BR112021016747A2

BR112021016747A2 - Método para tratamento de um meloma múltiplo

Info

Publication number: BR112021016747A2
Application number: BR112021016747-1A
Authority: BR
Inventors: Marla L. Weetall; Liangxian Cao; Arnold Bolomsky; Heinz Ludwig
Original assignee: Ptc Therapeutics, Inc.
Priority date: 2019-02-28
Filing date: 2020-02-26
Publication date: 2021-10-19
Also published as: CA3131249A1; US20220143016A1; MX2021010398A; IL285800A; EA202192117A1; EP3931196A4; AU2020227748A1; CN113710670A; WO2020176610A1; WO2020176610A8; EP3931196A1; JP2022521801A

Abstract

método para tratamento de um meloma múltiplo. a presente invenção refere-se a um aspecto descrito no presente documento inclui um método para o tratamento de um mieloma múltiplo (mm) em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de pequena molécula. mais particularmente, outro aspecto descrito no presente documento inclui um método para tratar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de pequena molécula descrito no presente documento em combinação com um agente quimioterapêutico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UM MELOMA MÚLTIPLO".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/812.002, depositado em 28 de fevereiro de

2019. O conteúdo deste pedido é incorporado ao presente documento a título de referência.

CAMPO

[0002] É descrito no presente documento um método para o trata- mento de um mieloma em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de pe- quena molécula. É mais particularmente descrito no presente docu- mento um método para o tratamento de um mieloma múltiplo (MM) em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de pequena molécula individual- mente ou em combinação com um agente quimioterapêutico.

ANTECEDENTES

[0003] A despeito do notável progresso ao longo da última década, o mieloma múltiplo (MM) continua sendo uma doença de difícil trata- mento, particularmente no cenário recidivante/refratário. Embora alguns agentes quimioterapêuticos estejam disponíveis para determinados pa- cientes, o MM continua sendo um câncer difícil de tratar, particularmente quando a proliferação de um câncer recidivante ou refratário é desen- cadeada novamente depois. A proteína do grupo polycomb BMI-1 re- presenta um exemplo proeminente como um dos fatores que desenca- deia a proliferação de um câncer recidivante ou refratário. Inicialmente ligado à patogênese do MM há mais de uma década, com associações próximas a genes de alto risco, tais como MYC e FOXM1, a terapia-alvo da BMI-1 ainda é prejudicada pela falta de compostos clinicamente efi- cazes. Consequentemente, permanece uma necessidade urgente de identificar agentes terapêuticos clinicamente eficazes para uso no trata- mento de MM.

SUMÁRIO

[0004] Um aspecto descrito no presente documento é o uso de um Composto 1 de pequena molécula que tem o nome 5-fluoro-2-(6-fluoro- 2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N4-[4-(trifluorometil))fenil]pirimidina- 4,6-diamina e a estrutura da Fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo no tratamento de um mieloma.

[0005] Um aspecto descrito no presente documento é um método para o tratamento de um mieloma múltiplo (MM) em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz de Composto 1.

[0006] Outro aspecto descrito no presente documento é um método para o tratamento de MM em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto 1 em com- binação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes quimiote- rapêuticos.

[0007] Um aspecto descrito no presente documento é o uso do Composto 1 na preparação de um fármaco para uso no tratamento de MM em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz do fármaco.

[0008] Outro aspecto descrito no presente documento é o uso do Composto 1 na preparação de um fármaco para uso no tratamento de

MM em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz do fármaco em combinação com um agente quimioterapêutico.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0009] Figura 1. Mostra uma redução da resposta à dose na infiltra- ção na medula óssea (Bone Marrow, BM) de células plasmáticas em proliferação após o tratamento com Composto 1 comparado com o veí- culo (* P < 0,0001).

[0010] Figura 2. Mostra o efeito sobre o nível de hemoglobina após o tratamento com Composto 1 em vários níveis de dose comparado com o veículo.

[0011] Figura 3. Mostra o efeito sobre a contagem de plaquetas após tratamento com Composto 1 em vários níveis de dose comparado com o veículo.

[0012] Figura 4. Mostra o efeito sobre a contagem de glóbulos bran- cos (WBC) e contagem de plaquetas após tratamento com Composto 1 em vários níveis de dose comparado com o veículo.

[0013] Figura 5. Mostra o efeito sobre a contagem de neutrófilos após o tratamento com Composto 1 em vários níveis de dose compa- rado com o veículo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0014] Um aspecto descrito no presente documento é o uso de um Composto 1 de pequena molécula que tem o nome 5-fluoro-2-(6-fluoro- 2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N4-[4-(trifluorometil))fenil]pirimidina- 4,6-diamina e a estrutura da Fórmula (I): Fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo no tratamento de um mieloma. O Composto 1 e um método para produção do mesmo são descritos na Publicação Internacional Número WO2014/081906 (citado como composto 109).

[0015] Um aspecto descrito no presente documento é um método para o tratamento de um mieloma múltiplo (MM) em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz do Composto 1.

[0016] Outro aspecto descrito no presente documento é um método para o tratamento de MM em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto 1 em com- binação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes quimiote- rapêuticos.

[0017] Um aspecto descrito no presente documento é o uso do Composto 1 na preparação de um fármaco para uso no tratamento de MM em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz do fármaco.

[0018] Outro aspecto descrito no presente documento é o uso do Composto 1 na preparação de um fármaco para uso no tratamento de MM em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz do fármaco em combinação com um agente quimioterapêutico. Definições

[0019] Conforme usado no presente documento, o termo "cerca de" significa uma faixa em torno de um determinado valor, em que o valor resultante é substancialmente o mesmo que o valor expressamente ci- tado. Em um aspecto, "cerca de" significa dentro de 25 % de um deter- minado valor ou faixa. Por exemplo, a frase "cerca de 70 % em peso" compreende pelo menos todos os valores a partir de 52 % a 88 % em peso. Em outro aspecto, o termo "cerca de" significa dentro de 10 % de um determinado valor ou faixa. Por exemplo, a frase "cerca de 70 % em peso" compreende pelo menos todos os valores a partir de 63 % a 77 % em peso. Em outro aspecto, o termo "cerca de" significa dentro de 7 % de um determinado valor ou faixa. Por exemplo, a frase "cerca de 70 % em peso" compreende pelo menos todos os valores a partir de 65 % a 75 % em peso. Concentrações, quantidades, contagens de células, porcentagens e outros valores numéricos podem ser apresentados no presente documento em um formato de faixa. Deve ser entendido que tal formato de faixa é usado meramente por conveniência e brevidade e deve ser interpretado de forma flexível para incluir não apenas os valo- res numéricos explicitamente citados como os limites da faixa, mas tam- bém para incluir todos os valores numéricos individuais ou subfaixas abrangidos dentro desta faixa, como se cada valor numérico e subfaixa fosse explicitamente citado.

[0020] Conforme usado no presente documento, os termos "tera- pias" e "terapia" podem referir-se a qualquer/quaisquer protocolo(s), método(s), composições, formulações e/ou agente(s) que possam ser usados na prevenção, tratamento, gestão ou melhora de uma condição ou transtorno ou um ou mais sintomas do mesmo (por exemplo, um mi- eloma múltiplo ou um ou mais sintomas ou uma ou mais condições as- sociadas ao mesmo).

[0021] Em determinados aspectos, os termos "terapias" e "terapia" referem-se à terapia fármacosa, tal como quimioterapia, terapia adju- vante, radiação, cirurgia, terapia biológica, terapia de suporte, terapia antiviral e/ou outras terapias úteis no tratamento, gestão, prevenção ou melhora de uma condição ou transtorno ou um ou mais sintomas dos mesmos (por exemplo, um mieloma múltiplo ou um ou mais sintomas ou uma ou mais condições associadas ao mesmo). Em determinados aspectos, o termo "terapia" refere-se a uma terapia diferente do Com-

posto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farma- cêutica do mesmo. Em aspectos específicos, uma "terapia adicional" e "terapias adicionais" referem-se a uma terapia diferente de um trata- mento que usa o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo. Em um aspecto específico, uma terapia inclui o uso do Composto 1 como uma terapia adjuvante. Por exemplo, uso do Composto 1 em conjunto com uma terapia fárma- cosa, tal como quimioterapia, terapia biológica, cirurgia, terapia de su- porte, terapia antiviral e/ou outras terapias úteis no tratamento, gestão, prevenção ou melhora de uma condição ou transtorno ou um ou mais sintomas do mesmo (por exemplo, um mieloma múltiplo ou um ou mais sintomas ou uma ou mais condições associadas ao mesmo).

[0022] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" refere-se a um indivíduo que está recebendo uma terapia conforme des- crito no presente documento. Em um aspecto específico, o indivíduo é um ser humano.

[0023] Conforme usado no presente documento, o termo "mieloma múltiplo" refere-se a um mieloma múltiplo conforme descrito de modo geral no presente documento. Em um aspecto específico, o termo geral "mieloma" também pode ser usado para referir-se a mieloma múltiplo sem usar especificamente o termo mieloma múltiplo.

[0024] Conforme usado no presente documento, o termo "quanti- dade eficaz", no contexto da administração do Composto 1 a um indiví- duo que tem mieloma múltiplo, refere-se à dose do Composto 1 que resulta em um efeito benéfico ou terapêutico. Em aspectos específicos, uma "quantidade eficaz" do Composto 1 refere-se a uma quantidade do Composto 1 que é suficiente para atingir pelo menos um, dois, três, qua- tro ou mais dos seguintes efeitos benéficos ou terapêuticos: (i) inibição de um múltiplo mieloma; (ii) regressão do mieloma múltiplo; (iii) erradi-

cação, remoção ou remissão completa do mieloma múltiplo; (iv) preven- ção do desenvolvimento ou início de um ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo; (v) uma redução ou melhora da gravidade de um ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo; (vi) uma redução do número de um ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo; (vii) melhora da gravidade de um ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo; (viii) uma redução na duração de um ou mais sintomas associ- ados ao mieloma múltiplo; (ix) prevenção na recidiva de proliferação ou um ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo; (x) uma redução da mortalidade; (xi) um aumento na taxa de sobrevida dos indivíduos; (xii) um aumento na sobrevida sem recidiva; (xiii) um aumento no nú- mero de indivíduos com mieloma múltiplo em remissão; (xiv) uma redu- ção na hospitalização de um indivíduo; (xv) uma redução do tempo de hospitalização; (xvi) uma diminuição da taxa de hospitalização; (xvii) um aumento na sobrevida de um indivíduo; (xviii) um aumento na sobrevida sem sintomas de um indivíduo que tem mieloma múltiplo; (xix) um au- mento na duração de um período de remissão de um mieloma múltiplo em um indivíduo; (xx) melhora na qualidade de vida (Quality Of Life, QOL) conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na téc- nica, por exemplo, questionários de QOL e assim por diante; (xxi) uma redução na proliferação em decorrência da administração do Composto 1 antes de tratamento com outro agente quimioterapêutico; (xxii) uma redução na proliferação em decorrência da administração do Composto 1 após tratamento com outro agente quimioterapêutico; (xxiii) uma re- dução na proliferação em uma terapia combinada em decorrência da administração do Composto 1 com outro agente quimioterapêutico; (xxiv) um efeito antiproliferativo aditivo em uma terapia combinada em decorrência da administração do Composto 1 com outro agente quimio- terapêutico; (xxv) um efeito antiproliferativo sinérgico em uma terapia combinada em decorrência da administração do Composto 1 com outro agente quimioterapêutico; (xxvi) uma redução na proliferação em decor- rência da administração do Composto 1 antes de radioterapia; (xxvii) uma redução na proliferação em decorrência da administração do Com- posto 1 após radioterapia; (xxviii) uma redução na proliferação em de- corrência da administração do Composto 1 em uma terapia combinada com radiação; (xxix) uma redução na proliferação em decorrência da administração do Composto 1 antes de tratamento com cirurgia; (xxx) uma redução na proliferação em decorrência da administração do Com- posto 1 em um tratamento combinado com cirurgia; (xxxi) um aumento ou melhora do efeito terapêutico em decorrência da administração do Composto 1 com uma terapia paliativa; (xxxii) uma diminuição na con- centração plasmática de BMI-1 em um indivíduo que tem mieloma múl- tiplo; (xxxiii) uma diminuição nas células proliferativas em circulação no plasma de um indivíduo que tem mieloma múltiplo; (xxxiv) uma alteração (por exemplo, uma diminuição ou aumento) na concentração plasmática de um biomarcador de mieloma múltiplo em um indivíduo que tem mi- eloma múltiplo (por exemplo, BMI-1, polimerização de tubulina, marca- dores apoptóticos ou tecido e assim por diante); (xxxv) uma redução na concentração de BMI-1 em uma amostra biológica (por exemplo, plasma, soro, urina ou qualquer outro fluido biológico) de um indivíduo que tem mieloma múltiplo; (xxxvi) a contagem de células proliferativas é reduzida após administração de uma terapia conforme descrito no pre- sente documento, quando medido por meio de métodos convencionais disponíveis para aqueles versados na técnica, tal como imagiologia por ressonância magnética (Magnetic Resonance Imaging, MRI), MRI com contraste dinâmico (Dynamic Contrast-Enhanced MRI, DCE-MRI), raios X, varredura por tomografia computadorizada (Computed Tomography, CT), varredura por tomografia por emissão de pósitrons (Positron Emis- sion Tomography, PET), fluorescência de 7-AAD ou fluorescência DAPI;

(xxxvii) a contagem de células proliferativas é mantida após a adminis- tração de uma terapia conforme descrito no presente documento, quando medido por meio de métodos convencionais disponíveis para aqueles versados na técnica, tal como imagiologia de ressonância mag- nética (MRI), MRI com contraste dinâmico (DCE-MRI), raios X, varre- dura por tomografia computadorizada (CT), varredura por tomografia por emissão de pósitrons (PET), fluorescência de 7-AAD ou fluorescên- cia DAPI; ou (xxxviii) a contagem de células proliferativas não aumenta ou aumenta menos do que o esperado após a administração de uma terapia conforme descrito no presente documento, quando medido por meio de métodos convencionais disponíveis para aqueles versados na técnica, tal como imagiologia de ressonância magnética (MRI), MRI com contraste dinâmico (DCE-MRI), raios X, varredura por tomografia com- putadorizada (CT), varredura por tomografia por emissão de pósitrons (PET), fluorescência de 7-AAD ou fluorescência DAPI.

[0025] Conforme usado no presente documento, o termo "em um período de 24 horas" refere-se a um período de tempo durante o qual uma condição é mantida; por exemplo, a quantidade eficaz do Com- posto 1 é identificada quando a concentração plasmática média do Composto 1 é alcançada e mantida por uma pluralidade de períodos de 24 horas. Em outras palavras, a concentração plasmática média do Composto 1 pode ser alcançada em um tempo adequado, o qual pode ser mais ou menos do que 24 horas.

[0026] Conforme usado no presente documento, o termo "uma te- rapia conforme descrito no presente documento" refere-se a um método de uso para o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo para uso no tratamento ou melhora de um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto 1.

[0027] Em um aspecto da terapia descrita no presente documento,

o uso ou método de uso do Composto 1 inclui um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo. Em outro aspecto da terapia descrita no presente documento, o uso ou método de uso do Composto 1 inclui o uso ou método de uso do Composto 1, um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do Composto 1 ou uma combinação do Composto 1 ou um composto farmaceutica- mente aceitável sal ou composição farmacêutica do mesmo com ou- tro(s) agente(s) quimioterapêutico(s), em que a combinação tem ativi- dade antiproliferativa sinérgica. Em outro aspecto, o outro agente quimi- oterapêutico inibe a polimerização de tubulina. Em outro aspecto, o ou- tro agente quimioterapêutico inibe a atividade funcional da BMI-1.

[0028] Conforme usado no presente documento, o termo "sal(is) far- maceuticamente aceitável(is)" refere-se a um sal preparado a partir de um ácido ou base não tóxico farmaceuticamente aceitável, incluindo um ácido e base inorgânicos e um ácido e base orgânicos; consulte, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publis- hing, Easton PA (1990) ou Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).

[0029] Conforme usado no presente documento, o termo "Com- posto 1" refere-se a 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- 4,6-diamina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou composição farmacêutica da mesma. Em vários aspectos, o termo "Composto 1" refere-se ao Composto 109 descrito na Publicação Internacional Nº WO2014/081906, a qual é incorporado na íntegra a título de referência ao presente documento. Método de Uso

[0030] Sem estar limitado pela teoria, estudos mecanísticos de- monstraram que o Composto 1 inibe a polimerização de microtúbulos, evitando as toxicidades mais debilitantes de outros agentes. Além disso,

o Composto 1 combina aditiva ou sinergicamente com determinados re- gimes clínicos padrão, produzindo uma regressão do câncer potente e durável.

[0031] Conforme demonstrado no presente documento, o Com- posto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farma- cêutica do mesmo é um inibidor de pequena molécula da polimerização de tubulina para uso no tratamento ou melhora de um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo.

[0032] Em um aspecto do uso ou método de uso descrito no pre- sente documento, o uso ou método de uso do Composto 1 inclui um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo. Em outro aspecto do uso ou método de uso descrito no presente docu- mento, o uso ou método de uso do Composto 1 inclui o uso ou método de uso do Composto 1, o uso ou método de uso de um sal farmaceuti- camente aceitável ou composição farmacêutica do Composto 1 ou o uso ou método de uso de uma combinação do Composto 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo com outro(s) agente(s) quimioterapêutico(s), em que a combinação tem ati- vidade antiproliferativa aditiva ou sinérgica. Em outro aspecto, o outro agente quimioterapêutico inibe a polimerização de tubulina. Em outro aspecto, o outro agente quimioterapêutico inibe a atividade funcional de BMI-1.

[0033] Em um aspecto, são descritos no presente documento mé- todos para inibir ou reduzir a polimerização de tubulina, métodos os quais também podem inibir indiretamente a função de BMI-1 para induzir à interrupção do ciclo celular em uma célula ou linhagem de células em proliferação.

[0034] Em outro aspecto, um método para inibir ou reduzir a poli- merização de tubulina e inibir indiretamente a função de BMI-1 para in- duzir à interrupção do ciclo celular em uma célula ou linhagem de célu- las em proliferação compreende contatar o Composto 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo com uma célula ou linhagem de células em proliferação, célula ou linhagem de células em proliferação a qual pode ser não exposta (näive) ou foi mostrado ser afetada pela inibição ou redução da polimerização de tu- bulina e função de BMI-1.

[0035] Em outro aspecto, exemplos não limitativos de tais células ou linhagens de células são selecionados a partir de células HL-60, HeLa, HT1080, HCT116, HEK293, NCI H460, U-87MG, ASPC-1, PL-45, HPAF-2, PC-3, MDA-MB-231, MDA-MB-468, A431, SNU-1, AGS, Kato III, A549, Calu-6, A375, SY5Y, SKOV3, Capan-1, sNF96.2, TIVE-L1, TIVE-L2, LNCaP e assim por diante. Em um aspecto mais específico, a célula ou linhagem de células pode ser uma célula de mieloma múltiplo.

[0036] Em um aspecto, um método para inibir ou reduzir a polimeri- zação de tubulina e a função de BMI-1 em um indivíduo que tem um mieloma múltiplo que precisa compreende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou com- posição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, conforme descrito no pre- sente documento.

[0037] Em um aspecto específico, o indivíduo com diagnóstico de mieloma múltiplo é capaz de ser tratado por um agente quimioterapêu- tico para inibir ou reduzir a polimerização de tubulina.

[0038] Em um aspecto específico, o indivíduo diagnosticado com mieloma múltiplo é capaz de ser tratado por um agente quimioterapêu- tico para inibir ou reduzir a função de BMI-1.

[0039] Em um aspecto específico, um método para inibir ou reduzir a polimerização de tubulina, conforme descrito no presente documento,

inibe ou reduz a polimerização de tubulina em cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 % em relação à polimerização de tubulina antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0040] Em um aspecto específico, um método para inibir ou reduzir a função de BMI-1 conforme descrito no presente documento inibe a função de BMI-1 em cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 % em relação à função de BMI-1 antes da administração do Com- posto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem co- nhecidos na técnica.

[0041] Em um aspecto específico, um método para inibir ou reduzir a polimerização de tubulina conforme descrito no presente documento inibe ou reduz a polimerização de tubulina em uma faixa a partir de cerca de 5 % a cerca de 20 %, 10 % a 30 %, 15 % a 40 %, 15 % a 50 %, 20 % a 30 %, 20 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 30 % a 70 %, 30 % a 80 %, 30 % a 90 %, 30 % a 95 %, 30 % a 99 % ou cerca de 40 % a cerca de 100 %, ou qualquer faixa interveniente, em relação à polimeri- zação de tubulina antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0042] Em um aspecto específico, um método para inibir ou reduzir a função de BMI-1, conforme descrito no presente documento, inibe ou reduz a função de BMI-1 em uma faixa a partir de cerca de 5 % a cerca de 20 %, 10 % a 30 %, 15 % a 40 %, 15 % a 50 %, 20 % a 30 %, 20 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 30 % a 70 %, 30 % a 80 %, 30 % a 90 %, 30 % a 95 %, 30 % a 99 % ou cerca de 40 % a cerca de 100 %, ou qualquer faixa interveniente, em relação à função de BMI-1 antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0043] Em um aspecto específico, um método para inibir ou reduzir a polimerização de tubulina, conforme descrito no presente documento, inibe ou reduz a proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo em cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 % em relação à população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo antes da adminis- tração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de mé- todos bem conhecidos na técnica.

[0044] Em um aspecto específico, um método para inibir ou reduzir a função de BMI-1, conforme descrito no presente documento, inibe ou reduz a proliferação de uma população de células ou linhagem de célu- las em proliferação in vitro ou in vivo em cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 % , 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 %, em relação à população de células ou linha- gem de células em proliferação in vitro ou in vivo antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0045] Em um aspecto específico, um método para inibir ou reduzir a polimerização de tubulina conforme descrito no presente documento inibe ou reduz a proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo em uma faixa a partir de cerca de 5 % a cerca de 20 %, 10 % a 30 % , 15 % a 40 %, 15 % a 50 %, 20 % a 30 %, 20 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 30 % a 70 %, 30 % a 80 %, 30 % a 90 %, 30 % a 95 %, 30 % a 99 % ou cerca de 40 % a cerca de 100 %, ou qualquer faixa interveniente, em relação à população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0046] Em um aspecto específico, um método para inibir ou reduzir a função de BMI-1, conforme descrito no presente documento, inibe a ou reduz a proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo em uma faixa a partir de cerca de 5 % a cerca de 20 %, 10 % a 30 %, 15 % a 40 %, 15 % a 50 %, 20 % a 30 %, 20 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 30 % a 70 %, 30 % a 80 % , 30 % a 90 %, 30 % a 95 %, 30 % a 99 % ou cerca de 40 % a cerca de 100 %, ou qualquer faixa interveniente, em relação à popula- ção de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo antes de administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0047] Em vários aspectos, um método para inibir ou reduzir a poli- merização de tubulina, conforme descrito no presente documento, reduz a expressão de subunidades de -tubulina ligadas a GTP disponíveis para montagem de microtúbulos em um indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, ELISA.

[0048] Em vários aspectos, um método para inibir ou reduzir a fun- ção de BMI-1, conforme descrito no presente documento, reduz a con- centração plasmática de BMI-1 em um indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, ELISA.

[0049] Em um aspecto, é descrito no presente documento um mé- todo para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indi- víduo que precisa compreende administrar uma quantidade do Com- posto 1 eficaz para inibir ou reduzir a polimerização de tubulina no indi- víduo.

[0050] Em um aspecto, é descrito no presente documento um mé- todo para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indi- víduo que precisa compreende administrar uma quantidade de Com- posto 1 eficaz para inibir ou reduzir a função de BMI-1 no indivíduo.

[0051] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, con- forme descrito no presente documento, inibe ou reduz a polimerização de tubulina em cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 % em relação à polimerização de tubulina antes da administração do Com- posto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem co- nhecidos na técnica.

[0052] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, con- forme descrito no presente documento, inibe ou reduz a função de BMI- 1 em cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 % em relação à função de BMI-1 antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0053] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, con- forme descrito no presente documento, inibe ou reduz a polimerização de tubulina em uma faixa a partir de cerca de 5 % a cerca de 20 %, 10 % a 30 %, 15 % a 40 %, 15 % a 50 %, 20 % a 30 %, 20 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 30 % a 70 %, 30 % a 80 %, 30 % a 90 %, 30 % a 95 %, 30 % a 99 40 % a cerca de 100 %, ou qualquer faixa interveniente, em relação à polimerização de tubulina antes da administração do Com- posto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem co- nhecidos na técnica.

[0054] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, con- forme descrito no presente documento, inibe ou reduz a função de BMI- 1 em uma faixa a partir de cerca de 5 % a cerca de 20 %, 10 % a 30 % , 15 % a 40 %, 15 % a 50 %, 20 % a 30 %, 20 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 30 % a 70 %, 30 % a 80 %, 30 % a 90 %, 30 % a 95 %,

30 % a 99 % ou cerca de 40 % a cerca de 100 %, ou qualquer faixa interveniente, em relação à função de BMI-1 antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0055] Em vários aspectos, um método para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, conforme des- crito no presente documento, reduz a concentração de BMI-1 em um indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, ELISA.

[0056] Em um aspecto, é descrito no presente documento um mé- todo para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indi- víduo que precisa compreende administrar uma quantidade do Com- posto 1 eficaz para inibir a proliferação ou reduzir a proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo no indivíduo.

[0057] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, con- forme descrito no presente documento, inibe a proliferação ou reduz a proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo no indivíduo em cerca de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % ou 100 % em relação à proliferação da população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo no indivíduo antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0058] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, con- forme descrito no presente documento, inibe a proliferação ou reduz a proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo no indivíduo em uma faixa a partir de cerca de 5 % a cerca de 20 %, 10 % a 30 %, 15 % a 40 %, 15 % a 50 %, 20 % a 30 %, 20 % a 40 %, 20 % a 50 %, 30 % a 60 %, 30 % a 70 %, 30 % a 80 %, 30 % a 90 %, 30 % a 95 %, 30 % a 99 % ou cerca de 40 % a cerca de 100 %, ou qualquer faixa interveniente, em relação à prolifera- ção da população de células ou linhagem de células em proliferação in vivo ou in vitro no indivíduo antes da administração do Composto 1 ao indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

[0059] Em vários aspectos, um método para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, conforme des- crito no presente documento, inibe a proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo em um indivíduo, conforme avaliado por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, ELISA.

[0060] Em um aspecto, é descrito no presente documento um mé- todo para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indi- víduo que precisa compreende administrar uma quantidade do Com- posto 1 eficaz para inibir a proliferação ou reduzir a proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo no indivíduo em combinação com outra terapia (por exemplo, uma ou mais terapias adicionais que não compreendem o Composto 1 ou que compreendem um agente antiproliferativo diferente) a um indiví- duo que precisa do mesmo.

[0061] Tais métodos podem envolver a administração do Composto 1 antes, simultaneamente ou após a administração da terapia adicional. Em determinados aspectos, tais métodos têm um efeito aditivo ou sinér- gico.

[0062] Em um aspecto específico, é apresentado no presente docu- mento um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa que compreende administrar a um indiví- duo que precisa uma quantidade eficaz de Composto 1 e uma quanti- dade eficaz de outra terapia.

[0063] Um aspecto descrito no presente documento inclui um cân- cer hematológico que pode ser prevenido, tratado ou melhorado de acordo com os métodos fornecidos no presente documento incluindo, porém sem limitações, um mieloma múltiplo.

[0064] Em um aspecto, é apresentado no presente documento um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo que com- preende: (a) administrar a um indivíduo que precisa uma ou mais doses do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo; e (b) monitorar a concentração de determina- dos biomarcadores, antes e/ou após a etapa (a).

[0065] Em um aspecto específico, a etapa de monitoramento (b) é realizada antes e/ou após um determinado número de doses (por exem- plo, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 15 ou 29 doses ou mais doses; 2 a 4, 2 a 8, 2 a 20 ou 2 a 30 doses) ou um determinado período de tempo (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias; ou 1, 2, 3 , 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 48 ou 50 semanas) de administração do Composto 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo.

[0066] Em um aspecto específico, um ou mais destes parâmetros de monitoramento são detectados antes da administração do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo.

[0067] Em um aspecto específico, uma diminuição na proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo após a administração do Composto 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo indica que o curso de tratamento é eficaz para prevenir, tratar ou melhorar o mieloma múltiplo.

[0068] Em um aspecto específico, uma mudança na proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo após a administração do Composto 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo pode in- dicar que a dosagem, frequência e/ou duração da administração do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo pode ser ajustada (por exemplo, aumentada, re- duzida ou mantida).

[0069] Em um aspecto específico, a concentração de determinados biomarcadores em espécimes biológicos de um indivíduo é monitorada antes, durante e/ou após um curso de tratamento para um mieloma múl- tiplo que envolve administrar o Composto 1 ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo.

[0070] A dosagem, frequência e/ou duração da administração do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo a um indivíduo poderia ser modificada como um resultado da proliferação de uma população de células ou linhagem de células em proliferação in vitro ou in vivo. Alternativamente, as mudan- ças nestes parâmetros de monitoramento (por exemplo, concentração de determinados biomarcadores) podem indicar que o curso de trata- mento que envolve a administração do Composto 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo é eficaz na prevenção, tratamento ou melhora do mieloma múltiplo.

[0071] A concentração de determinados biomarcadores em um in- divíduo pode ser detectada por meio de qualquer técnica conhecida por aqueles versados na técnica. Em determinados aspectos, o método para detectar a concentração de determinados biomarcadores em um indivíduo compreende obter uma amostra biológica (por exemplo, amostra de tecido ou fluido) do indivíduo e detectar a concentração dos biomarcadores na amostra biológica (por exemplo, de plasma, soro ,

urina ou qualquer outro fluido biológico) que foi submetida a determina- dos tipos de tratamento (por exemplo, centrifugação) e detecção usando técnicas imunológicas, tal como ELISA.

[0072] Em um aspecto específico, um ensaio ELISA, conforme des- crito no presente documento, pode ser usado para detectar a concen- tração dos biomarcadores em uma amostra biológica (por exemplo, de plasma, soro, urina ou qualquer outro fluido biológico) que foi submetida a determinados tipos de tratamento (por exemplo, centrifugação). Ou- tros métodos conhecidos na técnica que podem ser usados para detec- tar a concentração dos biomarcadores em uma amostra biológica in- cluem ensaios proteômicos ou multiplex.

[0073] Em aspectos específicos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento ali- viam ou controlam um, dois ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo. Aliviar ou controlar um, dois ou mais sintomas do mieloma múl- tiplo pode ser usado como um resultado clínico em relação à eficácia do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo para prevenir, tratar ou melhorar o mieloma múl- tiplo. Em alguns aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar o mieloma múltiplo fornecidos no presente documento reduzem a dura- ção e/ou gravidade de um ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo. Em alguns aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou me- lhorar o mieloma múltiplo fornecidos no presente documento inibem o início, progressão e/ou recidiva de um ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo. Em alguns aspectos, os métodos para tratar o mi- eloma múltiplo fornecidos no presente documento reduzem o número de sintomas associados ao mieloma múltiplo.

[0074] Em determinados aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento prolongam ou retardam a fase G1/S ou G1/S tardia do ciclo celular (ou seja, o período entre o ponto de verificação tardio (fase de repouso ou pré-síntese de DNA) e a fase inicial de síntese de DNA). Em outros as- pectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múl- tiplo fornecidos no presente documento prolongam ou retardam a fase S ou G2/M do ciclo celular (isto é, o período entre a síntese de DNA e a fase de divisão inicial).

[0075] Em alguns aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento reduzem, melhoram ou aliviam a gravidade do mieloma múltiplo e/ou um ou mais sintomas do mesmo. Em outros aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente docu- mento reduzem a hospitalização (por exemplo, a frequência ou duração da hospitalização) de um indivíduo diagnosticado com mieloma múltiplo.

[0076] Em determinados aspectos, os métodos fornecidos no pre- sente documento aumentam a sobrevida de um indivíduo diagnosticado com mieloma múltiplo. Em aspectos específicos, os métodos fornecidos no presente documento aumentam a sobrevida de um indivíduo diag- nosticado com mieloma múltiplo em cerca de 6 meses ou mais, cerca de 7 meses ou mais, cerca de 8 meses ou mais, cerca de 9 meses ou mais ou cerca de 12 meses ou mais.

[0077] Em aspectos particulares, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento ini- bem ou reduzem a progressão do mieloma múltiplo ou um ou mais sin- tomas associados ao mesmo. Em aspectos específicos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no pre- sente documento aumentam ou melhoram o efeito terapêutico de outra terapia (por exemplo, um agente anticâncer, radiação, terapia fárma- cosa, tal como quimioterapia, terapia antiandrogênica ou cirurgia). Em determinados aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento envolvem o uso do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo como uma terapia adjuvante.

[0078] Em aspectos particulares, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento re- duzem a mortalidade de indivíduos diagnosticados com mieloma múlti- plo. Em determinados aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento aumen- tam o número de indivíduos em remissão ou diminuem a taxa de hospi- talização. Em outros aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento evitam o desenvolvimento, início ou progressão de um ou mais sintomas associ- ados ao mieloma múltiplo.

[0079] Em aspectos particulares, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento aumentam a sobrevida sem sintomas de indivíduos com mieloma múlti- plo. Em alguns aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento não curam o mieloma múltiplo em indivíduos, mas evitam a progressão ou agrava- mento da doença. Em alguns aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento melhoram a qualidade de vida do indivíduo.

[0080] Em determinados aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento aumentam a taxa de sobrevida sem câncer de indivíduos diagnostica- dos com câncer. Em alguns aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento aumentam a sobrevida sem recidiva. Em determinados aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo forneci- dos no presente documento aumentam o número de indivíduos em re-

missão. Em outros aspectos, os métodos para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento aumen- tam a duração da remissão em indivíduos. População de Tratamento

[0081] Em um aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múlti- plo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano que tem ou é diagnosticado com um mieloma múltiplo. Em outro aspecto, um indivíduo tratado e um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano predisposto ou suscetível a um mieloma múltiplo. Em outro aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano em risco de de- senvolver um mieloma múltiplo. Em outro aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no pre- sente documento é um ser humano que tem uma mutação genética ou somática que coloca o indivíduo em risco ou predisposição para desen- volver um mieloma múltiplo.

[0082] Em um aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múlti- plo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um bebê. Em outro aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é uma criança. Em outro aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um adolescente. Em outro aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um adulto. Em outro aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um indivíduo de meia-idade. Em outro aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no pre- sente documento é um idoso.

[0083] Em determinados aspectos, um indivíduo tratado de um cân- cer de acordo com os métodos fornecidos no presente documento tem um mieloma múltiplo metastizado para outras áreas do corpo, tais como ossos, pulmão e fígado. Em determinados aspectos, um indivíduo tra- tado de mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no pre- sente documento está em remissão do mieloma múltiplo. Em alguns as- pectos, o indivíduo tratado de mieloma múltiplo de acordo com os mé- todos fornecidos no presente documento teve uma recidiva do mieloma múltiplo. Em determinados aspectos, um indivíduo tratado de acordo com os métodos fornecidos no presente documento está experimen- tando recidiva de um ou mais sintomas associados ao mieloma múltiplo.

[0084] Em determinados aspectos, um indivíduo tratado de um mi- eloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente do- cumento é i) uma criança que está na faixa etária a partir de cerca de 1 a cerca de 5 anos; ii) uma criança que está na faixa etária entre 5 e 10 anos; ou cerca de 10 a cerca de 18 anos; ii) um adulto que está na faixa etária entre 18 e cerca de 30 anos; ou cerca de 25 a cerca de 35 anos; ou cerca de 35 a cerca de 45 anos; ii) um adulto de meia-idade que está na faixa etária entre 40 a cerca de 55 anos; ou cerca de 50 a cerca de 65 anos; ii) um adulto que está na faixa etária a partir de cerca de 60 e cerca de 75 anos, ii) um idoso que está na faixa etária entre 70 a cerca de 85 anos, cerca de 80 a cerca de 90 anos, cerca de 90 a cerca de 95 anos ou cerca de 95 a cerca de 100 anos, ou qualquer idade intermedi- ária.

[0085] Em um aspecto específico, um indivíduo tratado de um mi- eloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente do- cumento é um ser humano que tem 18 anos ou mais. Em um aspecto particular, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é uma criança pequena que está na faixa etária a partir de 1 ano e 18 anos. Em um determinado aspecto, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano que está na faixa etária entre 12 e 18 anos de idade. Em um determinado aspecto, o indivíduo é um homem. Em outro aspecto, o indivíduo é uma mulher. Em um aspecto, o indivíduo é uma mulher que não está grávida ou amamentando. Em um aspecto, o indivíduo é uma mulher que está grávida ou vai/pode ficar grávida ou está amamentando.

[0086] Conforme usado no presente documento, o termo "bebê" re- fere-se a um recém-nascido a um ser humano na faixa etária até 1 ano de idade.

[0087] Conforme usado no presente documento, o termo "criança" refere-se a um ser humano na faixa etária entre 1 a 5 anos de idade.

[0088] Conforme usado no presente documento, o termo "criança pequena" refere-se a um ser humano na faixa etária entre 5 a 18 anos de idade.

[0089] Conforme usado no presente documento, o termo "adulto" refere-se a um ser humano na faixa etária de 18 anos ou mais.

[0090] Conforme usado no presente documento, o termo "adulto de meia-idade" refere-se a um ser humano na faixa etária entre 40 e 65 anos.

[0091] Conforme usado no presente documento, o termo "idoso" re- fere-se a um ser humano na faixa etária entre de 65 anos ou mais.

[0092] Em aspectos particulares, um indivíduo tratado de um mi- eloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente do- cumento é um ser humano que está em um estado imunocomprometido ou imunossuprimido. Em determinados aspectos, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no pre- sente documento é um ser humano que está recebendo ou se recupe- rando de terapia imunossupressora. Em determinados aspectos, um in-

divíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos for- necidos no presente documento é um ser humano que tem ou está em risco de adquirir um mieloma múltiplo. Em determinados aspectos, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano que está sendo, será ou foi submetido a uma cirurgia, terapia fármacosa, tal como qui- mioterapia, terapia hormonal e/ou radioterapia.

[0093] Em alguns aspectos, a um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é administrado o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo ou uma terapia combinada antes que quaisquer efeitos adversos ou intolerância a terapias diferentes do Composto 1 se desenvolvam. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no pre- sente documento é um indivíduo refratário. Em determinados aspectos, um indivíduo refratário é um indivíduo refratário a uma terapia padrão (por exemplo, cirurgia, radiação e/ou terapia fármacosa, tal como quimi- oterapia). Em determinados aspectos, um indivíduo que tem mieloma múltiplo é refratário a uma terapia quando o mieloma múltiplo não foi significativamente erradicado e/ou um ou mais sintomas não foram sig- nificativamente aliviados. A determinação de se um indivíduo refratário pode ser feita in vivo ou in vitro por meio de qualquer método conhecido na técnica para avaliar a eficácia de um tratamento de um mieloma múl- tiplo usando significados aceitos na técnica de "refratário" em tal con- texto.

[0094] Em alguns aspectos, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano que provou ser refratário a outras terapias além do tratamento com o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo, mas não está mais sob tais terapias. Em determinados aspectos, um indivíduo tratado de um mi- eloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente do- cumento é um ser humano que já está recebendo uma ou mais terapias anticâncer convencionais, tais como cirurgia, terapia fármacosa, tal como quimioterapia, terapia antiandrogênica ou radiação. Dentre estes indivíduos estão indivíduos refratários, indivíduos que são muito jovens para terapias convencionais e indivíduos que têm mieloma múltiplo re- corrente, apesar do tratamento com as terapias existentes.

[0095] Em alguns aspectos, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano suscetível a reações adversas a terapias convencio- nais. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano que não recebeu uma terapia, por exemplo, terapia fármacosa, tal como quimioterapia, cirurgia, terapia antiandrogênica ou radiotera- pia, antes da administração do Composto 1 ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo. Em outros as- pectos, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano que re- cebeu uma terapia antes de administração do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado de um mieloma múltiplo de acordo com os métodos fornecidos no presente documento é um ser humano que experimentou efeitos colaterais adversos à terapia anterior ou a terapia anterior foi descontinuada em virtude de níveis inaceitáveis de toxicidade para o ser humano. Dosagem e Administração

[0096] De acordo com os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado a um indivíduo que precisa através de uma variedade de vias em quantidades que resultam em um efeito be- néfico ou efeito terapêutico. O Composto 1 ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo pode ser admi- nistrado oralmente a um indivíduo que precisa de acordo com os méto- dos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento. A administração oral do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo pode facilitar para indivíduos que precisam de tal tratamento em confor- midade com um regime para tomar o Composto 1 ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo. Assim, em um aspecto específico, o Composto 1 ou um sal ou composição farma- cêutica farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado através da via oral a um indivíduo que precisa. Em outro aspecto, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo no fornecido no presente documento pode ser administrado através da via oral, com ou sem comida ou água.

[0097] Outras vias de administração incluem, porém sem limita- ções, intravenosa, intradérmica, intratecal, intramuscular, subcutânea, intranasal, inalação, transdérmica, tópica, transmucosal, intracraniana, epidural e intrassinovial. Em um aspecto, o Composto 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo é ad- ministrado sistemicamente (por exemplo, parentericamente) a um indi- víduo que precisa do mesmo. Em um aspecto, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo é administrado através de uma via que permite que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo atravesse a barreira hematoencefálica (por exemplo, oral- mente).

[0098] De acordo com os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo fornecidos no presente documento que envolvem a administração do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo em combinação com uma ou mais terapias adicionais, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo e uma ou mais tera- pias adicionais podem ser administrados através da mesma via ou uma via de administração diferente.

[0099] A dosagem e frequência de administração do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo é administrada a um indivíduo que precisa de acordo com os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo forneci- dos no presente documento serão eficazes, ao mesmo tempo em que minimizam quaisquer efeitos colaterais. A dosagem exata e frequência de administração do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel ou composição farmacêutica do mesmo podem ser determinadas por um médico à luz de fatores relacionados ao indivíduo que requer tratamento.

[0100] Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravidade do estado patológico, saúde geral do indivíduo, idade, peso e sexo do indivíduo, dieta, momento e frequência de administração, combinação(ões) fármacosa(s), sensibilidades de reação e tolerân- cia/resposta à terapia. A dosagem e frequência de administração do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo podem ser ajustadas ao longo do tempo para for- necer uma quantidade eficaz do Composto 1 ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo ou para manter o efeito desejado.

[0101] Conforme descrito no presente documento, os métodos para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa apresentados no presente documento compreendem adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz do Composto 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo, em que a quantidade eficaz é uma dose administrada ao indivíduo duas ve- zes por semana em dias diferentes, em que a segunda dose em uma semana segue a primeira em três dias e em que a primeira dose em uma semana seguinte segue a segunda dose em uma semana anterior em quatro dias.

[0102] Em um aspecto específico, a quantidade eficaz é uma dose administrada ao indivíduo que pode ser aumentada ou diminuída de- pendendo da resposta do indivíduo.

[0103] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade eficaz é uma dose selecionada dentre uma dose em uma faixa a partir de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, a partir de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, a partir de cerca de 150 mg a cerca de 200 mg e assim por diante ou qualquer faixa interveni- ente, administrada através da via oral duas vezes por semana.

[0104] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade eficaz é uma dose selecionada a partir de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e assim por diante ou qualquer faixa interveniente, administrada através da via oral duas vezes por semana.

[0105] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou um sal far- maceuticamente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade eficaz é uma dose de cerca de 50 mg administrada através da via oral duas vezes por semana.

[0106] Em alguns aspectos, um método para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compreende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade eficaz é uma dosagem que é expressa em mg por metro quadrado (mg/m2). O mg/m2 para o Composto 1 pode ser determinado, por exemplo, ao multiplicar um fator de conversão para um animal por uma dose animal em mg por quilograma (mg/kg) para obter a dose em mg/m2 para o equivalente de dose humana. Para fins regulatórios, os seguintes fatores de conversão podem ser usados: Camundongo = 3, Hamster = 4,1, Rato = 6, Porqui- nho-da-índia = 7,7 (com base em Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50 (4): 219-244 (1966)). A altura e o peso de um ser humano po- dem ser usados para calcular a área da superfície do corpo humano ao aplicar a fórmula de Boyd para a área de superfície corporal. Em aspec- tos específicos, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mi- eloma múltiplo em um indivíduo que precisa compreende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma composição farmacêu- tica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade eficaz é uma quanti- dade na faixa a partir de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2 ou qualquer faixa interveniente.

[0107] Em um aspecto, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compreende admi- nistrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma composição far- macêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade eficaz é uma dosagem que atinge uma concentração plasmática média-alvo do Com- posto 1 em um indivíduo que tem mieloma múltiplo ou um modelo animal de mieloma múltiplo pré-estabelecido.

[0108] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma com- posição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade efi- caz é uma dosagem que atinge uma concentração plasmática média do Composto 1 em um período de 24 horas em uma faixa a partir de apro- ximadamente 3 h·μg/mL a aproximadamente 70 h·μg/mL, a partir de aproximadamente 3 h·μg/mL a aproximadamente 60 h·μg/mL, a partir de aproximadamente 3 h·μg/mL a aproximadamente 50 h·μg/mL, a par- tir de aproximadamente 3 h·μg/mL a aproximadamente 40 h·μg/mL, a partir de aproximadamente 3 h·μg/mL a aproximadamente 30 h·μg/mL , a partir de aproximadamente 3 h·μg/mL a aproximadamente 20 h·μg/mL, a partir de aproximadamente 3 h·μg/mL a aproximadamente 10 h·μg/mL e assim por diante ou qualquer faixa interveniente, em um indivíduo que tem mieloma múltiplo ou um modelo animal de um mi- eloma múltiplo pré-estabelecido.

[0109] Em um aspecto específico, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma com- posição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade efi- caz é uma dosagem que atinge uma concentração plasmática média de Composto 1 em um período de 24 horas de aproximadamente 3 h·μg/mL, aproximadamente 10 h·μg/mL, aproximadamente 20 h·μg/mL, aproximadamente 30 h·μg/mL, aproximadamente 40 h·μg/mL, aproxi- madamente 50 h·μg/mL, aproximadamente 60 h·μg/mL, aproximada- mente 70 h·μg/mL e assim por diante ou qualquer faixa interveniente, em um indivíduo que tem mieloma múltiplo ou um modelo animal de mieloma múltiplo pré-estabelecido.

[0110] Para atingir tais concentrações plasmáticas, uma dose do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo descrita pre- sente documento pode ser administrada. Em determinados aspectos, as doses subsequentes do Composto 1 ou uma composição farmacêu- tica do mesmo podem ser ajustadas de acordo com as concentrações plasmáticas médias do Composto 1 alcançadas com uma dose do Com- posto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo administrada ao indivíduo.

[0111] Em aspectos específicos, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma com- posição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade efi- caz é uma dosagem que atinge uma concentração plasmática média- alvo reduzida de um ou mais biomarcadores em um indivíduo que tem mieloma múltiplo ou um modelo animal de mieloma múltiplo pré-estabe- lecido.

[0112] Em aspectos particulares, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma com- posição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade efi- caz é uma dosagem que atinge o tecido desejado para atingir as pro- porções de concentração plasmática do Composto 1 ou uma composi- ção farmacêutica do mesmo conforme determinado, por exemplo, por meio de quaisquer métodos de imagiologia conhecidos na técnica, em um indivíduo que tem mieloma múltiplo ou um modelo animal de mi- eloma múltiplo pré-estabelecido.

[0113] Em alguns aspectos, um método para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compreende administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, em que a quantidade eficaz pode ou não ser a mesma para cada dose. Em aspectos particulares, uma primeira dose (ou seja, inicial) do Composto 1 ou uma composição far- macêutica do mesmo é administrada a um indivíduo que precisa durante um primeiro período de tempo, seguido por uma segunda dose (ou seja, carga) do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ad- ministrada ao indivíduo durante um segundo período de tempo e, sub- sequentemente, uma terceira dose (isto é, manutenção) do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo administrada ao indivíduo durante um segundo período de tempo. A primeira dose pode ser maior do que a segunda dose ou a primeira dose pode ser menor do que a segunda dose. Da mesma forma, a terceira dose do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser maior ou menor do que a segunda dose e maior ou menor do que a primeira dose.

[0114] Em alguns aspectos, as quantidades de dosagem descritas no presente documento referem-se às quantidades totais administra- das; isto é, se mais de um composto for administrado, então, em alguns aspectos, as dosagens correspondem à quantidade total administrada. Em um aspecto específico, as composições orais contêm cerca de 5 % a cerca de 95 % em peso de Composto 1.

[0115] O período de tempo que um indivíduo que precisa recebe o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo de acordo com um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa será o período de tempo que é determi- nado pela sobrevida sem câncer ou ausência de sintomas. Em determi- nados aspectos, um método para o tratamento de um mieloma múltiplo apresentado no presente documento compreende administrar do Com- posto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo durante um perí- odo de tempo até que a gravidade e/ou o número de um ou mais sinto- mas associados ao mieloma múltiplo diminuam.

[0116] Em alguns aspectos, um método para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compreende administrar do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo durante até 48 semanas. Em outros aspectos, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compreende administrar o Composto 1 ou uma composição farmacêu- tica do mesmo durante até 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 se- manas, 20 semanas, 24 semanas, 26 semanas (0,5 ano), 52 semanas (1 ano), 78 semanas (1,5 anos), 104 semanas (2 anos) ou 130 semanas (2,5 anos) ou mais.

[0117] Em determinados aspectos, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo durante um período de tempo indefinido. Em alguns aspectos, um método para o tratamento de um mieloma múltiplo apresentado no presente documento compreende administrar o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo durante um período de tempo se- guido por um período de repouso (ou seja, um período no qual o Com- posto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo não é adminis- trado) antes que a administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo seja retomada.

[0118] Em aspectos específicos, um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compre- ende administrar o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em ciclos, por exemplo, ciclos de 1 semana, ciclos de 2 sema- nas, ciclos de 3 semanas, ciclos de 4 semanas, ciclos de 5 semanas, ciclos de 6 semanas, ciclos de 8 semanas, ciclos de 9 semanas, ciclos de 10 semanas, ciclos de 11 semanas ou ciclos de 12 semanas. Em tais ciclos, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado uma ou duas vezes por semana. Em um aspecto es- pecífico de um ciclo semanal, o Composto 1 ou uma composição farma- cêutica do mesmo pode ser administrado duas vezes por semana. Em um aspecto específico de tal ciclo semanal, o Composto 1 ou uma com- posição farmacêutica do mesmo pode ser administrado uma vez por dia.

[0119] Em aspectos específicos, o período de tempo de administra- ção do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo pode ser ditado por um ou mais parâmetros de monitoramento, por exemplo, concentração de determinados biomarcadores.

[0120] Em aspectos particulares, o período de tempo de administra- ção do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser ajustado com base em um ou mais parâmetros de monitoramento, por exemplo, concentração de biomarcadores.

[0121] Em determinados aspectos, de acordo com um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo que precisa antes, simultaneamente ou após uma refeição (por exemplo, café da manhã, almoço ou jantar). Em aspectos específicos, de acordo com os métodos para o tratamento de um mieloma múltiplo apresentados no presente documento, o Com- posto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo que precisa pela manhã (por exemplo, entre 5h e 12h).

[0122] Em determinados aspectos, de acordo com um método para prevenir, tratar ou melhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo que precisa ao meio-dia (isto é, 12 horas). Em aspectos particulares, de acordo com os métodos para o tratamento de um mieloma múltiplo no presente documento apresentados, o Com- posto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo que precisa no período da tarde (por exemplo, entre 12h e

17h), à noite (por exemplo, entre 17h e a hora de dormir) e/ou antes da hora de dormir.

[0123] Em um aspecto específico, uma dose do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrada a um indivíduo uma vez por dia e duas vezes por semana. Terapias Combinadas

[0124] São apresentadas no presente documento terapias combi- nadas para o tratamento de um mieloma múltiplo que envolvem admi- nistrar o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em combinação com uma ou mais terapias adicionais a um indivíduo que precisa. Em um aspecto específico, são apresentadas no presente do- cumento terapias combinadas para o tratamento de um mieloma múlti- plo que envolvem administrar uma quantidade eficaz do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de outra terapia a um indivíduo que precisa.

[0125] Conforme usado no presente documento, o termo "combi- nada" refere-se, no contexto da administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo, à administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo antes, simultaneamente ou após a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exem- plo, agentes, cirurgia ou radiação) para uso no tratamento de um mi- eloma múltiplo. O uso do termo "combinada" não restringe a ordem na qual um ou mais agentes terapêuticos e uma ou mais terapias adicionais são administrados a um indivíduo. Em aspectos específicos, o intervalo de tempo entre a administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo e a administração de uma ou mais terapias adi- cionais pode ser a partir de cerca de 1-5 minutos, 1-30 minutos, 30 mi- nutos a 60 minutos, 1 hora, 1-2 horas, 2-6 horas, 2-12 horas, 12-24 ho- ras, 1-2 dias, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas,

8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 15 semanas, 20 semanas, 26 se- manas, 52 semanas, 11-15 semanas, 15-20 semanas, 20-30 semanas, 30-40 semanas, 40-50 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 1 ano, 2 anos ou qualquer período de tempo interveniente. Em determinados aspectos, o Composto 1 ou uma composição farmacêu- tica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais são administrados em menos de 1 dia, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, um mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos ou 5 anos de intervalo.

[0126] Em alguns aspectos, as terapias combinadas fornecidas no presente documento envolvem administrar o Composto 1 ou uma com- posição farmacêutica do mesmo diariamente e administrar uma ou mais terapias adicionais uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez por mês, uma vez a cada 2 meses (por exemplo, aproximadamente 8 se- manas), uma vez a cada 3 meses (por exemplo, aproximadamente 12 semanas) ou uma vez a cada 4 meses (por exemplo, aproximadamente 16 semanas). Em determinados aspectos, o Composto 1 ou uma com- posição farmacêutica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais são administrados ciclicamente a um indivíduo. A terapia cíclica compre- ende administrar do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo durante um período de tempo, seguido pela administração de uma ou mais terapias adicionais durante um período de tempo e repeti- ção desta administração sequencial. Em determinados aspectos, a te- rapia cíclica também pode incluir um período de repouso no qual o Com- posto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou a terapia adici- onal não é administrada durante um período de tempo (por exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias , 7 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 10 semanas, 20 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 2 anos ou 3 anos). Em um aspecto, o número de ciclos administrados é a partir de 1 a 12 ciclos, a partir de 2 a 10 ciclos ou a partir de 2 a 8 ciclos.

[0127] Em alguns aspectos, um método para prevenir, tratar ou me- lhorar um mieloma múltiplo em um indivíduo que precisa compreende administrar o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo como um único agente durante um período de tempo antes da adminis- tração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em combinação com uma terapia adicional. Em determinados aspectos, os métodos para o tratamento de um mieloma múltiplo fornecidos no pre- sente documento compreendem administrar uma terapia adicional ape- nas durante um período de tempo antes da administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em combinação com a terapia adicional.

[0128] Em alguns aspectos, a administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais de acordo com os métodos apresentados no presente documento têm um efeito aditivo em relação à administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou a dita uma ou mais terapias adicionais individualmente. Em alguns aspectos, a administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais de acordo com os métodos apresentados no presente documento têm um efeito sinérgico em relação à administra- ção do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou uma ou mais terapias adicionais individualmente.

[0129] Conforme usado no presente documento, o termo "sinérgico" refere-se ao efeito da administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em combinação com uma ou mais terapias adi- cionais (por exemplo, agentes), combinação a qual é mais eficaz do que os efeitos aditivos de quaisquer duas ou mais terapias individuais (por exemplo, agentes).

[0130] Em um aspecto específico, um efeito sinérgico de uma tera- pia combinada permite o uso de dosagens mais baixas (ou seja, doses abaixo do ideal) do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou uma terapia adicional e/ou administração menos frequente do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou uma terapia adicional a um indivíduo.

[0131] Em determinados aspectos, a capacidade de usar dosagens mais baixas do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou uma terapia adicional e/ou administrar o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou a dita terapia adicional com me- nos frequência reduz a toxicidade associada à administração do Com- posto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou da dita terapia adicional, respectivamente, a um indivíduo sem reduzir a eficácia do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ou da dita te- rapia adicional, respectivamente, no tratamento de um mieloma múlti- plo.

[0132] Em alguns aspectos, um efeito sinérgico resulta em eficácia aumentada do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo e cada uma das ditas terapias adicionais no tratamento de um mieloma múltiplo. Em alguns aspectos, um efeito sinérgico de uma combinação do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais evita ou reduz os efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso de qualquer terapia individual.

[0133] A combinação do Composto 1 ou uma composição farma- cêutica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais pode ser adminis- trada a um indivíduo na mesma composição farmacêutica. Alternativa- mente, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais podem ser administrados simultanea- mente a um indivíduo em composições farmacêuticas separadas. O

Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais podem ser administrados sequencialmente a um indivíduo em composições farmacêuticas separadas. O Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo e uma ou mais terapias adicionais também podem ser administrados a um indivíduo através das mesmas ou diferentes vias de administração.

[0134] As terapias combinadas fornecidas no presente documento envolvem administrar a um indivíduo que precisa o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em combinação com terapias con- vencionais ou conhecidas para o tratamento de um mieloma múltiplo. Outras terapias para um mieloma múltiplo ou uma condição associada ao mesmo visam controlar ou aliviar um ou mais sintomas. Consequen- temente, em alguns aspectos, as terapias combinadas fornecidas no presente documento envolvem administrar a um indivíduo que precisa um analgésico ou outras terapias destinadas a aliviar ou controlar um ou mais sintomas associados a um mieloma múltiplo ou uma condição associada ao mesmo.

[0135] Exemplos específicos de agentes anticâncer que podem ser usados em combinação com o Composto 1 ou uma composição farma- cêutica do mesmo para o tratamento de um mieloma múltiplo incluem: um agente hormonal (por exemplo, inibidor de aromatase, modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) e antagonista do receptor de estrogênio) , agente quimioterapêutico (por exemplo, bloqueador de dis- sociação de microtúbulos, antimetabólito, inibidor de topoisomerase e agente de reticulação ou dano ao DNA), agente antiangiogênico (por exemplo, antagonista de VEGF, antagonista de receptor, antagonista de integrina, agente de direcionamento vascular (VTA)/agente de ruptura vascular (VDA)), radioterapia e cirurgia convencional.

[0136] Exemplos não limitativos de agentes hormonais que podem ser usados em combinação com o Composto 1 ou uma composição far- macêutica do mesmo para o tratamento de um mieloma múltiplo incluem inibidores de aromatase, SERMs e antagonistas do receptor de estro- gênio. Os agentes hormonais que são inibidores de aromatase podem ser esteroides ou não esteroides. Exemplos não limitativos de agentes hormonais não esterodais incluem letrozol, anastrozol, aminogluteti- mida, fadrozol e vorozol. Exemplos não limitativos de agentes hormo- nais esteroidais incluem aromasina (exemestano), formestano e testo- lactona. Exemplos não limitativos de agentes hormonais que são SERMs incluem tamoxifeno (marca/comercializado como Nolvadex), afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, clomifeno, femarel, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno e toremifeno. Exemplos não limitativos de agentes hormonais que são antagonistas do receptor de estrogênio in- cluem fulvestrante. Outros agentes hormonais incluem, porém sem limi- tações, abiraterona e lonaprisana.

[0137] Exemplos não limitativos de agentes quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com o Composto 1 ou uma compo- sição farmacêutica do mesmo para o tratamento de câncer incluem um bloqueador da desmontagem de microtúbulos, antimetabólito, inibidor de topoisomerase e agente de reticulação ou dano ao DNA.

[0138] Agentes quimioterapêuticos que são bloqueadores da des- montagem de microtúbulos incluem, porém sem limitações, taxanos (por exemplo, paclitaxel (marca/comercializado como TAXOL), doce- taxel, nabPaclitaxel (marca/comercializado como ABRAXANE), laro- taxel, ortataxel e tesetaxel); epotilonas (por exemplo, ixabepilona); e vinca alcaloides (por exemplo, vinorelbina, vinblastina, vindesina e vin- cristina (marca/comercializados como ONCOVIN)).

[0139] Agentes quimioterapêuticos que são antimetabólitos in- cluem, porém sem limitações, antimetabólitos de folato (por exemplo, metotrexato, aminopterina, pemetrexede, raltitrexede); antimetabólitos de purina (por exemplo, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercapto- purina, pentostatina, tioguanina); antimetabólitos de pirimidina (por exemplo, 5-fluorouracil, capcitabina, gencitabina (GEMZAR), citara- bina, decitabina, floxuridina, tegafur); e antimetabólitos desoxirribonu- cleotídicos (por exemplo, hidroxiureia).

[0140] Agentes quimioterapêuticos que são inibidores de topoiso- merase incluem, porém sem limitações, inibidores de topoisomerase de classe I (camptoteca) (por exemplo, topotecano (marca/comercializado como HYCAMTIN) irinotecano, rubitecano e belotecano); inibidores de topoisomerase de classe II (podophyllum) (por exemplo, etoposídeo ou VP-16 e teniposídeo); antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, epirru- bicina, Doxil, aclarrubicina, anrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, pi- rarrubicina, valrubicina e zorrubicina); e antracenodionas (por exemplo, mitoxantrona e pixantrona).

[0141] Agentes quimioterapêuticos que são reticuladores de DNA (ou agentes de dano ao DNA) incluem, porém sem limitações, agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, mecloretamina, ifosfamida (marca/comercializado como IFEX), trofosfamida, clorambucil, melfa- lano, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmus- tina (marca/comercializado como BiCNU), lomustina, semustina, fote- mustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfan, manosulfan, treosulfan, carbacona, N,N'N'-trietilenotiofosforamida, triaziquelamina); agentes de tipo alquilante (por exemplo, carboplatina (marca/comercia- lizado como PARAPLATIN), cisplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetra- nitrato de triplatina, satraplatina, picoplatina); reticuladores de DNA não clássicos (por exemplo, procarbazina, dacarbazina, temozolomida (marca/comercializado como TEMODAR), altretamina, mitobronitol); e agentes intercalantes (por exemplo, actinomicina, bleomicina, mitomi- cina e plicamicina).

[0142] Exemplos não limitativos de agentes antiangiogênicos que podem ser usados em combinação com o Composto 1 ou uma compo- sição farmacêutica do mesmo para o tratamento de um mieloma múltiplo incluem antagonistas de VEGF, antagonistas de receptor, antagonistas de integrina (por exemplo, vitaxina, cilengitida e S247) e VTAs/VDAs (por exemplo, fosbretabulina). Antagonistas de VEGF incluem, porém sem limitações, anticorpos anti-VEGF (por exemplo, bevacizumabe (marca/comercializado como AVASTIN) e ranibizumabe (marca/co- mercializado como LUCENTIS)), retentores de VEGF (por exemplo, aflibercepte), siRNA ou miRNA antissenso ao VEGF e aptâmeros (por exemplo, pegaptanibe (marca/comercializado como MACUGEN)). Agentes antiangiogênicos que são antagonistas de receptor incluem, porém sem limitações, anticorpos (por exemplo, ramucirumabe) e inibi- dores de quinase (por exemplo, sunitinibe, sorafenibe, cediranibe, pan- zopanibe, vandetanibe, axitinibe e AG-013958), tais como inibidores de tirosina quinase. Outros exemplos não limitativos de agentes antiangio- gênicos incluem ATN-224, acetato de anecortave (marca/comerciali- zado como RETAANE), inibidor da despolimerização de microtúbulos, tal como o profármaco combretastatina A4, e proteína ou fragmentos de proteína, tal como colágeno 18 (endostatina).

[0143] Exemplos não limitativos de outras terapias que podem ser administradas a um indivíduo em combinação com o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo para o tratamento de um mi- eloma múltiplo incluem:

[0144] (1) uma estatina tal como lovostatina (por exemplo, marca/comercializado como MEVACOR);

[0145] (2) um inibidor de mTOR, tal como sirolímus, o qual também é conhecido como Rapamicina (por exemplo, marca/comercializado como RAPAMUNE), tensirolímus (por exemplo, marca/comercializado como TORISEL), evorolímus (por exemplo, marca/comercializado como AFINITOR) e deforolímus;

[0146] (3) um agente inibidor de farnesiltransferase, tal como tipifar- nibe (por exemplo, marca/comercializado como ZARNESTRA);

[0147] (4) um agente antifibrótico, tal como pirfenidona;

[0148] (5) um interferon peguilhado, tal como PEG-interferon alfa- 2b;

[0149] (6) um estimulante de SNC, tal como metilfenidato (marca/comercializado como RITALIN);

[0150] (7) um antagonista de HER-2, tal como anticorpo anti-HER- 2 (por exemplo, trastuzumabe) e inibidor de quinase (por exemplo, la- patinibe);

[0151] (8) um antagonista de IGF-1, tal como um anticorpo anti-IGF- 1 (por exemplo, AVE1642 e IMC-A11) ou um inibidor de IGF-1 quinase;

[0152] (9) antagonista de EGFR/HER-1, tal como um anticorpo anti- EGFR (por exemplo, cetuximabe, panitumamabe) ou inibidor de quinase de EGFR (por exemplo, erlotinibe (por exemplo, marca/comercializado como TARCEVA), gefitinibe);

[0153] (10) antagonista de SRC, tal como bosutinibe;

[0154] (11) inibidor da quinase dependente de ciclina (CDK), tal como seliciclibe;

[0155] (12) inibidor de quinase Janus 2, tal como lestaurtinibe;

[0156] (13) inibidor de proteassoma, tal como bortezomibe;

[0157] (14) inibidor de fosfodiesterase, tal como anagrelida;

[0158] (15) inibidor de inosina monofosfato desidrogenase, tal como tiazofurina;

[0159] (16) inibidor de lipoxigenase, tal como masoprocol;

[0160] (17) antagonista de endotelina;

[0161] (18) antagonista do receptor de retinoide, tal como tretinoína ou alitretinoína;

[0162] (19) modulador imune, tal como lenalidomida, pomalidomida ou talidomida (por exemplo, marca/comercializado como THALIDO- MID);

[0163] (20) inibidor de quinase (por exemplo, tirosina quinase), tal como imatinibe (por exemplo, marca/comercializado como GLEE- VEC), dasatinibe, erlotinibe, nilotinibe, gefitinibe, sorafenibe, sunitinibe (por exemplo, marca/comercializado como SUTENT), lapatinibe, AEE788 ou TG100801;

[0164] (21) agente anti-inflamatório não esteroidal, tal como celeco- xibe (marca/comercializado como CELEBREX);

[0165] (22) fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF) hu- mano, tal como filgrastim (marca/comercializado como NEUPOGEN);

[0166] (23) ácido folínico ou leucovorina cálcica;

[0167] (24) antagonista de integrina, tal como um antagonista de in- tegrina α5β1 (por exemplo, JSM6427);

[0168] (25) antagonista do fator nuclear capa beta (NF-κβ), tal como OT-551, o qual também é um antioxidante;

[0169] (26) inibidor da via Hedgehog, tal como CUR61414, ciclopa- mina, GDC-0449 ou anticorpo anti-via Hedgehog;

[0170] (27) inibidor de histona desacetilase (HDAC), tal como SAHA (também conhecido como vorinostate (marca/comercializado como ZO- LINZA)), PCI-24781, SB939, CHR-3996, CRA-024781, ITF2357, JNJ- 26481585 ou PCI- 24781;

[0171] (28) retinoide, tal como isotretinoína (por exemplo, marca/co- mercializado como ACCUTANE);

[0172] (29) antagonista do fator de crescimento/fator de dispersão de hepatócitos (HGF/SF), tal como anticorpo monoclonal anti-HGF/SF (por exemplo, AMG 102);

[0173] (30) produto químico sintético, tal como antineoplaston;

[0174] (31) antidiabéticos, tal como maleato de rosiglitazona (por exemplo, marca/comercializado como AVANDIA);

[0175] (32) fármaco antimalárico e amebicida, tal como cloroquina (por exemplo, marca/comercializado como ARALEN);

[0176] (33) bradicinina sintética como RMP-7;

[0177] (34) inibidor do receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas, tal como SU-101;

[0178] (35) inibidores do receptor de tirosina quinase de Flk- 1/KDR/VEGFR2, FGFR1 e PDGFR beta, tais como SU5416 e SU6668;

[0179] (36) agente anti-inflamatório, tal como sulfassalazina (por exemplo, marca/comercializado como AZULFIDINE); e

[0180] (37) terapia antissenso com TGF-beta.

[0181] Exemplos não limitativos de outras terapias que podem ser administradas a um indivíduo em combinação com o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo para o tratamento de um mi- eloma múltiplo incluem: um análogo sintético não peptídico do hormônio liberador de gonadotrofina de ocorrência natural, tal como acetato de leuprolida (marca/comercializado como LUPRON); um antiandrogê- nico não esteroidal, tal como flutamida (marca/comercializado como EULEXIN) ou nilutamida (marca/comercializado como NILAN- DRON); um inibidor do receptor de androgênio não esteroidal, tal como bicalutamida (marca/comercializado como CASODEX); hormô- nio esteroidal, tal como progesterona; agente antifúngico, tal como ce- toconazol (marca/comercializado como NIZORAL); glucocorticoides, taal como prednisona; fosfato de estramustina sódico (marca/comercia- lizado como EMCYT); e bisfosfonato, tal como pamidronato, alendro- nato e risedronato.

[0182] Exemplos específicos adicionais de terapias que podem ser usadas em combinação com o Composto 1 ou uma composição farma- cêutica do mesmo para o tratamento de um mieloma múltiplo incluem, porém sem limitações, agentes associados à imunoterapia contra o cân- cer (por exemplo, citocinas, interleucinas e vacinas contra o câncer).

[0183] Exemplos específicos de agentes que aliviam os efeitos co- laterais associados a um mieloma múltiplo que podem ser usados como terapias em combinação com o Composto 1 ou uma composição farma- cêutica do mesmo incluem, porém sem limitações: antieméticos, por exemplo, cloridrato de Ondansetron (marca/comercializado como ZO- FRAN), cloridrato de Granisetron (marca/comercializado como KYTRIL), lorazepam (marca/comercializado como ATIVAN) e dexa- metasona (marca/comercializado como DECADRON).

[0184] Em determinados aspectos, as terapias combinadas forneci- das no presente documento para o tratamento de um mieloma múltiplo compreendem administrar o Composto 1 ou uma composição farmacêu- tica do mesmo em combinação com um ou mais agentes usados para tratar e/ou gerenciar um efeito colateral, tal como sangramento (geral- mente epistaxe transitória de baixo de grau), trombose arterial e venosa, hipertensão, retardo na cicatrização de feridas, proteinúria assintomá- tica, perfuração do septo nasal, síndrome de leucoencefalopatia poste- rior reversível em associação com hipertensão, tontura, ataxia, cefaleia, rouquidão, náusea, vômito, diarreia, erupção cutânea, hemorragia su- bungueal, síndromes mielodisplásicas, mielossupressão, fadiga, hipoti- reoidismo, prolongamento do intervalo QT ou insuficiência cardíaca.

[0185] Em determinados aspectos, o Composto 1 ou uma composi- ção farmacêutica do mesmo não é usado em combinação com um fár- maco que é metabolizado principalmente por CYP2D6 (tal como um an- tidepressivo (por exemplo, um antidepressivo atricíclico, um inibidor se- letivo da recaptação de serotonina e assim por diante), um antipsicótico, um bloqueador do receptor beta-adrenérgico ou determinados tipos de antiarrítmicos) para tratar um mieloma múltiplo. Kits

[0186] É fornecido no presente documento um pacote ou kit farma-

cêutico que compreende um ou mais recipientes enchidos com o Com- posto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo. Além disso, uma ou mais de outras terapias úteis para o tratamento de um mieloma múl- tiplo ou outros agentes relevantes também podem ser incluídos no pa- cote ou kit farmacêutico. Também é fornecido no presente documento um pacote ou kit farmacêutico que compreende um ou mais recipientes enchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêu- ticas descritas no presente documento. Opcionalmente associado a tais kits pode estar uma bula na forma prescrita por uma agência governa- mental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farma- cêuticos ou biológicos, bula a qual reflete a aprovação da agência de fabricação, uso ou venda para administração humana.

EXEMPLOS Exemplo 1

[0187] O Composto 1 foi testado quanto à utilidade em afetar a pro- liferação de MM usando um conjunto abrangente de modelos in vitro e in vivo. Métodos

[0188] O efeito do Composto 1 foi testado em linhagens de células de MM humanas (HMCLs) usando citotoxicidade, formação de colônia, cocultura, qPCR, Western Blot, citometria de fluxo, ELISA e experimen- tos de transdução lentiviral. O efeito do Composto 1 foi avaliado in vivo no modelo 5TGM1 de MM em murinos. Resultados

[0189] O efeito do Composto 1 regulou negativamente a expressão da proteína BMI-1 dentro de 24 horas de tratamento e demonstrou ati- vidade potente em HMCLs parentais e resistentes a PI (n = 16), tendo uma IC50 média de 57,2 nM e vezes de diminuição correspondente (R > 0,8, P < 0,01). Potência similar foi observada em ensaios de cocultura e formação de colônias.

[0190] Embora o Composto 1 não tenha resgatado a superexpres- são de BMI-1 em células de MM, os experimentos ao longo do tempo demonstraram que são potentes agentes para interromper a fase mitó- tica 6-24h pós-tratamento associada à expressão elevada de Ciclina B1, AURKA e BIRC5, bem como regulação negativa de MCL1. A mitose prolongada foi seguida pela indução de apoptose verificada pela pre- sença de células positivas para Anexina V, caspases 8 e 9 clivadas, PARP clivada, perda da proteína MCL1 e despolarização do potencial de membrana mitocondrial.

[0191] Uma vez que o Composto 1 é conhecido por causar interrup- ção da fase mitótica, descobriu-se que as cascatas de sinalização do MM central levam a uma redução significativa da atividade de MYC e AKT (em contraste com ERK e GSK3b não afetados). A regulação ne- gativa da expressão das proteínas MYC e FOXM1 demonstrou que o Composto 1 pode afetar a atividade proliferativa dos principais genes em MM.

[0192] Estudos de combinação de fármacos mostraram sinergismo com fármacos estabelecidos (IMiDs, Dex, PIs, MEL) e miméticos de BH3 (que têm como alvo BCL2, BCLxL, MCL1) em linhagens de células individuais. Sinergismo consistente foi observado com moduladores epi- genéticos (que têm como alvo EZH2, CBP/EP300, BRD4, HDACs) su- gerindo que a atividade de PRC-1 comprometida em virtude da perda de IMC 1 pode propiciar as células de MM ao tratamento com uma tera- pia combinada de Composto 1 e um fármaco epigenético.

[0193] A atividade in vivo do Composto 1 no modelo 5TGM1 de- monstrou ainda uma redução reprodutível dependente da dose de infil- tração na BM (conforme mostrado na Figura 1), com erradicação com- pleta das células de MM através de tratamento com Composto 1 a 30 mg/kg/quinzenalmente. Conclusão

[0194] O Composto 1 demonstrou atividade pré-clínica promissora para o tratamento de MM, como terapia primária ou secundária (isto é, combinada). Além disso, os dados sugerem o uso de níveis reduzidos de proteína IMC-1 como um biomarcador preditivo. Como um agente antimitótico potente, o Composto 1 demonstrou uma capacidade de atin- gir genes importantes em MM (por exemplo, MYC) e atividade sinérgica com compostos epigenéticos. Estes resultados demonstram fortemente a potencial utilidade terapêutica do Composto 1 para o tratamento de mieloma múltiplo. Referências

[0195] 1. Targeting of BMI-1 with PTC-209 shows potent anti- myeloma activity and impairs the tumour microenvironment; Bolomsky A, Schlangen K, Schreiner W, Zojer N, Ludwig H; J. Hematol. Oncol. 02 de março de 2016; 9: 17.

[0196] Sem considerar se um documento citado no presente docu- mento foi específica e individualmente indicado como sendo incorpo- rado a título de referência, todos os documentos citados no presente documento são incorporados a título de referência ao presente pedido para todas e quaisquer finalidades, na mesma medida como se cada referência individual fosse totalmente apresentada no presente docu- mento.

[0197] Tendo agora descrito completamente o assunto das reivindi- cações, será entendido por aqueles versados na técnica que o mesmo pode ser concretizado dentro de uma ampla variedade de equivalentes sem afetar o escopo do assunto ou aspectos descritos no presente do- cumento. Pretende-se que as reivindicações em anexo sejam interpre- tadas para incluir todos estes equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar um mieloma múltiplo em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de 5-fluoro-2-(6-fluoro- 2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina- 4,6-diamina que tem a estrutura da Fórmula (I): Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição far- macêutica do mesmo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar ao indivíduo uma quan- tidade eficaz de 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-4,6-diamina ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo em combina- ção com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes quimioterapêu- ticos.

% infiltração de tumor em BM 1/5

Veículo

Hemoglobina

Veículo

Plaquetas

Veículo