CN113710670A - 治疗多发性骨髓瘤的方法 - Google Patents

Abstract

本文描述的一个方面包括在有需要的受试者中治疗多发性骨髓瘤(MM)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的小分子化合物。更具体地，本文描述的另一方面包括在有需要的受试者中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向受试者组合施用有效量的本文所述小分子化合物和化学治疗剂。

Description

治疗多发性骨髓瘤的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年02月28日提交的62/812,002号美国临时申请的优先权，该申请内容通过引用并入本文。

技术领域

本文描述了在有需要的受试者中治疗骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的小分子化合物。更具体地，本文描述了在有需要的患者中治疗多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)的方法，包括向受试者单独施用或与化学治疗剂组合施用有效量的小分子化合物。

背景技术

尽管在过去十年取得了显著进展，但多发性骨髓瘤(MM)仍是一种难以治疗的疾病，尤其是在复发性/难治性的情况下。尽管某些患者可以通过一些化学疗法来治疗，但MM仍是一种难以治疗的癌症，特别是在复发性或难治性癌症的增殖被再次引发后。多梳蛋白复合体(polycomb group protein)BMI-1就是一个突出的例子，它是引发复发性或难治性癌症增殖的因素之一。在十多年前，最初将MM的发病机制与MYC和FOXM1等高风险基因密切联系起来，但由于缺乏临床有效的化合物，靶向BMI-1仍然受到阻碍。因此，仍然迫切需要鉴定用于治疗MM的临床有效的治疗药物。

发明内容

本文描述的一个方面是小分子化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物在治疗骨髓瘤中的用途，其名称为5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N⁴-[4(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺，其具有如下式(I)结构：

本文描述的一个方面是在有需要的受试者中治疗多发性骨髓瘤(MM)的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1。

本文描述的另一方面是在有需要的患者中治疗MM的方法，包括向受试者组合施用有效量的化合物1以及有效量的一种或多种化学治疗剂。

本文描述的一个方面是化合物1在制备用于在有需要的受试者中治疗MM的药物中的用途，包括向受试者施用有效量的该药物。

本文描述的另一方面是化合物1在制备用于在有需要的受试者中治疗MM的药物中的用途，包括向受试者组合施用有效量的该药物和化学治疗剂。

附图说明

图1示出了，与载体相比，经化合物1治疗后增殖浆细胞在骨髓(BM)浸润的剂量反应降低(*P<0.0001)。

图2示出了，与载体相比，经不同剂量水平的化合物1治疗后对血红蛋白水平的影响。

图3示出了，与载体相比，经不同剂量水平的化合物1治疗后对血小板计数的影响。

图4示出了，与载体相比，经不同剂量水平的化合物1治疗后对白细胞(WBC)和血小板计数的影响。

图5示出了，与载体相比，经不同剂量水平的化合物1治疗后对中性粒细胞计数的影响。

具体实施方式

本文描述的一个方面是小分子化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物在治疗骨髓瘤中的用途，其名称为5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N⁴-[4(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺，其具有如下式(I)结构：

化合物1及其制备方法公开于国际公开号WO2014/081906(引用为化合物109)。

本文描述的一个方面是在有需要的受试者中治疗多发性骨髓瘤(MM)的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1。

本文描述的另一方面是在有需要的受试者中治疗MM的方法，包括向受试者组合施用有效量的化合物1以及有效量的一种或多种化学治疗剂。

本文描述的一个方面是化合物1在制备用于在有需要的受试者中治疗MM的药物中的用途，包括向受试者施用有效量的该药物。

本文描述的另一方面是化合物1在制备用于在有需要的受试者中治疗MM的药物中的用途，包括向受试者组合施用有效量的该药物和化学治疗剂。

定义

如本文所用，术语“约”表示在给定值附近的范围，其中所得值与明确列举的值基本相同。在一个方面，“约”是指给定值或范围的25％以内。例如，短语“约70重量％”至少包括52重量％至88重量％的所有值。在另一方面，术语“约”表示在给定值或范围的10％以内。例如，短语“约70重量％”至少包括63重量％至77重量％的所有值。在另一方面，术语“约”表示在给定值或范围的7％以内。例如，短语“约70重量％”至少包括65重量％至75重量％的所有值。浓度、数量、细胞计数、百分比和其他数值在本文中可用范围形式表示。应当理解，使用这种范围形式仅仅是为了方便和简洁，应当灵活地解释为不仅包括为限制范围而明确列举的数值，而且还包括包含在范围内的所有单独的数值或子范围，如同每个数值和子范围都被明确列举一样。

如本文所用，术语“治疗方法(therapies)”和“疗法(therapy)”可指用于预防、治疗、管理或改善病症或失调或其一种或多种症状(例如，多发性骨髓瘤或其一种或多种症状或与其相关的一种或多种病症)的任何方案、方法、组合物、制剂和/或药剂。

在某些方面，术语“治疗方法”和“疗法”是指药物疗法，例如化学疗法、辅助疗法、放射疗法、外科手术、生物疗法、支持疗法、抗病毒疗法和/或其他治疗，可用于治疗、管理、预防或改善病症或失调或其一种或多种症状(例如，多发性骨髓瘤或其一种或多种症状或与其相关的一种或多种病症)。在某些方面，术语“疗法”是指不同于化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的疗法。在具体方面，“附加疗法”和“附加治疗方法”是指不同于使用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的治疗的疗法。在具体方面，治疗包括使用化合物1作为辅助疗法。例如，将化合物1与药物疗法(如化学疗法、生物疗法、外科手术、支持疗法、抗病毒疗法和/或其他疗法)联合使用，药物疗法可用于治疗、管理、预防或改善病症或失调或其一种或多种症状(例如，多发性骨髓瘤或其一种或多种症状或与其相关的一种或多种病症)。

如本文所用，术语“受试者”是指接受本文所述疗法的个体。在具体方面，个体为人类。

如本文所用，术语“多发性骨髓瘤”通常指如本文所述的多发性骨髓瘤。在具体方面，通用术语“骨髓瘤”也可用于指多发性骨髓瘤，而不特别使用术语“多发性骨髓瘤”。

如本文所用，在向患有多发性骨髓瘤的受试者施用化合物1的上下文中，术语“有效量”是指化合物1能产生有益或治疗效果的剂量。在具体地方面，化合物1的“有效量”是指化合物1的量足以实现下列有益或治疗效果中的至少一种、两种、三种、四种或更多种：(i)抑制多发性骨髓瘤；(ii)多发性骨髓瘤的消退；(iii)多发性骨髓瘤的根除、清除或完全缓解；(iv)预防与多发性骨髓瘤相关的一种或多种病症的发展或发作；(v)减轻或改善与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的严重性；(vi)减少与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的数量；(vii)改善与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的严重性；(viii)减少与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的持续时间；(ix)预防增殖与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的复发；(x)降低死亡率；(xi)受试者存活率提高；(xii)无复发生存率增加；(xiii)增加多发性骨髓瘤受试者缓解期的人数；(xiv)减少受试者住院治疗；(xv)缩短住院时间；(xvi)降低住院率；(xvii)增加受试者存活期；(xviii)增加多发性骨髓瘤受试者无症状存活期；(xix)增长受试者多发性骨髓瘤的缓解期；(xx)生活质量(QOL)改善，通过本领域公知的方法评估，例如QOL问卷等；(xxi)在用另一种化学治疗剂治疗前施用过化合物1而导致的增殖减少；(xxii)在用另一种化学治疗剂治疗后施用化合物1而导致的增殖减少；(xxiii)施用化合物1与另一种化学治疗剂的联合治疗导致的增殖减少；(xxiv)施用化合物1与另一种化学治疗剂的联合治疗导致的附加抗增殖作用；(xxv)施用化合物1与另一种化学治疗剂的联合治疗导致的协同抗增殖作用；(xxvi)在用放射治疗前施用化合物1导致的增殖减少；(xxvii)在用放射治疗后施用化合物1导致的增殖减少；(xxviii)在与放射疗法的联合治疗中施用化合物1导致的增殖减少；(xxix)在手术治疗前施用化合物1导致的增殖减少；(xxx)在与手术治疗的联合治疗中施用化合物1导致的增殖减少；(xxxi)施用化合物1与姑息疗法而增强或改善治疗效果；(xxxii)降低多发性骨髓瘤受试者的BMI-1血浆浓度；(xxxiii)减少多发性骨髓瘤受试者血浆中的循环增殖细胞；(xxxiv)多发性骨髓瘤受试者中多发性骨髓瘤生物标记物(例如，BMI-1、微管蛋白聚合、凋亡标记物或组织等)血浆浓度的改变(例如，降低或增加)；(xxxv)多发性骨髓瘤受试者的生物样品(例如，血浆、血清、尿液或任何其他生物流体)中BMI-1的浓度降低；(xxxvi)施用本文所述的疗法后增殖性细胞计数减少，如通过本领域技术人员可获得的常规方法测量，例如磁共振成像(MRI)、动态对比增强MRI(DCE-MRI)、X射线、计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)、7-AAD荧光或DAPI荧光；(xxxvii)施用本文所述的治疗后增殖性细胞计数维持，如通过本领域技术人员可获得的常规方法测量，例如磁共振成像(MRI)、动态对比增强MRI(DCE-MRI)、X射线、计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)、7-AAD荧光或DAPI荧光；或者(xxxviii)施用本文所述的治疗后增殖性细胞计数不增加或增加少于预期，如通过本领域技术人员可获得的常规方法测量，例如磁共振成像(MRI)、动态对比增强MRI(DCE-MRI)、X射线、计算机断层扫描(CT)或正电子发射断层扫描(PET)、7-AAD荧光或DAPI荧光。

如本文所用，术语“在24小时内”指维持某一状况的一段时间；例如，当化合物1的平均血浆浓度达到并维持多个24小时周期时，确定化合物1的有效量。换句话说，化合物1的平均血浆浓度可以在合适的时间内达到，该时间可以多于或少于24小时

如本文所用，术语“本文所述的疗法”是指使用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物用于在有需要的受试者中治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1。

在本文所述疗法的一个方面，化合物1的用途或使用方法包括其药学上可接受的盐或药物组合物。在本文所述疗法的另一方面，化合物1的用途或使用方法包括化合物1或化合物1药学上可接受的盐或药物组合物，或者化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物与另一种化学治疗剂的组合的用途或使用方法，其中所述组合具有协同抗增殖活性。另一方面，另一种化学治疗剂抑制微管蛋白聚合。另一方面，另一种化学治疗剂抑制BMI-1功能活性。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或无毒碱制备(包括无机酸和无机碱以及有机酸和有机碱)的盐；例如，见Remington’sPharmaceutical Sciences,18^th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)或者Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19^th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1995)。

如本文所用，术语“化合物1”是指5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N⁴-[4(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺或其药学上可接受的盐或药物组合物。在各个方面，术语“化合物1”是指国际公开号WO2014/081906中公开的化合物109，其全部内容通过引用并入本文。

使用方法

在不受理论限制的情况下，机制研究已证明化合物1可抑制微管聚合，同时避免其他此类药剂最使人衰弱的毒性。此外，化合物1与某些标准临床治疗方案相结合，可产生强效且持久的癌症消退效果。

如本文所论述，化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物是微管蛋白聚合的小分子抑制剂，用于在有需要的受试者治疗或改善的多发性骨髓瘤，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物。

在本文所述的用途或使用方法的一个方面，化合物1的用途或使用方法包括药学上可接受的盐或药物组合物。在本文所述的用途或使用方法的另一方面，化合物1的用途或使用方法包括化合物1的用途或使用方法、化合物1在药学上可接受的盐或药物组合物的用途或使用方法、或者化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物与另一种化学治疗剂的组合的用途或使用方法，其中所述组合具有附加或协同抗增殖活性。另一方面，另一种化学治疗剂抑制微管蛋白聚合。另一方面，另一种化学治疗剂抑制BMI-1功能活性。

一方面，本文描述了用于抑制或减少微管蛋白聚合的方法，这些方法还可间接抑制BMI-1功能以诱导增殖细胞或细胞系中的细胞周期停滞。

在另一方面，用于抑制或减少微管蛋白聚合以及间接抑制BMI-1功能的方法，通过该方法在增殖细胞或细胞系中诱导细胞周期停滞，包括将化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物与增殖细胞或细胞系接触，这些增殖细胞或细胞系可能是未成熟的或已表现出受微管蛋白聚合和BMI-1功能的影响而抑制或减少。

在另一方面，此类细胞或细胞系的非限制性实例选自HL 60、HeLa、HT1080、HCT116、HEK293、NCI H460、U-87MG、ASPC-1、PL-45、HPAF-2、PC-3、MDA-MB-231、MDA-MB-468、A431、SNU-1、AGS、Kato III、A549、Calu-6、A375、SY5Y、SKOV3、Capan-1、sNF96.2、TIVE-L1、TIVE-L2、LNCaP等等。在更具体的方面，细胞或细胞系可以是多发性骨髓瘤细胞。

一方面，本文描述了在有需要的多发性骨髓瘤受试者中抑制或减少微管蛋白聚合和BMI-1功能的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物。

在一个具体方面，诊断为多发性骨髓瘤的受试者能够通过抑制或减少微管蛋白聚合的化学治疗剂进行治疗。

在一个具体方面，诊断为多发性骨髓瘤的受试者能够通过抑制或降低BMI-1功能的化学治疗剂进行治疗。

在一个具体方面，本文描述的抑制或减少微管蛋白聚合的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，该方法抑制或减少微管蛋白聚合约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的抑制或降低BMI-1功能的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，该方法抑制或减少BMI-1功能约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的抑制或减少微管蛋白聚合的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，该方法抑制或减少微管蛋白聚合的范围为约5％至约20％、10％至30％、15％至40％、15％至50％、20％至30％、20％至40％、20％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％、30％至95％、30％至99％或约40％至约100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的抑制或降低BMI-1功能的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，该方法抑制或降低BMI-1功能的范围为约5％至约20％、10％至30％、15％至40％、15％至50％、20％至30％、20％至40％、20％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％、30％至95％、30％至99％或约40％至约100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的抑制或减少微管蛋白聚合的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，该方法抑制增殖或减少体外或体内增殖细胞或细胞系群约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的抑制或降低BMI-1功能的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，该方法抑制增殖或减少体外或体内增殖细胞或细胞系群约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的抑制或减少微管蛋白聚合的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，该方法抑制增殖或减少体外或体内增殖细胞或细胞系群的范围为约5％至约20％、10％至30％、15％至40％、15％至50％、20％至30％、20％至40％、20％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％、30％至95％、30％至95％或约40％至约100％，或其间的任何范围，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的用于抑制或降低BMI-1功能的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，该方法抑制增殖或减少体外或体内增殖细胞或细胞系群的范围为约5％至约20％、10％至30％、15％至40％、15％至50％、20％至30％、20％至40％、20％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％、30％至95％、30％至99％或约40％至约100％，或其间的任何范围，如通过本领域熟知方法进行评估。

在各个方面，本文描述的抑制或减少微管蛋白聚合的方法，降低了受试者中可用于微管组装的GTP结合αβ微管蛋白亚单位的表达，如通过本领域熟知方法进行评估，例如ELISA。

在各个方面，本文描述的抑制或降低BMI-1功能的方法，降低了受试者的BMI-1血浆浓度，如通过本领域熟知方法进行评估，例如ELISA。

一方面，本文描述了在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用能有效抑制或减少受试者微管蛋白聚合的量的化合物1。

一方面，本文描述了在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用能有效抑制或或降低受试者BMI-1功能的量的化合物1。

在一个具体方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，抑制或减少微管蛋白聚合约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，抑制或降低BMI-1功能约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，抑制或减少微管蛋白聚合的范围为约5％至约20％、10％至30％、15％至40％、15％至50％、20％至30％、20％至40％、20％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％、30％至95％、30％至99％或约40％至约100％，或其间的任何范围，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，抑制或降低BMI-1功能的范围为约5％至约20％、10％至30％、15％至40％、15％至50％、20％至30％、20％至40％、20％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％、30％至95％、30％至99％或约40％至约100％，或其间的任何范围，如通过本领域熟知方法进行评估。

在各个方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，降低了受试者的BMI-1浓度，如通过本领域熟知方法进行评估，例如ELISA。

一方面，本文描述了在有需要的患者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括施用能有效抑制增殖或减少受试者体外或体内增殖细胞或细胞系群的量的化合物1。

在一个具体方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，抑制增殖或减少受试者体外或体内增殖细胞或细胞系群约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、80％、85％、90％、95％或100％，如通过本领域熟知方法进行评估。

在一个具体方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，相对于向受试者施用化合物1之前，抑制增殖或减少受试者体外或体内增殖细胞或细胞系群的范围为约5％至约20％、10％至30％、15％至40％、15％至50％、20％至30％、20％至40％、20％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％、30％至95％、30％至99％或约40％至约100％，或其间的任何范围，如通过本领域熟知方法进行评估。

在各个方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，使受试者体外或体内增殖细胞或细胞系群体的增殖受抑制或降低，如通过本领域熟知方法进行评估，例如ELISA。

在一个方面，本文描述的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括将能有效抑制增殖或减少受试者体内或体外的增殖细胞或细胞系群的量的化合物1与另一种疗法(例如，一种或多种不包含化合物1或含有不同抗增殖剂的附加疗法)组合施用。

此类方法可包括在附加疗法之前、同时或之后施用化合物1。在某些方面，这些方法具有相加或协同作用。

在一个具体方面，本文提供了在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的化合物1和有效量的另一种疗法。

本文描述的一个方面，包括根据本文所提供的方法预防、治疗或改善血液癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤。

一方面，本文提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括：(a)向有需要的受试者施用一种或多种剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物；和(b)在步骤(a)之前和/或之后监测某些生物标记物的浓度。

在一个具体方面，监测步骤(b)的实施是在施用一定剂数(例如，1、2、4、6、8、10、12、14、15或29剂，或更多剂；2至4、2至8、2至20、或2至30剂)的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物之前和/或之后，或者在施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物一定时间段(例如，1、2、3、4、5、6或7天；或1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、45、48或50周)之前和/或之后。

在一个具体方面，在向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物之前检测这些监测参数中的一个或多个。

在一个具体方面，在施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物之后，体外或体内增殖细胞或细胞系群的增殖减少指示，该治疗过程能有效预防、治疗或改善多发性骨髓瘤。

在一个具体方面，在施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物之后，体外或体内增殖细胞或细胞系群的增殖变化可以指示，化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的给药剂量、频率和/或长度可以调节(例如增加、减少或维持)。

在一个具体方面，在涉及向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的治疗多发性骨髓瘤的过程之前、期间和/或之后，监测受试者生物样品中某些生物标记物的浓度。

化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的给药剂量、频率和/或长度可能因体外或体内增殖细胞或细胞系群的增殖而改变。或者，这些监测参数(例如，某些生物标记物的浓度)的变化可能指示，涉及施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的治疗过程在预防、治疗或改善多发性骨髓瘤方面是有效的。

受试者中某些生物标记物的浓度可以通过本领域技术人员熟知的任何技术来检测。在某些方面，用于检测受试者的某些生物标记物的浓度的方法包括从受试者获得生物样品(例如，组织或液体样品)，检测已进行某些类型处理(例如，离心)的生物样品中(例如，来自血浆、血清、尿液或任何其他生物液体)的生物标记物的浓度，利用免疫学技术进行检测，例如ELISA。

在一个具体方面，如本文描述的ELISA测定法，可用于检测已经过某些类型处理(例如，离心)后的生物样品(例如，来自血浆、血清、尿或任何其他生物流体)中的生物标记物的浓度。本领域熟知的可用于检测生物样品中生物标记物浓度的其他技术包括多重测定或蛋白质组分析。

在具体方面，本文所提供用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，其缓解或控制与多发性骨髓瘤相关的一种、两种或多种症状。多发性骨髓瘤一种、两种或多种症状的缓解或控制可用作化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物在预防、治疗或改善多发性骨髓瘤疗效上的临床终点。在一些方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法降低了与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的持续时间和/或严重性。在一些方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法抑制了与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的发作、进展和/或复发。在一些方面，本文所提供的治疗多发性骨髓瘤的方法降低了与多发性骨髓瘤相关症状的数量。

在某些方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法延长或延迟了细胞周期G1/S期或G1/S末期(即，末期检查点(静息期或DNA合成前期)与DNA合成早期之间的时期)。在其他方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法延长或延迟了细胞周期中的S期或G2/M期(即，DNA合成期与分裂早期之间的时期)。

在一些方面，本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法降低、改善或减轻了多发性骨髓瘤和/或其一种或多种症状的严重性。在其他方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法减少了被诊断为多发性骨髓瘤受试者的住院治疗(例如，住院治疗的频率或持续时间)。

在某些方面，本文提供的方法增加了诊断为多发性骨髓瘤受试者的存活期。在具体方面，本文提供的方法使诊断为多发性骨髓瘤的受试者存活期增加约6个月或更长、约7个月或更长、约8个月或更长、约9个月或更长、或约12个月或更长。

在具体方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法抑制或减少了多发性骨髓瘤或与其相关的一种或多种症状的进展。在具体方面，本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法增强或提高了另一种疗法(例如，抗癌剂、放射疗法、药物疗法，例如化学疗法、抗雄激素疗法或外科手术)的治疗效果。在某些方面，本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法涉及施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物作为辅助疗法。

在具体方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，降低了被诊断为多发性骨髓瘤受试者的死亡率。在某些方面，本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法增加了处于缓解期受试者的数量或降低了住院率。在其他方面，本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法预防与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的发展、发作或进展。

在具体方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法增加了多发性骨髓瘤受试者的无症状存活期。在一些方面，本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，不能治愈受试者的多发性骨髓瘤，但能防止疾病的进展或恶化。在一些方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，改善了受试者的生活质量。

在某些方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，增加了诊断为癌症的受试者的无癌症存活率。在一些方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法增加了无复发存活期。在某些方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，增加了处于缓解期受试者的数量。在其他方面，本文所提供的用于预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，增加了受试者的缓解期时间。

治疗群体

一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是患有或被诊断为多发性骨髓瘤的人。另一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是对多发性骨髓瘤易感或敏感的人。另一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是具有有患多发性骨髓瘤风险的人。另一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的的受试者是具有遗传或体细胞突变的人，这种突变使受试者处于发生多发性骨髓瘤的风险或倾向中。

一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是人类婴儿。在另一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是人类幼儿。另一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是人类儿童。另一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是人类成人。另一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是中年人。另一方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是老年人。

在某些方面，根据本文所提供的方法治疗癌症的受试者患有转移至身体其他部位(如骨、肺和肝)的多发性骨髓瘤。在某些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者处于多发性骨髓瘤的缓解期。在一些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者出现多发性骨髓瘤复发。在某些方面，根据本文提供的方法治疗的受试者正经历与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的复发。

在某些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是i)年龄在约1至约5岁范围内的人类幼儿；ii)年龄在约5至10岁范围内的人类儿童；或年龄在约10至约18岁；ii)年龄在约18至约30岁范围内的成年人；或年龄在约25至约35岁；或年龄在约35至约45岁；ii)年龄在约40至约55岁范围内的中年人；或约50至约65岁的；ii)年龄在约60至约75岁范围内的成年人；ii)约70至约85岁、约80至约90岁、约90至约95岁或约95至约100岁或其间任何年龄的人类幼儿。

在一个具体方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是18岁或18岁以上的人类。在一个具体方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是1岁至18岁的人类儿童。在某些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是年龄在12岁至18岁之间的人。在某一方面，受试者是人类男性。另一方面，受试者是人类女性。一方面，受试者是未怀孕或不处于哺乳期的女性。在一个方面，受试者是怀孕或将会/可能怀孕或正在哺乳的女性。

如本文所用的术语“人类婴儿”是指新生儿至1岁的人。

如本文所用的术语“人类幼儿”指1岁至5岁的人。

如本文所用的术语“人类儿童”指5岁至18岁的人。

如本文所用的术语“成年人”指18岁或以上的人。

如本文所用的术语“中年人”指年龄在40至65岁之间的人。

如本文所用的术语“老年人”指65岁或以上的人。

在具体方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是处于免疫功能受损状态或免疫抑制状态的人。在某些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是正在接受免疫抑制治疗或从免疫抑制治疗中恢复的人。在某些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是患有多发性骨髓瘤或具有患多发性骨髓瘤风险的人。在某些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是正在、将要或已经经历手术、药物治疗(如化学治疗)、激素治疗和/或放射治疗的人。

在一些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者在对除化合物1以外的疗法产生任何不良作用或不耐受之前，施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，或使用联合疗法。在一些方面，根据本文提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是难治性受试者。在某些方面，难治性受试者是标准疗法(例如，手术、放射和/或药物治疗，如化学治疗剂)难治疗的受试者。在某些方面，当多发性骨髓瘤未被显著根除和/或一种或多种症状没有显著减轻时，患有多发性骨髓瘤的受试者是难治疗的。在使用本领域公认的“难治性”定义的情况下，通过本领域所熟知的在体内或体外分析治疗多发性骨髓瘤有效性的任何方法来确定受试者是否难治性。

在一些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是已被证明用除了化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物治疗之外其他治疗方法难治的人，但不再进行这些治疗方法。在某些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是已经接受一种或多种常规抗癌疗法的人，例如手术、药物疗法(如化学疗法)、抗雄激素疗法或放射疗法。这些受试者包括难治性受试者、因年龄太小而无法接受常规治疗的受试者，以及尽管采用了现有治疗方法但仍出现多发性骨髓瘤复发的受试者。

在一些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是对常规疗法的不良反应敏感的人。在一些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是在施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物之前尚未接受治疗(例如药物治疗(如化学治疗)、手术、抗雄激素治疗或放射治疗)的人。在其他方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是在施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物之前已接受治疗的人。在一些方面，根据本文所提供的方法治疗多发性骨髓瘤的受试者是经受了过先前治疗的不良副作用或由于先前治疗毒性水平不可接受而中止治疗的人。

剂量和给药

根据本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物可以通过多种途径以能产生有益或治疗效果的量施用于受试者。根据本文提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，可将化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物以口服方式施用于有需要的受试者。化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的口服给药，可以促进需要这种治疗的受试者遵守服用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的方案。因此，在具体方面，化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物以口服方式施用于有需要的受试者。另一方面，本文提供的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物可以与或不与食物或水一起口服给药。

其他给药途径包括但不限于静脉内、皮内、鞘内、肌内、皮下、鼻内、吸入、透皮、局部、经粘膜、颅内、硬膜外和滑膜内给药。在一个方面，将化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物经全身性(例如，不经肠胃)施用于有需要的受试者。在一个方面，化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物通过允许化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物可穿过血脑屏障的途径给药(例如口服)。

根据本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，涉及化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物与一种或多种附加疗法的联合施用，化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物和一种或多种附加疗法可以通过相同或不同的给药途径施用。

根据本文所提供的预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，向有需要受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的给药剂量和频率将是有效的，同时使任何副作用最小化。化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的确切剂量和给药频率可由执业医师根据需要治疗的患者的相关因素来确定。

可考虑的因素包括疾病状态的严重性、受试者的总体健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应敏感性以及对治疗的耐受性/反应。化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物的给药剂量和频率可随时间调节，以提供有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，或维持所需效果。

如本文描述，本文所提供的在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述有效量是在每周在不同天向受试者施用两次的剂量，其中，一周中的第二剂在第一剂之后三天，其中下一周中的第一剂在前一周中的第二剂之后四天。

在一个具体方面，有效量是施用于受试者的剂量，其可根据患者的反应而增加或减少。

在一个具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中有效量是选自范围在约50mg至约200mg、约100mg至约200mg、约150mg至约200mg等或其间任何范围的剂量，每周口服施用两次。

在一个具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中有效量是选自约50mg、约100mg、约150mg或约200mg等或其间的任何范围的剂量，每周口服施用两次。

在一个具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐或药学上可接受的盐或药物组合物，其中有效量为约50mg的剂量，每周口服施用两次。

在一些方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药物组合物，其中有效量是表示为毫克每平方米(mg/m²)的剂量。例如，化合物1的mg/m²可通过将动物的转换系数乘以动物剂量(单位为毫克每千克，mg/kg)来确定，从而得到人体剂量当量的mg/m²剂量。出于调控目的，可使用以下转换系数：小鼠＝3，仓鼠＝4.1，大鼠＝6，豚鼠＝7.7。(基于Freireich et al.,CancerChemother.Rep.50(4):219-244(1966))。人体的高度和重量可应用博伊德体表面积公式(Boyd's Formula of Body Surface Area)来计算人体表面积。在具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药物组合物，其中所述有效量在约0.1mg/m²至约1000mg/m²范围内或其间的任何范围的量。

一方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药物组合物，其中有效量是在患有多发性骨髓瘤的受试者或预先建立的多发性骨髓瘤动物模型中，化合物1达到目标平均血浆浓度的剂量。

在一个具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药物组合物，其中所述有效量是在患有多发性骨髓瘤的受试者或预先建立的多发性骨髓瘤动物模型中，在24小时内化合物1平均血浆浓度达到以下范围的剂量：约3hr·μg/mL至约70hr·μg/mL、约3hr·μg/mL至约60hr·μg/mL、约3hr·μg/mL至约50hr·μg/mL、约3hr·μg/mL至约40hr·μg/mL、约3hr·μg/mL至约30hr·μg/mL、约3hr·μg/mL至约20hr·μg/mL、约3hr·μg/mL至约10hr·μg/mL等，或其间的任何范围。

在一个具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药物组合物，其中有效量是在患有多发性骨髓瘤的受试者或预先建立的多发性骨髓瘤动物模型中，在24小时内化合物1平均血浆浓度达到以下的剂量：约3hr·μg/mL、约10hr·μg/mL、约20hr·μg/mL、约30hr·μg/mL、约40hr·μg/mLL、约50hr·μg/mL、约60hr·μg/mL、约70hr·μg/mL等，或其间的任何范围。

为了达到这样的血浆浓度，可以施用本文所描述的化合物1或其药物组合物的剂量。在某些方面，化合物1或其药物组合物的后续剂量可相应地调整，该调整基于受试者接受一定剂量的化合物1或其药物组合物后所获得的化合物1平均血浆浓度。

在具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药物组合物，其中有效量是在患有多发性骨髓瘤的受试者或预先建立的多发性骨髓瘤动物模型中，实现一种或多种生物标记物的目标平均血浆浓度降低的剂量。

在具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药物组合物，其中有效量是指在患有多发性骨髓瘤的受试者或预先建立的多发性骨髓瘤动物模型中，达到所需化合物1或其药物组合物的组织与平均血浆浓度比的剂量，例如可通过本领域熟知的任何成像技术来测定。

在一些方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的化合物1或其药物组合物，其中对于每一剂的有效量可以相同或可以不相同。在具体方面，将第一(即初始)剂量的化合物1或其药物组合物施用于有需要的受试者持续第一段时间，随后将第二(即加量)剂量的化合物1或其药物组合物施用于受试者持续第二段时间，随后将第三(即维持)剂量的化合物1或其药物组合物施用于受试者持续第二段时间。第一剂量可以大于第二剂量，或者第一剂量可以小于第二剂量。以类似的方式，化合物1或其药物组合物的第三剂量可大于或小于第二剂量，以及大于或小于第一剂量。

在一些方面，本文所述的剂量是指施用的总量；也就是说，如果施用一种以上的化合物，则在一些方面，剂量对应于施用的总量。在一个具体方面，口服组合物包含约5重量％至约95重量％的化合物1。

根据在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，向有需要的受试者施用化合物1或其药物组合物的时间长度将是由无癌症存活或无症状所决定。在某些方面，本文提供的治疗多发性骨髓瘤方法包括施用化合物1或其药物组合物一段时间，直到与多发性骨髓瘤相关的一种或多种症状的严重性和/或数量降低。

在一些方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法包括施用化合物1或其药物组合物长达48周。在其他方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法包括施用化合物1或其药物组合物长达4周、8周、12周、16周、20周、24周、26周(0.5年)、52周(1年)、78周(1.5年)、104周(2年)或130周(2.5年)或更长时间。

在某些方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法包括无限期施用化合物1或其药物组合物。在一些方面，本文提供的治疗多发性骨髓瘤方法包括，施用化合物1或其药物组合物一段时期，然后休息一段时间(即该时期内不施用化合物1或其药物组合物)，随后再恢复施用化合物1或其药物组合物。

在具体方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法包括，按周期施用化合物1或其药物组合物，例如1周周期、2周周期、3周周期、4周周期、5周周期、6周周期、8周周期、9周周期、10周周期、11周周期或12周周期。在这样的周期中，化合物1或其药物组合物可以每周给药一次或两次。在每周周期的具体方面，化合物1或其药物组合物可以每周给药两次。在这种每周周期的具体方面，化合物1或其药物组合物可以每天给药一次。

在具体方面，化合物1或其药物组合物的给药时间可以由一种或多种监测参数决定，例如某些生物标记物的浓度。

在具体方面，化合物1或其药物组合物的给药时间可以基于一种或多种监测参数调整，例如生物标记物的浓度。

在某些方面，根据在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，在膳食(例如，早餐、午餐或晚餐)之前、同时或之后向有需要的受试者施用化合物1或其药物组合物。在具体方面，根据本文提供的治疗多发性骨髓瘤方法，在早晨(例如，在上午5时至下午12时之间)将化合物1或其药物组合物施用于有需要的受试者。

在某些方面，根据在有需要的患者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，在中午(即12时)向有需要的受试者施用化合物1或其药物组合物。在具体方面，根据本文提供的治疗多发性骨髓瘤的方法，在下午(例如，在下午12时和下午5时之间)、晚上(例如，在下午5时和就寝时间之间)和/或就寝时间之前，向有需要的受试者施用化合物1或其药物组合物。

在具体方面，每天一次和每周两次向受试者施用一定剂量的化合物1或其药物组合物。

联合疗法

本文提供了用于治疗多发性骨髓瘤的联合疗法，其涉及向有需要的受试者组合施用化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法。在一个具体方面，本文提供了用于治疗多发性骨髓瘤的联合疗法，其涉及向有需要的受试者组合施用有效量的化合物1或其药物组合物与有效量的另一种疗法。

如本文所用，在施用化合物1或其药物组合物的上下文中，术语“联合”是指在施用用于治疗多发性骨髓瘤一种或多种附加疗法(例如药剂、手术或放射)之前、同时或之后施用化合物1或其药物组合物。术语“联合”的使用不限制向受试者施用一种或多种治疗剂和一种或多种附加疗法的顺序。在具体方面，施用化合物1或其药物组合物与施用一种或多种附加疗法之间的时间间隔可以是约1-5分钟、1-30分钟、30分钟至60分钟、1小时、1-2小时、2-6小时、2-12小时、12-24小时、1-2天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周，10周、15周、20周、26周、52周、11-15周、15-20周、20-30周、30-40周、40-50周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1年、2年或其间的任何时间段。在某些方面，化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法的给药间隔小于1天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、6个月、1年、2年或5年。

在一些方面，本文提供的联合治疗涉及每日施用化合物1或其药物组合物，以及每周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每月一次、每2个月一次(例如，约8周)、每3个月一次(例如，约12周)或每4个月一次(例如，约16周)施用一种或多种附加疗法。在某些方面，将化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法循环施用于受试者。循环疗法包括施用化合物1或其药物组合物一段时间，随后施用一种或多种附加疗法一段时间，并重复这种顺序施用。在某些方面，循环疗法还可以包括在一段时间内(例如，2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、10周、20周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、2年或3年)不施用化合物1或其药物组合物或者附加疗法的休息期。在一个方面，施用的周期数为1至12个周期、2至10个周期或2至8个周期。

在一些方面，在有需要的受试者中预防、治疗或改善多发性骨髓瘤的方法，包括在化合物1或其药物组合物与附加疗法组合施用之前，将化合物1或其药物组合物作为单一药物施用一段时间。在某些方面，本文提供的治疗多发性骨髓瘤的方法包括在组合施用化合物1或其药物组合物与附加疗法之前，单独施用附加疗法一段时间。

在一些方面，根据本文提供的方法，相对于单独施用化合物1或其药物组合物或者一种或多种附加疗法，施用化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法具有累加效应。在一些方面，根据本文提供的方法，相对于单独施用化合物1或其药物组合物或者一种或多种附加疗法，施用化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法具有协同效应。

如本文所用，术语“协同”是指化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法(例如药物)组合施用的效果，该组合比任何两种或多种单独疗法(例如药物)的效果相加更有效。

在一个具体方面，联合治疗的协同效应允许对受试者施用更低剂量(即，次优剂量)的化合物1或其药物组合物或者附加疗法，和/或频率更低地施用化合物1或其药物组合物或者附加疗法。

在某些方面，施用更低剂量的化合物1或其药物组合物或者附加疗法，和/或频率更低地施用化合物1或其药物组合物或者附加疗法，能够分别降低与施用化合物1或其药物组合物或所述附加疗法相关的对受试者的毒性，而不分别降低化合物1或其药物组合物或者附加疗法在多发性骨髓瘤治疗中的功效。

在一些方面，协同效应导致化合物1或其药物组合物以及每种所述附加疗法在治疗多发性骨髓瘤中的功效提高。在一些方面，化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法所组合的协同效应，避免或减少了与单一疗法使用相关的不利或有害的副作用。

化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法的组合可以在相同的药物组合物中施用于受试者。或者，化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法可以在分开的药物组合物中同时施用于受试者。化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法可以在分开的药物组合物中依次施用于受试者。化合物1或其药物组合物与一种或多种附加疗法也可以通过相同或不同的给药途径施用于受试者。

本文提供的联合治疗涉及将化合物1或其药物组合物与用于治疗多发性骨髓瘤的常规或已知疗法组合施用于有需要的受试者。用于多发性骨髓瘤或与其相关疾病的其他疗法旨在控制或缓解一种或多种症状。因此，在一些方面，本文提供的联合疗法涉及向有需要的受试者施用疼痛缓解药物，或其他旨在减轻或控制多发性骨髓瘤或与其相关疾病所相关的一种或多种症状的疗法。

可与化合物1或其药物组合物联合用于治疗多发性骨髓瘤的抗癌剂的具体实例包括：激素剂(例如，芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和雌激素受体拮抗剂)、化学治疗剂(例如，微管解聚阻断剂、抗代谢剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA交联剂或破坏剂)、抗血管生成剂(例如，VEGF拮抗剂、受体拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、血管靶向剂(VTA)/血管破坏剂(VDA))、放射治疗和常规手术。

可与化合物1或其药物组合物联合用于治疗多发性骨髓瘤的激素剂的非限制性实例包括芳香酶抑制剂、SERM和雌激素受体拮抗剂。作为芳香酶抑制剂的激素剂可以是甾体类或非甾体类。非甾体激素剂的非限制性实例包括来曲唑、阿那曲唑、氨鲁米特、法曲唑和伏氯唑。甾体激素剂的非限制性实例包括阿诺新(依西美坦)、福美司坦和睾酮内酯。作为SERM的激素剂的非限制性实例包括他莫昔芬(品牌/销售为

)、阿非莫芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、氯米芬、芙婷宝、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬和托瑞米芬。作为雌激素受体拮抗剂的激素剂的非限制性实例包括氟维司群。其他激素剂包括但不限于阿比特龙和洛那普生。

可与化合物1或其药物组合物联合用于治疗多发性骨髓瘤的化学治疗剂的非限制性实例包括微管解聚阻断剂、抗代谢剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA交联剂或破坏剂。

作为微管解聚阻断剂的化学治疗剂包括但不限于紫杉类药物(taxenes)(例如，紫杉醇(paclitaxel，品牌/销售为

)、多烯紫杉醇(docetaxel)、萘紫杉醇(nabPaclitaxel，品牌/销售为

)、拉洛他赛(larotaxel)、奥他赛(ortataxel)和替司他赛(tesetaxel))；埃坡霉素类(如伊沙匹隆)；和长春花生物碱(例如，长春瑞滨、长春碱、长春地辛和长春新碱(品牌/销售为

))。

作为抗代谢药的化学治疗剂包括但不限于叶酸类抗代谢药(如甲氨蝶呤、氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞)；嘌呤抗代谢物(如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯基嘌呤、喷司他丁、硫代鸟嘌呤)；嘧啶类抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨

阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、替加氟)；和脱氧核糖核苷酸抗代谢物(例如羟基脲)。

作为拓扑异构酶抑制剂的化学治疗剂包括但不限于I类(喜树碱)拓扑异构酶抑制剂(如拓扑替康(品牌/销售为

)、伊立替康、鲁比替康和贝洛替康)；II类(鬼臼属)拓扑异构酶抑制剂(如依托泊苷或VP-16和替尼泊苷)；蒽环类药物(如多柔比星、表柔比星、阿霉素脂质体、阿柔比星、氨柔比星、柔红霉素、伊达比星、吡柔比星、戊柔比星和佐柔比星)；和蒽二酮(例如，米托蒽醌和匹杉琼)。

作为DNA交联剂(或DNA破坏剂)的化学治疗剂包括但不限于烷化剂(例如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、异环磷酰胺(品牌/销售为

)、曲洛磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀(品牌/销售为

)、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链脲佐菌素、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡巴醌、N,N’N’-三亚乙基硫代磷酰胺、三亚胺醌、曲他胺)；类烷化剂(如卡铂(品牌/市场上销售的为

)、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、赛特铂、吡铂)；非经典DNA交联剂(如丙卡巴嗪、达卡巴嗪、替莫唑胺(品牌/销售为

)、六甲蜜胺、米托溴尼醇)；和嵌入剂(例如，放线菌素、博来霉素、丝裂霉素和普卡霉素)。

可与化合物1或其药物组合物联合用于治疗多发性骨髓瘤的抗血管生成剂的非限制性的实例包括VEGF拮抗剂、受体拮抗剂、整联蛋白拮抗剂(例如，Vitaxin、西伦吉肽和S247)和VTAs/VDAs(例如，Fosbretabulin)。VEGF拮抗剂包括但不限于抗VEGF抗体(如贝伐单抗(品牌/销售为

)和兰尼单抗(品牌/销售为

))、VEGF融合蛋白(VEGF trap)(如阿柏西普)、VEGF反义基因或siRNA或miRNA以及适体(如哌加他尼钠(品牌/销售为

))。作为受体拮抗剂的抗血管生成药物包括但不限于抗体(如雷莫芦单抗)和激酶抑制剂(如舒尼替尼、索拉非尼、西地拉尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿昔替尼和AG-013958)，如酪氨酸激酶抑制剂。抗血管生成药物的其他非限制性实例包括ATN-224、醋酸阿奈可他(品牌/销售为

)、微管解聚抑制剂(如考布他汀A4前药)、蛋白质或蛋白质片段(如胶原蛋白18(内皮抑素))。

可与化合物1或其药物组合物联合施用于受试者以治疗多发性骨髓瘤的其他疗法的非限制性实例包括：

(1)他汀类药物，如洛伐他汀(例如，品牌/销售为

)；

(2)mTOR抑制剂，例如西罗莫司，其也称为雷帕霉素(例如，品牌/销售为

)、替西罗莫司(例如，品牌/销售为

)、依罗莫司(例如，品牌/销售为

)和去甲酰利莫司；

(3)法尼基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(例如，品牌/销售为

)；

(4)抗纤维化剂，如吡非尼酮；

(5)聚乙二醇化干扰素，如PEG-干扰素α-2b；

(6)中枢神经系统兴奋剂，如哌醋甲酯(品牌/销售为

)；

(7)HER-2拮抗剂，如抗HER-2抗体(如曲妥珠单抗)和激酶抑制剂(如拉帕替尼)；

(8)IGF-1拮抗剂，如抗IGF-1抗体(例如AVE1642和IMC-A11)或IGF-1激酶抑制剂；

(9)EGFR/HER-1拮抗剂，如抗EGFR抗体(如西妥昔单抗、帕尼单抗)或EGFR激酶抑制剂(如厄洛替尼(例如，品牌/销售为

)、吉非替尼)；

(10)SRC拮抗剂，如博舒替尼；

(11)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，例如塞利西利；

(12)Janus激酶2抑制剂，例如来他替尼；

(13)蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米；

(14)磷酸二酯酶抑制剂，如阿那格雷；

(15)肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，如噻唑呋林；

(16)脂氧合酶抑制剂，如马索前列醇；

(17)内皮素拮抗剂；

(18)类视黄醇受体拮抗剂，如维A酸或阿利维A酸；

(19)免疫调节剂，例如来那度胺、泊马度胺或沙利度胺(例如，品牌/销售为

)；

(20)激酶(如酪氨酸激酶)抑制剂，如伊马替尼(例如，品牌/销售为

)、达沙替尼、厄洛替尼、尼罗替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼(如品牌/销售为

)、拉帕替尼、AEE788或TG100801；

(21)非甾体抗炎药，如塞来昔布(品牌/销售为

)；

(22)人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，如非格司亭(品牌/销售名称为

)；

(23)亚叶酸或亚叶酸钙；

(24)整联蛋白拮抗剂，如整联蛋白α5β1-拮抗剂(如JSM6427)；

(25)核因子κβ(NF-κβ)拮抗剂，如OT-551，其也是一种抗氧化剂；

(26)刺猬抑制剂，如CUR61414、环丙胺、GDC-0449或抗刺猬抗体；

(27)组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，例如SAHA(也称为伏立诺他(品牌/销售为

))、PCI-24781、SB939、CHR-3996、CRA-024781、ITF2357、JNJ-26481585或PCI-24781；

(28)类视黄醇，如异维A酸(如品牌/销售为

)；

(29)肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF)拮抗剂，如HGF/SF单克隆抗体(如AMG102)；

(30)合成化学品，例如抗肿瘤剂(antineoplaston)；

(31)抗糖尿病药，例如马来酸罗格列酮(例如，品牌/销售为

)；

(32)抗疟药和抗阿米巴药，如氯喹(例如，品牌/销售为

)；

(33)合成缓激肽如RMP-7；

(34)血小板源性生长因子受体抑制剂，如SU-101；

(35)Flk-1/KDR/VEGFR2、FGFR1和PDGFRβ受体酪氨酸激酶抑制剂，如SU5416和SU6668；

(36)抗炎剂，例如柳氮磺胺吡啶(例如，品牌/销售为

)；和

(37)TGF-β反义疗法。

可与化合物1或其药物组合物联合施用于受试者以治疗多发性骨髓瘤的其他疗法的非限制性实例包括：天然存在的促性腺激素释放激素其合成九肽类似物，例如醋酸亮丙瑞林(品牌/销售为

)；非甾体抗雄激素剂，如氟他胺(品牌/销售为

)或尼鲁他胺(品牌/销售为

)；非甾体雄激素受体抑制剂，如比卡鲁胺(品牌/销售为

)；类固醇激素，如孕酮；抗真菌剂，如酮康唑(品牌/销售为

)；糖皮质激素如泼尼松；雌莫司汀磷酸钠(品牌/上市时为

)；和双膦酸盐，如帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐。

可与化合物1或其药物组合物联合用于治疗多发性骨髓瘤的疗法的其他具体实例包括但不限于与癌症免疫治疗相关的试剂(例如，细胞因子、白细胞介素和癌症疫苗)。

可与化合物1或其药物组合物联合用于减轻与多发性骨髓瘤相关副作用的药物具体实例包括但不限于：止吐药，例如盐酸昂丹司琼(品牌/销售为

)、盐酸格拉司琼(品牌/销售为

)、劳拉西泮(品牌/销售为

)和地塞米松(品牌/销售为

)。

在某些方面，本文提供的用于治疗多发性骨髓瘤的联合疗法包括将化合物1或其药物组合物与一种或多种用于治疗和/或控制副作用的药剂组合施用，所述副作用例如为出血(通常为暂时性、低度鼻出血)、动脉和静脉栓塞、高血压、伤口愈合延迟、无症状蛋白尿、鼻中隔穿孔、与高血压相关的可逆性后部白质脑病综合征、头晕、共济失调、头痛、声音嘶哑、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、甲下出血、骨髓增生异常综合征、骨髓抑制、疲劳、甲状腺功能减退、QT间期延长或心力衰竭。

在某些方面，为治疗多发性骨髓瘤，化合物1或其药物组合物不与主要由CYP2D6代谢的药物(例如抗抑郁药(例如，三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等)、抗精神病药、β-肾上腺素能受体阻断剂或某些类型的抗心律失常药)联合使用。

试剂盒

本文提供了一种药物包或试剂盒，其包括一个或多个填充有化合物1或其药物组合物的容器。此外，药物包或试剂盒中还可以包括用于治疗多发性骨髓瘤的一种或多种其他疗法或者其他相关药剂。本文还提供了一种药物包或试剂盒，其包括一个或多个填充有本文所述药物组合物的一种或多种组分的容器。可选地，与此类试剂盒相关联的可以是一份由政府机构规定的规范药品或生物制品生产、使用或销售的通知表单，该通知反映了机构批准对人体用药的制造、使用或销售。

实施例

实施例1

使用一套全面的体外和体内模型测试化合物1在影响MM增殖方面的有效性。

方法

使用细胞毒性、集落形成、共培养、qPCR、Western Blot、流式细胞术、ELISA和慢病毒转导实验在人MM细胞系(HMCL)中测试化合物1的作用。在5TGM1小鼠模型中对化合物1的作用进行体内评估。

结果

在治疗24小时内，化合物1的作用使BMI-1蛋白表达下调，并在亲代和PI抗性的HMCL(n＝16)中表现出强效活性，IC₅₀中位值为57.2nM，对应于减少一半(R>0.8，P<0.01)。在共培养和集落形成试验中观察到了类似的功效。

尽管化合物1未能在BMI-1过表达中拯救MM细胞，但时间过程实验表明，治疗后6-24小时出现了与Cyclin B1、AURKA和BIRC5表达升高以及MCL1下调相关的强效有丝分裂停滞。有丝分裂延长后，诱导了凋亡，这通过存在膜联蛋白V阳性细胞、存在切割的Caspase 8和9、存在切割的PARP、MCL1蛋白丢失和线粒体膜电位去极化得到证实。

由于已知化合物1会引起有丝分裂停滞，发现中枢MM信号级联会导致MYC和AKT活性显著降低(与未受影响的ERK和GSK3b相反)。MYC和FOXM1蛋白的表达下调表明，化合物1可以响关键MM基因的增殖活性。

药物组合研究显示，在单个细胞系中，与现有药物(IMiD、Dex、PI、MEL)和BH3模拟物(靶向BCL2、BCLxL、MCL1)具有协同作用。观察到与表观遗传调节剂(靶向EZH2、CBP/EP300、BRD4、HDAC)具有一致的协同作用，表明由于BMI-1缺失导致的PRC-1活性受损，可能会使MM细胞倾向于使用化合物1与表观遗传药物的联合治疗。

化合物1在5TGM1模型中的体内活性进一步证明了BM浸润的可再现剂量依赖性降低(如图1所示)，通过化合物1以30mg/kg/两周一次的剂量治疗，实现完全根除MM细胞。

结论

化合物1作为一种主要或次要(即联合)疗法，在治疗MM方面显示出有前景的临床前活性。此外，数据表明可使用降低的BMI-1蛋白水平作为预测性生物标记物。作为一种强效抗有丝分裂剂，化合物1已显示出靶向关键MM基因(如MYC)的能力以及与表观遗传化合物的协同活性。这些结果有力地证明了化合物1治疗多发性骨髓瘤的潜在治疗效用。

参考文献

1.Targeting of BMI-1with PTC-209shows potent anti-myeloma activityand impairs the tumour microenvironment；Bolomsky A,Schlangen K,Schreiner W,Zojer N,Ludwig H；J.Hematol.Oncol.2016,Mar 2；9:17.

不管在本文引用的文件是否被具体和单独地表示为通过引用而并入，在本文引用的所有文件出于任何和所有目的均通过引用而并入到本申请中，其程度与在本文完整阐述每个单独参考文献的程度相同。

现在已经完全描述了权利要求的主题，本领域普通技术人员将理解，在不影响本文描述的主题或方面的范围的情况下，相同的内容可以在广泛的等同范围内执行。所附权利要求旨在被解释为包括所有这样的等同物。

Claims (2)

1.一种在有需要的受试者中治疗多发性骨髓瘤的方法，包括向受试者施用有效量的5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N⁴-[4(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺，其具有式(Ⅰ)结构式：

或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括向受试者组合施用有效量的5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N⁴-[4(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺或其药学上可接受的盐或药物组合物以及有效量的一种或多种化学治疗剂。

Images