JP2022521801A - 多発性骨髄腫を治療するための方法 - Google Patents

Abstract

本明細書に記載されている一態様は、それを必要とする対象における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するための方法であって、有効量の低分子化合物を対象に投与することを含む方法を含む。より具体的には、本明細書に記載されている別の態様は、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を治療するための方法であって、有効量の本明細書に記載されている低分子化合物を、化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法を含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／８１２，００２号の優先権を主張する。この出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されているのは、それを必要とする対象における骨髄腫を治療するための方法であって、有効量の低分子化合物を対象に投与することを含む方法である。より具体的に本明細書に記載されているは、それを必要とする対象における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するための方法であって、有効量の低分子化合物を単独で、または化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法である。

過去１０年間を通した驚くべき進歩にも関わらず、多発性骨髄腫（ＭＭ）は依然として、特に再発性／難治性の状況において治療が困難な疾患である。特定の患者において、いくつかの化学療法剤の使用が可能であるが、ＭＭは依然として、特に再発性または難治性癌における増殖が、後に再度誘発された場合、治療が困難な癌である。ポリコーム群タンパク質ＢＭＩ－１は、再発性または難治性癌における増殖を誘発する因子のうちの１種としての顕著な例の代表である。１０年を超える以前にＭＭの病因と最初に関連付けられ、ＭＹＣおよびＦＯＸＭ１などの高リスク遺伝子と密接に関連するＢＭＩ－１の標的化は、臨床的に有効な化合物が存在しないため、未だに進んでいない。したがって、ＭＭの治療に使用するための臨床的に有効な治療剤を同定することは、依然として急務である。

本明細書に記載されている一態様は、骨髄腫の治療における、名称が５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンであり、式（Ｉ）：

式（Ｉ）
の構造を有する低分子化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の使用である。
本明細書に記載されている一態様は、それを必要とする対象における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するための方法であって、有効量の化合物１を対象に投与することを含む方法である。
本明細書に記載されている別の態様は、それを必要とする対象におけるＭＭを治療するための方法であって、有効量の化合物１を有効量の１種または複数の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法である。
本明細書に記載されている一態様は、それを必要とする対象におけるＭＭの治療に使用するための医薬の調製における化合物１の使用であって、有効量の医薬を対象に投与することを含む使用である。
本明細書に記載されている別の態様は、それを必要とする対象におけるＭＭの治療に使用するための医薬の調製における化合物１の使用であって、有効量の医薬を化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む使用である。

化合物１を用いた治療後の増殖している形質細胞の骨髄（ＢＭ）浸潤の用量応答減少（*Ｐ＜０．０００１）を溶媒と比較して示す図である。 様々な用量レベルで化合物１を用いた治療後のヘモグロビンレベルに対する影響を、溶媒と比較して示す図である。 様々な用量レベルで化合物１を用いた治療後の血小板数に対する影響を、溶媒と比較して示す図である。 様々な用量レベルで化合物１を用いた治療後の白血球（ＷＢＣ）数血小板数に対する影響を、溶媒と比較して示す図である。 様々な用量レベルで化合物１を用いた治療後の好中球数に対する影響を、溶媒と比較して示す図である。

本明細書に記載されている一態様は、骨髄腫の治療における、名称が５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンであり、式（Ｉ）：

式（Ｉ）
の構造を有する低分子化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の使用である。化合物１およびその生成のための方法は、国際公開番号ＷＯ２０１４／０８１９０６で開示されている（化合物１０９として記載）。
本明細書に記載されている一態様は、それを必要とする対象における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するための方法であって、有効量の化合物１を対象に投与することを含む方法である。
本明細書に記載されている別の態様は、それを必要とする対象におけるＭＭを治療するための方法であって、有効量の化合物１を有効量の１種または複数の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法である。
本明細書に記載されている一態様は、それを必要とする対象におけるＭＭの治療に使用するための医薬の調製における化合物１の使用であって、有効量の医薬を対象に投与することを含む使用である。
本明細書に記載されている別の態様は、それを必要とする対象におけるＭＭの治療に使用するための医薬の調製における化合物１の使用であって、有効量の医薬を化学療法剤と組み合わせて対象に投与することを含む使用である。

定義
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、所定の値付近の範囲を意味し、得られた値が、明確に列挙された値と実質的に同じであることを意味する。一態様において、「約」は、所定の値または範囲の２５％以内を意味する。例えば、「約７０質量％」という語句は、少なくとも５２質量％～８８質量％の全ての値を含む。別の態様において、「約」という用語は、所定の値または範囲の１０％以内を意味する。例えば、「約７０質量％」という語句は、少なくとも６３質量％～７７質量％の全ての値を含む。別の態様において、「約」という用語は、所定の値または範囲の７％以内を意味する。例えば、「約７０質量％」という語句は、少なくとも６５質量％～７５質量％の全ての値を含む。濃度、量、細胞数、パーセンテージ、および他の数値は、範囲形式で本明細書に示され得る。このような範囲形式は、単に便宜上および簡潔さのために使用され、範囲の限界として明確に列挙された数値だけでなく、各数値および部分範囲が明確に列挙されたかのように、その範囲内に包含される個別の数値または部分範囲の全ても含むことを柔軟に解釈されるべきであることは理解されるべきである。

本明細書で使用する場合、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、状態もしくは障害または１種もしくは複数のその症状（例えば、多発性骨髄腫またはそれに関連する１種もしくは複数の症状または１種もしくは複数の状態）の予防、治療、管理、または改善に使用可能な任意のプロトコール、方法、組成物、製剤、および／または薬剤を指すことができる。
ある態様において、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」および「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、状態もしくは障害または１種もしくは複数のその症状（例えば、多発性骨髄腫またはそれに関連する１種もしくは複数の症状または１種もしくは複数の状態）の治療、管理、予防、または改善に有用な化学療法のような薬物療法、アジュバント療法、放射線、手術、生物学的療法、支持療法、抗ウイルス療法、および／または他の療法を指す。ある態様において、「療法」という用語は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物以外の療法を指す。具体的な態様において、「追加の療法（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）」および「追加の療法（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を使用する治療以外の療法を指す。具体的な態様において、療法は、アジュバント療法としての化合物１の使用を含む。例えば、状態もしくは障害または１種もしくは複数のその症状（例えば、多発性骨髄腫またはそれに関連する１種もしくは複数の症状または１種もしくは複数の状態）の治療、管理、予防、または改善に有用な化学療法のような薬物療法、生物学的療法、手術、支持療法、抗ウイルス療法、および／または他の療法と共に化合物１を使用すること。

本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、本明細書に記載の療法を投与される個体を指す。具体的な態様において、個体はヒトである。

本明細書で使用する場合、「多発性骨髄腫」という用語は、概して本明細書に記載の多発性骨髄腫を指す。具体的な態様において、「骨髄腫」という一般用語は、具体的に多発性骨髄腫という用語を使用することなく多発性骨髄腫を指すために使用される場合もある。

本明細書で使用する場合、化合物１を多発性骨髄腫を有する対象に投与する状況において、「有効量」という用語は、有益な効果または治療効果をもたらす化合物１の用量を指す。具体的な態様において、化合物１の「有効量」は、以下の有益な効果または治療効果のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ以上が得られるのに十分な量の化合物１を指す：（ｉ）多発性骨髄腫の抑制、（ｉｉ）多発性骨髄腫の退縮、（ｉｉｉ）多発性骨髄腫の根絶、除去、または完全寛解、（ｉｖ）多発性骨髄腫と関連する１種もしくは複数の症状の発現または発症の予防、（ｖ）多発性骨髄腫と関連する１種もしくは複数の症状の重症度の低下または改善、（ｖｉ）多発性骨髄腫と関連する１種または複数の症状の数の減少、（ｖｉｉ）多発性骨髄腫と関連する１種または複数の症状の重症度の改善、（ｖｉｉｉ）多発性骨髄腫と関連する１種または複数の症状の期間の短縮、（ｉｘ）多発性骨髄腫と関連する増殖または１種もしくは複数の症状の再発の予防、（ｘ）死亡率の減少、（ｘｉ）対象の生存率の増加、（ｘｉｉ）無再発生存の増加、（ｘｉｉｉ）寛解期の多発性骨髄腫の対象数の増加、（ｘｉｖ）対象の入院の減少、（ｘｖ）入院期間の短縮、（ｘｖｉ）入院率の減少、（ｘｖｉｉ）対象の生存の増加、（ｘｖｉｉｉ）多発性骨髄腫対象の無症状生存の増加、（ｘｉｘ）対象における多発性骨髄腫の寛解期間の長さの延長、（ｘｘ）当該分野で公知の方法、例えば、ＱＯＬ質問票などによって評価された生活の質（ＱＯＬ）の改善、（ｘｘｉ）別の化学療法剤を用いた治療前の化合物１の投与による増殖の減少、（ｘｘｉｉ）別の化学療法剤を用いた治療後の化合物１の投与による増殖の減少、（ｘｘｉｉｉ）化合物１と別の化学療法剤の投与による組合せ療法における増殖の減少、（ｘｘｉｖ）化合物１と別の化学療法剤の投与による組合せ療法における相加的な増殖抑制効果、（ｘｘｖ）化合物１と別の化学療法剤の投与による組合せ療法における相乗的な増殖抑制効果、（ｘｘｖｉ）放射線を用いた療法前の化合物１の投与による増殖の減少、（ｘｘｖｉｉ）放射線を用いた療法後の化合物１の投与による増殖の減少、（ｘｘｖｉｉｉ）放射線との組合せ療法における化合物１の投与による増殖の減少、（ｘｘｉｘ）手術を用いた治療前の化合物１の投与による増殖の減少、（ｘｘｘ）手術との組合せ治療における化合物１の投与による増殖の減少、（ｘｘｘｉ）化合物１と緩和療法の投与による治療効果の増強または改善、（ｘｘｘｉｉ）多発性骨髄腫を有する対象におけるＢＭＩ－１血漿濃度の低下、（ｘｘｘｉｉｉ）多発性骨髄腫を有する対象の血漿中を循環している増殖細胞の減少、（ｘｘｘｉｖ）多発性骨髄腫を有する対象における多発性骨髄腫バイオマーカー（例えば、ＢＭＩ－１、チューブリン重合、アポトーシスマーカー、またはアポトーシス組織など）の血漿濃度の変化（例えば、低下または上昇）、（ｘｘｘｖ）多発性骨髄腫を有する対象からの生体試料（例えば、血漿、血清、尿、または他の任意の体液）中のＢＭＩ－１濃度の低下、（ｘｘｘｖｉ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光、またはＤＡＰＩ蛍光などの当業者に利用可能な従来の方法によって測定される増殖細胞数が、本明細書に記載の療法の投与後に減少する、（ｘｘｘｖｉｉ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光、またはＤＡＰＩ蛍光などの当業者に利用可能な従来の方法によって測定される増殖細胞数が、本明細書に記載の療法の投与後に維持される、または（ｘｘｘｖｉｉｉ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ－ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、７－ＡＡＤ蛍光、またはＤＡＰＩ蛍光などの当業者に利用可能な従来の方法によって測定される増殖細胞数が、本明細書に記載の療法の投与後に増加しないか、または増殖細胞数の増加が予想よりも少ない。

本明細書で使用する場合、「２４時間の期間中」という用語は、状態が維持される一定期間を指し、例えば、化合物１の平均血漿濃度が得られ、複数回の２４時間の期間維持された場合に、化合物１の有効量が特定される。言い換えると、化合物１の平均血漿濃度には、適当な時間で到達することがあり、これは２４時間を超える場合も下回る場合もある。

本明細書で使用する場合、「本明細書に記載の療法」という用語は、それを必要とする対象における多発性骨髄腫の治療または改善における使用のための化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の使用方法であって、有効量の化合物１を対象に投与することを含む方法を指す。

本明細書に記載されている療法の一態様において、化合物１の使用または使用方法には、薬学的に許容されるその塩またはその医薬組成物が含まれる。本明細書に記載されている療法の別の態様において、化合物１の使用または使用方法には、化合物１、薬学的に許容される化合物１の塩もしくは化合物１の医薬組成物、または化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物と別の化学療法剤の組合せであって、相乗的な増殖抑制活性を有する組合せの使用または使用方法が含まれる。別の態様において、他の化学療法剤は、チューブリン重合を阻害する。別の態様において、他の化学療法剤は、ＢＭＩ－１の機能的活性を阻害する。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照。
本明細書で使用する場合、「化合物１」という用語は、５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を指す。種々の態様において、「化合物１」という用語は、国際公開番号ＷＯ２０１４／０８１９０６で開示されている化合物１０９を指し、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

使用方法
理論によって制限されることなく、機序研究によって、化合物１が、他のこのような薬剤の衰弱性が最も強い毒性を回避しつつ、微小管重合を阻害することが証明されている。加えて、化合物１は、付加的または相乗的に特定の標準的臨床レジメンと組み合わせることで、強力で、永続的な癌退縮をもたらす。
本明細書で実証されているように、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物は、それを必要とする対象における多発性骨髄腫の治療または改善における使用であって、有効量の化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を対象に投与することを含む使用のためのチューブリン重合の低分子阻害剤である。

本明細書に記載されている使用または使用方法の一態様において、化合物１の使用または使用方法には、薬学的に許容されるその塩またはその医薬組成物が含まれる。本明細書に記載されている使用または使用方法の別の態様において、化合物１の使用または使用方法には、化合物１の使用もしくは使用方法、薬学的に許容される化合物１の塩もしくは化合物１の医薬組成物の使用もしくは使用方法、または化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物と別の化学療法剤の組合せであって、相加的または相乗的な増殖抑制活性を有する組合せの使用もしくは使用方法が含まれる。別の態様において、他の化学療法剤は、チューブリン重合を阻害する。別の態様において、他の化学療法剤は、ＢＭＩ－１の機能的活性を阻害する。
一態様において、チューブリン重合を阻害するか、または低減させるための方法であって、増殖している細胞または細胞株における細胞周期停止を誘導するＢＭＩ－１機能も間接的に阻害することがある方法が、本明細書に記載されている。
別の態様において、チューブリン重合を阻害するか、または低減させ、増殖している細胞または細胞株における細胞周期停止を誘導するＢＭＩ－１機能を間接的に阻害するための方法は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、増殖している細胞または細胞株と接触させることを含み、ここで、増殖している細胞または細胞株は、ナイーブであってもよく、またはチューブリン重合およびＢＭＩ－１機能の阻害または低減による影響を受けることが認められている。

別の態様において、このような細胞または細胞株の非限定的な例は、ＨＬ－６０、ＨｅＬａ、ＨＴ１０８０、ＨＣＴ１１６、ＨＥＫ２９３、ＮＣＩ Ｈ４６０、Ｕ－８７ＭＧ、ＡＳＰＣ－１、ＰＬ－４５、ＨＰＡＦ－２、ＰＣ－３、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８、Ａ４３１、ＳＮＵ－１、ＡＧＳ、Ｋａｔｏ ＩＩＩ、Ａ５４９、Ｃａｌｕ－６、Ａ３７５、ＳＹ５Ｙ、ＳＫＯＶ３、Ｃａｐａｎ－１、ｓＮＦ９６．２、ＴＩＶＥ－Ｌ１、ＴＩＶＥ－Ｌ２、ＬＮＣａＰ細胞などから選択される。より具体的な態様において、細胞または細胞株は、多発性骨髄腫細胞であってよい。

一態様において、それを必要とする多発性骨髄腫を有する対象におけるチューブリン重合およびＢＭＩ－１機能を阻害するか、または低減させるための方法は、本明細書に記載のとおりに、有効量の化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を対象に投与することを含む。
具体的な態様において、多発性骨髄腫と診断された対象は、チューブリン重合を阻害するか、または低減させるための化学療法剤による治療を受けることができる。
具体的な態様において、多発性骨髄腫と診断された対象は、ＢＭＩ－１機能を阻害するか、または低減させるための化学療法剤による治療を受けることができる。

具体的な態様において、チューブリン重合を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたチューブリン重合に対して、チューブリン重合を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％阻害するか、または低減させる。
具体的な態様において、ＢＭＩ－１機能を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたＢＭＩ－１機能に対して、ＢＭＩ－１機能を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％阻害する。

具体的な態様において、チューブリン重合を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたチューブリン重合に対して、チューブリン重合を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で阻害するか、または低減させる。
具体的な態様において、ＢＭＩ－１機能を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたＢＭＩ－１機能に対して、ＢＭＩ－１機能を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で阻害するか、または低減させる。

具体的な態様において、チューブリン重合を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞または細胞株集団に対して、増殖を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％減少させる。
具体的な態様において、ＢＭＩ－１機能を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞または細胞株集団に対して、増殖を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％減少させる。

具体的な態様において、チューブリン重合を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞または細胞株集団に対して、増殖を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で減少させる。

具体的な態様において、ＢＭＩ－１機能を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞または細胞株集団に対して、増殖を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で減少させる。

種々の態様において、チューブリン重合を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、対象における微小管会合に利用可能な、当該分野で公知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価されるＧＴＰ結合αβ－チューブリンサブユニットの発現を減少させる。
種々の態様において、ＢＭＩ－１機能を阻害するか、または低減させるための本明細書に記載の方法は、対象における、当該分野で公知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価されるＢＭＩ－１の血漿濃度を低下させる。

一態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、対象におけるチューブリン重合を阻害するか、または低減させるために有効な量の化合物１を投与することを含むことが、本明細書に記載されている。
一態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、対象におけるＢＭＩ－１機能を阻害するか、または低減させるために有効な量の化合物１を投与することを含むことが、本明細書に記載されている。

具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたチューブリン重合に対して、チューブリン重合を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％阻害するか、または低減させる。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたＢＭＩ－１機能に対して、ＢＭＩ－１機能を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％阻害するか、または低減させる。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたチューブリン重合に対して、チューブリン重合を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で阻害するか、または低減させる。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価されたＢＭＩ－１機能に対して、ＢＭＩ－１機能を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で阻害するか、または低減させる。

種々の態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための本明細書に記載の方法は、対象における、当該分野で公知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価されるＢＭＩ－１の濃度を低下させる。
一態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、対象における増殖を抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を減少させるために有効な量の化合物１を投与することを含むことが、本明細書に記載されている。

具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価された対象における増殖またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団に対して、対象における増殖を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％減少させる。

具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための本明細書に記載の方法は、化合物１を対象に投与する前の、当該分野で公知の方法によって評価された対象における増殖またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団に対して、対象における増殖を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を約５％～約２０％、１０％～３０％、１５％～４０％、１５％～５０％、２０％～３０％、２０％～４０％、２０％～５０％、３０％～６０％、３０％～７０％、３０％～８０％、３０％～９０％、３０％～９５％、３０％～９９％、もしくは約４０％～約１００％の範囲内、またはその間の任意の範囲内で減少させる。

種々の態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための本明細書に記載の方法は、当該分野で公知の方法、例えばＥＬＩＳＡによって評価される対象における増殖を抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を減少させる。
一態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、対象における増殖を抑制するか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞もしくは細胞株集団を減少させるために有効な量の化合物１を、別の療法（例えば、化合物１を含まないか、または異なる増殖抑制剤を含む、１種または複数の追加の療法）と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含むことが、本明細書に記載されている。

このような方法は、追加の療法の投与前、投与と同時、または投与に続いて、化合物１を投与することを伴ってよい。ある態様において、このような方法は、相加的または相乗的な効果を有する。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法であって、有効量の化合物１および有効量の別の療法を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が、本明細書に示されている。

本明細書に記載されている一態様は、本明細書で提供される方法に従って、予防し得るか、治療し得るか、または改善し得る血液癌であって、以下に限定されないが、多発性骨髄腫を含む血液癌を含む。
一態様において、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法であって、（ａ）１回または複数回の用量の化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の前および／または後に特定のバイオマーカーの濃度をモニターするステップを含む方法が、本明細書に示されている。

具体的な態様において、モニターするステップ（ｂ）は、特定回数の用量（例えば、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１５、または２９回以上の用量、２～４、２～８、２～２０、または２～３０回の用量）または特定期間（例えば、１、２、３、４、５、６、もしくは７日間または１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、４５、４８、もしくは５０週間）の化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与前および／または投与後に行われる。
具体的な態様において、これらのモニターするパラメータのうちの１種または複数は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、対象に投与する前に検出される。
具体的な態様において、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与後におけるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞または細胞株集団の増殖の減少は、この治療過程が多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するために有効であることを示唆する。

具体的な態様において、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与後におけるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞または細胞株集団の増殖の変化は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与量、投与回数、および／または投与期間が調整される（例えば、増加、減少、または維持される）ことがあることを示唆する場合がある。
具体的な態様において、対象の生体試料中の特定のバイオマーカーの濃度は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の対象への投与を伴う多発性骨髄腫のための治療過程前、治療過程中、および／または治療過程後にモニターされる。

化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の対象への投与量、投与回数、および／または投与期間は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで増殖している細胞または細胞株集団の増殖の結果として、変更され得る。代わりに、これらのモニターするパラメータ（例えば、特定のバイオマーカーの濃度）の変化は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与を伴う治療過程が、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善することに有効であることを示唆し得る。

対象における特定のバイオマーカーの濃度は、当業者に既知の任意の技術によって検出され得る。ある態様において、対象における特定のバイオマーカーの濃度を検出するための方法は、対象から生体試料（例えば、組織または体液試料）を得るステップ、およびこの生体試料（例えば、血漿、血清、尿、または任意の他の体液由来）中のバイオマーカーの濃度を検出するステップであって、この生体試料を、特定の種類の処理（例えば、遠心分離）に供し、ＥＬＩＳＡのような免疫学的技術の使用によって検出する、ステップを含む。
具体的な態様において、ＥＬＩＳＡアッセイは、本明細書に記載のとおり、特定の種類の処理（例えば、遠心分離）に供された生体試料（例えば、血漿、血清、尿、または任意の他の体液由来）中のバイオマーカーの濃度を検出するために使用され得る。生体試料中のバイオマーカーの濃度を検出するために使用され得る、当該分野で既知の他の技術には、多重アッセイまたはプロテオミクスアッセイが含まれる。
具体的な態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫と関連する１種または２種以上の症状を、軽減するか、または管理する。多発性骨髄腫の１種または２種以上の症状を軽減することまたは管理することは、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の有効性に関する臨床的評価項目として使用されることがある。いくつかの態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫と関連する１種または複数の症状の期間を短縮し、かつ／または重症度を軽減する。いくつかの態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫と関連する１種または複数の症状の発症、進行、および／または再発を阻害する。いくつかの態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を治療するための方法は、多発性骨髄腫と関連する症状の数を減少させる。

ある態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、細胞周期のＧ１／Ｓ期または後期Ｇ１／Ｓ期（すなわち、最終チェックポイント（静止期またはＤＮＡ合成前期）と早期ＤＮＡ合成期の間の期間）を延長するか、または遅延させる。他の態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、細胞周期のＳ期またはＧ２／Ｍ期（すなわち、ＤＮＡ合成と早期分裂期の間の期間）を延長するか、または遅延させる。

いくつかの態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫および／または１種もしくは複数のその症状の重症度を、低下させるか、改善するか、または軽減させる。他の態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫と診断された対象の入院を減少させる（例えば、入院の回数または期間）。
ある態様において、本明細書で提供される方法は、多発性骨髄腫と診断された対象の生存を延長させる。具体的な態様において、本明細書で提供される方法は、多発性骨髄腫と診断された対象の生存を、約６ヵ月以上、約７ヵ月以上、約８ヵ月以上、約９ヵ月以上、または約１２ヵ月以上延長させる。

特定の態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫または１種もしくは複数のそれに関連する症状の進行を阻害するか、または軽減させる。具体的な態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、別の療法（例えば、抗癌剤、放射線、化学療法のような薬物療法、抗アンドロゲン療法、または手術）の治療効果を増強するか、または向上させる。ある態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、アジュバント療法として、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の使用を伴う。
特定の態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫と診断された対象の死亡率を減少させる。ある態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、寛解期の対象数を増加させるか、または入院率を減少させる。他の態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫と関連する１種または複数の症状の発現、発症、または進行を予防する。

特定の態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、多発性骨髄腫の対象の無症状生存を増加させる。いくつかの態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、対象における多発性骨髄腫を治癒させることはないが、この疾患の進行または増悪を予防する。いくつかの態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、対象の生活の質を改善する。
ある態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、この癌と診断された対象の無癌生存率を増加させる。いくつかの態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、無再発生存を増加させる。ある態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、寛解期の対象数を増加させる。他の態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、対象における寛解期の長さを延長する。

治療集団
一態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、多発性骨髄腫を有するか、または多発性骨髄腫と診断されたヒトである。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、多発性骨髄腫の素因を有するか、または多発性骨髄腫にかかりやすいヒトである。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、多発性骨髄腫を発現するリスクがあるヒトである。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、対象を多発性骨髄腫を発現するリスクにさらすか、または対象に多発性骨髄腫を発現する素因を付与する遺伝子変異または体細胞変異を有するヒトである。

一態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、乳児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、幼児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、小児である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、成人である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、中年者である。別の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、高齢者である。

ある態様において、本明細書で提供される方法に従って癌の治療を受ける対象は、骨、肺、および肝臓などの身体の他の部位に転移した多発性骨髄腫を有する。ある態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、多発性骨髄腫からの寛解期にある。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、多発性骨髄腫を再発していた。ある態様において、本明細書で提供される方法に従って治療を受ける対象は、多発性骨髄腫と関連する１種または複数の症状の再発を経験している。

ある態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、ｉ）．年齢範囲が約１～約５歳の幼児、ｉｉ）．年齢範囲が約５～１０歳もしくは約１０～約１８歳の小児、ｉｉ）．年齢範囲が約１８～約３０歳、約２５～約３５歳、もしくは約３５～約４５歳の成人、ｉｉ）．年齢範囲が約４０～約５５歳もしくは約５０～約６５歳の中年の成人、ｉｉ）．年齢範囲が約６０～約７５歳の成人、ｉｉ）．約７０～約８５歳、約８０～約９０歳、約９０～約９５歳、もしくは約９５～約１００歳の幼児、またはその間の任意の年齢である。
具体的な態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、１８歳以上のヒトである。特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、年齢が１歳～１８歳の間の小児である。ある態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、年齢が１２歳～１８歳の間のヒトである。ある態様において、対象は男性である。別の態様において、対象は女性である。一態様において、対象は、妊娠していないか、または授乳していない女性である。一態様において、対象は、妊娠しているか、もしくは妊娠していると思われる／妊娠している場合があるか、または授乳している女性である。
本明細書で使用する場合、「乳児」という用語は、新生児～１歳のヒトを指す。
本明細書で使用する場合、「幼児」という用語は、１歳～５歳のヒトを指す。
本明細書で使用する場合、「小児」という用語は、５歳～１８歳のヒトを指す。
本明細書で使用する場合、「成人」という用語は、１８歳以上のヒトを指す。
本明細書で使用する場合、「中年者」という用語は、年齢が４０～６５歳の間のヒトを指す。
本明細書で使用する場合、「高齢者」という用語は、６５歳以上のヒトを指す。

特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、免疫不全状態または免疫抑制状態のヒトである。ある態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、免疫抑制療法を受けているか、または免疫抑制療法から回復しつつあるヒトである。ある態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、多発性骨髄腫を有するか、または多発性骨髄腫となるリスクがあるヒトである。ある態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、手術、化学療法のような薬物療法、ホルモン療法、および／または放射線療法を受けているか、受けることになっているか、または受けたことがあるヒトである。

いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、化合物１以外の療法に対する何らかの有害作用または不耐性を生じる前に、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を投与されるか、または組合せ療法を投与される。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、難治性の対象である。ある態様において、難治性の対象は、標準的療法（例えば、手術、放射線療法、および／または化学療法のような薬物療法）に対して難治性の対象である。ある態様において、多発性骨髄腫があまり陰性化されることがなく、かつ／または１種もしくは複数の症状があまり軽減されることがなかった場合、多発性骨髄腫の対象は療法に対して難治性である。対象が難治性かどうかは、多発性骨髄腫の治療の有効性を分析するための当該分野で既知の任意の方法によって、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかにおいて決定することが可能であり、このような文脈において当該分野で許容されている意味の「難治性」が使用される。

いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を用いた治療以外の療法に対して難治性であることが証明されているが、もはやこれらの療法を受けていないヒトである。ある態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、手術、化学療法のような薬物療法、抗アンドロゲン療法、または放射線などの１種または複数の従来の抗癌療法をすでに受けているヒトである。これらの対象のうちの難治性の対象は、従来療法を受けるには若過ぎる対象、および既存の療法を用いた治療にもかかわらず多発性骨髄腫を再発した対象である。

いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、従来の療法に対して有害反応を生じやすいヒトである。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与前に、療法、例えば、化学療法のような薬物療法、手術、抗アンドロゲン療法、または放射線療法を受けたことがないヒトである。他の態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与前に、療法を受けたことのあるヒトである。いくつかの態様において、本明細書で提供される方法に従って多発性骨髄腫の治療を受ける対象は、過去の療法に対する有害な副作用を経験したか、ヒトに対する毒性が許容できないレベルであったために過去の療法が中止されたヒトである。

投与量および投与
本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法に従って、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物は、種々の経路によって、有益な効果または治療効果が得られる量で、それを必要とする対象に投与可能である。本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法に従って、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与され得る。化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の経口投与は、このような治療を必要とする対象が、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を服用するためのレジメンに従うことを容易にし得る。このため、具体的な態様において、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与される。別の態様において、本明細書で提供される化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物は、食物もしくは水を伴うか、または伴わない経口投与が可能である。

他の投与経路には、以下に限定されないが、静脈内、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、吸入、経皮、局所、経粘膜、頭蓋内、硬膜外、および滑膜内が含まれる。一態様において、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物は、それを必要とする対象に全身投与（例えば、非経口）される。一態様において、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物が血液脳関門を通過することを可能にする経路（例えば、経口）を介して投与される。

本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法であって、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、１種または複数の追加の療法と組み合わせて投与することを含む方法に従って、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物および１種または複数の追加の療法は、同じ投与経路または異なる投与経路によって投与され得る。
本明細書で提供される、多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法に従って、それを必要とする対象に投与される化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与量および投与回数は、いずれの副作用も最小限に抑えるが、有効であるであろう。化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の正確な投与量および投与回数は、治療を必要とする対象に関連する要因を踏まえて、開業医によって決定され得る。

考慮にされると思われる要因には、病態の重症度、対象の一般的健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および回数、薬物の組合せ、反応感度、ならびに治療に対する耐性／応答が含まれる。化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の投与量および投与回数は、化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物の有効量を与えるか、または望ましい効果を維持するために、経時的に調整され得る。

本明細書に記載のとおり、本明細書に示される、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、１週間における２回目の用量が１回目の用量の３日後であり、翌週における１回目の用量が先週の２回目の用量の４日後である、１週間に２回の異なる日に、対象に投与される用量である。
具体的な態様において、有効量は、対象に投与される用量であって、対象の応答に応じて増加させるか、または減少させてもよい用量である。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇなどの範囲内、またはその間の任意の範囲内の用量から選択され、１週間に２回経口投与される用量である。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇなど、またはその間の任意の範囲内から選択され、１週間に２回経口投与される用量である。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１または薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、１週間に２回経口投与される約５０ｍｇの用量である。

いくつかの態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、平方メートルあたりのｍｇとして表記される（ｍｇ／ｍ²）投与量である。化合物１に対するｍｇ／ｍ²は、例えば、ある動物に対する換算係数を、キログラムあたりのｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）で表記される動物用量で乗じて、ヒト用量当量としてｍｇ／ｍ²で表記される用量を得ることによって決定され得る。規定目的のため、以下の換算係数を使用してよい：マウス＝３、ハムスター＝４．１、ラット＝６、モルモット＝７．７（Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4):219-244 (1966)に基づく）。体表面積のＢｏｙｄの式を適用して、ヒト体表面積を算出するために、ヒトの身長および体重を使用してよい。具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、約０．１ｍｇ／ｍ²～約１０００ｍｇ／ｍ²の範囲内またはその間の任意の範囲内の量である。

一態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、多発性骨髄腫を有する対象または予め確立された多発性骨髄腫を有する動物モデルにおける化合物１の目標平均血漿濃度に到達させる投与量である。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、多発性骨髄腫を有する対象または予め確立された多発性骨髄腫を有する動物モデルにおける化合物１の平均血漿濃度を、２４時間の期間中、約３時間・μｇ／ｍＬ～約７０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約６０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約５０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約４０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約３０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約２０時間・μｇ／ｍＬ、約３時間・μｇ／ｍＬ～約１０時間・μｇ／ｍＬなどの範囲内、またはその間の任意の範囲内に到達させる投与量である。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、多発性骨髄腫を有する対象または予め確立された多発性骨髄腫を有する動物モデルにおける化合物１の平均血漿濃度を、２４時間の期間中、約３時間・μｇ／ｍＬ、約１０時間・μｇ／ｍＬ、約２０時間・μｇ／ｍＬ、約３０時間・μｇ／ｍＬ、約４０時間・μｇ／ｍＬ、約５０時間・μｇ／ｍＬ、約６０時間・μｇ／ｍＬ、約７０時間・μｇ／ｍＬなど、またはその間の任意の範囲内に到達させる投与量である。

このような血漿濃度に到達させるために、化合物１またはその医薬組成物の本明細書に記載されている用量を投与してよい。したがって、ある態様において、化合物１またはその医薬組成物の後続用量は、対象に投与された化合物１またはその医薬組成物の用量を用いて到達した化合物１の平均血漿濃度に基づいて調整され得る。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、多発性骨髄腫を有する対象または予め確立された多発性骨髄腫を有する動物モデルにおける１種または複数のバイオマーカーの減少目標の平均血漿濃度に到達させる投与量である。

特定の態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、多発性骨髄腫を有する対象または予め確立された多発性骨髄腫を有する動物モデルにおける望ましい組織を、例えば、当該分野で公知の任意の画像化技術によって決定される、化合物１またはその医薬組成物の平均血漿濃度割合に到達させる投与量である。

いくつかの態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、この有効量は、各用量が同じである場合や、または同じではない場合がある。特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の１回目の（すなわち、初回）用量は、第１の期間にそれを必要とする対象に投与され、続いて化合物１またはその医薬組成物の２回目の（すなわち、負荷）用量は、第２の期間に対象に投与され、続いて、化合物１またはその医薬組成物の３回目の（すなわち、維持）用量は、第２の期間に対象に投与される。１回目の用量は２回目の用量より多くてもよく、または１回目の用量は２回目の用量より少なくてもよい。同様に、化合物１またはその医薬組成物の３回目の用量は、２回目の用量より多くても、または少なくてもよく、１回目の用量より多くても、または少なくてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載されている投与量の量は、投与された合計量を指し、すなわち、２回以上の化合物が投与された場合は、いくつかの態様において、投与された合計量に相当する投与量である。具体的な態様において、経口組成物は、化合物１を約５質量％～約９５質量％含有する。

それを必要とする対象が、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物を投与される時間の長さは、無癌生存または無症状によって決定される期間であろう。ある態様において、本明細書に示される、多発性骨髄腫を治療するための方法は、重症度の低下および／または多発性骨髄腫と関連する１種もしくは複数の症状の数の減少が生じるまでの期間、化合物１またはその医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、４８週間までの間、化合物１またはその医薬組成物を投与することを含む。他の態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２６週間（０．５年間）、５２週間（１年間）、７８週間（１．５年間）、１０４週間（２年間）、または１３０週間（２．５年間）以上までの間、化合物１またはその医薬組成物を投与することを含む。

ある態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、不確定の期間、化合物１またはその医薬組成物を投与することを含む。いくつかの態様において、本明細書に示される、多発性骨髄腫を治療するための方法は、化合物１またはその医薬組成物の投与が再開される前に休止期間（すなわち、化合物１またはその医薬組成物が投与されない期間）が後に続く一定期間、化合物１またはその医薬組成物を投与することを含む。
具体的な態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、サイクル、例えば、１週間サイクル、２週間サイクル、３週間サイクル、４週間サイクル、５週間サイクル、６週間サイクル、８週間サイクル、９週間サイクル、１０週間サイクル、１１週間サイクル、または１２週間サイクルで化合物１またはその医薬組成物を投与することを含む。このようなサイクルにおいて、化合物１またはその医薬組成物は、１週間に１回または２回投与されてよい。週間サイクルの具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物は、１週間に２回投与されてよい。このような週間サイクルの具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物は、１日１回投与されてよい。
具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与の期間は、１種または複数のモニターするパラメータ、例えば、特定のバイオマーカーの濃度によって決定されることがある。

特定の態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与の期間は、１種または複数のモニターするパラメータ、例えば、バイオマーカーの濃度に基づいて調整されることがある。
ある態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物は、食事（例えば、朝食、昼食、または夕食）の前か、食事と同時か、または食事の後に、それを必要とする対象に投与される。具体的な態様において、本明細書に示される、多発性骨髄腫を治療するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物は、午前中（例えば、午前５時～午後１２時の間）に、それを必要とする対象に投与される。

ある態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物は、正午（すなわち、午後１２時）に、それを必要とする対象に投与される。特定の態様において、本明細書に示される、多発性骨髄腫を治療するための方法に従って、化合物１またはその医薬組成物は、午後（例えば、午後１２時～午後５時の間）、晩（午後５時～就寝時の間）、および／または就寝前に、それを必要とする対象に投与される。
具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物の用量は、対象に１日１回および１週間に２回投与される。

組合せ療法
化合物１またはその医薬組成物を、１種または複数の追加の療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを伴う、多発性骨髄腫の治療のための組合せ療法が本明細書に示される。具体的な態様において、有効量の化合物１またはその医薬組成物を、有効量の別の療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを伴う、多発性骨髄腫の治療のための組合せ療法が本明細書に示される。

本明細書で使用する場合、「組み合わせて」という用語は、化合物１またはその医薬組成物の投与についての文脈では、多発性骨髄腫の治療に使用するために、１種または複数の追加の療法（例えば、薬剤、手術、または放射線）の投与の前に、投与と同時に、または投与に続いて、化合物１またはその医薬組成物を投与することを指す。「組み合わせて」という用語の使用は、１種または複数の治療剤および１種または複数の追加の療法が対象に投与される順序を限定するものではない。具体的な態様において、化合物１またはその医薬組成物の投与と１種または複数の追加の療法の投与の間の時間間隔は、約１～５分間、１～３０分間、３０分間～６０分間、１時間、１～２時間、２～６時間、２～１２時間、１２～２４時間、１～２日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１５週間、２０週間、２６週間、５２週間、１１～１５週間、１５～２０週間、２０～３０週間、３０～４０週間、４０～５０週間、１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、６ヵ月間、７ヵ月間、８ヵ月間、９ヵ月間、１０ヵ月間、１１ヵ月間、１２ヵ月間、１年間、２年間、またはその間の任意の期間であってよい。ある態様において、化合物１またはその医薬組成物と１種または複数の追加の療法は、１日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、６ヵ月間、１年間、２年間、または５年間も間隔をあけずに投与される。

いくつかの態様において、本明細書で提供される組合せ療法は、化合物１またはその医薬組成物を１日１回投与すること、および１種または複数の追加の療法を、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヵ月間に１回、２ヵ月間（例えば、約８週間）に１回、３ヵ月間（例えば、約１２週間）に１回、または４ヵ月間（例えば、約１６週間）に１回投与することを伴う。ある態様において、化合物１またはその医薬組成物および１種または複数の追加の療法は、周期的に対象に投与される。サイクル療法は、化合物１またはその医薬組成物を一定期間投与すること、続いて１種または複数の追加の療法を一定期間投与すること、およびこの連続投与を繰り返すことを含む。ある態様において、サイクル療法は、化合物１もしくはその医薬組成物または追加の療法を一定期間（例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１０週間、２０週間、１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、６ヵ月間、７ヵ月間、８ヵ月間、９ヵ月間、１０ヵ月間、１１ヵ月間、１２ヵ月間、２年間、または３年間）投与しない休止期間も含むことがある。一態様において、投与されるサイクル数は、１～１２サイクル、２～１０サイクル、または２～８サイクルである。
いくつかの態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を予防するか、治療するか、または改善するための方法は、化合物１またはその医薬組成物を追加の療法と組み合わせて投与する前の一定期間、化合物１またはその医薬組成物を単剤として投与することを含む。ある態様において、本明細書で提供される、多発性骨髄腫を治療するための方法は、化合物１またはその医薬組成物を追加の療法と組み合わせて投与する前の一定期間、その追加の療法を単独で投与することを含む。
いくつかの態様において、本明細書に示される方法に従った化合物１またはその医薬組成物および１種または複数の追加の療法の投与は、化合物１もしくはその医薬組成物または前記１種もしくは複数の追加の療法を単独で投与することに比べて相加効果を有する。いくつかの態様において、本明細書に示される方法に従った化合物１またはその医薬組成物および１種または複数の追加の療法の投与は、化合物１もしくはその医薬組成物または前記１種もしくは複数の追加の療法を単独で投与することに比べて相乗効果を有する。

本明細書で使用する場合、「相乗」という用語は、化合物１またはその医薬組成物を１種または複数の追加の療法（例えば、薬剤）と組み合わせた投与の効果を指し、この組合せは、任意の２種以上の単独療法（例えば、薬剤）の相加効果よりも有効である。
具体的な態様において、組合せ療法の相乗効果は、対象に対する化合物１もしくはその医薬組成物または追加の療法のより少ない投与量（すなわち、準最適用量）および／または化合物１もしくはその医薬組成物または追加の療法のより少ない投与回数の使用を可能にする。

ある態様において、化合物１もしくはその医薬組成物または追加の療法のより少ない投与量を用いることのできる能力および／または化合物１もしくはその医薬組成物または前記追加の療法をより少ない回数で投与できる能力によって、化合物１もしくはその医薬組成物または前記追加の療法それぞれの多発性骨髄腫の治療における有効性を低下させることなく、化合物１もしくはその医薬組成物または前記追加の療法それぞれの対象への投与と関連する毒性が軽減される。
いくつかの態様において、相乗効果は、多発性骨髄腫の治療における化合物１またはその医薬組成物および前記追加の療法のそれぞれの有効性の向上をもたらす。いくつかの態様において、化合物１またはその医薬組成物と１種または複数の追加の療法の組合せによる相乗効果は、任意の単独療法の使用と関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避するか、または軽減する。

化合物１またはその医薬組成物と１種または複数の追加の療法の組合せは、同じ医薬組成物として、対象に投与可能である。代替方法として、化合物１またはその医薬組成物および１種または複数の追加の療法は、個別の医薬組成物として同時に、対象に投与可能である。化合物１またはその医薬組成物および１種または複数の追加の療法は、個別の医薬組成物として連続的に、対象に投与可能である。化合物１またはその医薬組成物および１種または複数の追加の療法は、同じか、または異なる投与経路によって、対象に投与されてもよい。
本明細書で提供される組合せ療法は、化合物１またはその医薬組成物を、多発性骨髄腫を治療するための従来のまたは既知の療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを伴う。多発性骨髄腫またはそれと関連する状態のための他の療法は、１種または複数の症状を管理することまたは緩和することを目的としている。したがって、いくつかの態様において、本明細書で提供される組合せ療法は、鎮痛剤、または多発性骨髄腫と関連する１種もしくは複数の症状または多発性骨髄腫と関連する状態を軽減することまたは管理することを目的とする他の療法を、それを必要とする対象に投与することを含む。

多発性骨髄腫を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて使用され得る抗癌剤の具体的な例には、ホルモン剤（例えば、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、およびエストロゲン受容体アンタゴニスト）、化学療法剤（例えば、微小管分解遮断薬、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ架橋剤またはＤＮＡ損傷剤）、血管新生阻害剤（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト、受容体アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、血管標的剤（ＶＴＡ）／血管破壊剤（ＶＤＡ））、放射線療法、および従来の手術が含まれる。
多発性骨髄腫を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて使用され得るホルモン剤の非限定的な例には、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭ、およびエストロゲン受容体アンタゴニストが含まれる。アロマターゼ阻害剤であるホルモン剤は、ステロイド性または非ステロイド性であってよい。非ステロイドホルモン剤の非限定的な例には、レトロゾール、アナストロゾール、アミノグルテチミド、ファドロゾール、およびボロゾールが含まれる。ステロイドホルモン剤の非限定的な例には、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、フォルメスタン、およびテストラクトンが含まれる。ＳＥＲＭであるホルモン剤の非限定的な例には、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）として商標／市販）、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、クロミフェン、Ｆｅｍａｒｅｌｌｅ、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、およびトレミフェンが含まれる。エストロゲン受容体アンタゴニストであるホルモン剤の非限定的な例には、フルベストラントが含まれる。他のホルモン剤には、以下に限定されないが、アビラテロンおよびロナプリサンが含まれる。

癌を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて使用され得る化学療法剤の非限定的な例には、微小管分解遮断薬、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ架橋剤またはＤＮＡ損傷剤が含まれる。

微小管分解遮断薬である化学療法剤には、以下に限定されないが、タキサン（例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商標／市販）、ドセタキセル、ナブパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として商標／市販）、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセル）、エポチロン（例えば、イクサベピロン）、およびビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商標／市販））が含まれる。

代謝拮抗剤である化学療法剤には、、以下に限定されないが、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、アミノプテリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）、プリン代謝拮抗剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン）、ピリミジン代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、テガフール）、およびデオキシリボヌクレオチド代謝拮抗剤（例えば、ヒドロキシウレア）が含まれる。

トポイソメラーゼ阻害剤である化学療法剤には、以下に限定されないが、クラスＩ（カンレンボク属（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ））トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商標／市販）、イリノテカン、ルビテカン、およびベロテカン）、クラスＩＩ（ポドフィルム）トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドまたはＶＰ－１６、およびテニポシド）、アントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、Ｄｏｘｉｌ、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、およびゾルビシン）、およびアントラセンジオン系（例えば、ミトキサントロンおよびピクサントロン）が含まれる。

ＤＮＡ架橋剤（またはＤＮＡ損傷剤）である化学療法剤には、以下に限定されないが、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標）として商標／市販）、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標）として商標／市販）、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、Ｎ，Ｎ’Ｎ’－トリエチレンチオホスホラミド、トリアジコン、トリエチレンメラミン）、アルキル化様剤（例えば、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商標／市販）、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン）、非古典的ＤＮＡ架橋剤（例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）として商標／市販）、アルトレタミン、ミトブロニトール）、および挿入剤（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシン）が含まれる。

多発性骨髄腫を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて使用され得る血管新生阻害剤の非限定的な例には、ＶＥＧＦアンタゴニスト、受容体アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト（例えば、ビタキシン、シレンギチド、およびＳ２４７）、およびＶＴＡ／ＶＤＡ（例えば、ホスブレタブリン）が含まれる。ＶＥＧＦアンタゴニストには、以下に限定されないが、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）として商標／市販）およびラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）として商標／市販））、ＶＥＧＦトラップ（例えば、アフリベルセプト）、ＶＥＧＦアンチセンスすなわちｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡ、およびアプタマー（例えば、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）として商標／市販））が含まれる。受容体アンタゴニストである血管新生阻害剤には、以下に限定されないが、抗体（例えば、ラムシルマブ）およびチロシンキナーゼ阻害剤のようなキナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、セジラニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、およびＡＧ－０１３９５８）が含まれる。血管新生阻害剤の他の非限定的な例には、ＡＴＮ－２２４、酢酸アネコルタブ（ＲＥＴＡＡＮＥ（登録商標）として商標／市販）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグのような微小管脱重合阻害剤、およびがコラーゲン１８（エンドスタチン）のようなタンパク質またはタンパク質断片が含まれる。

多発性骨髄腫を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて対象に投与され得る他の療法の非限定的な例には：
（１）ロバスタチンのようなスタチン（例えば、ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として商標／市販）、
（２）ラパマイシンとしても知られているシロリムス（例えば、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）として商標／市販）のようなｍＴＯＲ阻害剤、テムシロリムス（例えば、ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）として商標／市販）、エベロリムス（例えば、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）として商標／市販）、およびデフォロリムス、
（３）チピファルニブ（例えば、ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（登録商標）として商標／市販）のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（４）ピルフェニドンのような抗線維化剤、
（５）ＰＥＧ－インターフェロンアルファ－２ｂのようなペグ化インターフェロン、
（６）メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ（登録商標）として商標／市販）のようなＣＮＳ刺激薬、
（７）抗ＨＥＲ－２抗体（例えば、トラスツズマブ）およびキナーゼ阻害剤（例えば、ラパチニブ）のようなＨＥＲ－２アンタゴニスト、
（８）抗ＩＧＦ－１抗体（例えば、ＡＶＥ１６４２およびＩＭＣ－Ａ１１）のようなＩＧＦ－１アンタゴニストまたはＩＧＦ－１キナーゼ阻害剤、
（９）抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ）のようなＥＧＦＲ／ＨＥＲ－１アンタゴニストまたはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として商標／市販）、ゲフィチニブ）、
（１０）ボスチニブのようなＳＲＣアンタゴニスト、
（１１）セリシクリブのようなサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、
（１２）レスタウルチニブのようなヤヌスキナーゼ２阻害剤、
（１３）ボルテゾミブのようなプロテオソーム阻害剤、
（１４）アナグレリドのようなホスホジエステラーゼ阻害剤、
（１５）チアゾフリンのようなイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１６）マソプロコールのようなリポキシゲナーゼ阻害剤、
（１７）エンドセリンアンタゴニスト、
（１８）トレチノインまたはアリトレチノインのようなレチノイド受容体アンタゴニスト、
（１９）レナリドミド、ポマリドミド、またはサリドマイド（例えば、ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤ（登録商標）として商標／市販）のような免疫モジュレーター、
（２０）イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）として商標／市販）、ダサチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ（例えば、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）として商標／市販）、ラパチニブ、ＡＥＥ７８８、またはＴＧ１００８０１のようなキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼ）阻害剤、
（２１）セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）として商標／市販）のような非ステロイド性抗炎症剤、
（２２）フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）として商標／市販）のようなヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、
（２３）フォリン酸またはロイコボリンカルシウム、
（２４）インテグリンα５β１－アンタゴニスト（例えば、ＪＳＭ６４２７）のようなインテグリンアンタゴニスト、
（２５）抗酸化剤でもあるＯＴ－５５１のような核因子カッパベータ（ＮＦ－κβ）アンタゴニスト、
（２６）ＣＵＲ６１４１４、シクロパミン、ＧＤＣ－０４４９、または抗ヘッジホッグ抗体のようなヘッジホッグ阻害剤、
（２７）ＳＡＨＡ（ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）として商標／市販）、ＰＣＩ－２４７８１、ＳＢ９３９、ＣＨＲ－３９９６、ＣＲＡ－０２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＪＮＪ－２６４８１５８５、またはＰＣＩ－２４７８１のようなヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、
（２８）イソトレチノイン（例えば、ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）として商標／市販）のようなレチノイド、
（２９）ＨＧＦ／ＳＦモノクローナルの抗体（例えば、ＡＭＧ１０２）のような肝細胞成長因子／分散因子（ＨＧＦ／ＳＦ）アンタゴニスト、
（３０）アンチネオプラストンのような合成化学物質、
（３１）マレイン酸ロシグリタゾン（例えば、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））として商標／市販）のような抗糖尿病薬、
（３２） クロロキン（例えば、ＡＲＡＬＥＮ（登録商標）として商標／市販）のような抗マラリア薬および抗アメーバ薬、
（３３）ＲＭＰ－７のような合成ブラジキニン、
（３４）ＳＵ－１０１のような血小板由来増殖因子受容体阻害剤、
（３５）ＳＵ５４１６およびＳＵ６６６８のようなＦｌｋ－１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１、およびＰＤＧＦＲベータの受容体チロシンキナーゼ阻害剤、
（３６）スルファサラジン（例えば、ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標）として商標／市販）のような抗炎症剤、
（３７）ＴＧＦ－ベータアンチセンス療法
が含まれる。

多発性骨髄腫を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて対象に投与され得る他の療法の非限定的な例には、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）として商標／市販）のような天然に存在するゴナドトロピン放出ホルモンの合成ノナペプチドアナログ、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標）として商標／市販）またはニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標）として商標／市販）のような非ステロイド性抗アンドロゲン薬、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）として商標／市販）のような非ステロイド性アンドロゲン受容体阻害剤、プロゲステロンのようなステロイドホルモン、ケトコナゾール（ＮＩＺＯＲＡＬ（登録商標）として商標／市販）のような抗真菌剤、プレドニゾンのような糖質コルチコイド、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム（ＥＭＣＹＴ（登録商標）として商標／市販）、ならびにパミドロン酸、アレンドロン酸、およびリセドロン酸のようなビスホスホネートが含まれる。

多発性骨髄腫を治療するために、化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて使用され得る療法の追加の具体的な例には、以下に限定されないが、癌免疫療法（例えば、サイトカイン、インターロイキン、および癌ワクチン）と関連する薬剤が含まれる。

化合物１またはその医薬組成物と組み合わせて療法として使用可能な多発性骨髄腫と関連する副作用を軽減する薬剤の具体的な例には、以下に限定されないが、制吐剤、例えば、塩酸オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標）として商標／市販）、塩酸グラニセトロン（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標）として商標／市販）、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）として商標／市販）、およびデキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）として商標／市販）が含まれる。

ある態様において、多発性骨髄腫を治療するための、本明細書で提供される組合せ療法は、化合物１またはその医薬組成物を、出血（通常、一過性の軽度の鼻出血）、動脈血栓症および静脈血栓症、高血圧、創傷治癒の遅延、無症候性尿タンパク、鼻中隔穿孔、高血圧と関連する可逆性後白質脳症症候群、立ちくらみ、運動失調、頭痛、嗄声、悪心、嘔吐、下痢、発疹、爪下出血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制、疲労、甲状腺機能低下症、ＱＴ間隔延長、または心不全などの副作用の治療および／または管理のために使用される１種または複数の薬剤と組み合わせて投与することを含む。
ある態様において、化合物１またはその医薬組成物は、多発性骨髄腫を治療するために、主にＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される薬物（抗うつ剤（例えば、三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬など）、抗精神病薬、ベータ－アドレナリン受容体遮断薬、または抗不整脈薬の特定の種類など）とは組み合わせて使用されない。

キット
化合物１またはその医薬組成物を充填した１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットが、本明細書で提供される。さらに、多発性骨髄腫の治療に有用な１種もしくは複数の他の療法または他の関連する薬剤も、医薬パックまたはキットに含めることができる。本明細書に記載されている医薬組成物の成分のうちの１種または複数を充填した１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットも、本明細書で提供される。このようなキットに任意で伴われているのは、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定される形式の注意書であって、ヒト投与のための製造、使用、または販売に関する政府機関による承認を反映する注意書であり得る。

（実施例１）
化合物１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルの包括的なセットを使用して、ＭＭ増殖に影響を及ぼすことにおける有用性について試験された。

方法
化合物１の効果は、ヒトＭＭ細胞株（ＨＭＣＬ）に対する細胞毒性、コロニー形成、共培養、ｑＰＣＲ、ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、およびレンチウイルス形質導入といった実験を使用して試験された。化合物１の効果は、ＭＭの５ＴＧＭ１マウスモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏにて評価された。

結果
化合物１の効果は、ＢＭＩ－１タンパク質の発現を治療の２４時間以内に下方制御し、親ＨＭＣＬおよびＰＩ耐性ＨＭＣＬ（ｎ＝１６）における強力な活性を明示し、ＩＣ５０の中央値５７．２ｎＭおよび対応する減少倍率（Ｒ＞０．８、Ｐ＜０．０１）を有する。同様の効力が共培養およびコロニー形成アッセイにおいて認められた。
化合物１はＭＭ細胞をＢＭＩ－１の過剰発現から保護することなく、時間経過実験によって、治療後６～２４時間に、サイクリンＢ１、ＡＵＲＫＡ、およびＢＩＲＣ５の発現増加に加えてＭＣＬ１の下方制御を伴う、強力な有糸分裂停止が明示された。有糸分裂の遷延に続いて、アネキシンＶ陽性細胞の存在、切断カスパーゼ８および９の存在、切断ＰＡＲＰの存在、ＭＣＬ１タンパク質の喪失、ならびにミトコンドリア膜電位の脱分極によって確認されるアポトーシスが誘導された。
化合物１は、有糸分裂停止をもたらすことが知られているため、主要なＭＭシグナル伝達は、（ＥＲＫおよびＧＳＫ３ｂへの影響がないのに対して）ＭＹＣおよびＡＫＴ活性の著しい低下を引き起こすことが認められた。ＭＹＣおよびＦＯＸＭ１タンパク質発現の下方制御は、化合物１が増殖活性の重要なＭＭ遺伝子に影響を与えることが可能であることを証明した。
薬物の組合せ試験によって、個別の細胞株における確立された薬物（ＩＭｉＤ、Ｄｅｘ、ＰＩ、ＭＥＬ）およびＢＨ３模倣物（ＢＣＬ２、ＢＣＬｘＬ、ＭＣＬ１を標的とする）との相乗効果が示された。エピジェネティックモジュレーター（ＥＺＨ２、ＣＢＰ／ＥＰ３００、ＢＲＤ４、ＨＤＡＣを標的とする）を用いることで一貫した相乗効果が認められ、これは、ＢＭＩ－１の喪失によるＰＲＣ－１活性の損失が、化合物１とエピジェネティック薬の組合せ療法を用いたＭＭ細胞の治療に繋がっていると思われることを示唆している。
５ＴＧＭ１モデルにおける化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、３０ｍｇ／ｋｇ／隔週で化合物１を用いた治療によるＭＭ細胞の根治を伴う（図１に表示されるとおり）ＢＭ浸潤の再現可能な用量依存的減少をさらに明示した。

結論
化合物１は、一次療法または二次（すなわち、組合せ）療法のいずれかとしてのＭＭの治療における、有望な前臨床活性を明示した。加えて、このデータは、予測バイオマーカーとしてＢＭＩ－１タンパク質の減少レベルの使用を示唆している。強力な有糸分裂阻害剤として、化合物１は、重要なＭＭ遺伝子（例えば、ＭＹＣ）を標的とする能力およびエピジェネティック化合物との相乗活性を明示している。これらの結果は、多発性骨髄腫の治療における化合物１の潜在的の治療的有用性を強固に明示する。

参考文献
1. Targeting of BMI-1 with PTC-209 shows potent anti-myeloma activity and impairs the tumour microenvironment; Bolomsky A, Schlangen K, Schreiner W, Zojer N, Ludwig H; J. Hematol. Oncol. 2016, Mar 2;9:17

本明細書で言及されている文献が、参照によって組み込まれると具体的および個別に示唆されているかに関係なく、本明細書で言及される全ての文献は、ありとあらゆる目的のために、個別の参考文献が本明細書に完全に明記されているのと同程度に、参照によって本出願に組み込まれる。

特許請求の範囲の主題を十分に記載してきたが、本明細書に記載されている主題または態様の範囲に影響を及ぼすことなく、等価物の広い範囲内で同じことの実施が可能であることは、当業者に理解されるであろう。添付の特許請求の範囲が、全てのこのような等価物を含むと解釈されることは意図されている。

Claims (2)

1. それを必要とする対象における多発性骨髄腫を治療するための方法であって、式（Ｉ）：
   

   

   式（Ｉ）
   の構造を有する、有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
2. 有効量の５－フルオロ－２－（６－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ⁴－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４，６－ジアミンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはその医薬組成物を、有効量の１種または複数の化学療法剤と組み合わせて対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

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