CN114929286A - 抗slc34a2抗体、抗体药物缀合物及它们的使用方法 - Google Patents

抗slc34a2抗体、抗体药物缀合物及它们的使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明总体上涉及结合SLC34A2的抗体，以及制备这些抗SLC34A2抗体和在各种治疗、诊断和预防适应症中使用这些抗SLC34A2抗体的方法。

Description

抗SLC34A2抗体、抗体药物缀合物及它们的使用方法
相关申请
本申请要求2020年1月6日提交的美国临时申请第62/957,780号的权益，所述临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。
序列表的引用
依据美国联邦法规(C.F.R.)第37章第1.821条，以计算机可读形式(ASCII格式)通过EFS-Web作为文件名CYTX_078_PCT_ST25.txt以电子方式同时随同提交的序列表以引用的方式并入本文。序列表的ASCII副本创建于2021年1月6日，并且大小为48千字节。
发明领域
本发明总体上涉及结合SLC34A2的抗体，以及在各种治疗、诊断和预防适应症中使用这些抗SLC34A2抗体。
发明背景
基于抗体的疗法已证实是若干种疾病的有效治疗。在一些情况下，通过将抗体缀合至剂(诸如细胞毒性化合物)，发现了所述抗体的额外效用。此类缀合的抗体，也称为抗体药物缀合物(ADC)，允许将缀合的毒素靶标特异性地递送至表达抗体靶标的细胞或组织。以这种方式，ADC提供了一种基于抗体特异性的特异性递送细胞毒性化合物的方法。
因此，在针对新分子靶标的新抗体和ADC领域中存在持续的需求。
发明内容
本公开提供了特异性结合SLC34A2的抗体或其抗原结合片段，也称为。术语“SLC34A2”的使用旨在涵盖其任何变型，并且所有变型在本文中可互换使用。
在一些实施方案中，所述抗体包括特异性结合SLC34A2的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，结合SLC34A2的抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、结构域抗体、单链、Fab片段、F(ab’)2片段、scFv、scAb、dAb、单结构域重链抗体或单结构域轻链抗体。在一些实施方案中，这种结合SLC34A2的抗体或其抗原结合片段为小鼠抗体、其他啮齿动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人单克隆抗体。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ IDNO:67的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含含有SEQID NO:68的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ IDNO:67的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含含有SEQID NO:68的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:67和SEQ IDNO:68组成的组的重链可变区氨基酸序列和选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:67的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:67的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:68的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:68的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与包含SEQ ID NO:67或SEQ IDNO:68的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与包含SEQ IDNO:67的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与包含SEQ ID NO:67或SEQ IDNO:68的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与包含SEQ IDNO:67的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列SEQID NO:68至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与选自包括SEQ ID NO:67或SEQID NO:68的组的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列和与选自包括SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68的组的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与氨基酸序列SEQ ID NO:67至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列和与包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含与包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列和与包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含以下的组合：可变重链互补决定区1(VH CDR1，在本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，在本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，在本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VL CDR1，在本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，在本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，在本文中也称为CDRL3)序列，其中至少一个互补决定区(CDR)序列选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)或SHIMY(SEQ ID NO:46)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ IDNO:44)或GISSNGLSSYYVDSVKG(SEQ ID NO:47)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQ ID NO:45)或GGRDRVPAVFDY(SEQ ID NO:48)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)或RASQSIGTFLN(SEQ ID NO:40)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)或VASSLQS(SEQ ID NO:41)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)或QQSYSVPIT(SEQ ID NO:42)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含以下的组合：VH CDR1序列、VHCDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列，其中至少一个互补决定区(CDR)序列选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ ID NO:44)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQ ID NO:45)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含以下的组合：VH CDR1序列、VHCDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列，其中至少一个CDR序列选自由以下组成的组：包括与包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)的VH CDR1序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VHCDR1序列；包括与包含氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ ID NO:44)的VH CDR2序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VHCDR2序列；包括与包含氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQ ID NO:45)的VH CDR3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VH CDR3序列；包括与包含氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)的VL CDR1序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR1序列；包括与包含氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)的VL CDR2序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与包含氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)的VL CDR3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含以下的组合：VH CDR1序列、VHCDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列，其中至少一个互补决定区(CDR)序列选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SHIMY(SEQ ID NO:46)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GISSNGLSSYYVDSVKG(SEQ ID NO:47)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGRDRVPAVFDY(SEQ ID NO:48)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSIGTFLN(SEQ ID NO:40)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VASSLQS(SEQ ID NO:41)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYSVPIT(SEQ ID NO:42)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含以下的组合：VH CDR1序列、VHCDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列，其中至少一个CDR序列选自由以下组成的组：包括与包含氨基酸序列SHIMY(SEQ ID NO:46)的VH CDR1序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VHCDR1序列；包括与包含氨基酸序列GISSNGLSSYYVDSVKG(SEQ ID NO:47)的VH CDR2序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VHCDR2序列；包括与包含氨基酸序列GGRDRVPAVFDY(SEQ ID NO:48)的VH CDR3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VH CDR3序列；包括与包含氨基酸序列RASQSIGTFLN(SEQ ID NO:40)的VL CDR1序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR1序列；包括与包含氨基酸序列VASSLQS(SEQ ID NO:41)的VL CDR2序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与包含氨基酸序列QQSYSVPIT(SEQ ID NO:42)的VL CDR3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含以下的组合：可变重链框架区1(VH FR1)序列、可变重链框架区2(VH FR2)序列、可变重链框架区3(VH FR3)序列、可变重链框架区4(VH FR4)序列、可变轻链框架区1(VL FR1)序列、可变轻链框架区2(VL FR2)序列、可变轻链框架区3(VL FR3)序列和可变轻链框架区4(VL FR4)序列，其中至少一个框架区(FR)序列选自由以下组成的组：包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:49)的VL FR1序列；包含氨基酸序列WYQQKPGKAPKVLIY(SEQ ID NO:50)的VL FR2序列；包含氨基酸序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:51)的VL FR3序列；包含氨基酸序列FGQGTRLEIKR(SEQ ID NO:52)的VL FR4序列；包含氨基酸序列EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQ ID NO:57)的VH FR1序列；包含氨基酸序列WVRQAPGKGLEYVS(SEQ ID NO:58)的VH FR2序列；包含氨基酸序列RFTISRDNSKNTLYLQMGSLRAEDMAVYYCAR(SEQ ID NO:59)的VH FR3序列；和包含氨基酸序列WGQGTMVTVSS(SEQ ID NO:60)的VH FR4序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含以下的组合：可变重链框架区1(VH FR1)序列、可变重链框架区2(VH FR2)序列、可变重链框架区3(VH FR3)序列、可变重链框架区4(VH FR4)序列、可变轻链框架区1(VL FR1)序列、可变轻链框架区2(VL FR2)序列、可变轻链框架区3(VL FR3)序列和可变轻链框架区4(VL FR4)序列，其中至少一个框架区(FR)序列选自由以下组成的组：包含氨基酸序列EVQLVESGGGWVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQID NO:61)的VH FR1序列；包含氨基酸序列WVRQAPGKGLEYVS(SEQ ID NO:62)的VH FR2序列；包含氨基酸序列RFTISRDNSKNLLYVHMGSLKPEDMAMYYCAR(SEQ ID NO:63)的VH FR3序列；包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:64)的VH FR4序列；包含氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITC(SEQ ID NO:53)的VL FR1序列；包含氨基酸序列WYQQKPGKAPKVLIY(SEQ ID NO:54)的VL FR2序列；包含氨基酸序列GVPSRFIGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:55)的VL FR3序列；和包含氨基酸序列FGQGTRLEIKR(SEQ ID NO:56)的VL FR4序列。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含编码包含SEQ ID NO:67或SEQID NO:68的重链氨基酸序列的核酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含编码包含选自SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含编码包含选自SEQID NO:68的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含编码包含SEQ ID NO:67或SEQID NO:68的轻链氨基酸序列的核酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含编码包含选自SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含编码包含选自SEQID NO:68的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含编码包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列的核酸序列和编码包含氨基酸序列SEQ ID NO:67的轻链氨基酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含编码包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列的核酸序列和编码包含氨基酸序列SEQ ID NO:68的轻链氨基酸序列的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含与编码包含选自由SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含与编码包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含与编码包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含与编码包含选自由SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含与编码包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含与编码包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含与编码包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列的核酸序列和与编码包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由包含与编码包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列的核酸序列和与编码包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由编码包含核酸序列SEQ ID NO:71或SEQ ID NO:72的重链氨基酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由编码包含核酸序列SEQ ID NO:71的重链氨基酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由编码包含选自SEQ ID NO:72的核酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由编码包含核酸序列SEQ ID NO:69或SEQ ID NO:70的轻链氨基酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由编码包含核酸序列SEQ ID NO:69的轻链氨基酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由编码包含选自SEQ ID NO:70的核酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由编码包含SEQ ID NO:71的核酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列和编码包含核酸序列SEQ ID NO:69的轻链氨基酸序列的核酸序列编码。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段由编码包含SEQ ID NO:72的核酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列和编码包含核酸序列SEQ ID NO:70的轻链氨基酸序列的核酸序列编码。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段并入多特异性抗体或其抗原结合片段中，其中多特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂特异性结合SLC34A2。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段并入双特异性抗体或其抗原结合片段中，其中双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂特异性结合SLC34A2。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有选自由SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:68的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有选自由SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的重链可变区氨基酸序列和含有选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的重链可变区氨基酸序列和含有选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含含有SEQ ID NO:SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链可变区氨基酸序列和含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区氨基酸序列。，双特异性抗体或其抗原结合片段，包含含有SEQ ID NO:SEQ ID NO:68的氨基酸序列的重链可变区氨基酸序列和含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含与包含选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含与包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含与包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含与包含选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的氨基酸序列的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含与包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含与包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含与SEQ ID NO:67的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列和与包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含与SEQ ID NO:68的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的重链可变区氨基酸序列和与包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含以下的组合：可变重链互补决定区1(VH CDR1，在本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，在本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，在本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VL CDR1，在本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，在本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，在本文中也称为CDRL3)序列，其中至少一个互补决定区(CDR)序列选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)或SHIMY(SEQ ID NO:46)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ ID NO:44)或GISSNGLSSYYVDSVKG(SEQ ID NO:47)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQID NO:45)或GGRDRVPAVFDY(SEQ ID NO:48)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)或RASQSIGTFLN(SEQ ID NO:40)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)或VASSLQS(SEQ ID NO:41)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)或QQSYSVPIT(SEQ ID NO:42)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含以下的组合：VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VLCDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列，其中至少一个互补决定区(CDR)序列选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ ID NO:44)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQID NO:45)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含以下的组合：VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VLCDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列，其中至少一个CDR序列选自由以下组成的组：包括与包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)的VH CDR1序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VH CDR1序列；包括与包含氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ ID NO:44)的VH CDR2序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VH CDR2序列；包括与包含氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQ ID NO:45)的VH CDR3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VH CDR3序列；包括与包含氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)的VL CDR1序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR1序列；包括与包含氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)的VL CDR2序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与包含氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)的VL CDR3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含以下的组合：VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VLCDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列，其中至少一个互补决定区(CDR)序列选自由以下组成的组：包含氨基酸序列SHIMY(SEQ ID NO:46)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GISSNGLSSYYVDSVKG(SEQ ID NO:47)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGRDRVPAVFDY(SEQID NO:48)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSIGTFLN(SEQ ID NO:40)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VASSLQS(SEQ ID NO:41)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYSVPIT(SEQ ID NO:42)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，多特异性抗体或其抗原结合片段，例如，双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂包含以下的组合：VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VLCDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列，其中至少一个CDR序列选自由以下组成的组：包括与包含氨基酸序列SHIMY(SEQ ID NO:46)的VH CDR1序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VH CDR1序列；包括与包含氨基酸序列GISSNGLSSYYVDSVKG(SEQ ID NO:47)的VH CDR2序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VH CDR2序列；包括与包含氨基酸序列GGRDRVPAVFDY(SEQ ID NO:48)的VH CDR3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VH CDR3序列；包括与包含氨基酸序列RASQSIGTFLN(SEQ ID NO:40)的VL CDR1序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR1序列；包括与包含氨基酸序列VASSLQS(SEQ ID NO:41)的VL CDR2序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与包含氨基酸序列QQSYSVPIT(SEQ ID NO:42)的VL CDR3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列的VL CDR3序列。
本公开的合适的抗SLC34A2抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的重链可变区氨基酸序列和选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的轻链可变区氨基酸序列的抗SLC34A2抗体结合至人SLC34A2和/或食蟹猴SLC34A2上的相同表位。
本公开的合适的抗SLC34A2抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗SLC34A2抗体结合至人SLC34A2和/或食蟹猴SLC34A2上的相同表位：包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ ID NO:44)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQID NO:45)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)的VL CDR3序列。
本公开的合适的抗SLC34A2抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗SLC34A2抗体结合至人SLC34A2和/或食蟹猴SLC34A2上的相同表位：包含氨基酸序列SHIMY(SEQ ID NO:46)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GISSNGLSSYYVDSVKG(SEQ ID NO:47)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGRDRVPAVFDY(SEQID NO:48)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSIGTFLN(SEQ ID NO:40)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VASSLQS(SEQ ID NO:41)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYSVPIT(SEQ ID NO:42)的VL CDR3序列。
本公开的合适的抗SLC34A2抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的重链可变区氨基酸序列和选自由SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68组成的组的轻链可变区氨基酸序列的抗SLC34A2抗体交叉竞争结合至人SLC34A2和/或食蟹猴SLC34A2。
本公开的合适的抗SLC34A2抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗SLC34A2抗体交叉竞争结合至人SLC34A2和/或食蟹猴SLC34A2：包含氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ ID NO:44)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQID NO:45)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)的VL CDR3序列。
本公开的合适的抗SLC34A2抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗SLC34A2抗体交叉竞争结合至人SLC34A2和/或食蟹猴SLC34A2：包含氨基酸序列SHIMY(SEQ ID NO:46)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列GISSNGLSSYYVDSVKG(SEQ ID NO:47)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列GGRDRVPAVFDY(SEQID NO:48)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列RASQSIGTFLN(SEQ ID NO:40)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列VASSLQS(SEQ ID NO:41)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQSYSVPIT(SEQ ID NO:42)的VL CDR3序列。
本发明还提供了使用结合SLC34A2的可活化抗体，特别是结合并中和或以其他方式抑制SLC34A2的至少一种生物活性和/或SLC34A2介导的信号传导的可活化抗体来治疗受试者中与SLC34A2的异常表达和/或活性相关的症状、预防所述症状和/或延迟所述症状的发作或进展或缓解所述症状的方法。
本发明还提供了治疗受试者中与正在表达SLC34A2或正在异常表达SLC34A2的细胞的存在、生长、增殖、转移和/或活性相关的症状、预防所述症状和/或延迟所述症状的发作或进展或缓解所述症状的方法，所述方法结合、靶向、中和、杀伤或以其他方式抑制正在表达或正在异常表达SLC34A2的细胞的至少一种生物活性。
本发明还提供了治疗受试者中与正在表达SLC34A2的细胞的存在、生长、增殖、转移和/或活性相关的症状、预防所述症状和/或延迟所述症状的发作或进展或缓解所述症状的方法，所述方法结合、靶向、中和、杀伤或以其他方式抑制正在表达SLC34A2的细胞的至少一种生物活性。
本发明还提供了治疗受试者中与正在异常表达SLC34A2的细胞的存在、生长、增殖、转移和/或活性相关的症状、预防所述症状和/或延迟所述症状的发作或进展或缓解所述症状的方法，所述方法结合、靶向、中和、杀伤或以其他方式抑制正在异常表达SLC34A2的细胞的至少一种生物活性。
在一些实施方案中，哺乳动物SLC34A2选自由人SLC34A2和食蟹猴SLC34A2组成的组。在一些实施方案中，AB以小于1nM的解离常数特异性结合人SLC34A2或食蟹猴SLC34A2。在一些实施方案中，哺乳动物SLC34A2为人SLC34A2。在一些实施方案中，哺乳动物SLC34A2为食蟹猴SLC34A2。
在一些实施方案中，AB具有以下特征中的一个或多个：(a)AB特异性结合至人SLC34A2；(b)AB特异性结合至人SLC34A2和食蟹猴SLC34A2。
在一些实施方案中，AB以小于或等于5nM、小于或等于10nM、小于或等于50nM、小于或等于等于100nM、小于或等于500nM和/或小于或等于1000nM的EC50阻断天然配体或受体结合至哺乳动物SLC34A2的能力。
在一些实施方案中，AB以5nM至1000nM、5nM至500nM、5nM至100nM 5nM至50nM、5nM至10nM、10nM至1000nM、10nM至500nM、10nM至100nM 10nM至50nM、50nM至1000nM、50nM至500nM、50nM至100nM、100nM至1000nM、100nM至500nM、500nM至1000nM的EC50阻断天然配体结合至哺乳动物SLC34A2的能力。
在一些实施方案中，本公开的AB抑制或减少表达哺乳动物SLC34A2的细胞的生长、增殖和/或转移。在不希望受任何理论束缚的情况下，本公开的AB可通过特异性结合至SLC34A2并且抑制、阻断和/或防止天然配体或受体与哺乳动物SLC34A2的结合而抑制或减少表达哺乳动物SLC34A2的细胞的生长、增殖和/或转移。
在一些实施方案中，抗体包含缀合至AB的剂。在一些实施方案中，缀合至AB或抗体的AB的剂为治疗剂。在一些实施方案中，剂为抗肿瘤剂。在一些实施方案中，剂为毒素或其片段。如本文所用，毒素的片段为保留毒性活性的片段。在一些实施方案中，剂通过可裂解接头缀合至AB。在一些实施方案中，剂通过不可裂解接头缀合至AB。在一些实施方案中，剂通过在细胞内或溶酶体环境中可裂解接头缀合至AB。在一些实施方案中，剂为微管抑制剂。在一些实施方案中，剂为核酸损伤剂，诸如DNA烷基化剂、DNA裂解剂、DNA交联剂、DNA嵌入剂或其他DNA损伤剂。在一些实施方案中，剂为选自表5中列出的组的剂。在一些实施方案中，剂为多拉司他汀。在一些实施方案中，剂为澳瑞他汀或其衍生物。在一些实施方案中，剂为澳瑞他汀E或其衍生物。在一些实施方案中，剂为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，剂为单甲基澳瑞他汀D(MMAD)。在一些实施方案中，剂为类美登素或类美登素衍生物。在一些实施方案中，剂为DM1或DM4。在一些实施方案中，剂为倍癌霉素或其衍生物。在一些实施方案中，剂为卡奇霉素(calicheamicin)或其衍生物。在一些实施方案中，剂为吡咯并苯并二氮杂
Figure BDA0003730473190000202
。在一些实施方案中，剂为吡咯并苯并二氮杂
Figure BDA0003730473190000203
二聚体。
在一些实施方案中，剂包含具有式(I)结构的分子：
Figure BDA0003730473190000201
其中R1为氢或C1-6烷基；其中R选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、接头或基团X1-Y1-*，其中*为与氮的连接点；并且其中Y1为氧羰基，并且X1为C1-6烷基、9-芴基甲基、苄基或叔丁基。在一些实施方案中，抗体缀合至一个或多个当量的剂。
在一些实施方案中，剂通过具有式(II)结构的接头缀合至抗体：
Figure BDA0003730473190000211
其中R3为连接至式(II)的剂，其中连接点为氮、硫、氧或碳原子；并且其中R2为连接至式(II)的部分，其中连接点选自由以下组成的组：氯基、碘基、溴基和硫醇基。
在一些实施方案中，剂通过接头缀合至抗体，其中剂和接头具有式(III)结构：
Figure BDA0003730473190000212
其中R2为与所述AB的连接点。
在一些实施方案中，抗体缀合至一个当量的剂。在一些实施方案中，抗体缀合至两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或大于十个当量的剂。在一些实施方案中，抗体是具有均一数目的当量的缀合的剂的抗体混合物的一部分。在一些实施方案中，抗体是具有非均一数目的当量的缀合的剂的抗体混合物的一部分。在一些实施方案中，抗体混合物使得缀合至每一抗体的剂的平均数目为零至一、一至二、二至三、三至四、四至五、五至六、六至七、七至八、八至九、九至十、和十以及更大。在一些实施方案中，抗体混合物使得缀合至每一抗体的剂的平均数目为一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更大。在一些实施方案中，抗体包含一个或多个位点特异性氨基酸序列修饰，使得赖氨酸和/或半胱氨酸残基的数目相对于抗体的原始氨基酸序列增加或减少，因此在一些实施方案中相应地增加或减少可缀合至抗体的剂的数目，或在一些实施方案中，以位点特异性方式限制剂与抗体的缀合。在一些实施方案中，修饰的抗体用一种或多种非天然氨基酸以位点特异性方式修饰，因此在一些实施方案中将剂的缀合限制在仅非天然氨基酸的位点。
在一些实施方案中，剂为抗炎剂。在一些实施方案中，抗体还包含可检测部分。在一些实施方案中，可检测部分为诊断剂。
在一些实施方案中，抗体的AB天然地含有一个或多个二硫键。在一些实施方案中，AB可被设计成包括一个或多个二硫键。
在一些实施方案中，抗体药物缀合物(ADC)可包括一种或多种多肽，所述一种或多种多肽包括轻链序列或轻链可变结构域序列、和重链序列或重链可变结构域序列、接头、和毒素的组合。
在一些实施方案中，将抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体在治疗期间和/或之后与一种或多种另外的剂诸如例如化学治疗剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂组合施用。在一些实施方案中，将抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和另外的剂配制成单一的治疗性组合物，并且同时施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和另外的剂。或者，抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和另外的剂是彼此分开的，例如，各自被配制成单独的治疗性组合物，并且同时施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和另外的剂，或者在治疗方案期间在不同时间施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和另外的剂。例如，在施用另外的剂之前施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体，在施用另外的剂之后施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体，或以交替方式施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和另外的剂。如本文所述，以单剂量或多剂量施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和另外的剂。
在一些实施方案中，同时施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和一种或多种另外的剂。例如，可将抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和一种或多种另外的剂配制在单一组合物中或作为两种或更多种单独的组合物施用。在一些实施方案中，依次施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和一种或多种另外的剂，或在治疗方案期间在不同时间施用抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体和另外的剂。
在一些实施方案中，抗SLC34A2抗体或缀合的抗SLC34A2抗体在治疗期间和/或之后与一种或多种另外的剂诸如(作为非限制性实例)化学治疗剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂，诸如烷基化剂、抗代谢物、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素和/或任何其他核酸损伤剂组合施用。在一些实施方案中，另外的剂为紫杉烷，诸如紫杉醇(例如
Figure BDA0003730473190000231
)。在一些实施方案中，另外的剂为抗代谢物，诸如吉西他滨。在一些实施方案中，另外的剂为烷基化剂，诸如基于铂的化学治疗剂，诸如卡铂或顺铂。在一些实施方案中，另外的剂为靶向剂，诸如激酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)或埃罗替尼(erlotinib)。在一些实施方案中，另外的剂为靶向剂，诸如另一抗体，例如单克隆抗体(例如贝伐珠单抗(bevacizumab))、双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方案中，另外的剂为蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)或卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，另外的剂为免疫调节剂，诸如来那度胺(lenolidominde)或IL-2。在一些实施方案中，另外的剂为辐射。在一些实施方案中，另外的剂为被本领域技术人员视为标准护理的剂。在一些实施方案中，另外的剂为本领域技术人员众所周知的化学治疗剂。
在一些实施方案中，另外的剂为另一抗体或其抗原结合片段、另一缀合的抗体或其抗原结合片段、另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一缀合的可活化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，另外的剂为与第一抗体或其抗原结合片段、第一缀合的抗体或其抗原结合片段、可活化抗体或其抗原结合片段和/或缀合的可活化抗体或其抗原结合片段针对相同的靶标，例如针对SLC34A2的另一抗体或其抗原结合片段、另一缀合的抗体或其抗原结合片段、另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一缀合的可活化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，另外的剂为与第一抗体或其抗原结合片段、第一缀合的抗体或其抗原结合片段、可活化抗体或其抗原结合片段和/或缀合的可活化抗体或其抗原结合片段针对不同的靶标的另一抗体或其抗原结合片段、另一缀合的抗体或其抗原结合片段、另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一缀合的可活化抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，另外的抗体或其抗原结合片段、缀合的抗体或其抗原结合片段、可活化抗体或其抗原结合片段和/或缀合的可活化抗体或其抗原结合片段为单克隆抗体、结构域抗体、单链、Fab片段、F(ab’)2片段、scFv、scAb、dAb、单结构域重链抗体或单结构域轻链抗体。在一些实施方案中，另外的抗体或其抗原结合片段、缀合的抗体或其抗原结合片段、可活化抗体或其抗原结合片段和/或缀合的可活化抗体或其抗原结合片段为小鼠抗体、其他啮齿动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人单克隆抗体。
本公开还提供了通过在导致抗SLC34A2抗体多肽表达的条件下培养细胞来产生所述多肽的方法，其中所述细胞包含编码本文所述的抗体的分离的核酸分子，和/或包括这些分离的核酸序列的载体。本公开提供了通过在导致抗体表达的条件下培养细胞来产生所述抗体的方法，其中所述细胞包含编码本文所述的抗体的分离的核酸分子，和/或包含这些分离的核酸序列的载体。
本发明还提供了一种制造结合SLC34A2的抗体的方法，所述方法通过以下步骤进行：(a)在导致所述抗体表达的条件下培养包含编码所述抗体的核酸构建体的细胞，其中所述抗体或其抗原结合片段(AB)特异性结合SLC34A2；以及(b)回收所述抗体。
本发明提供了预防受试者的SLC34A2介导的疾病、延迟所述疾病的进展、治疗所述疾病、缓解所述疾病的症状或以其他方式改善所述疾病的方法，所述方法通过向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗SLC34A2抗体和/或缀合的抗SLC34A2抗体来进行。
本发明还提供了预防受试者的癌症、延迟所述癌症的进展、治疗所述癌症、缓解所述癌症的症状或以其他方式改善所述癌症的方法，所述通过向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗SLC34A2抗体和/或缀合的抗SLC34A2抗体来进行。前列腺特异性膜抗原(SLC34A2)是一种2型跨膜糖蛋白，在包括癌在内的所有形式的前列腺组织中具有高和受限的表达。研究一致表明在所有类型的前列腺组织中皆存在SLC34A2表达，且在癌组织中SLC34A2表达增加。SLC34A2还在其他癌症中表达，更具体地说，在与这些癌症相关的新血管系统中表达。
附图说明
图1展示了两种抗SLC34A2抗体的Tm。
图2展示两种抗SLC34A2抗体和ADC不结合至其他SLC34家族成员。
图3a和图3b展示了PK研究，其指示两种缀合的抗SLC34A2抗体的稳定性，OT1比OT2更稳定。
图4展示了两种缀合的抗SLC34A2抗体在靶标阳性OVCAR3细胞中的体外细胞毒性。OT#1和OT#2以与基准ADC相比10倍以上的EC50高效杀伤靶标阳性OVCAR3细胞。OT#1的脱靶活性低于OT#2。
图5a和图5b展示了两种缀合的抗SLC34A2抗体在卵巢OVCAR3小鼠模型中的体内毒性。
图6展示了两种缀合的抗SLC34A2抗体在卵巢PDX模型AG-OV37小鼠模型中的体内毒性。
图7展示OT#1抑制人肺癌模型NCI-H441的生长。
图8展示OT#1抑制人肺癌模型RERF-LC-Ad1的生长。
图9展示OT#1在大鼠中表现出良好的PK特性。
具体实施方式
本公开提供了特异性结合SLC34A2的单克隆抗体(mAb)和抗SLC34A2药物缀合物。
在一些实施方案中，本公开的化合物可缀合的靶标结合部分包括抗SLC34A2抗体，其实例在以下序列中描述：
表9.VL CDR氨基酸序列
Figure BDA0003730473190000261
表10.VH CDR氨基酸序列
Figure BDA0003730473190000262
Figure BDA0003730473190000271
表11.VL FR氨基酸序列
Figure BDA0003730473190000272
表12.VH FR氨基酸序列
Figure BDA0003730473190000273
表13.VL结构域氨基酸序列
可变区(双下划线)，恒定区(虚线下划线)
Figure BDA0003730473190000274
Figure BDA0003730473190000281
表14.VH结构域氨基酸序列
可变区(双下划线)，恒定区(虚线下划线)
Figure BDA0003730473190000282
表15.VL核酸序列
Figure BDA0003730473190000291
Figure BDA0003730473190000301
表16.VH核酸序列
Figure BDA0003730473190000311
Figure BDA0003730473190000321
实施例
实施例1.抗SLC34A2抗体的产生和表征
为了在转染的人胚肾293细胞中以重组方式表达SLC34A2抗体，将SLC34A2抗体可变重链和轻链序列分别克隆到人重链IgG1和人轻链Igκ恒定区上游的质粒构建体中。将完整的SLC34A2抗体人重链和轻链盒克隆到克隆载体中启动子/增强子的下游。将多聚腺苷酸化位点包括在抗体编码序列的下游。将表达重组SLC34A2抗体的构建体转染到293细胞中。通过流式细胞术和Biacore评估从重组293细胞分泌的蛋白A纯化的SLC34A2抗体与细胞表面SLC34A2的结合。
随后通过SDS-PAGE、SEC、CE-SDS、差示扫描量热法(DSC)、结合亲和力测定和旁系同源物/同系物结合评定来表征纯化的抗体。图1显示了DSC测定，其指示两种抗SLC34A2抗体的Tm：cHv83-3a23.G1(L328C)k的Fab Tm为77.6℃，且cHv83-1b15.G1(L328C)k的Fab Tm为71.4℃，与OT#2相比，OT#1具有优越的体外热稳定性。表1显示这两种抗SLC34A2抗体以高亲和力结合至重组SLC34A2，并且在人、食蟹猴和大鼠中具有交叉反应性。图2显示抗SLC34A2抗体和ADC特异性结合至SLC34A2，但不与其他SLC34家族蛋白结合。
表1.抗SLC34A2抗体对重组SLC34A2的结合亲和力
Figure BDA0003730473190000331
实施例2.抗SLC34A2抗体的缀合和表征
表2显示了两种抗体的ADC收率。OT#1始终与AGL-01332-93缀合，而OT#2展现非典型的过度缀合行为，包括高H2。
表2.两种抗SLC34A2抗体的ADC收率
Figure BDA0003730473190000341
表3显示了抗SLC34A2抗体与缀合的SLC34A2抗体之间的结合亲和力比较，指示OT1的缀合不影响SLC34A2结合。
表3.抗SLC34A2抗体和ADC对重组SLC34A2的结合亲和力
Figure BDA0003730473190000342
PK ECL在标准夹心ELISA技术之后，使用SLC34A2蛋白作为捕获蛋白。简而言之，将测定板(标准MSD板)用50μl的浓度为1μg/ml的SLC34A2包被并在4℃下孵育过夜。在第2天，使用洗板机用PBS/0.05％Tween20洗涤缓冲液洗涤包被溶液。添加150μL封闭缓冲液并在室温下孵育1小时，随后使用洗板机用300μl/孔PBS/0.05％Tween20洗涤3次。将连续稀释的标准样品和血清研究样品移取到孔中。1％小鼠中的12点标准曲线；血清样品以1:16200稀释度测试，一式两份运行(50μl/孔)。对照物也一式两份地添加。将板盖住并在室温下孵育1小时，接着洗涤3次以去除多余的未结合物质，并将50μl/孔的MSD抗人IgG SulfoTag检测抗体(对于总蛋白)和50μl/孔的SG15.22(对于ADC)添加到测定缓冲液中。将板盖住，在室温下孵育1小时，洗涤3次。对于总测定，向孔中添加150μl/孔的MSD读取缓冲液(用D.I.水稀释至2X)。接着在MSD Meso Sector S600上读取板。对于ADC测定，添加50μl/孔的稀释的MSD链霉亲和素磺基sulfo-tag。将板盖住并在室温下孵育1小时，接着洗涤3次以去除多余的未结合检测抗体，并将150μl/孔的MSD读取缓冲液(用D.I.水稀释至2X)添加到孔中。接着在MSDMeso Sector S600上读取板并通过MSD Discovery Workbench软件进行分析。
图3显示了ADC的稳定性。表4.显示了CB17/SCID非荷瘤小鼠中AGS-83ADC的药代动力学研究。使用两种ADC观察到极少的解缀合和较长的半衰期，并且OT#1表现出比OT#2更好的暴露和PK特性。
表4.两种抗SLC34A2 ADC候选物的PK特性.
Figure BDA0003730473190000351
实施例3.缀合的抗SLC34A2抗体的体外细胞毒性
为了评估SLC34A2定向01332-93ADC的体外细胞毒性，将MDA Pca 2b细胞以5000个细胞/孔接种在96孔板中的含补充剂的F-12培养基(Gibco)中。在37度下培养过夜后，将ADC以5ug/mL开始滴定到培养物中。将细胞与ADC一起培养6天，并在10’孵育后通过Cell TitreGlo(Promega)测定评估细胞活力。在Synergy酶标仪(BioTek)上测定发光。使用Graph PadPrism软件计算存活％与ADC浓度曲线和EC50。
图4指示OT#1展现有效的体外细胞毒性，并且比OT#2更具特异性。
实施例4.缀合的抗SLC34A2抗体在OVCAR3肿瘤小鼠模型中的体内功效
向各4-6周龄的雌性CB17/SCID或NSG小鼠皮下植入两到五片OVCAR3卵巢肿瘤。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，将小鼠大小匹配并随机分为治疗组和对照组，然后向每个治疗组以2mg/kg和5mg/kg静脉内给予单剂量的AGS83 ADC。每周两次通过外径卡尺测量来确定肿瘤大小。
使用Kruskal-Wallis检验对肿瘤体积数据进行统计分析，并使用参数ANOVA F检验对数据秩进行Kruskal-Wallis检验的实施。每个治疗组与对照组的肿瘤生长抑制百分比计算为[(对照-对照基线)-(治疗-治疗基线)]/(对照-对照基线)x 100％。肿瘤消退百分比定义为(治疗基线-治疗)/治疗基线x 100％。
图5显示在卵巢模型OVCAR3中OT#1和OT#2表现出有效的剂量依赖性TGI。在OVCAR3中，在5mg/kg下两种OT引导物均诱导肿瘤消退；在2mg/kg下两种OT引导物与基准ADC相比均诱导统计学上更大的TGI。
实施例5.缀合的抗SLC34A2抗体在卵巢PDX模型AG-OV37小鼠模型中的体内功效
向各4-6周龄的雌性CB17/SCID或NSG小鼠皮下植入两到五片AG-OV37卵巢肿瘤。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，将小鼠大小匹配并随机分为治疗组和对照组，然后向每个治疗组以2mg/kg和5mg/kg静脉内给予单剂量的AGS83 ADC。每周两次通过外径卡尺测量来确定肿瘤大小。
使用Kruskal-Wallis检验对肿瘤体积数据进行统计分析，并使用参数ANOVA F检验对数据秩进行Kruskal-Wallis检验的实施。每个治疗组与对照组的肿瘤生长抑制百分比计算为[(对照-对照基线)-(治疗-治疗基线)]/(对照-对照基线)x 100％。肿瘤消退百分比定义为(治疗基线-治疗)/治疗基线x 100％。
图6显示在卵巢PDX模型AG-OV37中OT#1表现出比OT#2和基准ADC更有效的TGI。在AG-OV37中，在2和5mg/kg下两种OT引导物与基准ADC相比均诱导统计学上更大的TGI；在2mg/kg下OT#1诱导消退，但OT#2和基准ADC没有诱导消退。
实施例6.缀合的抗SLC34A2抗体在人肺癌NCI-H441小鼠模型中的体内功效
向各4-6周龄的CB17/SCID小鼠皮下植入两到五片NCI-H441人肺癌细胞系。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，将小鼠大小匹配并随机分为治疗组和对照组，然后向每个治疗组以5mg/kg静脉内给予单剂量的AGS83 ADC。每周两次通过外径卡尺测量来确定肿瘤大小。
使用Kruskal-Wallis检验对肿瘤体积数据进行统计分析，并使用参数ANOVA F检验对数据秩进行Kruskal-Wallis检验的实施。每个治疗组与对照组的肿瘤生长抑制百分比计算为[(对照-对照基线)-(治疗-治疗基线)]/(对照-对照基线)x 100％。肿瘤消退百分比定义为(治疗基线-治疗)/治疗基线x 100％。
图7显示OT#1抑制人肺癌模型NCI-H441的生长。在NCI-H441中，与同种型对照相比，5mg/kg单剂量的OT#1诱导显著的肿瘤生长抑制和16％的消退。
实施例7.缀合的抗SLC34A2抗体在人肺癌RERF-LC-Ad1小鼠模型中的体内功效
向各4-6周龄的CB17/SCID或NSG小鼠皮下植入两到五片RERF-LC-Ad1人肺癌细胞系。当平均肿瘤体积达到约200mm3时，将小鼠大小匹配并随机分为治疗组和对照组，然后向每个治疗组以2.5mg/kg或5mg/kg静脉内给予单剂量的AGS83 ADC。每周两次通过外径卡尺测量来确定肿瘤大小。
使用Kruskal-Wallis检验对肿瘤体积数据进行统计分析，并使用参数ANOVA F检验对数据秩进行Kruskal-Wallis检验的实施。每个治疗组与对照组的肿瘤生长抑制百分比计算为[(对照-对照基线)-(治疗-治疗基线)]/(对照-对照基线)x 100％。肿瘤消退百分比定义为(治疗基线-治疗)/治疗基线x 100％。
图8显示OT#1抑制人肺癌模型RERF-LC-Ad1的生长。在RERF-LC-Ad1中，OT#1在2.5和5mg/kg每周给药下诱导剂量依赖性的统计学上显著的肿瘤生长抑制。
实施例8.大鼠中缀合的抗SLC34A2抗体的非GLP多剂量毒性研究
目的：评估cHv83-3a23.G1(L328C)k-AGL-01332-93(OT#1)的毒性和毒代动力学
研究设计
Figure BDA0003730473190000381
测量包括生前：临床观察、体重、食物消耗、临床病理学、尿液分析、BA/TK；和死后：大体病理学、器官重量、解剖病理学。
研究设计：为期4周的研究，无恢复期，剂量水平：0、10、20、40mg/kg
结果：在第29天体重减轻(约10％)，仅在40mg/kg下临床观察到肿胀(颈部)。对红细胞量、肝毒性生物标志物、血浆蛋白，以及骨髓、肾、肝、脾的组织病理学的影响被认为是潜在可逆的(未评估可逆性)。一般来说，相较于10和20mg/kg，40mg/kg下的结果具有更大的严重程度/发生率。ADC定位与血液脉管系统区域有关，与组织病理学结果无关。图9显示OT#1在大鼠中表现出良好的PK特性。
其他实施方案
尽管已结合本发明的详细描述对本发明进行了描述，但前述描述旨在说明本发明的范围而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在所附权利要求的范围内。
序列表
<110> 西托姆克斯治疗公司(CytomX Therapeutics, Inc.）
<120> 抗SLC34A2抗体、抗体药物缀合物及它们的使用方法
<130> CYTX-078-PCT
<150> US 62/957,780
<151> 2020-01-06
<160> 72
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
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<220>
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp Leu Ala
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Gly
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Val Ile Ala Ala Arg Thr Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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Asn Ile Lys Lys Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly
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Glu Ile Gln Leu Tyr Leu Gln His
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
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Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
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Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
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Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
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Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
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Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> 合成
<400> 29
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ile Ala Ala Arg Thr Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
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Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
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275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Cys Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 32
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Lys Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ile Gln Leu Tyr Leu Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Cys Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 33
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 33
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agtcagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgga ctgtcgctgc accatctgtc 360
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 420
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa 480
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc 540
agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa 600
gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt 657
<210> 34
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 34
gacatccaga tgacccagtc tccttcttcc gtgtctgcat ctgtaggagg cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa cctgcagcct 240
gaagattttg caagttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccccctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acggactgtc gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 35
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 35
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatgaca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactcct tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctcag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagggttata 300
gcagctcgta ccttctacta ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag catccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagcct gcccagcccc catcgagaaa 1020
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaa 1359
<210> 36
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 36
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggaat cacctttagt aattattgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggagtg ggtggccaac ataaagaaag atggaagtga gaaattctat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatca acagcctgag agccgaggac acggctatgt attactgtgc gagagaaata 300
cagctatacc tgcagcactg gggccagggc accctggtca ccgtctcctc agcatccacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagc ctgcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggtaa a 1341
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 37
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Phe Leu Asn
1 5 10
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 38
Val Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 39
Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 40
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Phe Leu Asn
1 5 10
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 41
Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 42
Gln Gln Ser Tyr Ser Val Pro Ile Thr
1 5
<210> 43
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 43
Ser Tyr Val Met His
1 5
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 44
Gly Val Ser Ser Ser Gly Asp Ser Thr Phe Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 45
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 45
Gly Gly Ile Thr Gly Ala Pro Leu Val Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 46
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 46
Ser His Ile Met Tyr
1 5
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 47
Gly Ile Ser Ser Asn Gly Leu Ser Ser Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 48
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 48
Gly Gly Arg Asp Arg Val Pro Ala Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 49
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 49
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 50
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 50
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 51
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 51
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 52
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 53
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 53
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 54
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 54
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 55
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 55
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 56
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 56
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 57
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 58
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 58
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 59
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 59
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 60
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 61
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 62
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 62
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 63
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 63
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Leu Leu Tyr Val His
1 5 10 15
Met Gly Ser Leu Lys Pro Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 64
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 65
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 65
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 66
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 66
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ile Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Val Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 67
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Val Ser Ser Ser Gly Asp Ser Thr Phe Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ile Thr Gly Ala Pro Leu Val Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Cys Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 68
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ile Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Leu Ser Ser Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Val His Met Gly Ser Leu Lys Pro Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Asp Arg Val Pro Ala Val Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Cys Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 69
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 69
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatctatgtt acatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag agttacaata cccctatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa acggactgtc gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 70
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 70
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattggc acctttttaa attggtatca acaaaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcattg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtg ttccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa acggactgtc gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 71
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 71
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatgtta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggaata tgtttcaggt gttagtagta gtggggatag cacattttat 180
gtagactctg tgaagggcag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctttat 240
cttcaaatgg gcagcctgag agctgaggac atggctgtgt attactgtgc gagagggggt 300
ataactggag ctccactggt ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360
tcagcatcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gcctgcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353
<210> 72
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 72
gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc tgggtccagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agtcatatta tgtactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggaata tgtttcgggt attagcagta atggacttag ctcatattat 180
gttgactctg tgaagggcag attcaccatc tccagagaca attccaagaa tttactgtat 240
gttcatatgg gcagcctgaa acctgaggac atggctatgt attactgtgc gagagggggc 300
cgggatagag tgccagctgt ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tccgcttcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420
gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480
tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540
tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660
cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900
aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gcctgcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353

Claims (40)

1.一种特异性结合至哺乳动物SLC34A2的分离的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB特异性结合人SLC34A2和食蟹猴SLC34A2，其中所述抗体或其抗原结合片段包含VHCDR1氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)；VH CDR2氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ IDNO:44)；VH CDR3氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQ ID NO:45)；VL CDR1氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)；VL CDR2氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)；和VL CDR3氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)。
2.如权利要求1所述的分离的抗体，其中所述AB包含含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链可变区和含有选自由SEQ ID NO:67组成的组的氨基酸序列的轻链可变区。
3.如权利要求1或权利要求2所述的分离的抗体，其中所述其抗原结合片段选自由Fab片段、F(ab’)2片段、scFv和scAb组成的组。
4.如权利要求1至3中任一项所述的分离的抗体，其中所述AB特异性结合人SLC34A2。
5.一种缀合的抗体，所述缀合的抗体包含缀合至剂的权利要求1至4中任一项所述的分离的抗体。
6.如权利要求5所述的缀合的抗体，其中所述剂为毒素或其片段。
7.如权利要求6所述的缀合的抗体，其中所述剂为微管抑制剂。
8.如权利要求7所述的缀合的抗体，其中所述剂选自由以下组成的组：多拉司他汀或其衍生物、澳瑞他汀或其衍生物、类美登素或其衍生物、倍癌霉素或其衍生物、卡奇霉素或其衍生物和吡咯并苯并二氮杂
Figure FDA0003730473180000023
或其衍生物。
9.如权利要求8所述的缀合的抗体，其中所述剂包含具有式(I)结构的分子：
Figure FDA0003730473180000021
其中R1为氢或C1-6烷基；
其中R选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、接头或基团X1-Y1-*，其中*为与氮的连接点；并且
其中Y1为氧羰基，并且X1为C1-6烷基、9-芴基甲基、苄基或叔丁基。
10.如权利要求5至9中任一项所述的缀合的抗体，其中所述剂通过接头缀合至所述AB。
11.如权利要求10所述的缀合的抗体，其中所述接头具有式(II)结构：
Figure FDA0003730473180000022
其中R3为连接至式(II)的剂，其中连接点为氮、硫、氧或碳原子；并且
其中R2为连接至式(II)的部分，其中连接点选自由以下组成的组：氯基、碘基、溴基和硫醇基。
12.如权利要求10所述的缀合的抗体，其中所述接头为可裂解接头。
13.如权利要求10所述的缀合的抗体，其中所述接头为不可裂解接头。
14.如权利要求5所述的缀合的抗体，其中所述剂为可检测部分。
15.如权利要求14所述的缀合的抗体，其中所述可检测部分为诊断剂。
16.如权利要求5至15中任一项所述的缀合的抗体，其中所述哺乳动物SLC34A2为人SLC34A2和食蟹猴SLC34A2。
17.如权利要求5所述的缀合的抗体，其中所述剂通过接头缀合至所述AB，并且其中所述接头和所述毒素具有式(III)结构：
Figure FDA0003730473180000031
其中R2为与所述AB的连接点。
18.如权利要求5至17中任一项所述的缀合的抗体，其中所述剂缀合至所述AB上的硫醇基。
19.如权利要求18所述的缀合的抗体，其中所述硫醇基为半胱氨酸侧链硫醇基。
20.如权利要求19所述的缀合的抗体，其中具有所缀合的硫醇基的半胱氨酸残基在所述AB的Kabat位置328处。
21.一种缀合的抗体，所述缀合的抗体包含：
特异性结合至哺乳动物SLC34A2的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB包含VHCDR1氨基酸序列SYVMH(SEQ ID NO:43)；VH CDR2氨基酸序列GVSSSGDSTFYVDSVKG(SEQ IDNO:44)；VH CDR3氨基酸序列GGITGAPLVFDI(SEQ ID NO:45)；VL CDR1氨基酸序列RASQSISRFLN(SEQ ID NO:37)；VL CDR2氨基酸序列VTSSLQS(SEQ ID NO:38)；和VL CDR3氨基酸序列QQSYNTPIT(SEQ ID NO:39)；以及
缀合至所述AB的剂，其中所述剂包含具有式(I)结构的分子：
Figure FDA0003730473180000041
其中R1为氢或C1-6烷基；
其中R选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、接头或基团X1-Y1-*，其中*为与氮的连接点；并且
其中Y1为氧羰基，并且X1为C1-6烷基、9-芴基甲基、苄基或叔丁基。
22.如权利要求21所述的缀合的抗体，其中所述AB包含含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区。
23.如权利要求21或权利要求22所述的缀合的抗体，其中所述剂通过接头缀合至所述AB。
24.如权利要求23所述的缀合的抗体，其中所述接头具有式(II)结构：
Figure FDA0003730473180000051
其中R3为与所述式(I)分子的连接点；并且
其中R2为与所述AB的连接点。
25.如权利要求23所述的缀合的抗体，其中所述接头和所述剂具有式(III)结构：
Figure FDA0003730473180000052
其中R2为与所述AB的连接点。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的分离的抗体，或权利要求5至25中任一项所述的缀合的抗体，以及载体。
27.如权利要求26所述的药物组合物，所述药物组合物包含另外的剂。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述另外的剂为治疗剂。
29.一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码权利要求1至4中任一项所述的分离的抗体。
30.一种载体，所述载体包含权利要求29所述的分离的核酸分子。
31.一种产生抗体的方法，所述方法通过在导致所述抗体表达的条件下培养细胞来进行，其中所述细胞包含权利要求29所述的核酸分子或权利要求30所述的载体。
32.一种制造结合SLC34A2的抗体的方法，所述方法包括：(a)在导致所述抗体表达的条件下培养包含编码权利要求1至4中任一项所述的抗体的核酸构建体的细胞；以及(b)回收所述抗体。
33.一种治疗病变细胞表达SLC34A2的病症或疾病、缓解所述病症或疾病的症状或延迟所述病症或疾病的进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的抗体、权利要求5至25中任一项所述的缀合的抗体或权利要求26所述的药物组合物。
34.一种治疗与表达SLC34A2的细胞相关的病症或疾病、缓解所述病症或疾病的症状或延迟所述病症或疾病的进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的抗体、权利要求5至25中任一项所述的缀合的抗体或权利要求26所述的药物组合物。
35.如权利要求33或权利要求34所述的方法，其中与表达SLC34A2的细胞相关的所述病症或疾病为癌症。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、甲状腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、雌激素受体阳性乳腺癌或肾癌。
37.一种抑制或减少表达哺乳动物SLC34A2的细胞的生长、增殖或转移的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的抗体、权利要求5至25中任一项所述的缀合的抗体或权利要求26所述的药物组合物。
38.一种抑制、阻断或阻止天然配体或受体与哺乳动物SLC34A2结合的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的抗体、权利要求5至25中任一项所述的缀合的抗体或权利要求26所述的药物组合物。
39.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用另外的剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述另外的剂为治疗剂。
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