RU2812782C2 - Способ лечения острого миелоидного лейкоза - Google Patents
Способ лечения острого миелоидного лейкоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812782C2 RU2812782C2 RU2021120690A RU2021120690A RU2812782C2 RU 2812782 C2 RU2812782 C2 RU 2812782C2 RU 2021120690 A RU2021120690 A RU 2021120690A RU 2021120690 A RU2021120690 A RU 2021120690A RU 2812782 C2 RU2812782 C2 RU 2812782C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- compound
- acute myeloid
- myeloid leukemia
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 256
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 245
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 190
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 108
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- TWLWOOPCEXYVBE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-methylbenzimidazol-1-yl)-4-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CC1=NC2=CC=C(F)C=C2N1C(N=1)=NC(N)=C(F)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 TWLWOOPCEXYVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 43
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 40
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 31
- SRSHBZRURUNOSM-DEOSSOPVSA-N (4-chlorophenyl) (1s)-6-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C(NC=2C3=CC(Cl)=CC=2)=C3CCN1C(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 SRSHBZRURUNOSM-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 230
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 31
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 30
- 101100058548 Felis catus BMI1 gene Proteins 0.000 description 26
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 26
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 23
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 23
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 8
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 7
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 7
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 7
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000013535 dynamic contrast enhanced MRI Methods 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 4
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 3
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 3
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 238000011789 NOD SCID mouse Methods 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N (2S,4R)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 2
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N Anecortave acetate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@](C(=O)COC(=O)C)(O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122530 Tubulin polymerization inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001232 anecortave Drugs 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDXCXSCCZNCXCL-XMADEQCMSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,4r)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-thiophen-2-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](CN[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=2SC=CC=2)NC(=O)CNC(=O)[C@H]2N(C[C@H](O)C2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)CCC1 IDXCXSCCZNCXCL-XMADEQCMSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZPUDNSVGRVMB-RXDLHWJPSA-N (8s,11r,13s,14s,17s)-11-(4-acetylphenyl)-17-hydroxy-13-methyl-17-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@@]2(O)C(F)(F)C(F)(F)F)[C@]2(C)C1 VHZPUDNSVGRVMB-RXDLHWJPSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 1-methyl-N-[(1S,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-3-indazolecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 206010000881 Acute myeloid leukaemia (in remission) Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122867 Alpha5beta1 integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N Cyclopamine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC2=C3C)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]13O[C@@H]2C[C@H](C)CN[C@H]2[C@H]1C QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940121740 Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001495452 Podophyllum Species 0.000 description 1
- 208000009989 Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071066 Posterior reversible encephalopathy syndrome Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700031422 RMP 7 Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- JMGXJHWTVBGOKG-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-3-[5-methyl-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]-1,2,4-benzotriazin-7-yl]phenyl] benzoate Chemical compound N1=C2C(C)=CC(C=3C(=CC=C(OC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=3)Cl)=CC2=NN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JMGXJHWTVBGOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229950003105 afimoxifene Drugs 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940072698 ativan Drugs 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- FSWNJZRQQVVVJT-UHFFFAOYSA-L bis(sulfanylidene)molybdenum;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfanide Chemical compound [SH-].[SH-].S=[Mo]=S.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO FSWNJZRQQVVVJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- 229960005527 combretastatin A-4 phosphate Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N combretastatin a-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N cyclopamine Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C(CC2=C3C)C1C2CCC13OC2CC(C)CNC2C1C QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- QKSGNWJOQMSBEP-UHFFFAOYSA-N diethyl-[[6-[[4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]carbamoyloxymethyl]naphthalen-2-yl]methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC2=CC(C[NH+](CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 QKSGNWJOQMSBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960003607 granisetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)indazole-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3CC4CCCC(C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001947 lonaprisan Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000733 mannosulfan Drugs 0.000 description 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- WPHXYKUPFJRJDK-AHWVRZQESA-N n-[(3s,5s)-1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-5-(piperazine-1-carbonyl)pyrrolidin-3-yl]-n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN([C@@H]2CN(CC=3C=C4OCOC4=CC=3)[C@@H](C2)C(=O)N2CCNCC2)C(=O)CC(C)(C)C)=C1 WPHXYKUPFJRJDK-AHWVRZQESA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- JXSVVZKPEDIRTN-DHZHZOJOSA-N n-[2-fluoro-5-[[3-[(e)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1h-indazol-6-yl]amino]phenyl]-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=CC(NC=2C=C3NN=C(\C=C\C=4N=CC=CC=4)C3=CC=2)=CC=C1F JXSVVZKPEDIRTN-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N nanatinostat Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1N1C[C@@H]([C@@H]2NCC=3N=C4C=CC(F)=CC4=CC=3)[C@@H]2C1 QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064438 nizoral Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N pracinostat Chemical compound ONC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C(CCCC)=NC2=C1 JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения острого миелоидного лейкоза. Способ лечения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение субъекту эффективного количества 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, структура которого представлена формулой (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, где эффективное количество достигает средней концентрации в плазме в течение 24 часов от 3 час*мкг/мл до 70 час*мкг/мл. Вышеописанное изобретение позволяет лечить острый миелоидный лейкоз у субъекта, нуждающегося в этом, путём введения субъекту эффективного количества соединения, представленного формулой (I). 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 пр.
Description
Введение
В настоящем документе раскрыт способ лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества низкомолекулярного соединения, которое является ингибитором полимеризации тубулина. Точнее, в настоящем документе описан способ лечения ОМЛ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества низкомолекулярного соединения, которое является ингибитором полимеризации тубулина, отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Уровень техники
Рецидив заболевания является серьезной проблемой при лечении ОМЛ. У пожилых пациентов с ОМЛ, опосредованным мутантом p53, очень высок риск рецидива, особенно у пациентов со сложным кариотипом (60-80%) и ОМЛ, связанным с лечением (30%), у которых зачастую возникают мутации супрессора опухоли p53 (Nishida Y, et al.,; The novel BMI-1 inhibitor PTC596 downregulates MCL-1 and induces p53-independent mitochondrial apoptosis in acute myeloid leukemia progenitor cells; Blood Cancer J., 2017 Feb 17;7(2):e527; doi: 10.1038/bcj.2017.8). Пятилетняя выживаемость пациентов старше 60 лет составляет всего 3-8%.
У более молодых пациентов в определенных случаях ОМЛ вызывается событиями геномной транслокации, которые приводят к повышению образования онкогенных слитых белков (Greaves and Wiemels 2003). Транслокация t (10; 11) (p13-14; q14-21) представляет собой повторяющуюся сбалансированную транслокацию, наблюдаемую при ОМЛ и приводящую к возрастанию образования слитого белка CALM-AF10. Стандартные химиотерапевтические стратегии часто не очень эффективны при лечении пациентов со слиянием CALM-AF10. У пациентов со слиянием CALM-AF10 прогноз особенно неблагоприятный, поскольку для лечения заболевания такого подтипа в настоящее время нет доступных терапевтических средств направленного действия, одобренных для клинического применения. Слияния CALM-AF10 чаще встречаются у детей и молодых людей, средний возраст которых составляет 20 лет. 5-летняя выживаемость для более молодых пациентов составляет всего 30-40%.
Таким образом, необходимость в разработке терапевтических средств направленного действия клинического уровня для применения при лечении нерегулируемых CALM-AF10-положительных лейкозов является очень острой.
Сущность изобретения
Соединение 1 представляет собой низкомолекулярное соединение - 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамин, структура которого представлена формулой (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемую соль либо его фармацевтическую композицию для применения в лечении лейкоза.
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1.
Другим аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения ОМЛ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения CALM-AF10 опосредованного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1.
Другим аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения ОМЛ, опосредованного CALM-AF10, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ, опосредованного CALM-AF10, у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ, опосредованного CALM-AF10, у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), опосредованного мутантом p53, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1.
Другим аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения ОМЛ, опосредованного мутантом p53, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ, опосредованного мутантом p53, у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ, опосредованного мутантом p53, у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, структура которого представлена формулой (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции.
Другим аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза, где острый миелоидный лейкоза представляет собой острый миелоидный лейкоз, опосредованный CALM-AF10.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза, где острый миелоидный лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз, опосредованный мутантом p53.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ введения субъекту эффективного количества 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких химиотерапевтических средств.
В другом аспекте, описанном в настоящем документе, когда соединение 1 вводится в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких химиотерапевтических средств, одно или несколько химиотерапевтических средств представляют собой 4-хлорфенил-(S)-6-хлор-1-(4-метоксифенил)-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-b]индол-2-карбоксилат («соединение 2»), структура которого представлена формулой (II):
(II).
Краткое описание рисунков
Фигура 1. Представлена кривая выживаемости in vivo NSG/SRM3 мышиной модели ксенотрансплантата опухоли клеточной линии 31-Fujioka после лечения в течение 34 дней соединением 1 в сравнении с животными, получавшими разбавитель (n=5 мышей на группу, *P<0,002).
Фигура 2. Представлено изменение массы тела в процентах для NSG мышиной модели ОМЛ [NOD (диабет без ожирения) с SCID (тяжелый комбинированный иммунодефицит - Severe Combined Immunodeficiency) гамма] in vivo после лечения в течение 75 дней соединением 1 в сравнении с мышами, получавшими разбавитель (n=5 в группе, получающей разбавитель, n=2 в группе, получающей соединение 1).
Фигура 3. Представлена кривая выживаемости для NSG мышиной модели ОМЛ in vivo после 75 дней лечения соединением 1 в сравнении с мышами, получавшими разбавитель (n=5 в группе, получавшей разбавитель, n=2 в группе, получавшей соединение 1).
Фигура 4. Представлено изменение массы тела в процентах для NSG мышиной модели ОМЛ in vivo после лечения комбинацией соединения 1 и соединения 2 в течение 80 дней в сравнении с мышами, получавшими разбавитель, только соединение 1 и только соединения 2 (n=2 в группе, получавшей комбинацию и только соединение 1, n=5 в группе, получавшей разбавитель и только соединение 2).
Фигура 5. Представлена кривая выживаемости для NSG мышиной модели ОМЛ in vivo после лечения в течение до 80 дней комбинацией соединения 1 и соединения 2 в сравнении с мышами, получавшими разбавитель, только соединение 1 и только соединение 2.
Фигура 6. Представлена кривая выживаемости для NSG мышиной модели MOLT-4 (CD3 дефицитные мыши) ксенотрансплантата острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) in vivo после 160 дней лечения соединением 2 в сравнении с введением разбавителя, соединения 1, доксорубицина (Dox) и цитарабина (Ara-C) в различных схемах дозирования.
Подробное описание изобретения
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение низкомолекулярного соединения 1-5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, структура которого представлена формулой (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции в лечении лейкоза. Соединение 1 и способ его получения раскрыты в Международной публикации № WO2014/081906 (как соединение 109), которая введена в настоящий документ в качестве ссылки.
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1.
Другим аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения ОМЛ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), опосредованного CALM-AF10, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1.
Другим аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения ОМЛ, опосредованного CALM-AF10, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ, опосредованного CALM-AF10, у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ, опосредованного CALM-AF10, у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), опосредованного мутантом p53, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1.
Другим аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения ОМЛ, опосредованного мутантом p53, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения 1 в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ, опосредованного мутантом p53, у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является применение соединения 1 для получения лекарственного средства для применения в лечении ОМЛ, опосредованного мутантом p53, у субъекта, нуждающегося в этом, включающем введение субъекту эффективного количества лекарственного средства в комбинации с химиотерапевтическим средством.
Одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, структура которого представлено формулой (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции.
Другим аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза, где острый миелоидный лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз, опосредованный CALM-AF10.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ лечения острого миелоидного лейкоза, где острый миелоидный лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз, опосредованный мутантом p53.
Еще одним аспектом, описанным в настоящем документе, является способ введения субъекту эффективного количества 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких химиотерапевтических средств.
В другом аспекте, описанном в настоящем документе, когда соединение 1 вводится в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких химиотерапевтических средств, одно или несколько химиотерапевтических средств представляет собой 4-хлорфенил-(S)-6-хлор-1-(4-метоксифенил)-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-b]индол-2-карбоксилат («соединение 2»), структура которого представлена формулой (II):
Способ получения соединения 2 раскрыт в Международной публикации заявки на патент № WO 2005/089764, которая введена в настоящий документ в виде ссылки. Соединение 2 также описано в Патенте США 7601840 (соответствующем Публикации Международной заявки № WO2005/089764), в Патенте США 7767689 (соответствующем Публикации Международной заявки № WO2006/113703), в Публикации Международной заявки № WO2010/138758; в Патенте США 8076352 (соответствующем Публикации Международной заявки № WO2008/127715); в Патенте США 8076353; в Патенте США 8367694; в Публикации заявки № 2010/0158858 (соответствующей Публикации Международной заявки № WO2008/127714), которые также введены в настоящий документ в качестве ссылок.
Определения
Термин «примерно», когда используется в настоящем документе, означает некоторый интервал значений, включающий заданное значение, где результирующее значение по существу совпадает с точно указанным значением. В одном аспекте термин «примерно» означает интервал в пределах 25% от указанного значения или диапазона значений. Например, фраза «примерно 70% по массе» включает по меньшей мере все значения от 52% до 88% по массе. В другом аспекте термин «примерно» означает интервал значений в пределах 10% от заданного значения или диапазона значений. Например, фраза «примерно 70% по массе» включает по меньшей мере все значения от 63% до 77% по массе. В еще одном аспекте термин «примерно» означает интервал значений в пределах 7% от заданного значения или диапазона значений. Например, фраза «примерно 70% по массе» включает по меньшей мере все значения от 65% до 75% по массе. Концентрации, количества, число клеток, проценты и другие числовые значения могут быть представлены в формате диапазона значений. Следует иметь в виду, что такой формат диапазона значений используется просто для удобства и краткости и должен интерпретироваться гибко, чтобы включать не только числовые значения, точно указанные в качестве предела диапазона, но и все отдельные числовые значения или поддиапазоны, охватываемые данным диапазоном, как если бы каждое числовое значение и поддиапазон были указаны точно.
Термины «методы терапии» и «терапия», когда используются в настоящем документе, могут относиться к любому(ым) протоколу(ам), способу(ам), композициям, препаратам и/или средству(ам), которые могут использоваться для предотвращения, лечения, контроля или облегчения состояния или расстройства или одного или нескольких его симптомов (например, острого миелоидного лейкоза или одного или нескольких его симптомов либо одного или нескольких состояний, связанных с ним; острого миелоидного лейкоза, опосредованного CALM-AF10, или одного или нескольких симптомов либо одного или нескольких состояний, связанных с ним; или острого миелоидного лейкоза, опосредованного мутантом p53, или одного или нескольких симптомов либо одного или нескольких состояний, связанных с ним).
В некоторых аспектах термины «методы терапии» или «терапия» относятся к лекарственной терапии, такой как химиотерапия, адъювантная терапия, лучевая терапия, хирургия, биологическая терапия, поддерживающая терапия, противовирусная терапия и/или другие виды терапии, применимые для лечения, контроля, предотвращения или облегчения состояния или расстройства либо одного или нескольких его симптомов (например, острого миелоидного лейкоза или одного или нескольких его симптомов либо одного или нескольких состояний, связанных с ним). В некоторых аспектах термин «терапия» относится к терапии, отличной от соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции. В конкретных аспектах термины «дополнительная терапия» и «дополнительные методы лечения» относятся к терапии, отличной от лечения с использованием соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции. В конкретном аспекте термин «терапия» включает применение соединения 1 в качестве адъювантной терапии. Например, применение соединения 1 в сочетании с лекарственной терапией, такой как химиотерапия, биологическая терапия, хирургия, поддерживающая терапия, противовирусная терапия и/или другие виды терапии, применимые для лечения, контроля, предотвращения или облегчения состояния или расстройства либо одного или нескольких его симптомов (например, острого миелоидного лейкоза или одного или нескольких его симптомов либо одного или нескольких состояний, связанных с ним).
Термин «младенец человека (human infant)», когда используется в настоящем документе, относится к новорожденному ребенку в возрасте до 1 года.
Термин «ребенок человека, начинающий ходить (human toddler)», когда используется в настоящем описании, относится к ребенку возраста от 1 года до 3 лет.
Термин «ребенок человека», когда используется в настоящем описании, относится к человеку возраста от 1 года до 18 лет.
Термин «взрослый человек», когда используется в настоящем описании, относится к человеку возраста 18 лет или старше.
Термин «человек среднего возраста», когда используется в настоящем описании, относится к человеку возраста от 30 до 64 лет.
Термин «пожилой человек», когда используется в настоящем описании, относится к человеку возраста 65 лет или старше.
Термин «субъект», когда используется в настоящем описании, относится индивидууму (субъекту), которому назначается терапия, описанная в настоящем документе. В конкретном аспекте индивидуум является человеком.
Термин «острый миелоидный лейкоз», когда используется в настоящем описании, относится к острому миелоидному лейкозу вообще, который описан в настоящем документе. В конкретном аспекте общий термин «лейкоз» также может использоваться в отношении острого миелоидного лейкоза без использования конкретного термина «острый миелоидный лейкоз». В другом конкретном аспекте термин «острый миелоидный лейкоз» также может использоваться в отношении ОМЛ, опосредованного CALM-AF10, или ОМЛ, опосредованного мутантом p53, без использования конкретных терминов «ОМЛ, опосредованный CALM-AF10» или «ОМЛ, опосредованный мутантом p53».
Термин «эффективное количество», когда используется в настоящем описании в контексте введения соединения 1 субъекту с острым миелоидным лейкозом, относится к дозе соединения 1, которая приводит к благоприятному или терапевтическому эффекту. В конкретных аспектах термин «эффективное количество соединения 1» относится к количеству соединения 1, которое является достаточным для достижения по меньшей мере одного, двух, трех, четырех или более из следующих благоприятных или терапевтических эффектов: (i) ингибирование острого миелоидного лейкоза; (ii) ремиссия острого миелоидного лейкоза; (iii) ликвидация, удаление или полная ремиссия острого миелоидного лейкоза; (iv) предотвращение развития или появления одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом; (v) снижение или облегчение тяжести одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом; (vi) снижение числа одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом; (vii) облегчение тяжести одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом; (viii) снижение длительности одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом; (ix) предотвращение повторного проявления пролиферации или одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом; (x) снижение смертности; (xi) повышение коэффициента выживаемости субъектов; (xii) повышение безрецидивной выживаемости; (xiii) повышение количества субъектов с острым миелоидным лейкозом в стадии ремиссии; (xiv) уменьшение госпитализации субъекта; (xv) снижение продолжительности госпитализации; (xvi) снижение частоты госпитализации; (xvii) увеличение выживаемости продолжительности жизни субъекта; (xviii) повышение бессимптомной выживаемости субъекта с острым миелоидным лейкозом; (xix) увеличение продолжительности периода ремиссии острого миелоидного лейкоза у субъекта; (xx) улучшение качества жизни (QOL), которое оценивается методами, хорошо известными в данной области техники, например QOL-анкетированием и т.п.; (xxi) снижение пролиферации в результате введения соединения 1 до лечения другим химиотерапевтическим средством; (xxii) снижение пролиферации в результате введения соединения 1 после лечения другим химиотерапевтическим средством; (xxiii) снижение пролиферации в результате комбинированной терапии введения соединения 1 с другим химиотерапевтическим средством; (xxiv) аддитивное антипролиферативное действие комбинированной терапии при введении соединения 1 с другим химиотерапевтическим средством; (xxv) синергическое антипролиферативное действие комбинированной терапии при введении соединения 1 с другим химиотерапевтическим средством; (xxvi) снижение пролиферации в результате введения соединения 1 перед лучевой терапией; (xxvii) снижение пролиферации в результате введения соединения 1 после лучевой терапии; (xxviii) снижение пролиферации в результате введения соединения 1 в комбинированном лечении с облучением; (xxix) снижение пролиферации в результате введения соединения 1 до лечения хирургическим вмешательством; (xxx) снижение пролиферации в результате введения соединения 1 в комбинированном лечении с хирургическим вмешательством; (xxxi) повышение или улучшение терапевтического действия в результате введения соединения 1 с паллиативной терапией; (xxxii) снижение концентрации BMI-1 в плазме субъекта с острым миелоидным лейкозом; (xxxiii) снижение количества циркулирующих пролиферативных клеток в плазме субъекта с острым миелоидным лейкозом; (xxxiv) изменение (например, снижение или повышение) концентрации биомаркера острого миелоидного лейкоза в плазме субъекта с острым миелоидным лейкозом (например, BMI-1, полимеризации тубулина, маркеров апоптоза или макеров ткани и т.п.); (xxxv) снижение концентрации BMI-1 в биологическом образце (например, в плазме, сыворотке крови, моче или любых других биологических жидкостях) субъекта с острым миелоидным лейкозом; (xxxvi) снижение количества пролиферативных клеток после введения терапии, описанной в настоящем документе, что измеряется обычными методами, доступными специалисту в данной области, такими как магнитно-резонансная томография (МРТ), МРТ с динамическим контрастным усилением (МРТ-ДКУ), рентгенография, компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), 7-AAD флуоресценция или DAPI флуоресценция; (xxxvii) количество пролиферативных клеток сохраняется неизменным после введения терапии, описанной в настоящем документе, что определяется обычными методами, доступными специалисту в данной области, такими как магнитно-резонансная томография (МРТ), МРТ с динамическим контрастным усилением (МРТ-ДКУ), рентгенография, компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), 7-AAD флуоресценция или DAPI флуоресценция; или (xxxviii) количество пролиферативных клеток не увеличивается или увеличивается меньше, чем ожидалось, после введения терапии, описанной в настоящем документе, что определяется обычными методами, доступными специалисту в данной области, такими как магнитно-резонансная томография (МРТ), МРТ с динамическим контрастным усилением (МРТ-ДКУ), рентгенография, компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), 7-AAD флуоресценция или DAPI флуоресценция.
Термин «период продолжительностью 24 часа», когда используется в настоящем описании, относится к периоду времени, в течение которого состояние остается неизменным; например, эффективным количеством соединения 1 является количество, при котором достигается средняя концентрация соединения 1 в плазме и сохраняется неизменной в течение множества 24-часовых периодов. Другими словами, средняя концентрация соединения 1 в плазме может быть достигнута за подходящее время, которое может составлять больше или меньше 24 часов.
Термин «терапия, которая описана в настоящем документе», относится к способу применения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо фармацевтической композиции в качестве ингибитора полимеризации тубулина при лечении или облегчении острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту эффективного количества соединения 1.
В одном аспекте терапии, описанной в настоящем документе, применение или способ применения соединения 1 включает его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию. В другом аспекте терапии, описанной в настоящем документе, применение или способ применения соединения 1 включает применение или способ применения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо фармацевтической композиции соединения 1 или комбинации соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции с другим химиотерапевтическим(и) средством(ами), где указанная комбинация обладает синергической антипролиферативной активностью. В другом аспекте другое химиотерапевтическое средство ингибирует полимеризацию тубулина. В еще одном аспекте другое химиотерапевтическое средство ингибирует функциональную активность BMI-1.
Термин «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)», когда используется в настоящем описании, относится к соли(ям), полученной(ым) из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание; см., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Термин «соединение 1», когда используется в настоящем описании, относится к 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамину или его фармацевтически приемлемой соли либо к его фармацевтической композиции. В различных аспектах термин «соединение 1» относится к соединению 109, описанному в Международной Публикации № WO2014/081906, которая введена в настоящее описание во всей полноте в вилле ссылки.
Способ применения
В результате механистических исследований, но без ограничения теоретическими обоснованиями, было показано, что соединение 1 ингибирует полимеризацию микротрубочек без проявления вызывающих слабость токсичностей, присущих другим таким лекарственным средствам. Кроме того, соединение 1 аддитивно или синергически сочетается со стандартными клиническими схемами лечения, приводя к эффективной и длительной регрессии рака.
Как показано в настоящем документе, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль либо его фармацевтическая композиция представляет собой низкомолекулярный ингибитор полимеризации тубулина для применения в лечении или облегчении острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, которое включает введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции.
В одном аспекте применения или способа применения, описанных в настоящем документе, применение или способ применения соединения 1 включает его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтическую композицию. В другом аспекте применения или способа применения, описанных в настоящем документе, применение или способ применения соединения 1 включает применение или способ применения соединения 1, применение или способ применения фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединения 1 или применение или способ применения комбинации соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции с другим(и) химиотерапевтическим(и) средством(ами), где указанная комбинация обладает аддитивной или синергической антипролиферативной активностью. В другом аспекте другое химиотерапевтическое средство ингибируют полимеризацию тубулина. В еще одном аспекте другое химиотерапевтическое средство ингибируют функциональную активность BMI-1.
В одном аспекте в настоящем документе описаны способы ингибирования или снижения полимеризации тубулина, которые также могут опосредованно ингибировать функцию BMI-1 для индуцирования остановки клеточного цикла в пролиферирующей клетке или клеточной линии.
В другом аспекте способ ингибирования или снижения полимеризации тубулина и опосредованного ингибирования функции BMI-1 для индукции остановки клеточного цикла в пролиферирующей клетке или клеточной линии включает контактирование соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции с пролиферирующей клеткой или клеточной линией, где пролиферирующая клетка или клеточная линия может быть клеткой или клеточной линией, не подвергавшейся лечению, или, как было показано, подвергавшейся ингибированию или снижению полимеризации тубулина и функции BMI-1.
На моделях мышей и на людях показано, что при CALM-AF10-опосредованном ОМЛ соединение 1 неожиданно нарушает лейкемогенез в условиях in vitro и in vivo, как описано в настоящем документе. Эти данные и продемонстрированный профиль безопасности в качестве противоракового средства в клинических испытаниях демонстрируют наглядное обоснование разработки соединения 1 отдельно или в комбинации со стандартной химиотерапией для лечения ОМЛ, опосредованного CALM-AF10.
При ОМЛ, опосредованном мутантом p53 (см. Nishida, et al.), соединение 1 продемонстрировало снижение экспрессии MCL-1 и вызвало несколько молекулярных событий, согласующихся с индукцией митохондриального апоптоза: потерю потенциала митохондриальной мембраны, конформационное изменение BAX, расщепление каспазы-3 и экстернализацию фосфатидилсерина. Апоптоз индуцировался р53-независимым образом наряду со снижением MCL-1 и фосфорилированного AKT в CD34+CD38low/- стволовых клетках/клетках-предшественниках пациента. Исследования на мышиной модели ксенотрансплантата также показали противолейкозную активность in vivo, которая ингибировала рост лейкозных клеток in vivo, сохраняя нормальные гемопоэтические клетки. Эти данные также позволяют сделать предположение о том, что соединение 1 может применяться отдельно или в комбинации со стандартной химиотерапией для лечения ОМЛ, опосредованного мутантом p53.
В другом аспекте неограничивающие примеры таких клеток или клеточных линий выбраны из клеток HL-60, HeLa, HT1080, HCT116, HEK293, NCI H460, U-87MG, ASPC-1, PL-45, HPAF-2, PC-3, MDA-MB-231, MDA-MB-468, A431, SNU-1, AGS, Kato III, A549, Calu-6, A375, SY5Y, SKOV3, Capan-1, sNF96.2, TIVE-L1, TIVE-L2, LNCaP и т.п. В более конкретном аспекте клетка или клеточная линия может представлять собой клетку острого миелоидного лейкоза.
В одном аспекте способ ингибирования или снижения полимеризации тубулина и функции BMI-1 у субъекта с острым миелоидным лейкозом, нуждающемся в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции субъекту, как описано в настоящем документе.
В конкретном аспекте субъект, у которого диагностирован острый миелоидный лейкоз, может лечиться химиотерапевтическим средством для ингибирования или снижения полимеризации тубулина.
В конкретном аспекте субъект, у которого диагностирован острый миелоидный лейкоз, может лечиться химиотерапевтическим средством для ингибирования или снижения функции BMI-1.
В конкретном аспекте способ ингибирования или снижения полимеризации тубулина, описанный в настоящем документе, ингибирует или снижает полимеризацию тубулина примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно полимеризации тубулина до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ ингибирования или снижения функции BMI-1, описанный в настоящем документе, ингибирует функцию BMI-1 примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно функции BMI-1 до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, известными в данной области.
В конкретном аспекте способ ингибирования или снижения полимеризации тубулина, описанный в настоящем документе, ингибирует или снижает полимеризацию тубулина на от примерно 5% до примерно 20%, от 10% до 30%, от 15% до 40%, от 15% до 50%, от 20% до 30%, от 20% до 40%, от 20% до 50%, от 30% до 60%, от 30% до 70%, от 30% до 80%, от 30% до 90%, от 30% до 95%, от 30% до 99% или от примерно 40% до примерно 100% или на любой промежуточный интервал значений относительно полимеризации тубулина до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ ингибирования или снижения функции BMI-1, описанный в настоящем документе, ингибирует или снижает функцию BMI-1 на от примерно 5% до примерно 20%, от 10% до 30%, от 15% до 40%, от 15% до 50%, от 20% до 30%, от 20% до 40%, от 20% до 50%, от 30% до 60%, от 30% до 70%, от 30% до 80%, от 30% до 90%, от 30% до 95%, от 30% до 99% или на от примерно 40% до примерно 100% или на любой промежуточный интервал значений относительно функции BMI-1 до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ ингибирования или снижения полимеризации тубулина, описанный в настоящем документе, ингибирует пролиферацию или уменьшает в условиях in vitro или in vivo популяцию пролифирующей клетки или клеточной линии примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно популяции пролиферирующей клетки или клеточной линий in vitro или in vivo до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ ингибирования или снижения функции BMI-1, описанный в настоящем документе, ингибирует пролиферацию или уменьшает в условиях in vitro или in vivo популяцию пролифирующей клетки или клеточной линии примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ ингибирования или снижения полимеризации тубулина, описанный в настоящем документе, ингибирует пролиферацию или уменьшает в условиях in vitro или in vivo популяцию пролифирующей клетки или клеточной линии на примерно от 5% до примерно 20%, от 10% до 30%, от 15% до 40%, от 15% до 50%, от 20% до 30%, от 20% до 40%, от 20% до 50%, от 30% до 60%, от 30% до 70%, от 30% до 80%, от 30% до 90%, от 30% до 95%, от 30% до 99% или от примерно 40% до примерно 100% или на любой промежуточный интервал значений относительно популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии in vitro или in vivo до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ ингибирования или снижения функции BMI-1, описанный в настоящем документе, ингибирует пролиферацию или уменьшает в условиях in vitro или in vivo популяцию пролифирующей клетки или клеточной линии на примерно от 5% до примерно 20%, от 10% до 30%, от 15% до 40%, от 15% до 50%, от 20% до 30%, от 20% до 40%, от 20% до 50%, от 30% до 60%, от 30% до 70%, от 30% до 80%, от 30% до 90%, от 30% до 95%, от 30% до 99% или на примерно от 40% до примерно 100% или на любой промежуточный интервал значений относительно популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии in vitro или in vivo до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В различных аспектах способ ингибирования или снижения полимеризации тубулина, описанный в настоящем документе, снижает экспрессию субъединиц GTP-связанного αβ-тубулина, доступных для сбора микротрубочек, у субъекта, что определяется методами, хорошо известными в данной области, например методом твердофазного ИФА.
В различных аспектах способ ингибирования или снижения функции BMI-1, описанный в настоящем документе, снижает концентрацию BMI-1 в плазме субъекта, что определяется методами, хорошо известными в данной области, например твердофазным ИФА.
В одном аспекте в настоящем документе описан способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение количества соединения 1, эффективного для ингибирования или снижения полимеризации тубулина у субъекта.
В одном аспекте в настоящем документе описан способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение количества соединения 1, эффективного для ингибирования или снижения функции BMI-1 у субъекта.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, описанный в настоящем документе, ингибирует или снижает полимеризацию тубулина примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно полимеризации тубулина до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, описанный в настоящем документе, ингибирует или снижает функцию BMI-1 примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно функции BMI-1 до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, описанный в настоящем документе, ингибирует или снижает полимеризацию тубулина на примерно от 5% до примерно 20%, от 10% до 30%, от 15% до 40%, от 15% до 50%, от 20% до 30%, от 20% до 40%, от 20% до 50%, от 30% до 60%, от 30% до 70%, от 30% до 80%, от 30% до 90%, от 30% до 95%, от 30% до 99% или от примерно 40% до примерно 100% или на любой промежуточный интервал значений относительно полимеризации тубулина до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, описанный в настоящем документе, ингибирует или снижает функцию BMI-1 на от примерно 5% до примерно 20%, от 10% до 30%, от 15% до 40%, от 15% до 50%, от 20% до 30%, от 20% до 40%, от 20% до 50%, от 30% до 60%, от 30% до 70%, от 30% до 80%, от 30% до 90%, от 30% до 95%, от 30% до 99% или от примерно 40% до примерно 100% или на любой промежуточный интервал значений относительно функции BMI-1 до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В различных аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, описанный в настоящем документе, снижает концентрацию BMI-1 у субъекта, что определяется методами, хорошо известными в данной области, например методом твердофазного ИФА.
В одном аспекте в настоящем документе описан способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение количества соединения 1, эффективного для ингибирования пролиферации или уменьшения в условиях in vitro или in vivo популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии у субъекта.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, описанный в настоящем документе, ингибирует пролиферацию или уменьшает в условиях in vitro или in vivo популяцию пролиферирующей клетки или клеточной линии у субъекта примерно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно пролиферации или популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии у субъекта до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, описанный в настоящем документе, ингибирует пролиферацию или уменьшает в условиях in vitro или in vivo популяцию пролифирующей клетки или клеточной линии у субъекта на от примерно 5% до примерно 20%, от 10% до 30%, от 15% до 40%, от 15% до 50%, от 20% до 30%, от 20% до 40%, от 20% до 50%, от 30% до 60%, от 30% до 70%, от 30% до 80%, от 30% до 90%, от 30% до 95%, от 30% до 99% или от примерно 40% до примерно 100% или на любой промежуточный интервал значений относительно пролиферации или популяции in vitro или in vivo пролиферирующей клетки или клеточной линии у субъекта до введения соединения 1 субъекту, что определяется методами, хорошо известными в данной области.
В различных аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, описанный в настоящем документе, ингибирует пролиферацию или уменьшает в условиях in vitro или in vivo популяцию пролифирующей клетки или клеточной линии у субъекта, что определяется методами, хорошо известными в данной области, например методом твердофазного ИФА.
В одном аспекте в настоящее документе описан способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение количества соединения 1, эффективного для ингибирования пролиферации или уменьшения в условиях in vitro или vivo популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии у субъекта, в комбинации с другой терапией (например, одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, которые не включают соединение 1 или которые включают другое антипролиферативное средство) субъекту, нуждающемуся в этом.
Такие способы могут включать введение соединения 1 до, одновременно или после введения дополнительной терапии. В некоторых аспектах такие способы обладают аддитивным или синергическим эффектом.
В конкретном аспекте в настоящем документе представлен способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения 1 и эффективного количества другой терапии.
Один аспект, описанный в настоящем документе, включает гематобластоз, который можно предотвращать, лечить или облегчать в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, включая, но без ограничения только им, острый миелоидный лейкоз.
В конкретном аспекте примеры гематобластоза, которые можно предотвращать, лечить или облегчать в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, включают, но без ограничения только им, острый миелоидный лейкоз.
В одном аспекте, представленном в настоящем документе, способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза включает (a) введение субъекту, нуждающемуся в этом, одной или нескольких доз соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции; и (b) мониторинг концентрации некоторых биомаркеров до и/или после стадии (a).
В конкретном аспекте стадия мониторинга (b) проводится перед и/или после введения определенного количества доз (например, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 15 или 29 или большего количества доз; от 2 до 4, от 2 до 8, от 2 до 20 или от 2 до 30 доз) или некоторого периода времени (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней; или 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 48 или 50 недель) введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции.
В конкретном аспекте один или несколько из этих параметров мониторинга определяют до введения субъекту соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции.
В конкретном аспекте снижение пролиферации в условиях in vitro или in vivo популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции показывает, что курс лечения эффективен для предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза.
В конкретном аспекте изменение пролиферации in vitro или in vivo популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции может показывать, что дозировка, частота и/или продолжительность введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции могут корректироваться (например, повышаться, снижаться или сохраняться на том же уровне).
В конкретном аспекте концентрация некоторых биомаркеров в биологических образцах субъекта контролируется до, во время или после курса лечения острого миелоидного лейкоза, включающего введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции субъекту.
Дозировка, частота и/или продолжительность введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции субъекту может изменяться в результате изменения пролиферации in vitro или in vivo популяции пролиферирующей клетки или клеточной линии. В качестве альтернативы, изменения этих параметром мониторинга (например, концентрации определенных биомаркеров) может указывать на то, что курс лечения, включающий введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции является эффективным в предотвращении, лечении или облегчении острого миелоидного лейкоза.
Концентрация определенных биомаркеров у субъекта может определяться методами, известными сециалистам в данной области техники. В определенных аспектах способ определения концентрации определенных биомаркеров у субъекта включает получение биологического образца (например, образца ткани или жидкости) от субъекта и определение концентрации биомаркеров в биологическом образце (например, в плазме, сыворотке, моче или любых других биологических жидкостях), который подвергался некоторой обработке (например, центрифугированию), и определение концентрации с помощью иммунологических методов, таких как метод твердофазного ИФА.
В конкретном аспекте метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), описанный в настоящем документе, может использоваться для определения концентрации биомаркеров в биологическом образце (например, в образце плазмы, сыворотки, мочи или любых других биологических жидкостей), который подвергался некоторой обработке (например, центрифугированию). Другие методы, известные в данной области техники, которые могут использоваться для определения концентрации биомаркеров в биологическом образце, включают мультиплексный или протеомный анализы.
В конкретных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, облегчают или сдерживают развитие одного, двух или более симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом. Облегчение или сдерживание развития одного, двух или более симптомов острого миелоидного лейкоза может использоваться в качестве клинического результата эффективности применения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции для предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза. В некоторых аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, снижают продолжительность и/или тяжесть одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом. В некоторых аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, ингибируют начало, прогрессирование и/или рецидив одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом. В некоторых аспектах способы лечения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, снижают число симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом.
В определенных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, продлевают или задерживают фазу G1/S или позднюю фазу G1/S клеточного цикла (т.е. период между последней контрольной точкой (фаза покоя или фаза, предшествующая синтезу ДНК) и ранней фазой синтеза ДНК). В других аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, продлевают или задерживают фазу S или G2/M клеточного цикла (т.е. период между синтезом ДНК и ранней фазой деления).
В некоторых аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, снижают, облегчают или смягчают тяжесть острого миелоидного лейкоза и/или одного или нескольких его симптомoв. В других аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, снижают пребывание в стационаре (например, частоту и продолжительность пребывания в стационаре) субъекта с диагностированным острым миелоидным лейкозом.
В определенных аспектах способы, представленные в настоящем документе, повышают выживаемость субъекта с диагностированным острым миелоидным лейкозом. В конкретных аспектах способы, представленные в настоящем документе, повышают выживаемость субъекта с диагностированным острым миелоидным лейкозом примерно на 6 месяцев или более, примерно на 7 месяцев или более, примерно на 8 месяцев или более, примерно на 9 месяцев или более или примерно 12 месяцев или более.
В конкретных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, ингибируют или снижают прогрессирование острого миелоидного лейкоза или одного или нескольких симптомов, связанных с ним. В конкретных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, повышают или улучшают терапевтическое действие другой терапии (например, противоракового средства, облучения, лекарственной терапии, такой как химиотерапия, антиандрогенная терапия, или хирургического вмешательства). В определенных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, включают применение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции в качестве адъювантной терапии.
В конкретных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, снижают смертность субъектов с диагностированным острым миелоидным лейкозом. В определенных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, увеличивают количество субъектов в стадии ремиссии или снижают пребывание в стационаре. В других аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, предотвращают развитие, появление или прогрессирование одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом.
В конкретных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, повышают бессимптомную выживаемость субъектов с острым миелоидным лейкозом. В некоторых аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, не излечивают острый миелоидный лейкоз у субъектов, но предотвращают прогрессирование или обострение заболевания. В некоторых аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, улучшают качество жизни субъекта.
В определенных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, повышают выживаемость без рака субъектов с диагностированным раком. В некоторых аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, повышают безрецидивную выживаемость. В определенных аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, повышают количество пациентов в стадии ремиссии. В других аспектах способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, увеличивают продолжительность ремиссии у субъектов.
Пациенты, получающие лечение
В некоторых аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, страдающий острым миелоидным лейкозом, или человек с диагностированным острым миелоидным лейкозом. В других аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек предрасположенный или восприимчивый к острому миелоидному лейкозу. В некоторых аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек с риском развития острого миелоидного лейкоза.
В одном аспекте, субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является младенец человека. В другом аспекте субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является ребенок человека, начинающий ходить. В другом аспекте субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является ребенок человека. В другом аспекте субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является взрослый человек. В еще одном аспекте субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек среднего возраста. В еще одном аспекте субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является пожилой человек.
В определенных аспектах у субъекта, получающего лечение от рака в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, острый миелоидный лейкоз метастазирует в другие области тела, такие как кости, легкие и печень. В определенных аспектах субъект, получающий лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, находится в стадии ремиссии острого миелоидного лейкоза. В некоторых аспектах у субъекта, получающего лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, наблюдался рецидив острого миелоидного лейкоза. В определенных аспектах у субъекта, получающего лечение в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, наблюдается рецидив одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом.
В определенных аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек в возрасте от примерно 1 года до примерно 5 лет, от примерно 5 до примерно 10 лет, от примерно 10 до примерно 18 лет, от примерно 18 до примерно 30 лет, от примерно 25 до примерно 35 лет, от примерн 35 до примерно 45 лет, от примерно 40 до примерно 55 лет, от примерно 50 до примерно 65 лет, от примерно 60 до примерно 75 лет, от примерно 70 до примерно 85 лет, от примерно 80 до примерно 90 лет, от примерно 90 до примерно 95 лет или от примерно 95 до примерно 100 лет или возраста в любом промежуточном интервале значений.
В конкретном аспекте субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек в возрасте 18 лет или старше. В отдельном аспекте субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является ребенок человека в возрасте от 1 года до 18 лет. В определенном аспекте субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек в возрасте от 12 до 18 лет. В определенном аспекте субъектом является человек мужского пола. В другом аспекте субъектом является человек женского пола. В одном аспекте субъектом является женщина, которая не беременна или не кормит грудью. В еще одном аспекте субъектом является женщина, которая беременна или будет беременной/может забеременеть или кормит грудью.
В особых аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, находящийся в состоянии ослабленного иммунитета или в состоянии подавленного иммунитета. В определенных аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, получающий иммуносупрессивную терапию или восстанавливающийся после иммуносупрессивной терапии. В определенных аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, страдающий острым миелоидным лейкозом или с риском заболеть острым миелоидным лейкозом. В определенных аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, который проходит, будет или подвергся хирургическому вмешательству, медикаментозной терапии, такой как химиотерапия, гормональная терапия, и/или лучевой терапии.
В некоторых аспектах субъекту, получающему лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, вводится соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль либо его фармацевтическая композиция или комбинированная терапия до развития любых побочных эффектов или непереносимости методов терапии, отличных от соединения 1. В некоторых аспектах субъект, получающий лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является субъектом, трудно поддающимся лечению. В определенных аспектах субъект, трудно поддающийся лечению, является субъектом, трудно поддающимся лечению стандартной терапией (например, хирургическим вмешательством, облучением и/или лекарственной терапией, такой как химиотерапия). В определенных аспектах субъект с острым миелоидным лейкозом трудно поддается терапевтическому лечению, когда острый миелоидный лейкоз по существу не был устранен и/или один или несколько его симптомов не были значительно смягчены. Определение того, является ли субъект трудно поддающимся лечению, может осуществляться in vivo или in vitro любым способом, известным в данной области для оценки эффективности лечения острого миелоидного лейкоза, используя принятые в данной области значения термина «трудно поддающийся лечению» в таком контексте.
В некоторых аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек с доказанной невосприимчивостью к терапии, отличной от лечения соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью либо его фармацевтической композицией, но больше не получает эти методы терапии. В определенных аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, уже получавший лечение одним или несколькими стандартными методами терапии, такими как хирургическое вмешательство, лекарственная терапия, такая как химиотерапия, антиандрогенная терапия, или облучение. Среди эти субъектов есть субъекты, трудно поддающиеся лечению, субъекты, которые слишком молоды для стандартных методов терапии, и субъекты с рецидивирующим острым миелоидным лейкозом, несмотря на лечение существующими на сегодняшним день методами терапии.
В некоторых аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, восприимчивый к неблагоприятным реакциям на традиционные методы терапии. В некоторых аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, который не получал терапию, например лекарственную терапию, такую как химиотерапию, хирургическое вмешательство, антиандрогенная терапия, или лучевую терапию, до введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции. В других аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, который получал терапию до введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции. В некоторых аспектах субъектом, получающим лечение от острого миелоидного лейкоза в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, является человек, который испытал неблагоприятные побочные эффекты в предыдущем лечении или предыдущая терапия была прекращена вследствие неприемлемых уровней токсичности для человека.
Дозировка и способы введения
В соответствии со способами предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленными в настоящем документе, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтическая композиция может вводиться субъекту, нуждающемуся в этом, различными способами в количествах, которые приводят к благоприятной или лечебному эффекту. Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль либо его фармацевтическая композиция может вводиться перорально субъекту, нуждающемуся в этом, в соответствии со способами предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленными в настоящем документе. Пероральное введение соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции может облегчить субъектам, нуждающимся в таком лечении, соблюдение схемы приема соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции. Таким образом, в конкретном аспекте соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль либо его фармацевтическая композиция вводится перорально субъекту, нуждающемуся в этом. В другом аспекте соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль либо его фармацевтическая композиция, представленные в настоящем документе, могут вводиться перорально с пищей или водой или без пищи и воды.
Другие способы введения включаю, но без ограничения только ими, внутривенное, внутрикожное, интратекальное, внутримышечное, подкожное, интраназальное, ингаляционное, трансдермальное, местное, трансмукозальное, внутричерепное, эпидуральное или внутрисиновиальное введение. В одном аспекте соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль либо его фармацевтическая композиция вводится системно (например, парентерально) субъекту, нуждающемуся в этом. В еще одном аспекте соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль либо его фармацевтическая композиция вводится способом, который позволяет соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции преодолевать гематоэнцефалический барьер (например, перорально).
В соответствии со способами предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленными в настоящем документе, которые включают введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль либо его фармацевтическая композиция и одно или несколько дополнительных терапевтических средств могут вводиться одним и тем же или разными способами введения.
Дозировка и частота ведения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом, в соответствии со способами предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза, представленными в настоящем документе, будут эффективными при одновременной минимизации любых побочных эффектов. Точная дозировка и частота введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции может определяться практикующим врачом в свете факторов, относящихся к субъекту, которому необходимо лечение.
Факторы, которые могут приниматься во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, массу тела и пол субъекта, диету, время и частоту приема, комбинацию(и) с другими лекарственными средствами, восприимчивость к терапии и переносимость терапии/реакцию на терапию. Дозировка и частота введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции со временем могут корректироваться для обеспечения эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции или для поддержания желаемого эффекта.
Как описано в настоящем документе, способы предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, представленные в настоящем документе, включают введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции, где эффективное количество представляет собой дозу, вводимую субъекту два раза в неделю в разные дни, причем вторая доза в неделю следует за первой через три дня, а первая доза на следующей неделе следует за второй дозой на предыдущей неделе через четыре дня.
В конкретном аспекте эффективное количество представляет собой дозу, вводимую субъекту, которая может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции субъекта.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции, где эффективное количество представляет собой дозу в интервале значений от примерно 50 мг до примерно 200 мг, от примерно 100 мг до примерно 200 мг, от примерно 150 мг до примерно 200 мг и т.п. или дозу в любом промежуточном интервале значений между указанными интервалами значений, вводимую перорально два раза в неделю.
В конкретном аспекте способ предотвращения лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции субъекту, где эффективное количество представляет собой дозу, выбранную из примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг и т.п. или любого промежуточного значения и вводимую перoрально два раза в неделю.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли либо его фармацевтической композиции субъекту, где эффективное количество представляет собой дозу примерно 50 мг, вводимую перорально два раза в неделю.
В некоторых аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композицию субъекту, где эффективное количество представляет собой дозу, выраженную в мг на квадратный метр (мг/м2). Количество соединения 1, выраженное в мг/м2, может быть определено, например, умножением коэффициента пересчета для животных на дозу для животных в мг на килограмм (мг/мг) с получением эквивалентной дозы для человека в мг/м2. Для этой цели могут использоваться следующие коэффициенты пересчета: мышь=3, хомяк=4,1, крыса=6, морская свинка=7,7 (в соответствии с публикацией Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4):219-244 (1966)). Площадь поверхности тела человека может рассчитываться в соответствии с формулой Бойда (Boyd) с использованием значений роста и массы тела. В конкретных аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композиции субъекту, где эффективное количество представляет собой количество в интервале от примерно 0,1 мг/м2 до примерно 1000 мг/м2 или в любом промежуточном интервале значений между указанными значениями.
В одном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композиции субъекту, где эффективное количество представляет собой дозу, которая обеспечивает целевую среднюю концентрацию соединения 1 в плазме у субъекта с острым миелоидным лейкозом или животной модели с предварительно установленным острым миелоидным лейкозом.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композиции субъекту, где эффективное количество представляет собой дозу, которая обеспечивает среднюю концентрацию соединения 1 в плазме субъекта с острым миелоидным лейкозом или животной модели с предварительно установленным острым миелоидным лейкозом в течение периода продолжительностью 24 в интервале от приблизительно 3 час·мкг/мл до приблизительно 70 час·мкг/мл, от приблизительно 3 час·мкг/мл до приблизительно 60 час·мкг/мл, от приблизительно 3 час·мкг/мл до приблизительно 50 час·мкг/мл, от приблизительно 3 час·мкг/мл до приблизительно 40 час·мкг/мл, от приблизительно 3 час·мкг/мл до приблизительно 30 час·мкг/мл, от приблизительно 3 час·мкг/мл до приблизительно 20 час·мкг/мл, от приблизительно 3 час·мкг/мл до приблизительно 10 час·мкг/мл и т.п. или в любом промежуточном интервале значений.
В конкретном аспекте способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение субъекту эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композиции, где эффективное количество представляет собой дозу, при которой средняя концентрация соединения 1 в плазме у субъекта с острым миелоидным лейкозом или животной модели с предварительно установленным острым миелоидным лейкозом в течение периода продолжительностью 24 часа достигает приблизительно 3 час·мкг/мл, приблизительно 10 час·мкг/мл, приблизительно 20 час·мкг/мл, приблизительно 30 час·мкг/мл, приблизительно 40 час·мкг/мл, приблизительно 50 час·мкг/мл, приблизительно 60 час·мкг/мл, приблизительно 70 час·мкг/мл и т.п. или значения в любом промежуточном интервале значений.
Для достижения таких концентраций в плазме может вводиться доза описанного в настоящем документе соединения 1 или его фармацевтической композиции. В определенных аспектах последующие дозы соединения 1 или его фармацевтической композиции могут соответствующим образом корректироваться на основе средних концентраций соединения 1, достигнутых при введении субъекту дозы соединения 1 или его фармацевтической композиции.
В конкретных аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композиции субъекту, где эффективное количество представляет собой дозу, при которой достигается пониженная средняя целевая концентрация в плазме одного или нескольких биомаркеров у субъекта с острым миелоидным лейкозом или животной модели с предварительно установленным острым миелоидным лейкозом.
В конкретных аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композиции субъекту, где эффективное количество представляет собой дозу, при которой у субъекта с острым миелоидным лейкозом или животной модели с предварительно установленным острым миелоидным лейкозом достигаются желательные соотношения концентрации соединения 1 или его фармацевтической композиции в ткани и средней концентрации в плазме, что определяется, например, любыми методами визуализации, известными в данной области.
В некоторых аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композиции субъекту, где эффективное количество может быть одинаковым или неодинаковым для каждой дозы. В особых аспектах первая (т.е. исходная) доза соединения 1 или его фармацевтической композиции вводится субъекту, нуждающемуся в этом, в течение первого периода времени, затем вторая (т.е. загружающая) доза соединения 1 или его фармацевтической композиции вводится субъекту в течение второго периода времени, затем, третья (т.е. поддерживающая) доза соединения 1 или его фармацевтической композиции вводится субъекту в течение второго периода времени. Первая доза может быть больше второй дозы, или первая доза может быть меньше второй дозы. Аналогичным образом, третья доза соединения 1 или его фармацевтической композиции может быть больше или меньшей второй дозы и больше или меньшей первой дозы.
В некоторых аспектах описанные в настоящем документе дозированные количества относятся к общим введенным количествам; то есть если вводится более одного соединения, то в некоторых аспектах дозы соответствуют общему введенному количеству. В конкретном аспекте композиции для перорального введения содержат от примерно 5% до примерно 95% соединения 1 по массе.
Продолжительность периода, в течение которого субъекту, нуждающемуся в этом, вводится соединение 1 или его фармацевтическая композиция в соответствии со способом предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, будет продолжительностью периода, которой определяется выживаемость без рака или без его симптомов. В определенных аспектах способ лечения острого миелоидного лейкоза, представленный в настоящем документе, включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции в течение периода времени до снижения тяжести и/или количества одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом.
В некоторых аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции в течение не более 48 недель. В других аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции в течение не более 4 недель, 8 недель, 12 недель, 16 недель, 20 недель, 24 недель, 26 недель (0,5 года), 52 недель (1 год), 78 недель (1,5 лет), 104 недель (2 лет) или 130 недель (2,5 лет) или более.
В определенных аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции в течение неопределенного периода времени. В некоторых аспектах способ лечения острого миелоидного лейкоза, представленный в настоящем документе, включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции в течение периода времени, за которым следует период покоя (т.е. период, в течение которого соединение 1 или его фармацевтическая композиция не вводится), после чего введение соединения 1 или его фармацевтической композиции возобновляется.
В конкретных аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции циклами, например циклами продолжительностью в 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель или 12 недель. В таких циклах соединение 1 или его фармацевтическая композиция может вводиться один или два раза в неделю. В конкретном аспекте недельного цикла соединение 1 или его фармацевтическая композиция может вводиться два раза в неделю. В конкретном аспекте такого недельного цикла соединение 1 или его фармацевтическая композиция может вводиться один раз в день.
В конкретных аспектах период времени введения соединения 1 или его фармацевтической композиции может определяться одним или несколькими параметрами мониторинга, например концентрацией определенных биомаркеров.
В особых аспектах период времени введения соединения 1 или его фармацевтической композиции может регулироваться на основании одного или нескольких параметров мониторинга, например концентраций биомаркеров.
В определенных аспектах в соответствии со способом предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, соединение 1 или его фармацевтическая композиция вводится субъекту, нуждающемуся в этом, до приема пищи, одновременно с приемом пищи или после приема пищи (например, завтрака(ом), обеда(ом) или ужина(ом)). В конкретных аспектах в соответствии со способами лечения острого миелоидного лейкоза, представленными в настоящем документе, соединение 1 или его фармацевтическая композиция вводится субъекту, нуждающемуся в этом, утром (например, между 5 и 12 часами).
В определенных аспектах в соответствии со способом предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, соединение 1 или его фармацевтическая композиция вводится субъекту, нуждающемуся в этом, в полдень (т.е. в 12 часов). В особых аспектах в соответствии со способами лечения острого миелоидного лейкоза, представленными в настоящем документе, соединение 1 или его фармацевтическая композиция вводится субъекту, нуждающемуся в этом, во второй половине дня (например, между 12 и 17 часами), вечером (например, между 17 часами и временем отхода ко сну) и/или перед сном.
В конкретном аспекте доза соединения 1 или его фармацевтической композиции вводится субъекту один раз в день или два раза в неделю.
Комбинированная терапия
В настоящем документе представлено лечение от острого миелоидного лейкоза комбинированной терапией, которая включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения 1 или его фармацевтической композиции в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. В конкретном аспекте в настоящем документе представлено методы комбинированное лечения острого миелоидного лейкоза, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения 1 или его фармацевтической композиции в комбинации с эффективным количеством другого терапевтического средства.
Термин «в комбинации», когда используется в настоящем документе в контексте введения соединения 1 или его фармацевтической композиции, относится к введению соединения 1 или его фармацевтической композиции до введения одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или методов лечения, одновременно с ними или после введения одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или дополнительных методов лечения (например, лекарственных средств, хирургического вмешательства или облучения) для применения в лечении острого миелоидного лейкоза. Применение термина «в комбинации» не ограничивает порядок, в котором субъекту вводится одно или несколько терапевтических средств и одно или несколько дополнительных методов лечения. В конкретных аспектах временной интервал между введением соединения 1 или его фармацевтической композиции и введением одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или дополнительных методов лечения может составлять примерно 1-5 минут, 1-30 минут, от 30 минут до 60 минут, 1 час, 1-2 часа, 2-6 часов, 2-12 часов, 12-24 часов, 1-2 дня, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 15 недель, 20 недель, 26 недель, 52 недели, 11-15 недель, 15-20 недель, 20-30 недель, 30-40 недель, 40-50 недель, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 1 год, 2 года или любой период времени между ними. В определенных аспектах соединение 1 или его фармацевтическая композиция и одно или несколько дополнительных терапевтических средств или дополнительных методов лечения вводятся отдельно менее чем через 1 день, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, один месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, 2 года или 5 лет.
В некоторых аспектах комбинированная терапия, представленная в настоящем документе, включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции ежедневно и введение одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или методов лечения раз в неделю, раз в каждые 2 недели, раз в каждые 3 недель, раз в каждые 4 недели, раз в каждый месяц, раз в каждые 2 месяца (например, приблизительно раз в 8 недель), раз в каждые 3 месяца (например, приблизительно раз в 12 недель) или раз в каждые 4 месяца (например, приблизительно раз в 16 недель). В определенных аспектах соединение 1 или его фармацевтическая композиция и одно или несколько дополнительных терапевтических средств или дополнительных методов лечения вводятся субъекту циклически. Цикличная терапия включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции в течение некоторого периода времени с последующим введением одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или дополнительных методов лечения в течение некоторого периода времени и повторение этого последовательного введения. В определенных аспектах цикличная терапия также может включать период отдыха, когда соединение 1 или его фармацевтическая композиция или дополнительная терапия не вводится в течение определенного периода времени (например, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 10 недель, 20 недель, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 2 года или 3 года). В данном аспекте количество циклов введения составляет от 1 до 12 циклов, от 2 до 10 циклов или от 2 до 8 циклов.
В некоторых аспектах способ предотвращения, лечения или облегчения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение соединения 1 или его фармацевтической композиции в качестве единственного средства в течение некоторого периода времени перед введением соединения 1 или его фармацевтической композиции в комбинации с дополнительной терапией. В определенных аспектах способы лечения острого миелоидного лейкоза, представленные в настоящем документе, включают введение дополнительной терапии самой по себе в течение некоторого периода времени перед введением соединения 1 или его фармацевтической композиции в комбинации с дополнительной терапией.
В некоторых аспектах введение соединения 1 или его фармацевтической композиции и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или дополнительных методов лечения в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, обладает аддитивным эффектом относительно ведения соединения 1 или его фармацевтической композиции или указанных одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или дополнительных методов лечения. В некоторых аспектах введение соединения 1 или его фармацевтической композиции и одной или нескольких дополнительных терапий в соответствии со способами, представленными в настоящем документе, обладает синергическим эффектом относительно введения одного соединения 1 или его фармацевтической композиции или указанной одной или нескольких дополнительно терапий.
Термин «синергический», когда используется в настоящем описании, относится к эффекту введения соединения 1 или его фармацевтической композиции в комбинации с одной или несколькими дополнительными терапиями (например, с дополнительными лекарственными средствами), где комбинация является более эффективной, чем аддитивные эффекты любых двух или нескольких отдельных терапий (например, лекарственных средств).
В конкретном аспекте синергический эффект комбинированной терапии позволяет применять более низкие дозы (т.е., неоптимальные дозы) соединения 1 или его фармацевтической композиции или дополнительной терапии и/или реже вводить субъекту соединение 1, его фармацевтическую композицию или дополнительную терапию.
В определенных аспектах возможность использовать более низкие дозы соединения 1, его фармацевтической композиции или дополнительной терапии и/или реже водить соединение 1, его фармацевтическую композицию или указанную дополнительную терапию снижает токсичность, связанную с введением соединения 1, его фармацевтической композиции или указанной дополнительной терапии, соответственно, без снижения эффективности в лечении острого миелоидного лейкоза соединения 1, его фармацевтической композиции или указанной дополнительной терапии, соответственно.
В некоторых аспектах синергический эффект приводит к повышенной эффективности соединения 1 или его фармацевтической композиции и каждой из указанных дополнительных терапевтических средств или каждого из дополнительных методов лечения в лечении острого миелоидного лейкоза. В некоторых аспектах синергический эффект комбинации соединения 1 или его фармацевтической композиции и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или одного или нескольких дополнительных методов лечения приводит к устранению или снижению неблагоприятных или нежелательных побочных эффектов, связанных с использованием любых отдельных терапевтических средств или методов лечения.
Технический результат изобретения достигается посредством 1) применения соединения 1 формулы (I) в сочетании с соединением формулы (II).
Технический результат изобретения также достигается посредством 1) применения соединения 1 формулы (I) и/или 2) применения соединения 1 формулы (I) в сочетании с химиотерапевтическим средством.
Комбинация соединения 1 или его фармацевтической композиции и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств может вводиться субъекту в одной фармацевтической композиции. Альтернативно, соединение 1 или его фармацевтическая композиция и одно или несколько дополнительных терапевтических средств могут вводиться субъекту одновременно в отдельных фармацевтических композициях. Соединение 1 или его фармацевтическая композиция и одно или несколько дополнительных терапевтических средств могут вводиться субъекту последовательно в отдельных фармацевтических композициях. Соединение 1 или его фармацевтическая композиция и одно или несколько дополнительных терапевтических средств также могут вводиться субъекту одним и тем же или разными способами введения.
Комбинированная терапия, представленная в настоящем документе, включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения 1 или его фармацевтической композиции в комбинации со стандартными или известными терапевтическими средствами для лечения острого миелоидного лейкоза или с дополнительными методами лечения острого миелоидного лейкоза. Другие терапевтические средства для лечения острого миелоидного лейкоза или состояния, связанного с ним, направлены на контроль или облегчение одного или нескольких симптомов. Соответственно, в некоторых аспектах комбинированная терапия, представленная в настоящем документе, включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, обезболивающего лекарственного средства или других терапевтических средств или применение других методов лечения, направленных на облегчение или контроль одного или нескольких симптомов, связанных с острым миелоидным лейкозом, или состояния, связанного с ним.
Конкретные примеры противораковых средств и методов лечения, которые могут использоваться в комбинации с соединением 1 или его фармацевтической композицией для лечения острого миелоидного лейкоза, включают гормональное средство (например, ингибитор ароматазы, селективный модулятор рецепторов эстрогена (selective estrogen receptor modulator - SERM) и антагонист рецепторов эстрогена), химиотерапевтическое средство (например, блокатор «демонтажа» микротрубочек, антиметаболит, ингибитор топизомеразы и ДНК-кросслинкер или ДНК-повреждающее средство), антиангиогенное средство (например, антагонист фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), антагонист рецептора, антагонист интегрина, средство направленного воздействия на сосуды (vascular targeting agent - VTA)/средство разрушения сосудов (disrupting agent - VDA)), лучевую терапию и стандартное хирургическое вмешательство.
Неограничивающие примеры гормональных средств, которые могут использоваться в комбинации с соединением 1 или его фармацевтической композицией для лечения острого миелоидного лейкоза, включают ингибиторы ароматазы, SERM и антагонисты рецепторов эстрогена. Гормональные средства, которые являются ингибиторами ароматазы, могут быть стероидными или нестероидными. Неограничивающие примеры нестероидных гормональных средств включают летрозол, анастрозол, аминоглутетимид, фадрозол и ворозол. Неограничивающие примеры стероидных гормональных средств включают аромазин (эксеместан), форместан и тестолактон. Неограничивающие примеры гормональных средств, которые являются SERM, включают тамоксифен (брендированный/доступный на рынке как Nolvadex®), афимоксифен, арзоксифен, базедоксифен, кломифен, фемарелл, лазофоксифен, ормелоксифен, ралоксифен и торемифен. Неограничивающие примеры гормональные средств, которые являются антагонистами рецепторов эстрогена, включают фулвестрант. Другие гормональные средства включают, но не ограничиваются только ими, абиратерон и лонаприсан.
Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств, которые могут использоваться в комбинации с соединением 1 или его фармацевтической композицией для лечения рака, включают блокатор «демонтажа» микротрубочек, антиметаболит, ингибитор топоизомеразы и ДНК-кросслинкер или ДНК-повреждающее средство.
Химиотерапевтические средства, которые являются блокаторами «демонтажа» микротрубочек, включают, но без ограничения только ими, таксены (например, паклитаксел (брендированный/доступный на рынке как TAXOL®), доцетаксел, наб-паклитаксел (брендированный/доступный на рынке как ABRAXANE®), ларотаксел, ортатаксел и тезетаксел); эпотилоны (например, иксабепилон); и винкалкалоиды (например, винорелбин, винбластин, виндезин и винкристин (брендированный/доступный на рынке как ONCOVIN®)).
Химиотерапевтические средства, которые являются антиметаболитами, включают, но без ограничения только ими, фолатные антиметаболиты (например, метотрексат, аминоптерин, пеметрексед, ралтитрексед); пуриновые антиметаболиты (например, кладрибин, клофарабин, флударабин, меркаптопурин, пентостатин, тиогуанин); пиримидиновые антиметаболиты (например, 5-фторурацил, капцитабин, гемцитабин (GEMZAR®), цитарабин, децитабин, флоксуридин, тегафур); и дезоксирибонуклеотидные антиметаболиты (например, гидроксимочевину).
Химиотерапевтические средства, которые являются ингибиторами топоизомеразы, включают, но без ограничения только ими, ингибиторы топоизомеразы I класса (камптотека) (например, топотекан (брендированный/доступный на рынке как HYCAMTIN®), иринотекан, рубитекан и белотекан); ингибиторы топоизомеразы II класса (подофиллум) (например, этопозид или VP-16 и тенипозид); антрациклины (например, доксорубицин, эпирубицин, доксил, акларубицин, амрубицин, даунорубицин, идарубицин, пирарубицин, валрубицин и зорубицин); и антрацендионы (например, митоксантрон и пиксантрон).
Химиотерапевтические средства, которые являются ДНК-кросслинкерами (или ДНК-повреждающими средствами) включают, но без ограничения только ими, алкилирующие средства (например, циклофосфамид, мехлорэтамин, ифосфамид (брендированный/доступный на рынке как IFEX®), трофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, преднимустин, бендамустин, урамустин, эстрамустин, карбустин (брендированный/доступный на рынке как BiCNU®), ломустин, семустин, фотемустин, нимустин, ранимустин, стрептозоцин, бусулфан, манносульфан, треосулфан, карбоквон, N, N'N'-триэтилентиофосфорамид, триазиквон, триэтиленэмеламин); средства, подобные алкилирующим агентам (например, карбоплатин (брендированный/доступный на рынке как PARAPLATIN®), цисплатин, оксалиплатин, недаплатин, триплатина тетранитрат, сатраплатин, пикоплатин); неклассические ДНК-кросслинкеры (например, прокарбазин, дакарбазин, темозоломид (брендированный/доступный на рынке как TEMODAR®), алтретамин, митобронитол); и интеркалирующие средства (например, актиномицин, блеомицин, митомицин и пликамицин).
Неограничивающие примеры антиангиогенных средств, которые могут использоваться в комбинации с соединением 1 или его фармацевтической композицией для лечения острого миелоидного лейкоза, включают VEGF антагонисты, антагонисты рецепторов, антагонисты интегрина (например, витаксин, циленгитид и S247) и VTA/VDA (например, фосбретабулин). VEGF антагонисты включают, но без ограничения только ими, антитела против VEGF (например, бевацизумаб (брендированный/доступный на рынке как AVASTIN®) и ранибизумаб (брендированный/доступный на рынке как LUCENTIS®)), VEGF ловушки (например, афлиберцепт), антисмысловой VEGF или малые интерферирующие РНК или микроРНК и аптамеры (например, пегаптаниб (брендированный/доступный на рынке как MACUGEN®)). Антиангиогенные средства, которые являются антагонистами рецепторов, включают, но без ограничения только ими, антитела (например, рамуцирумаб) и ингибиторы киназ (например, сунитиниб, сорафениб, цедираниб, панзопаниб, вандетаниб, акситиниб и AG-013958), такие как ингибиторы тирозинкиназы. Другие неограничивающие примеры антиангиогенных средств включают ATN-224, анекортава ацетат (брендированный/доступный на рынке как RETAANE®), ингибитор деполимеризации микротрубочек, такой как пролекарство комбретастатина A4 и белок или фрагмент белка, такой как коллаген 18 (эндостатин).
Неограничивающие примеры других терапевтических средств, которые могут вводиться субъекту в комбинации с соединением 1 или его фармацевтической композицией для лечения острого миелоидного лейкоза, включают:
(1) статин, такой как ловостатин (например, брендированный/доступный на рынке как MEVACOR®);
(2) mTOR ингибитор, такой как сиролимус, известный также как рапамицин (например, брендированный/доступный на рынке как RAPAMUNE®), темсиролимус (например, брендированный/доступный на рынке как TORISEL®), эворолимус (например, брендированный/доступный на рынке как AFINITOR®) и дефоролимус;
(3) ингибитор фарнезилтрансферазы, такой как типифарниб (например, брендированный/доступный на рынке как ZARNESTRA®);
(4) антифибротическое средство, такое как пирфенидон;
(5) пегилированный интерферон, такой как ПЭГ-интерферон альфа-2b;
(6) стимулятор ЦНС, такой как метилфенидат (брендированный/доступный на рынке как RITALIN®);
(7) антагонист HER-2, такой как антитело против HER-2 (например, трастузумаб) и ингибитор киназ (например, лапатиниб);
(8) антагонист IGF-1, такой как антитело против IGF-1 (например, AVE1642 и IMC-A11) или ингибитор IGF-1 киназы;
(9) антагонист EGFR/HER-1, такой как антитело против EGFR (например, цетуксимаб, панитумамаб) или ингибитор EGFR киназы (например, эрлотиниб (например, брендированный/доступный на рынке как TARCEVA®), гефитиниб);
(10) SRC антагонист, такой как босутиниб;
(11) ингибитор циклинзависимой киназы (cyclin dependent kinase - CDK), такой как селициклиб;
(12) ингибитор Янус-киназы 2, такой как лестауртиниб;
(13) ингибитор протеасом, такой как бортезомиб;
(14) ингибитор фосфодиэстеразы, такой как анагрелид;
(15) ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, такой как тиазофурин;
(16) ингибитор липоксигеназы, такой как масопрокол;
(17) антагонист эндотелина;
(18) антагонист ретиноидного рецептора, такой как третиноин или алитретиноин;
(19) иммуномодулятор, такой как леналидомид, памалидомид или талидомид (например, брендированный/доступный на рынке как THALIDOMID®);
(20) ингибитор киназ (например, тирозинкиназы), такой как иматиниб (например, брендированный/доступный на рынке как GLEEVEC®), дасатиниб, эрлотиниб, нилотиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб (например, брендированный/доступный на рынке как SUTENT®), лапатиниб, AEE788 или TG100801;
(21) нестероидное противовоспалительное средство, такое как целекоксиб (брендированный/доступный на рынке как CELEBREX®);
(22) человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (granulocyte colony-stimulating factor - G-CSF), такой как филграстим (брендированный/доступный на рынке как NEUPOGEN®);
(23) фолиновая кислота или лейковорин кальция;
(24) антагонист интегринов, такой как антагонист интегрина α5β1 (например, JSM6427);
(25) антагонист ядерного фактора каппа-бета (NF-κβ), такой как OT-551, который также является антиоксидантом;
(26) ингибитор hedgehog, такой как CUR61414, циклопамин, GDC-0449 или антитело против hedgehog;
(27) ингибитор гистондеацетилазы (histone deacetylase - HDAC), такой как SAHA (известный также как вориностат (брендированный/доступный на рынке как ZOLINZA®)), PCI-24781, SB939, CHR-3996, CRA-024781, ITF2357, JNJ-26481585 или PCI-24781;
(28) ретиноид, такой как изотретиноин (например, брендированный/доступный на рынке как ACCUTANE®);
(29) антагонист фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора (hepatocyte growth factor/scatter factor - HGF/SF), такой как HGF/SF моноклональное антитело (например, AMG 102);
(30) синтетическое химическое вещество, такое как антинеопластон;
(31) противодиабетическое средство, такое как росиглитазона малеат (например, брендированный/доступный на рынке как AVANDIA®);
(32) противомалярийное и противоамебное средство, такое как хлороквин (например, брендированный/доступный на рынке как ARALEN®);
(33) синтетический брадикинин, такой как RMP-7;
(34) ингибитор рецептора тромбоцитарного фактора роста, такой как SU-101;
(35) ингибиторы рецепторной тирозинкиназы Flk-1/KDR/VEGFR2, FGFR1 и PDGFR бета, такие как SU5416 и SU6668;
(36) противовоспалительное средство, такое как сульфасалазин (например, брендированный/доступный на рынке как AZULFIDINE®); и
(37) TGF-бета антисмысловое терапевтическое средство.
Неограничивающие примеры других терапевтических средств, которые могут вводиться субъекту в комбинации с соединением 1 или его фармацевтической композицией для лечения острого миелоидного лейкоза, включают синтетический нонапептидный аналог природно существующего ганадотропин-высвобождающего гормона, такой как как лейпролида ацетат (брендированный/доступный на рынке как LUPRON®); нестероидный антиандроген, такой как флутамид (брендированный/доступный на рынке как EULEXIN®) или нилутамид (брендированный/доступный на рынке как NILANDRON®); ингибитор нестероидного андрогенного рецептора, такой как бикалутамид (брендированный/доступный на рынке как CASODEX®); стероидный гормон, такой как прогестерон; фунгицидное средство, такое как кетоконазол (брендированный/доступный на рынке как NIZORAL®); глюкокортикоид, такой как преднизон; эстрамустина натрия фосфат (брендированный/доступный на рынке как EMCYT®); и бисфосфонат, такой как памидронат, алендронат и ризедронат.
Дополнительные конкретные примеры терапевтических средств, которые могут использоваться в комбинации с соединением 1 или его фармацевтической композиции для лечения острого миелоидного лейкоза включают, но без ограничения только ими, лекарственные средства, связанные с иммунотерапией рака (например, цитокины, интерлейкины и противораковые вакцины).
Конкретные примеры средств, облегчающих побочные эффекты, связанные с острым миелоидным лейкозом, которые могут использоваться в качестве терапевтических средств в комбинации с соединением 1 или его фармацевтической композицией, включают, но не ограничиваются только ими, антиэметики, например ондансетрона гидрохлорид (брендированный/доступный на рынке как ZOFRAN®), гранисетрона гидрохлорид (брендированный/доступный на рынке как KYTRIL®), лоразепам (брендированный/доступный на рынке как ATIVAN®) и дексаметазон (брендированный/доступный на рынке как DECADRON®).
В определенных аспектах комбинированная терапия, представленная в настоящем документе для лечения острого миелоидного лейкоза, включает введение соединение 1 или его фармацевтической композиции в комбинации с одним или несколькими лекарственными средствами, используемыми для лечения и/или контроля побочного эффекта, такого как кровотечение (обычно преходящее носовое кровотечение легкой степени), артериальный и венозный тромбоз, гипертензия, замедленное заживление ран, бессимптомная протеинурия, перфорация перегородки носа, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии в сочетании с артериальной гипертензией, головокружение, атаксия, головная боль, охриплость голоса, тошнота, рвота, диарея, сыпь, подногтевое кровоизлияние, миелодиспластические синдромы, миелосупрессия, усталость, гипотиреоз, удлинение интервала QT или сердечная недостаточность.
В определенных аспектах соединение 1 или его фармацевтическая композиция не используется в комбинации с лекарственным средством, которое метаболизируется главным образом CYP2D6 (таким как антидепрессант (например, атрициклический антидепрессант, селективный ингибитор обратного поглощения серотонина и т.п.), антипсихотическое средство, блокатор бета-адренергических рецепторов или антиаритмические средства определенных типов) для лечения острого миелоидного лейкоза.
Наборы
В настоящем документе представлена фармацевтическая упаковка или набор, которые включают один или несколько контейнеров, наполненных соединением 1 или его фармацевтической композицией. Кроме того, в фармацевтическую упаковку или набор также может включаться одно или несколько других терапевтических средств для лечения острого миелоидного лейкоза или другие подходящие лекарственные средства. В настоящем документе также представлена фармацевтическая упаковка или набор, которые включают один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе. К таким наборам необязательно может прилагаться уведомление в форме, предусмотренной государственным агентством, регулирующим производство, применение и продажу фармацевтических или биологических продуктов, подтверждающее регистрацию и разрешение на производство, применения или продажу указанного набора для введения человеку.
Настоящее изобретение будет дополнительно разъяснено со ссылкой на представленные далее неограничивающие конкретные примеры.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Иммунодефицитным мышам (NRG-SGM3) вводят инъекцией клеточную линию P31-Fujioka. Через десять дней после инъекции приживление клеток P31 подтверждают проточно-цитометрическим анализом на содержание маркера человека CD45 (данные не показаны). Одной группе мышей перорально вводят соединение 1, а другой группе, соответствующей по возрасту и степени приживления первой группе, вводят контрольный разбавитель. Результаты представлены на фигуре 1, где показаны кривые выживаемости мышей, получающих в качестве лечения соединение 1, относительно мышей, получающих в качестве лечения контрольный разбавитель (n=5 мышей в группе, *P<0,002). Полученные результаты показывают, что лечение соединением 1 значительно пролонгирует скрытый период заболевания у мышей по сравнению с контролем.
ПРИМЕР 2
Представленное далее исследование проводят на мышиной модели острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), полученной внутривенной (IV) инъекции клеток MOLT-4-ОМЛ человека самцам мышей с диабетом без ожирения (non-obese diabetic - NOD) с тяжелым комбинированным иммунодфицитом (severe combined immunodeficiency - SID). Клетки MOLT-4 являются CD30-положительными. Мышей NOD-SCID получают из лаборатории Джексона (Jackson Laboratory, Bar Harbor Maine).
Самцам мышей NOD-SCID инокулируют опухолевые клетки ОМЛ человека MOLM13 из ATCC (5 × 106 клеток в 200 мкл PBS) внутривенной (IV) инъекцией 0,2 мл/мышь. Через три дня после инокуляции опухоли мышей рандомизируют на четыре группы по пять мышей в каждой группе и каждой группе один раз в день вводят следующие дозы: (группа 1) пероральное введение разбавителя (0,5% HPMC), (группа 2) пероральное введение 12,5 мг/кг соединения 1 в HPMC, (группа 3) пероральное введение 10 мг/кг соединения 2 в HPMC, (группа 4) пероральное введение комбинации 12,5 мг/кг соединения 1 и 10 мг/кг соединения 2 в HPMC в течение до 75 дней.
Результаты исследования представлены на фигурах 2-5. На фигуре 2 представлено изменение массы тела в процентах мышей групп 1 и 2 (разбавитель относительно соединения 1) после 75 дней лечения, а на фигуре 3 представлены кривые выживаемости для этих же двух групп мышей. Результаты показывают значительное увеличение продолжительности жизни животных, получающих соединение 1, по сравнению с животными, получающими разбавитель. На фигуре 4 представлено изменение массы тела в процентах животных всех четырех исследованных групп, а на фигуре 5 представлены кривые выживаемости для всех четырех групп мышей. Период выживания мышей, получающих соединение 1 отдельно или в комбинации с соединением 2, значительно превосходит период выживания мышей, получающих только соединение 2.
ПРИМЕР 3
Самцам NOD-SCID мышей инокулируют клетки MOLT опухоли острого лимфобластного лейкоза (acute lymphoblastic leukemia - ALL) человека из ATCC (1 × 107 клеток в 200 мкл PBS) внутривенной (IV) инъекцией 0,2 мл/мышь. Через семь дней после инокуляции опухоли мышей рандомизируют на семь групп по пять мышей в каждой группе и каждой группе вводят следующие дозы: (группа 1) пероральное введение раз в день разбавителя, содержащего 0,5% HPMC и 0,1% Tween 80, (группа 2) пероральное введение два раза в неделю 10 мг/кг соединения 1, (группа 3) пероральное введение раз в день 10 мг/кг соединения 2, (группа 4) введение 1 мг/кг доксорубицина интраперитонеальной (IP) инъекцией раз в неделю, (группа 5) введение 0,5 мг/кг доксорубицина IP инъекцией раз в неделю, (группа 6) введение 50 мг/кг цитарабина два раза в неделю IP инъекцией, и (группа 7) введение 70 мг/кг цитарабина IP инъекцией раз в неделю.
Полученные в данном исследовании кривые выживаемости семи групп мышей представлены на фигуре 6. Как показано на фигуре 6, максимальное количество дней выживания каждой группы мышей является следующим: группа 1 (разбавитель) 70 дней, группа 2 (соединение 1) 65 дней, группа 3 (соединение 2) 160 дней, группа 4 (доксорубицин, 1,0, раз в неделю) 40 дней, группа 5 (доксорубицин, 0,5, раз в неделю) 40 дней, группа 6 (цитарабин, 50, два раза в неделю) 65 дней, и группа 7 (цитарабин, 70, раз в неделю) 70 дней.
Независимо от того, был ли документ, упомянутый в настоящем документе, конкретно и индивидуально указан как включенный посредством ссылки, все документы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящее описание в виде ссылки для любых и всех целей в такой же степени, как если бы каждая отдельная ссылка была полностью введена в настоящий документ.
Специалистам в данной области техники, располагающим полным описанием предмета формулы изобретения, будет понятно, что изобретение можно осуществлять в широком диапазоне эквивалентных условий, не затрагивая объем заявленного предмета изобретения или аспектов, описанных в данном документе. Подразумевается, что прилагаемая формула изобретения должна интерпретироваться как включающая все такие эквиваленты.
Claims (14)
1. Способ лечения острого миелоидного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина, структура которого представлена формулой (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, где эффективное количество достигает средней концентрации в плазме в течение 24 часов от 3 час*мкг/мл до 70 час*мкг/мл.
2. Способ по п.1, в котором острый миелоидный лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз, опосредованный CALM-AF10.
3. Способ по п.1, дополнительно включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких химиотерапевтических средств в комбинации с эффективным количеством 5-фтор-2-(6-фтор-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N4-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4,6-диамина или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п.3, в котором одно или несколько химиотерапевтических средств представляет собой 4-хлорфенил-(S)-6-хлор-1-(4-метоксифенил)-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-b]индол-2-карбоксилат, структура которого представлена формулой (II):
(II).
5. Способ по п.1, где эффективное количество достигает средней концентрации в плазме в течение 24 часов от 3 час*мкг/мл до 60 час*мкг/мл.
6. Способ по п.1, где эффективное количество достигает средней концентрации в плазме в течение 24 часов от 3 час*мкг/мл до 50 час*мкг/мл.
7. Способ по п.1, где эффективное количество достигает средней концентрации в плазме в течение 24 часов от 3 час*мкг/мл до 40 час*мкг/мл.
8. Способ по п.1, где эффективное количество достигает средней концентрации в плазме в течение 24 часов от 3 час*мкг/мл до 30 час*мкг/мл.
9. Способ по п.1, где эффективное количество достигает средней концентрации в плазме в течение 24 часов от 3 час*мкг/мл до 20 час*мкг/мл.
10. Способ по п.1, где эффективное количество достигает средней концентрации в плазме в течение 24 часов от 3 час*мкг/мл до 10 час*мкг/мл.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/792,502 | 2019-01-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021120690A RU2021120690A (ru) | 2023-02-16 |
RU2812782C2 true RU2812782C2 (ru) | 2024-02-02 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014081906A3 (en) * | 2012-11-21 | 2014-07-17 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014081906A3 (en) * | 2012-11-21 | 2014-07-17 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CAUDELL D, APLAN P.D., The role of CALM-AF10 gene fusion in acute leukemia // Leukemia. 2008 Apr;22(4):678-85. LIANGXIAN CAO et al, PTC299 Is a Novel DHODH Inhibitor That Modulates VEGFA mRNA Translation and Inhibits Proliferation of a Broad Range of Leukemia Cells // Blood, Vol. 130, S. 1, 2017, Page 1371. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11458126B2 (en) | DHODH inhibitor for use in treating hematologic cancers | |
US20210000816A1 (en) | Use of ccr5 antagonists alone or in combination therapy for the treatment of cancer | |
TWI654979B (zh) | 使用tor激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 | |
KR20140148412A (ko) | 단일특이적 및 이중특이적인 항-igf-1r 및 항-erbb3 항체의 용량 및 투여 | |
KR20230059792A (ko) | 암 치료를 위한 조합 | |
JP2012524087A (ja) | 抗egfr物質とigf−1r特異的インヒビターとを使用する組合せ療法 | |
US12023335B2 (en) | Method for treating pancreatic cancer | |
RU2812782C2 (ru) | Способ лечения острого миелоидного лейкоза | |
US20220096473A1 (en) | Method for treating an acute myeloid leukemia | |
US20220143016A1 (en) | Method for treating a multiple myeloma | |
US20220152024A1 (en) | Combinations useful in a method for treating sarcoma | |
EA046841B1 (ru) | Комбинации, пригодные в способе лечения саркомы | |
EA047152B1 (ru) | Способ лечения множественной миеломы | |
EA039396B1 (ru) | Лечение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом ингибиторами tor-киназы |