペメトレキセド、アレクチニブ、ダカルバジン、セマキサニブ、ダシノスタット、ドビチニブ、メベンダゾール、及びピモベンダンからなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって調製された抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項43に記載の方法によって調製された式IIIの化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662404514P | 2016-10-05 | 2016-10-05 | |
US62/404,514 | 2016-10-05 | ||
PCT/EP2017/075272 WO2018065501A1 (en) | 2016-10-05 | 2017-10-04 | Methods for preparing antibody drug conjugates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019537558A true JP2019537558A (ja) | 2019-12-26 |
JP7050770B2 JP7050770B2 (ja) | 2022-04-08 |
Family
ID=60143682
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019517907A Active JP7050770B2 (ja) | 2016-10-05 | 2017-10-04 | 抗体薬物コンジュゲートの調製方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11547762B2 (ja) |
EP (1) | EP3522933B1 (ja) |
JP (1) | JP7050770B2 (ja) |
CN (1) | CN110139674B (ja) |
WO (1) | WO2018065501A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3017388C (en) | 2016-04-01 | 2024-03-12 | Zeno Royalties & Milestones, LLC | Estrogen receptor modulators |
TW202112398A (zh) * | 2019-06-06 | 2021-04-01 | 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 | 抗b7-h4抗體-藥物偶聯物及其醫藥用途 |
CN114269342A (zh) | 2019-08-06 | 2022-04-01 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 用于治疗突变的雌激素受体调节剂 |
CN114929286A (zh) * | 2020-01-06 | 2022-08-19 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗slc34a2抗体、抗体药物缀合物及它们的使用方法 |
CN114075285B (zh) * | 2020-08-20 | 2023-05-30 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人cd38人源化单克隆抗体及其应用 |
CN116917324A (zh) * | 2021-04-26 | 2023-10-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗Nectin-4抗体和抗Nectin-4抗体-药物偶联物及其医药用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016040724A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
WO2016044560A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and antibody disulfide conjugates thereof |
Family Cites Families (334)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US798959A (en) | 1904-12-19 | 1905-09-05 | George W Goss | Corn-husker. |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6098584A (ja) | 1983-11-02 | 1985-06-01 | Canon Inc | カメラ―体形vtr |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
KR0184860B1 (ko) | 1988-11-11 | 1999-04-01 | 메디칼 리써어치 카운실 | 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법) |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
AU6355090A (en) | 1989-08-23 | 1991-04-03 | Scripps Clinic And Research Foundation | Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5256643A (en) | 1990-05-29 | 1993-10-26 | The Government Of The United States | Human cripto protein |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
AU9016591A (en) | 1990-10-25 | 1992-05-26 | Tanox Biosystems, Inc. | Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on B cells |
ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
US5543503A (en) | 1991-03-29 | 1996-08-06 | Genentech Inc. | Antibodies to human IL-8 type A receptor |
US5440021A (en) | 1991-03-29 | 1995-08-08 | Chuntharapai; Anan | Antibodies to human IL-8 type B receptor |
CA2407304A1 (en) | 1991-03-29 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | Human pf4a receptors and their use |
ES2206447T3 (es) | 1991-06-14 | 2004-05-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpo humanizado para heregulina. |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
JP3050424B2 (ja) | 1991-07-12 | 2000-06-12 | 塩野義製薬株式会社 | ヒトエンドセリンリセプター |
US5264557A (en) | 1991-08-23 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3 |
US7018809B1 (en) | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US6153408A (en) | 1991-11-15 | 2000-11-28 | Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant |
US6011146A (en) | 1991-11-15 | 2000-01-04 | Institut Pasteur | Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant |
AU675929B2 (en) | 1992-02-06 | 1997-02-27 | Curis, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
IL107366A (en) | 1992-10-23 | 2003-03-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Genes coding for megakaryocyte potentiator |
US5644033A (en) | 1992-12-22 | 1997-07-01 | Health Research, Inc. | Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment |
US5869445A (en) | 1993-03-17 | 1999-02-09 | University Of Washington | Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein |
US5801005A (en) | 1993-03-17 | 1998-09-01 | University Of Washington | Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US5773223A (en) | 1993-09-02 | 1998-06-30 | Chiron Corporation | Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof |
WO2001016318A2 (en) | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US5750370A (en) | 1995-06-06 | 1998-05-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5707829A (en) | 1995-08-11 | 1998-01-13 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences and secreted proteins encoded thereby |
US20020193567A1 (en) | 1995-08-11 | 2002-12-19 | Genetics Institute, Inc. | Secreted proteins and polynucleotides encoding them |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
JP3646191B2 (ja) | 1996-03-19 | 2005-05-11 | 大塚製薬株式会社 | ヒト遺伝子 |
EP0910636A1 (en) | 1996-05-17 | 1999-04-28 | Schering Corporation | Human b-cell antigens, related reagents |
US5945511A (en) | 1997-02-20 | 1999-08-31 | Zymogenetics, Inc. | Class II cytokine receptor |
US20030185830A1 (en) | 1997-02-25 | 2003-10-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
US7033827B2 (en) | 1997-02-25 | 2006-04-25 | Corixa Corporation | Prostate-specific polynucleotide compositions |
US6261791B1 (en) | 1997-03-10 | 2001-07-17 | The Regents Of The University Of California | Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies |
US6541212B2 (en) | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
NZ337413A (en) | 1997-03-10 | 2003-02-28 | Univ California | Antibodies that bind to Prostate Stem Cell Antigen (PSCA) to treat prostate cancer. |
US6555339B1 (en) | 1997-04-14 | 2003-04-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors |
US6319688B1 (en) | 1997-04-28 | 2001-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1) |
DE69830901T2 (de) | 1997-05-02 | 2006-05-24 | Genentech Inc., San Francisco | ein verfahren zur herstellung multispezifischer antikörper die heteromultimere und gemeinsame komponenten besitzen |
US6890749B2 (en) | 1997-05-15 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate |
WO1998051824A1 (en) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract |
DE69830315T2 (de) | 1997-06-24 | 2006-02-02 | Genentech Inc., San Francisco | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
US20030060612A1 (en) | 1997-10-28 | 2003-03-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US20020034749A1 (en) | 1997-11-18 | 2002-03-21 | Billing-Medel Patricia A. | Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
US6110695A (en) | 1997-12-02 | 2000-08-29 | The Regents Of The University Of California | Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1 |
ATE531812T1 (de) | 1997-12-05 | 2011-11-15 | Scripps Research Inst | Humanisierung von nager-antikörpern |
WO1999046284A2 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-16 | The Burnham Institute | Molecules that home to various selected organs or tissues |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
AU4078599A (en) | 1998-05-13 | 1999-11-29 | Epimmune, Inc. | Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same |
US20020187472A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-12-12 | Preeti Lal | Steap-related protein |
US20030064397A1 (en) | 1998-05-22 | 2003-04-03 | Incyte Genomics, Inc. | Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors |
WO2002016429A2 (en) | 2000-08-24 | 2002-02-28 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
WO2000012130A1 (en) | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Smithkline Beecham Corporation | Rp105 agonists and antagonists |
JP4689781B2 (ja) | 1998-09-03 | 2011-05-25 | 独立行政法人科学技術振興機構 | アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子 |
WO2000020579A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Mcmaster University | Spliced form of erbb-2/neu oncogene |
WO2001057188A2 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-09 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
US6858710B2 (en) | 1998-12-17 | 2005-02-22 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030091580A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-05-15 | Mitcham Jennifer L. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6468546B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-10-22 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6962980B2 (en) | 1999-09-24 | 2005-11-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20020119158A1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-29 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
JP2002536966A (ja) | 1998-12-30 | 2002-11-05 | ベス・イスラエル・ディーコニス・メディカル・センター・インコーポレーテッド | カルシウムチャネルファミリーの特徴付け |
US20030190669A1 (en) | 1998-12-30 | 2003-10-09 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
HUP0104865A3 (en) | 1999-01-15 | 2004-07-28 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
CA2361009C (en) | 1999-01-29 | 2012-10-23 | Corixa Corporation | Her-2/neu fusion proteins |
GB9905124D0 (en) | 1999-03-05 | 1999-04-28 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
AU3395900A (en) | 1999-03-12 | 2000-10-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
US7304126B2 (en) | 1999-05-11 | 2007-12-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU4952600A (en) | 1999-06-03 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Screening method with the use of cd100 |
DK2283866T3 (en) | 1999-06-25 | 2015-05-18 | Genentech Inc | METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ERBB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20030119113A1 (en) | 1999-07-20 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US7297770B2 (en) | 1999-08-10 | 2007-11-20 | Genentech, Inc. | PRO6496 polypeptides |
US7294696B2 (en) | 1999-08-17 | 2007-11-13 | Genentech Inc. | PRO7168 polypeptides |
US20030232056A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-12-18 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030206918A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-11-06 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US20030129192A1 (en) | 1999-09-10 | 2003-07-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
AU782626B2 (en) | 1999-10-04 | 2005-08-18 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
EP1229125A4 (en) | 1999-10-19 | 2005-06-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PRODUCING A POLYPEPTIDE |
IL149116A0 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-10 | Genentech Inc | Anti-prostate stem cell antigen (psca) antibody compositions and methods of use |
EP2418212B1 (en) | 1999-11-29 | 2016-06-15 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Isolation of five novel genes coding for new fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma |
CA2392510A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Corixa Corporation | Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer |
EP1568373A3 (en) | 1999-12-10 | 2005-12-21 | Epimmune Inc. | Inducing cellular immune responses to HER2/neu using peptide and nucleic acid compositions |
AU784983B2 (en) | 1999-12-15 | 2006-08-17 | Genentech Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
NZ502058A (en) | 1999-12-23 | 2003-11-28 | Ovita Ltd | Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate |
RU2279441C2 (ru) | 1999-12-23 | 2006-07-10 | Займодженетикс, Инк. | Выделенный растворимый il-20 рецептор (варианты) |
US6610286B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-08-26 | Zymogenetics, Inc. | Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20 |
JP2003535037A (ja) | 1999-12-23 | 2003-11-25 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | 炎症を治療する方法 |
US7294695B2 (en) | 2000-01-20 | 2007-11-13 | Genentech, Inc. | PRO10268 polypeptides |
US20030224379A1 (en) | 2000-01-21 | 2003-12-04 | Tang Y. Tom | Novel nucleic acids and polypeptides |
EP1252294A2 (en) | 2000-01-21 | 2002-10-30 | Corixa Corporation | Compounds and methods for prevention and treatment of her-2/neu associated malignancies |
US20030186372A1 (en) | 2000-02-11 | 2003-10-02 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030219806A1 (en) | 2000-02-22 | 2003-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor |
AU2001238596A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-09-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 18607, a novel human calcium channel |
US20040002068A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-01 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
US20040005561A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
WO2001066689A2 (en) | 2000-03-07 | 2001-09-13 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
AU4941101A (en) | 2000-03-24 | 2001-10-08 | Fahri Saatcioglu | Novel prostate-specific or testis-specific nucleic acid molecules, polypeptides,and diagnostic and therapeutic methods |
EP1268554A2 (de) | 2000-03-31 | 2003-01-02 | IPF Pharmaceuticals GmbH | Diagnostik- und arzneimittel zur untersuchung des zelloberflächenproteoms von tumor- und entzündungszellen sowie zur behandlung von tumorerkrankungen und entzündlichen erkrankungen vorzugsweise mit hilfe einer spezifischen chemokinrezeptor-analyse und der chemokinrezeptor-ligand-interaktion |
AU2001253140A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-15 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Tumor markers in ovarian cancer |
MXPA02009902A (es) | 2000-04-07 | 2003-06-17 | Arena Pharm Inc | Receptores acoplados a proteina g, conocidos, activados constitutivamente, no endogenos. |
ES2528794T3 (es) | 2000-04-11 | 2015-02-12 | Genentech, Inc. | Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos |
WO2001088133A2 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Lexicon Genetics Incorporated | Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same |
AU2001274888A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
WO2001094641A2 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-13 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas |
AU2001268471A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Incyte Genomics, Inc. | G-protein coupled receptors |
US20020165347A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-11-07 | Amgen, Inc. | B7-like molecules and uses thereof |
WO2002002587A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Human Genome Sciences, Inc. | B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
CA2413186A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Incyte Genomics, Inc. | Extracellular matrix and cell adhesion molecules |
WO2002006339A2 (en) | 2000-07-03 | 2002-01-24 | Curagen Corporation | Proteins and nucleic acids encoding same |
US20040044179A1 (en) | 2000-07-25 | 2004-03-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
WO2002010187A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules |
US7205108B2 (en) | 2000-07-28 | 2007-04-17 | Ulrich Wissenbach | Trp8, Trp9 and Trp10, novel markers for cancer |
US7229623B1 (en) | 2000-08-03 | 2007-06-12 | Corixa Corporation | Her-2/neu fusion proteins |
WO2002013847A2 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Corixa Corporation | Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies |
WO2002014503A2 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of her-2/neu-associated malignancies |
GB0020953D0 (en) | 2000-08-24 | 2000-10-11 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
AU2001290548A1 (en) | 2000-09-11 | 2002-03-26 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
AU2001290837A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Zymogenetics Inc. | Use of a polypeptide comprising the extracellular domains of il-20rb for the treatment of inflammation |
US7582293B2 (en) | 2000-09-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Anti-PRO6308 antibodies |
US6613567B1 (en) | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of Her-2 expression |
UA83458C2 (uk) | 2000-09-18 | 2008-07-25 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf) |
AU2001292724B2 (en) | 2000-09-18 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | CRIPTO mutant and uses thereof |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
CA2424602C (en) | 2000-10-06 | 2012-09-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody composition-producing cell |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
MXPA03003151A (es) | 2000-10-13 | 2003-08-19 | Eos Biotechnology Inc | Metodos de diagnostico de cancer de prostata, composiciones y metodos para seleccionar moduladores de cancer de prostata. |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US20030092164A1 (en) | 2000-11-07 | 2003-05-15 | Gross Jane A. | Human tumor necrosis factor receptor |
US20020150573A1 (en) | 2000-11-10 | 2002-10-17 | The Rockefeller University | Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
WO2002061087A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-08-08 | Lifespan Biosciences, Inc. | Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides |
AU2002243495A1 (en) | 2001-01-12 | 2002-07-24 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer |
US20030119126A1 (en) | 2001-01-16 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030119119A1 (en) | 2001-01-16 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
MXPA03006617A (es) | 2001-01-24 | 2004-12-02 | Protein Design Labs Inc | Metodos de diagnostico de cancer de pecho, composiciones y metodos de rastreo de moduladores de cancer de pecho. |
US20030073144A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-04-17 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer |
WO2002064798A1 (en) | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Bionomics Limited | Dna sequences differentially expressed in tumour cell lines |
US20030087250A1 (en) | 2001-03-14 | 2003-05-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer |
AU2002311787A1 (en) | 2001-03-28 | 2002-10-15 | Zycos Inc. | Translational profiling |
WO2003008537A2 (en) | 2001-04-06 | 2003-01-30 | Mannkind Corporation | Epitope sequences |
US6820011B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof |
AU2002254615A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions |
AU2002309583A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-11-05 | Protein Desing Labs, Inc. | Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer |
WO2003083041A2 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Cripto-specific antibodies |
PT1390389E (pt) | 2001-04-26 | 2009-04-03 | Biogen Idec Inc | Anticorpos que bloqueiam o cripto e as utilizações dos mesmos |
WO2002089747A2 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
WO2002092836A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof |
SI1436003T1 (sl) | 2001-05-24 | 2010-02-26 | Zymogenetics Inc | TACI-imunoglobulinski fuzijski proteini |
AU2002314901A1 (en) | 2001-06-04 | 2002-12-16 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer |
WO2003000842A2 (en) | 2001-06-04 | 2003-01-03 | Curagen Corporation | Novel proteins and nucleic acids encoding same |
ATE483976T1 (de) | 2001-06-05 | 2010-10-15 | Exelixis Inc | Gfats als modifikatoren des p53-wegs und verwendungsverfahren |
WO2002098356A2 (en) | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Exelixis Inc. | Ppp2cs as modifiers of the p53 pathway and methods of use |
US7235358B2 (en) | 2001-06-08 | 2007-06-26 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
WO2002101075A2 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer |
US7189507B2 (en) | 2001-06-18 | 2007-03-13 | Pdl Biopharma, Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
CA2451465A1 (en) | 2001-06-18 | 2002-12-27 | Eos Biotechnology Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
AU2002322280A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer |
WO2003002717A2 (en) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Schering Corporation | Biological activity of ak155 |
US20030120040A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and Transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU2002314433A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Licentia Ltd. | Ephrin-tie receptor materials and methods |
US20040076955A1 (en) | 2001-07-03 | 2004-04-22 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer |
WO2003003984A2 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Curagen Corporation | Novel proteins and nucleic acids encoding same |
US7446185B2 (en) | 2001-07-18 | 2008-11-04 | The Regents Of The University Of California | Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response |
US20030108963A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-06-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes, compositions, kit, and methods for identification, assessment, prevention and therapy of prostate cancer |
NZ592087A (en) | 2001-08-03 | 2012-11-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
WO2003014294A2 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Genentech, Inc. | Tacis and br3 polypeptides and uses thereof |
AU2002324700A1 (en) | 2001-08-14 | 2003-03-03 | Bayer Ag | Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain |
US20030092013A1 (en) | 2001-08-16 | 2003-05-15 | Vitivity, Inc. | Diagnosis and treatment of vascular disease |
WO2003018621A2 (en) | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Genes |
AU2002357643A1 (en) | 2001-08-29 | 2003-04-14 | Vanderbilt University | The human mob-5 (il-24) receptors and uses thereof |
US20030124579A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-07-03 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer |
AU2002336446B2 (en) | 2001-09-06 | 2008-03-06 | Agensys, Inc. | Nucleic acid and corresponding protein entitled STEAP-1 useful in treatment and detection of cancer |
AU2002330039A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of cancer compositions and methods of screening for modulators of cancer |
IL160933A0 (en) | 2001-09-18 | 2004-08-31 | Proteologics Inc | Methods and compositions for treating ?cap associated diseases |
WO2003024392A2 (en) | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
WO2003025148A2 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Nuvelo, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
AU2002327792A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Bing Yang | Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in cd72 |
WO2003029277A2 (en) | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of lymphocyte activation and migration |
US20040249144A1 (en) | 2001-10-03 | 2004-12-09 | Zairen Sun | Regulated breast cancer genes |
US20050123925A1 (en) | 2002-11-15 | 2005-06-09 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
JP2005522986A (ja) | 2001-10-19 | 2005-08-04 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 炎症性腸疾患の診断と治療のための組成物と方法 |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
AU2002356858A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | National Jewish Medical And Research Center | Structure of tall-1 and its cognate receptor |
ES2326964T3 (es) | 2001-10-25 | 2009-10-22 | Genentech, Inc. | Composiciones de glicoproteina. |
KR20100013352A (ko) | 2001-10-31 | 2010-02-09 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 뼈 형태발생 단백질(bmp), bmp 수용체 및 bmp 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도 |
WO2003042661A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer |
US20030232350A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-12-18 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer |
AU2002339691A1 (en) | 2001-11-29 | 2003-06-10 | Genset | Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders |
WO2003048202A2 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Nf-kappab activating genes |
AU2002366951A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-07-09 | Nuvelo,Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20030134790A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-17 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer |
US7452675B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-11-18 | The Queen's Medical Center | Methods of screening for TRPM4b modulators |
JP2005526501A (ja) | 2002-02-21 | 2005-09-08 | デューク・ユニヴァーシティ | 自己免疫疾患用の試薬および治療方法 |
CA2476518A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US20030165966A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-04 | Marcia Belvin | MSRAs as modifiers of the p53 pathway and methods of use |
WO2003104399A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Avalon Pharmaceuticals, Inc | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
EP2258712A3 (en) | 2002-03-15 | 2011-05-04 | Multicell Immunotherapeutics, Inc. | Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs |
CA2486490A1 (en) | 2002-03-19 | 2003-12-31 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
WO2003081210A2 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Identification of kinase inhibitors |
US7193069B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-03-20 | Research Association For Biotechnology | Full-length cDNA |
EP1490085A2 (en) | 2002-03-25 | 2004-12-29 | Uab Research Foundation | Fc receptor homolog, reagents, and uses thereof |
WO2003083074A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas |
US20030194704A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-16 | Penn Sharron Gaynor | Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two |
WO2003087306A2 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Agensys, Inc. | Nucleic acid and corresponding protein entitled 98p4b6 useful in treatment and detection of cancer |
ATE503829T1 (de) | 2002-04-09 | 2011-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
US7691568B2 (en) | 2002-04-09 | 2010-04-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Antibody composition-containing medicament |
CA2481837A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production process for antibody composition |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
AU2003236019A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism |
US20040110704A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells of which genome is modified |
AU2003223520A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Mitokor | Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome |
US20030224467A1 (en) | 2002-04-17 | 2003-12-04 | Osborne C. Kent | AIB1 as a prognostic marker and predictor of resistance to endocrine therapy |
AU2003228869A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Incyte Corporation | Transporters and ion channels |
AU2003229294A1 (en) | 2002-05-15 | 2003-12-02 | Avalon Pharmaceuticals | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
WO2003101388A2 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Human solute carrier family 7 member 11 (hslc7a11) |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
AU2003240495A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Incyte Corporation | Diagnostics markers for lung cancer |
EP1575492A4 (en) | 2002-06-04 | 2007-05-09 | Avalon Pharmaceuticals | GENERAL ASSOCIATED WITH CANCER AS TARGET FOR CHEMOTHERAPY |
BRPI0311822B8 (pt) | 2002-06-06 | 2021-05-25 | Oncotherapy Science Inc | composição farmacêutica para o tratamento de câncer |
AU2003242633A1 (en) | 2002-06-06 | 2003-12-22 | Molecular Engines Laboratories | Dudulin genes, non-human animal model: uses in human hematological disease |
AU2003245441A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Avalon Pharmaceuticals, Inc. | Cancer-linked gene as target for chemotherapy |
US20040249130A1 (en) | 2002-06-18 | 2004-12-09 | Martin Stanton | Aptamer-toxin molecules and methods for using same |
US20040022727A1 (en) | 2002-06-18 | 2004-02-05 | Martin Stanton | Aptamer-toxin molecules and methods for using same |
AU2003245615A1 (en) | 2002-06-20 | 2004-01-06 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating lymphocyte activity |
JP2005530856A (ja) | 2002-06-21 | 2005-10-13 | ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン | 膜関連腫瘍内皮マーカー |
WO2004009622A2 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Cellzome Ag | Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases |
CA2492447A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Genentech, Inc. | Taci antibodies and uses thereof |
AU2003251471A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-25 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5) |
JP2004121218A (ja) | 2002-08-06 | 2004-04-22 | Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk | 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法 |
AU2003259913A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
JP2006515742A (ja) | 2002-08-27 | 2006-06-08 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 乳癌細胞でのプロテインチロシンキナーゼおよび/またはプロテインチロシンキナーゼ経路と相互作用および/またはモデュレートする化合物の活性を予測するためのポリヌクレオチドの同定 |
WO2004020595A2 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Novel human polypeptides encoded by polynucleotides |
AU2002951346A0 (en) | 2002-09-05 | 2002-09-26 | Garvan Institute Of Medical Research | Diagnosis of ovarian cancer |
CN1691964A (zh) | 2002-09-06 | 2005-11-02 | 曼康公司 | 表位序列 |
JP2006513702A (ja) | 2002-09-09 | 2006-04-27 | ヌラ インコーポレーティッド | Gタンパク質共役受容体およびその使用 |
JP2004113151A (ja) | 2002-09-27 | 2004-04-15 | Sankyo Co Ltd | 癌遺伝子及びその用途 |
AU2003278002A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-23 | Mcgill Univeristy | Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics |
CA2501131A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Van Andel Research Institute | Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7608429B2 (en) | 2002-10-31 | 2009-10-27 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for increasing antibody production |
CA2503748A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases |
WO2004044178A2 (en) | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for diagnosing dysplasia |
EP2292259A3 (en) | 2002-11-15 | 2011-03-23 | MUSC Foundation For Research Development | Complement receptor 2 targeted complement modulators |
AU2003294355A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Ca125 gene and its use for diagnostic and therapeutic interventions |
US20080213166A1 (en) | 2002-11-20 | 2008-09-04 | Biogen Idec Inc. | Novel Gene Targets and Ligands that Bind Thereto for Treatment and Diagnosis of Colon Carcinomas |
AU2003294462C1 (en) | 2002-11-21 | 2011-06-30 | University Of Utah Research Foundation | Purinergic modulation of smell |
AU2003298786A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Protein Design Labs, Inc. | Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators |
EP1581641A4 (en) | 2002-12-06 | 2006-11-15 | Diadexus Inc | COMPOSITIONS, SPREADING VARIATIONS AND METHODS RELATED TO OVARAL SPECIFIC GENES AND PROTEINS |
US20040157278A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-08-12 | Bayer Corporation | Detection methods using TIMP 1 |
DE60332957D1 (de) | 2002-12-16 | 2010-07-22 | Genentech Inc | Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen |
WO2004058171A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Protein Design Labs, Inc. | Antibodies against gpr64 and uses thereof |
WO2004058309A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof |
WO2004063709A2 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
US20050227301A1 (en) | 2003-01-10 | 2005-10-13 | Polgen | Cell cycle progression proteins |
US20050181375A1 (en) | 2003-01-10 | 2005-08-18 | Natasha Aziz | Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of metastatic cancer |
US20040171823A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-09-02 | Nadler Steven G. | Polynucleotides and polypeptides associated with the NF-kappaB pathway |
JP2007520996A (ja) | 2003-01-15 | 2007-08-02 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 44390、54181、211、5687、884、1405、636、4421、5410、30905、2045、16405、18560、2047、33751、52872、14063、20739、32544、43239、44373、51164、53010、16852、1587、2207、22245、2387、52908、69112、14990、18547、115、579、15985、15625、760、18603、2395、2554、8675、32720、4809、14303、16816、17827、32620、577、619、1423、2158、8263、15402、16209、16386、21165、30911、41897、1643、2543、9626、13231、32409、84260、2882、8203、32678または55053を用いて泌尿器科障害を処置するための方法および組成物 |
AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
CA2513113A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
EP1594893A2 (en) | 2003-02-14 | 2005-11-16 | Sagres Discovery, Inc. | Therapeutic targets in cancer |
US20030224411A1 (en) | 2003-03-13 | 2003-12-04 | Stanton Lawrence W. | Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
AU2004280065A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
EA036531B1 (ru) | 2003-11-05 | 2020-11-19 | Роше Гликарт Аг | Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение |
KR101520209B1 (ko) | 2003-11-06 | 2015-05-13 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
MXPA06011199A (es) | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
CA2885854C (en) | 2004-04-13 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
EP1791565B1 (en) | 2004-09-23 | 2016-04-20 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
ES2577292T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 二重特異性抗体の生産 |
EP2471816A1 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-04 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CA2683568A1 (en) | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered anti-muc16 antibodies and antibody drug conjugates |
US7678894B2 (en) * | 2007-05-18 | 2010-03-16 | Helicos Biosciences Corporation | Nucleotide analogs |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
AU2008312457B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-04-17 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered anti-TENB2 antibodies and antibody drug conjugates |
PT2235064E (pt) | 2008-01-07 | 2016-03-01 | Amgen Inc | Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática |
CN104610454A (zh) | 2010-02-16 | 2015-05-13 | 米迪缪尼有限公司 | Hsa相关组合物及使用方法 |
ES2617777T5 (es) | 2010-04-23 | 2022-10-13 | Hoffmann La Roche | Producción de proteínas heteromultiméricas |
CA2825064C (en) | 2011-02-04 | 2022-08-30 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
PT2691417T (pt) | 2011-03-29 | 2018-10-31 | Roche Glycart Ag | Variantes de fc de anticorpos |
WO2013017705A1 (es) | 2011-08-03 | 2013-02-07 | Salvador Moreno Rufino Baltasar | Sistema de panel para construccion con retroiluminacion a base de diodos electroluminosos |
EP2750713B1 (en) | 2011-10-14 | 2015-09-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US9814782B2 (en) * | 2012-02-24 | 2017-11-14 | Alteogen Inc. | Modified antibody in which motif comprising cysteine residue is bound, modified antibody-drug conjugate comprising the modified antibody, and production method for same |
CA2872327A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Genentech, Inc. | Anti-ly6e antibodies and immunoconjugates and methods of use |
SG11201500087VA (en) * | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies |
PT2917195T (pt) * | 2012-11-05 | 2018-02-09 | Pfizer | Análogos de spliceostatina |
PE20160874A1 (es) | 2013-05-28 | 2016-09-04 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
MX2016001862A (es) * | 2013-08-12 | 2016-08-03 | Genentech Inc | Compuestos de conjugado anticuerpo-farmaco dimerico de 1-(clorometil)-2,3-dihidro-1h-benzo[e]indol, y metodos de uso y tratamiento. |
RU2689388C1 (ru) | 2013-12-16 | 2019-05-28 | Дженентек, Инк. | Пептидомиметические соединения и их конъюгаты антител с лекарственными средствами |
CA2931798C (en) | 2013-12-16 | 2023-06-27 | Genentech, Inc. | Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof |
EP3082875B1 (en) | 2013-12-16 | 2020-11-25 | Genentech, Inc. | Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof |
MX2016013999A (es) | 2014-04-25 | 2017-05-30 | Pf Medicament | Conjugado farmaco-anticuerpo y su uso para el tratamiento contra el cancer. |
EP3191134B1 (en) * | 2014-09-12 | 2019-11-20 | Genentech, Inc. | Anthracycline disulfide intermediates, antibody-drug conjugates and methods |
US20170266303A1 (en) * | 2014-11-25 | 2017-09-21 | Endocyte, Inc. | Methods of treating cancer by targeting tumor-associated macrophages |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
WO2018031662A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof |
-
2017
- 2017-10-04 CN CN201780075175.0A patent/CN110139674B/zh active Active
- 2017-10-04 EP EP17787127.4A patent/EP3522933B1/en active Active
- 2017-10-04 WO PCT/EP2017/075272 patent/WO2018065501A1/en unknown
- 2017-10-04 JP JP2019517907A patent/JP7050770B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-15 US US16/354,905 patent/US11547762B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-21 US US17/990,988 patent/US20230233700A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016040724A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
WO2016044560A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and antibody disulfide conjugates thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ACS MED. CHEM. LETT., 2016 AUG, VOL.7, PP.988-993, SUPPL. 1-24, JPN6021034249, ISSN: 0004587905 * |
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2014, VOL.83, PP.617-629, JPN6021034246, ISSN: 0004587907 * |
J. MED. CHEM., 2015, VOL.58, PP.8128-8140, JPN6021034247, ISSN: 0004587906 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190201544A1 (en) | 2019-07-04 |
CN110139674A (zh) | 2019-08-16 |
WO2018065501A1 (en) | 2018-04-12 |
US11547762B2 (en) | 2023-01-10 |
CN110139674B (zh) | 2023-05-16 |
EP3522933A1 (en) | 2019-08-14 |
JP7050770B2 (ja) | 2022-04-08 |
EP3522933B1 (en) | 2021-12-15 |
US20230233700A1 (en) | 2023-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230233700A1 (en) | Methods for preparing antibody drug conjugates | |
JP6621919B2 (ja) | 束縛ジスルフィド薬物コンジュゲート | |
CN108391422B (zh) | 吡咯并苯并二氮杂䓬抗体-药物缀合物和使用方法 | |
JP7093767B2 (ja) | ピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ及びその抗体コンジュゲート | |
JP2019522633A (ja) | Protac抗体コンジュゲート及び使用方法 | |
JP7022080B2 (ja) | 部位特異的抗体-薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法 | |
JP7043425B2 (ja) | シルベストロール抗体-薬物コンジュゲート及び使用方法 | |
JP2017531620A (ja) | システイン操作抗体及びコンジュゲート | |
JP2018507168A (ja) | 四級アミン化合物及びその抗体−薬物コンジュゲート | |
US10730900B2 (en) | Calicheamicin-antibody-drug conjugates and methods of use | |
US20220047711A1 (en) | Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200930 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220307 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220322 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220329 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7050770 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |