JP2018501261A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
JP2018501261A5
JP2018501261A5 JP2017533503A JP2017533503A JP2018501261A5 JP 2018501261 A5 JP2018501261 A5 JP 2018501261A5 JP 2017533503 A JP2017533503 A JP 2017533503A JP 2017533503 A JP2017533503 A JP 2017533503A JP 2018501261 A5 JP2018501261 A5 JP 2018501261A5
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
acetamide
inden
hydroxy
dimethoxybenzylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2017533503A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018501261A (ja
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority claimed from PCT/US2014/070511 external-priority patent/WO2016099452A1/en
Publication of JP2018501261A publication Critical patent/JP2018501261A/ja
Publication of JP2018501261A5 publication Critical patent/JP2018501261A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Description

本発明は、上述した化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
Figure 2018501261
（式中、
ＲおよびＲ ０ は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
Ｒ ５ およびＲ ６ は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ ７ は、水素であり；Ｒ ８ は、アルキルであり；
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
Ｅは、置換アリールである）；あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目２）
Ｅが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよい、項目１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目３）
式（ＩＩ）：
Figure 2018501261
（式中、
ＲおよびＲ ０ は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
Ｒ ７ は、水素であり、Ｒ ８ は、アルキルであり；
Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、およびＲ １６ のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、またはＲ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、およびＲ １６ のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し；
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中Ｒ”は、水素であり；Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよい）、
を有する、項目１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目４）
Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたフェニルまたはビフェニルであるか、あるいはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、およびＲ １６ のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ（ｃｙｃｎｏ）、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、または、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、およびＲ １６ のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成する、項目３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目５）
Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、およびアルコキシのうちの１つまたは複数で置換されたフェニルであり；Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、およびＲ １６ のうちの１つまたは複数が独立して、ハロゲン、アルキル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から選択される、項目３または４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目６）
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される、項目１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体。
（項目７）
項目１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目８）
式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の少なくとも１種の項目１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグをｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで投与することを含み、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
（項目１０）
１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の少なくとも１種の項目１から６のいずれか一項に記載のｒａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
（項目１１）
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種の化合物、あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体をｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで投与することを含み、
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
（項目１２）
１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種のｒａｓ阻害性化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を投与することを含み、
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
（項目１３）
前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性、および放射線耐性から選択される、項目９から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、がんである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記がんが、膵臓がん、肺がん、直腸結腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞系がん、リンパ腫、および白血病から選択される、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記がんが、膵臓がん、直腸結腸がん、および肺がんから選択される、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
前記がんが、薬物耐性または放射線耐性である、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについての前記患者の組織、血液、または腫瘍のアッセイを利用することによって予め選択される、項目９から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記患者の組織、血液、または腫瘍が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する、項目９から１８のいずれか一項に記載の方法。

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2018501261
     （式中、
    ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
    Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
    ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
    Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
    Ｅは、置換アリールである）；あるいは
    その薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
  2. Ｅが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよい、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
  3. 式（ＩＩ）：
    Figure 2018501261
     （式中、
    ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
    ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
    Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、アルキルであり；
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し；
    Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中Ｒ”は、水素であり；Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよい）、
    を有する、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
  4. Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたフェニルまたはビフェニルであるか、あるいはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ（ｃｙｃｎｏ）、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、または、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成する、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
  5. Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、およびアルコキシのうちの１つまたは複数で置換されたフェニルであり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの１つまたは複数が独立して、ハロゲン、アルキル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から選択される、請求項３または４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
  6. （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
    （Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
    （Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、および
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体。
  7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害するための組成物であって、Ｒａｓ阻害量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、またはそのＺもしくはＥ異性体を含み、前記組成物は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されること、およびｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで投与されることを特徴とする、組成物。
  10. １つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置するための組成物であって、治療有効量または予防有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載のｒａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、またはそのＺもしくはＥ異性体を含み、前記組成物は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  11. ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害するための組成物であって、Ｒａｓ阻害量の
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
    （Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
    （Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
    （Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
    （Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種の化合物、あるいは
    その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を含み、
    前記組成物は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  12. １つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置するための組成物であって、治療有効量または予防有効量の
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
    （Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
    （Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
    （Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
    （Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
    （Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
    （Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
    （Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種のｒａｓ阻害性化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を含み、
    前記組成物は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  13. 前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性、および放射線耐性から選択される、請求項９から１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、がんである、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記がんが、膵臓がん、肺がん、直腸結腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞系がん、リンパ腫、および白血病から選択される、請求項１３または１４に記載の組成物。
  16. 前記がんが、膵臓がん、直腸結腸がん、および肺がんから選択される、請求項１４または１５に記載の組成物。
  17. 前記がんが、薬物耐性または放射線耐性である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記患者が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについての前記患者の組織、血液、または腫瘍のアッセイを利用することによって予め選択される、請求項９から１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記患者の組織、血液、または腫瘍が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する、請求項９から１８のいずれか一項に記載の組成物。
JP2017533503A 2014-12-16 2014-12-16 Ｒａｓ阻害インデニルアセトアミド化合物、組成物、およびその使用 Pending JP2018501261A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2014/070511 WO2016099452A1 (en) 2014-12-16 2014-12-16 Ras-inhibiting indenyl acetamide compounds, compositions, and uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018501261A JP2018501261A (ja) 2018-01-18
JP2018501261A5 true JP2018501261A5 (ja) 2018-03-01

Family

ID=56127110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017533503A Pending JP2018501261A (ja) 2014-12-16 2014-12-16 Ｒａｓ阻害インデニルアセトアミド化合物、組成物、およびその使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20170342021A1 (ja)
EP (1) EP3233070A4 (ja)
JP (1) JP2018501261A (ja)
CN (1) CN107530303A (ja)
WO (1) WO2016099452A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9862698B2 (en) * 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
US20200138829A1 (en) * 2017-05-24 2020-05-07 Ferro Therapeutics, Inc. Methods of cancer treatment
SG11202008230PA (en) 2018-02-28 2020-09-29 Ferro Therapeutics Inc Compounds with ferroptosis inducing activity and methods of their use
WO2019210223A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Adt Pharmaceuticals, Llc Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses
US11040964B2 (en) 2019-02-27 2021-06-22 Ferro Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063818A (en) * 1996-06-13 2000-05-16 Cell Pathways Inc. Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides
JP2007534702A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 バンダービルト・ユニバーシティ 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体
WO2007081694A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Southern Research Institute Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2018501261A5 (ja)
CN113423685B (zh) 整合应激通路的前药调节剂
JP2019517487A5 (ja)
US20230144871A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20240000792A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
CN112218869A (zh) 整合应激通路的调节剂
CN107810176B (zh) 作为mIDH1抑制剂的N-薄荷基苯并咪唑类化合物
JP2017517548A5 (ja)
MA38380A1 (fr) Inhibiteurs quinazoline de l'activation des formes mutantes du récepteur de croissance épidermique (egfr)
CO2018005854A2 (es) Inhibidores de la proteína quinasa, método de preparación y uso médico de los mismos
JP2017528498A5 (ja)
JP2008001718A5 (ja)
JP2013532727A5 (ja)
JP2016528197A5 (ja)
JP2015503507A5 (ja)
US11919858B2 (en) Aminonapthoquinone compounds and pharmaceutical composition for blocking ubiquitination-proteasome system in diseases
RU2015118647A (ru) Аминопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов содержащих т790м мутантных egfr
JP2015520753A5 (ja)
JP2017526677A5 (ja)
JP2009541223A5 (ja)
JP2017502967A5 (ja)
RU2006138864A (ru) Ингибиторы митотического кинезина
CN1516600A (zh) 用于治疗肿瘤疾病的联合药物
JP2014502599A5 (ja)
AU2015239548A1 (en) Amido-substituted azole compounds as inhibitors of TNKS1 and/or TNKS2