JP2019519506A5

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Publication number: JP2019519506A5
Application number: JP2018560218A
Authority: JP
Filing date: 2017-05-17
Publication date: 2020-06-25
Anticipated expiration: 2037-05-17

Claims

がん治療において使用するための、有効量の体積調節型陰イオンチャネル（ＶＲＡＣ）モジュレータおよび有効量の抗がん剤を含む、医薬組成物であって、前記ＶＲＡＣモジュレータは、前記抗がん剤の前および／または前記抗がん剤と同時に、および／または前記抗がん剤の後に投与される、医薬組成物。
前記抗がん剤が、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、アルキル化剤、有糸分裂阻害剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、コルチコステロイド、ターゲッティング抗がん療法、分化剤、および免疫療法からなる群から選択される化学療法剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記抗がん剤が、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカンまたはその活性代謝物ＳＮ−３８のようなトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
ａ．前記抗がん剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカンのようなトポイソメラーゼ阻害剤を含み、
ｂ．前記ＶＲＡＣ阻害剤はＮＳ３７２８であり、かつ
ｃ．前記がんは結腸直腸癌（例えば、イリノテカン耐性結腸直腸癌）であり、任意に、前記結腸直腸癌は転移性結腸直腸癌である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗がん剤は、抗エストロゲン、抗プロゲストゲンまたは抗アンドロゲンのような抗ホルモン剤であり、前記がんはステロイドホルモン受容体陽性がんである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗ホルモン剤は、フルベストラントまたはタモキシフェンのような抗エストロゲンである、請求項５に記載の医薬組成物。
ａ．前記抗がん剤は、抗エストロゲン、例えばフルベストラントまたはタモキシフェンを含み、
ｂ．前記ＶＲＡＣ阻害剤はＮＳ３７２８であり、かつ
ｃ．前記がんは、フルベストラントまたはタモキシフェン耐性がんのようなエストロゲン受容体陽性がんであり、好ましくは、前記エストロゲン受容体陽性がんは乳癌であり、任意に、前記乳癌は転移性乳癌である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗がん剤は、テモゾロミドのようなアルキル化剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗がん剤は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような代謝拮抗剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＶＲＡＣモジュレータは、前記抗がん治療の開始の前および／または同時に、および／または後に投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＶＲＡＣモジュレータは、３μＭ以下のような、例えば１μＭ以下、０．５μＭ以下のような、例えば０．１μＭ以下、１０ｎＭ以下のような、例えば５ｎＭ以下の５μＭ以下のＩＣ５０を有する、ＶＲＡＣ遮断剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＶＲＡＣモジュレータは、ＮＳ３７２８、ＮＳ３６２３、ＮＳ３７４９およびタモキシフェンからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＶＲＡＣモジュレータは一般式Ｉ：

の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩であって、ここで、
Ｒ^２はテトラゾリルを表し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキル、アルキルカルボニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａ−ＣＯ−Ｒ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールを表し、
前記フェニルは任意に、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＣＯ−ＮＨＲ^ｃ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^ｃまたは−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’で置換され、
ここでのＲ^ｃは水素、アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素もしくはアルキルであり、または、
Ｒ’およびＲ’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員または７員の複素環を形成し、この環は任意に、環要素として１つの酸素原子、および／または１つの追加の窒素原子、および／または１つの炭素−炭素二重結合、および／または１つの炭素−窒素二重結合を含み、
前記複素環は、任意にアルキルで置換されてよく、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、互いに独立して、水素またはアルキルであり、または
Ｒ^１５およびＲ^１６、もしくはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチル環またはインダニル環を形成し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１２およびＲ^１３、ならびにＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６の残りの１つは上記で定義した通りである、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は水素を表し、かつ、
ａ）Ｒ^４はハロを表すか、または、
ｂ）Ｒ ^４はトリフルオロメチル、ニトロまたは−ＣＯ−ＮＨＲ^ｃで置換されたフェニルを表し、
ここでのＲ^ｃはフェニルである、
請求項１３に記載の医薬組成物。
前記化合物は、
Ｎ−４−ニトロフェニル−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−［４−（３−ニトロフェニル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−［４−（４−アニリノカルボニルフェニル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−フェニル−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ’−［２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−アミノ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−アセチルアミノ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−カルバモイル−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルカルバモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
３’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｎ−（インダン−５−イル）−Ｎ’−［２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ’−［２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−［２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−Ｎ’−［２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−［２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−［３−（ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ’−［２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
Ｎ−（２−エチル−フェニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］尿素；
またはそれらの医薬的に許容可能な塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ＶＲＡＣモジュレータがＮＳ３７２８である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＶＲＡＣモジュレータは、
ａ）経口投与のための錠剤またはカプセルの形態であるか、または、
ｂ）静脈内投与または連続注入のための液体の形態である、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記がんは化学療法剤のような抗がん治療に対して耐性である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記耐性はデノボ耐性または後天的耐性である、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記がんは、肉腫、癌腫およびリンパ腫から選択される固形腫瘍のような固形腫瘍である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記がんは、結腸直腸癌、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、膠芽腫、頭頸部癌、悪性黒色腫、基底細胞皮膚癌、扁平上皮細胞癌、肝癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、子宮頸癌、膀胱癌、子宮体癌、卵巣癌、胆嚢癌、肉腫、白血病（骨髄性およびリンパ性）、リンパ腫、骨髄腫、転移性がん、転移性結腸直腸癌、転移性乳癌からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
有効量のＶＲＡＣモジュレータ、化学療法剤および１以上の医薬的に許容可能なアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤および／または希釈剤を含む医薬組成物。
ＶＲＡＣモジュレータおよび化学療法剤、ならびに任意に使用説明書を含むパーツのキットであって、前記ＶＲＡＣモジュレータおよび前記化学療法剤は、同時、逐次または別々の投与のために製剤化される、キット。