JP7033554B2 - がんの併用療法 - Google Patents
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Description
大部分の哺乳動物細胞には、体積調節型陰イオンチャネル(VRAC)が存在する。VRACの重要な機能は細胞体積の調節である。低張溶液中で細胞が膨潤すると、これらのチャネルが活性化されて、塩素イオンがカリウムイオン(カリウムチャネルを介して)および水と並行して細胞から流出し、それによって元の細胞体積が回復する。
一実施形態において、VRACモジュレータはVRAC遮断剤である。「VRAC遮断剤」の用語は、本明細書では「VRAC阻害剤」の用語と互換的に使用される。VRAC遮断剤は、細胞の膨潤または細胞内イオン強度の低下に応答して、塩化物または任意の他の陰イオンまたは中性分子の膜貫通輸送を阻害する化合物である。
1)阻害を得るための方法は、チャネルの膜貫通細孔領域のどこかに結合することによって、開口チャネルを通る電流の流れを直接妨害(遮断)することである。そのような分子は、当技術分野において「阻害剤」と呼ばれることがある。
2)阻害を得るためのもう一つのより異質な方法は、チャネルの自然活性化プロセスを防止または遅延させること、および/またはその天然の不活性化または不活性化プロセスを刺激/促進することによるものである。そのような分子は、全体的に、その開口形態において個々のチャネルタンパク質を見出す可能性を低下させると予想される(開口状態確率Poの低下)。そのような分子は、それらがどのような微視的プロセスに影響に与えるかに関わらず、「負の開閉モジュレータ」と総称することができる。負の開閉モジュレータは、「負のアロステリックモジュレータ」または「NAM」と呼ばれることもある。
a)全細胞または単一チャンネルのパッチクランプ技術、またはその自動化HTCバージョン、
b)微小電極電気生理学(貫通性の先鋭電極)、
c)流れアッセイ(例えば、放射性同位体および非放射性同位体)、
d)蛍光染料(例えば、膜電位または塩化物濃度指示薬)、
e)細胞体積測定(例えば、光散乱、コールターカウンター測定、または画像分析のような光学的方法)。
a)手動全細胞パッチクランプ(細胞膜全体からの陰イオン電流の測定)。これは薬物スクリーニングのための最も現実的な構成である。細胞付着構成(細胞膜の小さな断片で発現された比較的少数のイオンチャネルを通る電流の測定)は、文献において幾つかのケースで使用されており、また膜断片がパッチピペットの先端に単離されている(内側から外側、および外側から外側の構成)場合には、切除された構成についても同じことが当てはまる。これらの方法は、生物物理学的研究または特定の化合物の作用様式の解明(低いスループット)に最も関連している。
b)穿孔パッチ記録(本質的には1aに記載されている全細胞構成と同じ構成であり、膜には孔が確立されていないが、透過性処理剤[典型的にはアンホテリシンBのような細菌性孔形成ペプチド]を使用することによる細胞内部への低抵抗接続において異なっている)。スループットは全細胞法よりもかなり低いが、記録中に、生理的組成に近い細胞の環境を維持するという利点を有する。(VRACが細胞内ATPに依存するという点において、この分子は、それが全細胞構成において有するような、ピペット溶液に適用される必要はない)。
c)膜貫通性の「鋭利な」電極を用いた手動の「古典的」電気生理学。典型的な小さい実験室細胞株(HEK、CHOなど)での使用は非常に困難であるため、薬物スクリーニングのためには容易に実施できない。
自動技術
d)様々な形態のHTS電気生理学、これはSophion BioscienceのQPatchまたはQUBE(Korsgaard,MP et al,Comb Chem High Troughput Screen,2009;Chambers,C et al,Assay Drug Dev Technol.,2016)、またはナニオンシステムズ(Nanion systems)に記載されている。全ての方法は、チップ上に取り付けられた平坦なガラスまたはシリコン基板を使用して、基本的に全細胞測定(a参照)または穿孔パッチ測定(b参照)を行うが、これはパラレル設定での測定および化合物/流体処理の高度の自動化を可能にする。
a)問題の細胞(即ち、HEK293)中のハロゲン化物感受性の蛍光タンパク質またはペプチドの発現(安定的、一時的または誘導性の何れか)。最も多く使用されているのは黄色蛍光タンパク質(YFP)であり、その発光は培地中のハロゲン化物の種類および濃度に非常に敏感である。これに関連して、ヨウ化物イオンの効果は塩素イオンよりもはるかに顕著であることが利用される。ヨウ化物イオン(ClイオンよりもVRACを更に良く透過する)を細胞外溶液に適用することによって、VRACが開くときに、これらを細胞内部へと膜を通過させることが達成される(細胞を出る塩素イオンの反対方向で)。それにより、VRACの活性化は、YFPからの増大した発光によって報告される。VRACの阻害剤は、この放出を抑制することが期待され(ヨウ素イオン流入が少ない)、従って、この方法は阻害の効力および程度の定量化に使用することができる。
b)VRACを発現する細胞の膨潤の程度は、例えば、コールターカウンター、光散乱技術、顕微鏡技術、またはインピーダンス測定などによって、細胞サイズを直接測定することにより追跡することができる。VRACの阻害は膨潤プロセスに影響を及ぼさないが、VRAC活性化によって引き起こされるRVD(調節型体積減少)と称する体積回復プロセスを防止または遅延させる。YFPおよび細胞サイズの両方を測定することにより、VRAC活性化の間接的な「ダウンストリーム」効果にますます依存することになり、これは偽陽性と偽陰性の両方の信号を登録するリスクを有意に増大させることを認識するのが重要である。従って、そのような結果は、通常は電気生理学的測定の使用によって検証される。
c)他の多くの方法をVRACの活性化へと結びつけることができるが、これらは更に間接的である。特定の細胞株に対する遊走、増殖、細胞傷害性、アポトーシス試験における効果は全て、インビボがん効果の予測に関してそれ自体重要であるが、VRACのみに依存するものはない。
R2はテトラゾリルを表し、
R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15、およびR16は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキル、アルキルカルボニル、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、フェニル、またはヘテロアリールを表し、
フェニルは任意に、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、-CO-NHRc、-CO-O-Rcまたは-CO-NR’R’’で置換され、
ここでのRcは水素、アルキル、またはフェニルであり、
R’およびR’’は、互いに独立して、水素もしくはアルキルであるか、または
R’およびR’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または7員の複素環を形成し、この環は任意に、環要素として1つの酸素原子、および/または1つの追加の窒素原子、および/または1つの炭素-炭素二重結合、および/または1つの炭素-窒素二重結合を含み、
また、複素環は、任意にアルキルで置換されてよく、
RaおよびRbは、互いに独立して、水素またはアルキルであり、または
R15およびR16、またはR14およびR15は、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチル環またはインダニル環を形成し、またR3、R4、R5、R6、R12およびR13、ならびにR14、R15およびR16の残りの1つは上記で定義した通りである。
R2はテトラゾリルを表し、
R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15およびR16は、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロまたはフェニルを表し、
このフェニルは任意にハロ、トリフルオロメチル、ニトロまたは-CO-NHRcで置換されてもよく、
Rcは水素、アルキルまたはフェニルである。
なお更なる実施形態において、R15はハロ、例えばクロロまたはブロモを表す。特定の実施形態において、R15はハロ、例えばクロロまたはブロモを表し、R12、R13、R14およびR16は水素を表す。更なる実施形態において、R13およびR15は、ハロ、例えばクロロを表し、R12、R14およびR16は、水素を表す。なお更なる実施形態において、R14およびR15は、ハロ、例えばクロロを表し、R12、R13およびR16は、水素を表す。
なお更なる実施形態において、R16は、アルキル、例えばメチルまたはエチルを表す。特定の実施形態では、R16は、アルキル、例えばメチルまたはエチルを表し、R12、R13、R14およびR15は、水素を表す。
なお更なる実施形態において、R14は、アルキルカルボニル、例えばアセチルを表す。特定の実施形態において、R14は、アルキルカルボニル、例えばアセチルを表し、R12、R13、R15およびR16は、水素を表す。
なお更なる実施形態において、R15はピリジル、例えばピリジン-3-イルを表す。特定の実施形態において、R15は、ピリジル、例えばピリジン-3-イルを表し、R12、R13、R14およびR16は、水素を表す。
N-4-ニトロフェニル-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-[4-(3-ニトロフェニル)-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-[4-(4-アニリノカルボニルフェニル)-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-N’-[2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-N’-[4-フェニル-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-クロロ-フェニル)-N’-[2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-N’-[4-アミノ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-N’-[4-アセチルアミノ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-N’-[4-カルバモイル-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-N’-[4-(N”,N”-ジメチルカルバモイル)-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
3’-(1-H-テトラゾール-5-イル)-4’-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-ビフェニル-4-カルボン酸;
N-(イン-ダン-5-イル)-N’-[2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(ビフェニル-4-イル)-N’-[2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(ビフェニル-3-イル)-N’-[2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-アセチル-フェニル)-N’-[2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(ビフェニル-3-イル)-N’-[2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-[3-(ピリジン-3-イル)-フェニル]-N’-[2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3-ブロモ-フェニル)-N’-[4’-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-3-(1-H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-4-イル]尿素;
N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(ナフタレン-1-イル)-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(2-フルオロ-フェニル)-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
N-(2-エチル-フェニル)-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]尿素;
またはそれらの医薬的に許容可能な塩。
N-4-ニトロフェニル-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル-N’-[4-ブロモ-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-[4-(3-ニトロフェニル)-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-[4-(4-アニリノカルボニルフェニル)-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-(1-H-テトラゾール-5-イル)フェニル]尿素;
またはその医薬的に許容可能な塩である。
本開示の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
本明細書に記載のVRAC遮断剤は、意図された投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、医薬的(すなわち生理学的)に許容される塩、およびプレドラッグまたはプロドラッグ形態が含まれる。
一実施形態において、本発明は、有効量のVRACモジュレータおよび化学療法剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、がん細胞を抗がん治療に感作させること、または抗がん治療の治療効果を増強することに関する。
一実施形態において、がんは固形腫瘍、例えば肉腫、癌腫およびリンパ腫から選択される固形腫瘍である。
本開示による抗がん治療は、1以上の化学療法剤による治療および/または放射線療法であることができる。好ましい実施形態において、抗がん治療は、化学療法剤による治療を包含する。
一実施形態において、化学療法剤はアルキル化剤である。アルキル化剤は、DNA(各細胞の遺伝物質)を直接損傷して、細胞の再生を妨げる。これらの薬物は、細胞周期の全ての段階で働き、膠芽腫、白血病、リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および肉腫、ならびに肺、乳房、および卵巣の癌を含む、多くの異なるがんを治療するために使用される。
・ナイトロジェンマスタード:メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、クロラムブシル、シクロホスファミド(シトキサン[登録商標])、イホスファミド、メルファラン
・ニトロソ尿素:ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン
・アルキルスルホネート:ブスルファン
・トリアジン:ダカルバジン(DTIC)およびテモゾロミド(テモダール[登録商標])
・エチレンイミン:チオテパおよびアルテレタミン(ヘキサメチルメラミン)
一実施形態において、化学療法剤は代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、RNAおよびDNAの通常のビルディングブロックを置換することによって、DNAおよびRNAの成長を妨げる。これらの薬剤は、細胞の染色体がコピーされているS期に細胞に損傷を与える。これらは、白血病、乳癌、卵巣癌、および腸管の癌、例えば結腸直腸癌、ならびに他のタイプの癌を治療するために一般に使用される。
これらの薬物は、がん細胞の内部のDNAを変化させて、それらが成長および増殖しないように働く。
・ダウノルビシン
・ドキソルビシン(アドリアマイシン[登録商標])
・エピルビシン
・イダルビシン
・アクチノマイシン-D
・ブレオマイシン
・マイトマイシン-C
・ミトキサントロン(トポイソメラーゼII阻害剤としても作用する)
一実施形態において、化学療法剤はトポイソメラーゼ阻害剤であり、トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤であり得る。これらの薬物は、S期にDNA鎖を分離して、それらがコピーされ得るようにするトポイソメラーゼと称する酵素を妨害する。トポイソメラーゼ阻害剤は、結腸直腸癌、特定の白血病、ならびに肺癌、卵巣癌、胃腸癌および他のがんを治療するために使用される。
・トポテカン
・イリノテカン(CPT-11)。イリノテカンの活性代謝物はSN-38である。
・エトポシド(VP-16)
・テニポシド
・ミトキサントロン(抗腫瘍抗生物質としても作用する)
・アントラサイクリン
一実施形態において、化学療法剤は有糸分裂阻害剤である。有糸分裂阻害剤は、植物アルカロイド、および天然物由来の他の化合物であることが多い。それらは、細胞周期のM期において有糸分裂を停止させることにより機能するが、酵素が細胞再生に必要なタンパク質を作るのを妨げることによって、全ての段階で細胞に損傷を与える可能性がある。
・タキサン:パクリタキセル(タキソール[登録商標])、およびドセタキセル(タキソテール[登録商標])
・エポチロン:イクサピベロン(イクムプラ[登録商標])
・ビンカアルカロイド:ビンブラスチン(ベルバン[登録商標])、ビンクリスチン(オンコビン[登録商標])、ビノレルビン(ナベルビン[登録商標])
・エストラムスチン(エムサイト[登録商標])
一実施形態において、化学療法剤はコルチコステロイドである。しばしば単にステロイドとも呼ばれるこのコルチコステロイドは、多くのタイプのがん、ならびに他の病気の治療に有用な、天然ホルモンおよびホルモン様薬物である。
・プレドニゾン
・メチルプレドニゾロン(ソルメドロール[登録商標])
・デキサメタゾン(デカドロン[登録商標])。
幾つかの化学療法薬は僅かに異なる方法で作用し、他のカテゴリーの何れにもうまく適合しない。例としては、酵素であるL-アスパラギナーゼ、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ(ベルケイド[登録商標])などの薬剤が含まれる。
一実施形態において、化学療法剤は、十分に定義された標的または生物学的経路に作用する抗体に基づく療法のような、ターゲッティングされる抗がん剤である。
・イマチニブ(グリベック[登録商標])
・ゲフィチニブ(イレッサ[登録商標])
・スニチニブ(スーテント[登録商標])
・ボルテゾミブ(ベルケイド[登録商標])。
これらの薬物はがん細胞に作用して、それらを正常細胞に成熟させる。その例には、レチノイド、トレチノイン(ATRAまたはアトラリン(Atralin)[登録商標])およびベキサロテン(タルグレチン[登録商標])、ならびに三酸化ヒ素(Arsenox[登録商標])が含まれる。
一実施形態において、化学療法剤は、抗ホルモン療法剤である。このカテゴリーの薬物は、性ホルモンまたはホルモン様薬物であり、女性ホルモンまたは男性ホルモンの作用または産生を変化させる。それらは、通常は体内において天然の性ホルモンに応答して増殖する乳癌、前立腺癌、および子宮内膜(子宮)癌の増殖を遅らせるために使用される。これらのがん治療ホルモンは、標準の化学療法薬と同じ方法では作用しない。それらは、がん細胞が、その成長に必要なホルモンを使用できなくすることによって、または身体がホルモンを作るのを防ぐことによって作用する。
・抗エストロゲン:フルベストラント(フェソロデックス[登録商標])、タモキシフェン、トレミフェン(フェアストン[登録商標])、クロミフェン、ラロキシフェン。
・抗プロゲストゲン:ミフェプリストン、ウリプリストールアセテート、アグレプリストン、リロプリストン、オナプリストン
・抗アンドロゲン剤:ビカルタミド(カソデックス[登録商標])、フルタミド(Eulexin[登録商標])、およびニルタミド(ニランドロン[登録商標])
・アロマターゼ阻害剤:アナストロゾール(アリミデックス[登録商標])、エキセメスタン(アロマシン[登録商標])、およびレトロゾール(フェマーラ[登録商標))
・プロゲスチン:酢酸メゲストロール(メゲース[登録商標])
・エストロゲン
・ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニストまたは類似体としても知られる:ロイプロリド(リュ―プロン[登録商標])およびゴセレリン(ゾラデックス[登録商標])
一実施形態において、化学療法剤は免疫療法剤である。免疫療法薬はがんを有する者に与えられて、免疫システムががん細胞を認識および攻撃するのを助ける。
・モノクローナル抗体療法、例えばリツキシマブ(リツキサン[登録商標])およびアレムツズマブ(キャンパス[登録商標])
・非特異的免疫療法およびアジュバント(免疫応答をブーストする他の物質または細胞)、例えば、BCG、インターロイキン-2(IL-2)、およびインターフェロン-アルファ
・免疫調節薬、例えばサリドマイド、レナリドマイド(レブラミド[登録商標])
一実施形態において、抗がん治療は放射線療法である。放射線療法は、一般に、悪性細胞を制御または殺すためのがん治療の一部として、電離放射線を用いた療法である。放射線療法は、多くの種類のがんにおいて、それらが身体の1つの領域に局在する場合に治癒的であり得る。それはまた、原発性悪性腫瘍(例えば、初期ステージの乳癌)を除去する手術後の腫瘍再発を予防するための、補助療法の一部として使用されてよい。放射線療法は化学療法と相乗的であり、感受性がんの化学療法の前、最中、および後に使用されている。放射線療法の線量および治療スケジュールは、治療されるがんのタイプおよびステージに依存して変化し、臨床医によって決定され得る。
一実施形態において、本発明は、がん細胞を抗がん治療に対して感作させる方法であって、それを必要とする被験体に対して有効量のVRACモジュレータを投与することを含む方法に関する。
実施例1.膠芽腫におけるテモゾロミドおよびNS3728
NS3728の単剤療法(40mg/kg/日)またはテモゾロミド(テモダール、25または5mg/kg/日)との併用として与えられたC6神経膠腫細胞に対するインビボ抗腫瘍効果を、異種移植法または皮下気嚢モデルの何れかを使用した2つの別個の実験で試験した(SAS;Lichtenberg,J.,P.J.Hjarnaa,P.E.Kristjansen,D.Hansen & L.Binderup:ラット皮下気嚢モード:誘導血管における抗血管新生の定量的アッセイ、Pharmacology & Toxicology,1999,84,34-40参照)。
ヒトHT29結腸癌細胞株に対するNS3728のインビボ抗腫瘍効果を、パクリタキセル(5mg/kg)または5-フルオロウラシル(30mg/kg)と併用した単剤療法(80mg/kg)として、二つの独立した実験シリーズでそれぞれ試験した。NS3728は経口(PO)で与えられ、パクリタキセルおよび5-フルオロウラシルの両方は注射により腹腔内(IP)投与された。癌細胞をt=0で皮下に接種し(ビヒクル群の1匹の動物は腫瘍を発症せず、5-フルオロウラシル実験から除外した)、処置は4日目に開始し22日目に終了した。実験は、以下の投薬群(n=9~10/群)を含んでいた。
2)NS3728、
3)パクリタキセルまたは5-フルオロウラシル、
4)NS3728+パクリタキセルまたはNS3728+5-フルオロウラシル。
乳癌は異種疾患であり、乳癌の少なくとも6つのサブタイプが、以前にSoerlie et al(PMID:11553815)によって記載されている。主な違いとして、乳癌は、ホルモン(エストロゲンおよびプロゲステロン)受容体陽性乳癌およびホルモン受容体陰性乳癌に分けることができる。本発明者らの実験では、これら2つの主要なサブタイプが含められた。本発明者らは、Hansen et al 2015(PMID:25596703)に記載されているように、化学療法ドセタキセルに対して耐性であるヒト乳癌細胞株を樹立した。これらの細胞株は、MCF-7およびMDA-MB-231である。
MDA-MB-231:エストロゲンおよびプロゲステロン受容体陰性、およびHER2受容体陰性(いわゆる三重陰性表現型)
これらの前臨床試験は、VRAC阻害剤であるNS3728が、ドセタキセル耐性乳癌細胞株に対するドセタキセルの効果を増強し得ることを実証するものである。よって、データは、NS3728がドセタキセル耐性がん細胞を、ドセタキセルによる処置に対して、再感作できることを示している。
CRC細胞は、染色体不安定性、マイクロサテライト不安定性(MSI)およびCpG島メチレータ表現型(CIMP)に起因する遺伝的不安定性を示し、これはKRASなどのがん原遺伝子の活性化およびTP53(p53)などの腫瘍抑制遺伝子の不活性化をもたらす。ある種の遺伝子変化の有無により、CRC患者の治療に対する反応が決定される可能性があるため、上述の遺伝子変化の異なる組み合わせをもったCRC細胞株を研究することが重要である。従って、我々は、CRC患者で観察された主要な遺伝子変化を表すために次の3つの細胞株を選択した:
・HT29:原発性腫瘍(Dukes C)由来のMSS、KRAS野生型、TP53変異、CIMP+、CIN+
・LoVo:転移(Dukes C)由来のMSI、KRAS変異、TP53野生型、CIMP-、CIN-
DMSOは、HCT116親細胞の細胞生存率の僅かな低下を引き起こした。NS3728は未処置細胞の約50%へと細胞生存率を低下させ、OXPは用量依存的にHCT116親細胞の細胞生存率を低下させた。40または50μMのNS3728および0.16/0.8/4/20μMのオキサリプラチンの併用は、HCT116親細胞における何れの単独療法よりも細胞生存率を阻害しなかった。
DMSOは細胞生存率の僅かな低下を引き起こした。NS3728は、2つの濃度(40および50μM)において、未処置細胞の約50%にまで細胞生存率を低下させた。SN-38(0.16μM)もまた、未処置細胞の約50%にまで生存率を低下させた。40または50μMのNS3728および0.16μMのSN-38の併用は、細胞生存率に対する併用阻害効果を有し、40μMのNS3728+SN-38では未処置細胞の約30%にまで細胞生存率を低下させ、また50μMのNS3728+SN-38では未処置細胞の約23%にまで細胞生存率を低下させた。
DMSOは、この細胞株における細胞生存率を未処置細胞の約78%にまで低下させた。NS3728は、40μMでは未処置細胞の約90%にまで、また50μMでは未処置細胞の約77%にまで細胞生存率を低下させた。SN-38(0.032μM)は、未処置細胞の約77%にまで生存率を低下させた。40または50μMのNS3728および0.032μMのSN-38の併用は、細胞生存率に対する併用阻害効果を生じさせ、40μMのNS3728+SN-38では未処置細胞の約50%まで細胞生存率を低下させ、また50μMのNS3728+SN-38では未処置細胞の約38%にまで細胞生存率を低下させた。
DMSOは、この細胞株における細胞生存率を未処置細胞の約75%にまで低下させた。NS3728は、40μMでは未処置細胞の約45%にまで、また50μMでは未処置細胞の約38%にまで細胞生存率を低下させた。SN-38(0.0064μM)は、未処置細胞の約53%にまで生存率を低下させた。40または50μMのNS3728および0.0064μMのSN-38の併用は、細胞生存率に対する併用阻害効果を生じ、40μMのNS3728+SN-38では未処置細胞の約35%にまで細胞依存率を低下させ、また50μMのNS3728+SN-38では未処置細胞の約22%にまで細胞生存率を低下させた。
これらの前臨床試験は、VRAC阻害剤であるNS3728が、1)単独療法として投与された場合にCRC細胞増殖を阻害し、2)ヒトCRC細胞に対するある種の化学療法の効果を増強できることを実証している。NS3728とオキサリプラチンとの併用効果は認められなかった。従って、この結果は、VRAC阻害剤による治療が、一定のタイプの化学療法の効果を増強できることを示している。
本発明者らは、Jensen et al 2015(PMID:25759163)に記載されたようにして、化学療法剤のオキサリプラチン(OXP)またはSN-38(イリノテカンの活性代謝産物)に対して耐性のヒトCRC癌細胞株を樹立した。これら細胞株は、HCT116、HT29およびLoVoである。
SN-38耐性のHCT116、HT29およびLoVo・CRC癌細胞株において、NS3728またはオキサリプラチンの単独療法と比較したときの、NS3728およびオキサリプラチンを併用する効果は見られなかった(データ示さず)。従って、NS3728は、SN-38耐性のオキサリプラチン感受性CRC細胞において、オキサリプラチンの治療効果を増強することはできないように思える。
この細胞株において、DMSOは細胞生存率に対して影響を及ぼさなかった。NS3728(30μM)は未処置細胞の約85%にまで細胞生存率を低下させ、SN-38(4μM)は細胞生存率に殆ど影響を与えなかった。しかし、4μMのSN-38と30μMのNS3728との併用は、細胞生存率における併用による低下を引き起こし、細胞生存率を約60%にまで有意に低下させた。
DMSOは細胞生存率に影響を及ぼさなかった。NS3728(30μM)は、未処置細胞の約120%まで生存率を増加させた。NS3728(40μM)は細胞生存率に影響を及ぼさず、NS3728(50μM)は未処置細胞の約85%にまで生存率を低下させた。SN-38(0.8μM)は未処置細胞の約78%にまで生存率を低下させた。0.8μMのSN-38および30/40/50μMのNS3728の併用は、3つの全てのNS3728濃度について、未処置細胞の30%未満にまで、細胞生存率の有意な併用による低下を引き起こした。
DMSOは、この細胞株における細胞生存率を、未処置細胞の約80%にまで低下させた。NS3728(30μM)は未処置細胞の約80%にまで生存率を低下させ、NS3728(40μM)は未処置細胞の約57%にまで生存率を低下させ、NS3728(50μM)は未処置細胞の約50%にまで生存率を低下させた。SN-38(0.16μM)は、生存率を未処置細胞の約78%にまで低下させた。0.16μMのSN-38と30/40/50μMのNS3728との併用は、3つの全てのNS3728濃度について、未処置細胞の20%未満にまで、細胞生存率の有意な併用による低下を引き起こした。
DMSOは本質的に細胞生存率に変化を生じなかった。NS3728(20μM)は生存率を未処置細胞の約85%に低下させ、SN-38(0.1μM)は生存率を未処置細胞の約43%に低下させた。20μMのNS3728および0.1μMのSN-38の併用は、細胞生存率に併用効果を生じた。
DMSOは、生存率を未処置細胞の約85%にまで低下させた。20/30/40/50μMのNS3728およびSN-38(0.005μM)の併用は全て、細胞生存率に対して有意な併用効果を有していた。
オキサリプラチン耐性HCT116・CRC細胞では、NS38728をSN-38と併用した場合に、軽度の阻害性併用効果が観察された(データ示さず)。
オキサリプラチン耐性のHCT116、HT29およびLoVo・CRC癌細胞株において、NS3728またはオキサリプラチンの単独療法と比較したときに、NS3728およびオキサリプラチンを併用する効果は見られなかった(データ示さず)。従って、NS3728は、オキサリプラチン耐性CRC細胞を、オキサリプラチンによる治療に対して再感作させることはできないように思える。
これらの前臨床試験は、VRAC阻害剤であるNS3728が、耐性CRC細胞株に対する一定のタイプの化学療法の効果を増強し得ることを実証している。特に興味深いのは、NS3728は、後天的SN-38耐性または後天的オキサリプラチン耐性を有する癌細胞におけるSN-38の効果も増強することである。このデータは、NS3728が、SN-38薬剤耐性がん細胞をSN-38による治療に対して再感作できることを示唆している。
本発明者らは、Brunner et al 1993(PMID:8324732)に記載されたようにして、抗エストロゲンであるタモキシフェンに対して耐性であるヒト乳癌細胞株を樹立した。これらの細胞株は、MCF-7/LCC2である。本発明者らはまた、Brunner et al 1997(PMID:9270017)に記載されたようにして、抗エストロゲンであるフルベストラントに対して耐性であるヒト乳癌細胞株を樹立した。MCF-7は、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体陽性細胞株である。
これらの前臨床試験は、VRAC阻害剤であるNS3728が、これら2つのタイプの抗エストロゲンに対して耐性にされたMCF-7乳癌細胞に対するこれらのタイプの抗エストロゲン、すなわちタモキシフェンおよびフルベストラントの効果を増強し得ることを実証している。従ってこのデータは、NS3728が、抗エストロゲン耐性乳癌細胞を、抗エストロゲン、特にタモキシフェンおよびフルベストラントでの治療に対して再感作させることが可能であることを示唆している。
マウス異種移植実験は、一対の感受性およびドセタキセル耐性の三重陰性ヒト乳癌細胞株(MDA-MB-231)を用いて実施される。実験に使用したマウスは、ヒト癌細胞の拒絶反応を防ぐために著しく免疫無防備状態である。
1.「成長」
2.「用量応答性」
3.「薬物治療」
ドセタキセル感受性およびドセタキセル耐性MDA-MB-231細胞の異種移植片腫瘍増殖の最適な細胞数を決定するために、異なる数の感受性またはドセタキセル耐性MDA-MB-231細胞を、2群のマウスに接種する。この実験は、段階2および3におけるその後の用量応答性実験に重要な癌細胞の最適数を決定する。
異種移植されたMDA-MB-231細胞における、ドセタキセル感受性および耐性の表現型を確認するために、腫瘍が樹立されたときにドセタキセルでマウスを処置する。感受性またはドセタキセル耐性MDA-MB-231細胞を、段階1で決定した細胞数でマウスに接種する。この実験は、インビボ環境で癌細胞がそれぞれ感受性または耐性であることを実証するために重要である。
ドセタキセル耐性異種移植片腫瘍におけるNS3728とドセキタセルとの併用による再感作効果を測定するために、親細胞およびドセタキセル耐性MDA-MB-231細胞をマウスに接種し、ビヒクル(対照群)、ドセタキセル単独、NS3728単独、またはNS3728およびドセタキセルの併用で処置した。
本発明者らのインビトロ実験(図6)およびパクリタキセルを用いた異種移植実験(図4)に基づいて、本発明者らは、ドセタキセルとNS3728の併用が、異種移植ドセタキセル耐性MDA-MB-231細胞におけるドセタキセル感受性を回復し、NS3728単独またはドセタキセル単独の何れかと比較して減少した腫瘍体積に反映されるとの所見を予測する。
Claims (22)
- 前記医薬組成物は、SCO-101および前記抗がん剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- SCO-101および前記抗がん剤は、同時、逐次または別々の投与のために製剤化されている、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤が、トポイソメラーゼI阻害剤である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤は、イリノテカン、その活性代謝物であるNS-38、およびトポテカンからなる群から選択されるトポイソメラーゼI阻害剤である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- a.前記抗がん剤は、イリノテカン、その活性代謝物であるNS-38、およびトポテカンからなる群から選択されるトポイソメラーゼ阻害剤を含み、かつ
b.前記がんは結腸直腸癌である、
請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗がん剤は、抗エストロゲン剤、抗プロゲストゲン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗ホルモン剤であり、かつ前記がんはステロイドホルモン受容体陽性がんである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤は、
a.フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、およびクロミフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、または、
b.ミフェプリストン、ウリプリストールアセテート、アグレプリストン、リロプリストン、およびオナプリストンからなる群から選択される抗プロゲストゲン剤、
である抗ホルモン剤である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗ホルモン剤は、フルベストラントおよびタモキシフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記抗ホルモン剤は、オナプリストンである抗プロゲストゲン剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- a.前記抗がん剤は、フルベストラントおよびタモキシフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤であり、かつ
b.前記がんは、エストロゲン受容体陽性がんである、
請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗がん剤は、
a.メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、およびメルファランからなる群から選択されるナイトロジェンマスタード、
b.ストレプトゾシン、カルムスチン、およびロムスチンからなる群から選択されるニトロソ尿素、
c.ブスルファンである、アルキルスルホネート、
d.ダカルバジン(DTIC)およびテモゾロミドからなる群から選択されるトリアジン、または、
e.チオテパおよびアルテレタミン(ヘキサメチルメラミン)からなる群から選択されるエチレンイミン、
であるアルキル化剤である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗がん剤は、テモゾロミドであるアルキル化剤である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤は、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メソトレキセート、およびペメトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤は、5-フルオロウラシルおよびゲムシタビンからなる群から選択される代謝拮抗剤である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、
a)経口投与のための錠剤またはカプセルの形態であるか、または、
b)静脈内投与または連続注入のための液体の形態である、
請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記がんは抗がん剤に対して耐性である、請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記耐性はデノボ耐性または後天的耐性である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記がんは固形腫瘍である、請求項1~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、結腸直腸癌、乳癌、肺癌(非小細胞肺癌および小細胞肺癌)、膠芽腫、頭頸部癌、悪性黒色腫、基底細胞皮膚癌、扁平上皮細胞癌、肝癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、子宮頸癌、膀胱癌、子宮体癌、卵巣癌、胆嚢癌、肉腫、白血病(骨髄性およびリンパ性)、リンパ腫、骨髄腫、転移性がん、転移性結腸直腸癌、および転移性乳癌からなる群から選択される、請求項1~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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