JP2019501217A - ポリエチレンピペラジン誘導体とのヒアルロニダーゼ結合体の生産方法及び生産された結合体の使用 - Google Patents
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Abstract
を有したN−オキシド1,4−エチレンピペラジンと、(N−カルボキシメチル)−1,4−エチレンピペラジン又はそのヒドラジドと、1,4−エチレンピペラジンとの共重合体を用い、式中、nはモノマー単位の総数の40%〜90%の範囲であり、mはモノマー単位の総数の3%〜40%の範囲であり、n+m+l=100%である。
Description
式中、nは構成単位の総数の40%〜90%の範囲であり、
mは構成単位の総数の3%〜40%の範囲であり、
n+m+l=100%であり、
前記共重合体は、尿素の存在下での通常の条件下で原子状酸素を生成できる酸化剤による酸化と、低級ハロアルカン酸又はそのアルキルエーテルによるアルキル化と、アジド法の場合にはヒドラジン分解のステップを用いて、ポリ−1,4−エチレンピペラジンから得られる。
アジド結合法を用いてのヒアルロニダーゼ結合体の生産方法、及び
カルボジイミド結合法を用いてのヒアルロニダーゼ結合体の生産方法。
この生産方法は、プロセスの基本的なステップ、即ち、尿素の存在下での酸化、アルキル化、ヒドラジン分解、アジド法を使用する結合の実施からなる。
一連の生産プロセスは、基本的なステップ、即ちアルキル化、尿素の存在下での酸化、カルボジイミド法を用いた結合の実行からなる。
アジド結合法を用いてのポリエチレンピペラジンの誘導体を有するヒアルロニダーゼ結合体の生産方法
予め小さく切り刻み、精製水での4回の洗浄の方法により清浄した、分子量50kDaのポリ−1,4−エチレンピペラジンのチップ200グラムを得た。チップを、50mlの酢酸、140mlの30%の過酸化水素水溶液の混合液中において、50グラムの尿素の存在下で酸化した。PEP含有量が15重量%となるように水を添加した。即ち、反応媒体の量は1.5リットルとなる。反応供給材料を50℃に加熱し、撹拌を継続しながら24時間に亘って維持した。酸化の完了をアンモニア試験により確認した。この試験は次からなる。10mlの25%のアンモニア溶液を1mlの反応供給材料に添加した。これを20分間維持した後に、溶液の中に濁りがないことを肯定的な結果とみなした。肯定的な結果の場合、反応供給材料を希釈し、0.45nmの孔サイズを有する濾過要素を備えたカートリッジフィルタで濾過し、5kDaの粒子カットオフの下限を有するカセットを備えた限外濾過ユニットで清浄及び濃縮し、そして0.22nmの孔サイズを有する濾過要素を備えたカートリッジフィルタで濾過した。その後にそれを凍結乾燥し、204グラムのN−オキシドポリ−1,4−エチレンピペラジンが凍結乾燥の形態で得られた。これを、規定文書の必要条件との適合性について確認して貯蔵した。
手順は実施例1の手順と同様であるが、小さく切り刻んで精製した分子量40kDaの200gの量のPEPを使用するという点、及び60グラムの尿素を酸化ステップで使用するという点で異なる。公知の凍結乾燥の形態のロンギダゼ製剤の活性と同じタイプの活性を有する成分が227グラム得られ、84%の収率であった。分析結果を表1の実施例2に示す。
手順は実施例1の手順と同様であるが、小さく切り刻んで精製した分子量55kDaの200gの量のPEPを使用するという点、及び80グラムの尿素を酸化ステップで使用するという点で異なる。公知の凍結乾燥の形態のロンギダゼ製剤の活性と同じタイプの活性を有する成分が235グラム得られ、87%の収率であった。分析結果を表1の実施例3に示す。
手順は実施例1の手順と同様であるが、酸化ステップで尿素を添加しないという点で異なる。215グラムの量の得られた成分は、凍結乾燥の形態のロンギダゼの活性を有し、74%の収率であった。ロンギダゼ(登録商標)試験の結果を表1の実施例4に示す。
手順は実施例1の手順と同様であるが、小さく切り刻んで精製した分子量45kDaの4000gの量のPEPを使用するという点、及び2000グラムの尿素を酸化ステップで使用するという点で異なる。公知の凍結乾燥の形態のロンギダゼ(登録商標)製剤の活性と同じタイプの活性を有する成分が4700グラム得られ、87%の収率であった。試験結果を表1(実施例5)に示す。
カルボジイミド結合法を用いての方法
分子量30kDaを有する200gの量のポリ−1,4−エチレンピペラジンを、58グラムのブロモ酢酸を含む1.2リットルの沸騰水溶液に添加し、それを70℃で3時間に亘って加熱し続け、その溶液を連続して撹拌した。その後、反応物に40mlの酢酸、140mlの過酸化窒素の30%水溶液、50グラムの尿素を添加し、全てを38〜42℃で18〜20時間に亘って撹拌した。更に、酸化状態の完了をアンモニア試験(この試験は上述した)により確認した。肯定的な結果である場合、反応供給材料を1〜2%の濃度となるように希釈し、0.45nmの孔サイズを有する濾過要素を備えたカートリッジフィルタで濾過し、5kDaに等しい粒子カットオフの下限を有するペリコンカセット上での精製水による洗浄により清浄した。洗浄のプロセスでは、微量の低分子量の有機酸を取り除くための完全な清浄を目的として、溶液をрН=11.0〜11.5の値までアルカリ性とした。溶液の清浄を、過酸化窒素含有量が0.001%以下(過酸化窒素試験)になるまで継続し、溶液を標的物質が10%となるよう濃縮した。得られた溶液を塩酸によりрН=4.8〜4.9となるよう酸性化し、その後に50グラムのヒアルロニダーゼを添加した。pH値を4.8〜4.9となるように調整した。反応供給材料に、210mlの水の中に2.1グラムのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロライドを含む溶液を、撹拌しながら1.5〜2時間かけて添加した。結合反応は2〜25℃で行った。最後での縮合剤溶液の添加後、反応物を予め設定した温度で30分間に亘って攪拌し、結合の程度を明らかにするために試料を採取した。結合の程度が少なくとも90%である肯定的な結果の場合、反応物を18〜20時間に亘って静置させ、水分を含まない灰によりアルカリ処理してрН=6.8〜7とし、洗浄し、深層濾過機АР−15型の形式の濾過材を有するディスクフィルタで濾過した。次いで、反応物を5kDaに等しい粒子カットオフの下限を有するペリコンカセット上の限外濾過ユニットで精製水により清浄した。清浄した溶液を8〜10%の含有量となるよう濃縮し、0.22nmの孔サイズを有する濾過要素を備えたカートリッジフィルタで滅菌濾過した。ポリエチレンピペラジンの誘導体を有するヒアルロニダーゼ結合体の得られた溶液は、溶液1ミリリットル中に3000IUの酵素活性を含有する濃度に希釈されて、最終的に注射可能な製剤(液体形態)又は凍結乾燥した形態(凍結乾燥形態)とすることができた。凍結乾燥させる場合は、公知のロンギダゼ(登録商標)製剤の活性と同じその活性のタイプを有する261グラムの成分が得られ、97%の収率であった。試験結果を表1の実施例6に示す。
手順は実施例6の手順と同様であるが、小さく切り刻んで精製した分子量38kDaを有する200gの量のPEPを使用するという点、及び60グラムの尿素を酸化ステップで使用するという点で異なる。公知の凍結乾燥の形態のロンギダゼ(登録商標)製剤の活性と同じタイプの活性を有する成分が265グラム得られ、98%の収率であった。試験結果を表1の実施例7に示す。
手順は実施例6の手順と同様であるが、小さく切り刻んで精製した分子量26kDaの200gの量のPEPを使用するという点、及び70グラムの尿素を酸化ステップで使用するという点で異なる。公知の凍結乾燥の形態のロンギダゼ(登録商標)製剤の活性と同じタイプの活性を有する成分が264グラム得られ、98%の収率であった。試験結果を表1の実施例8に示す。
手順は実施例6の手順と同様であるが、小さく切り刻んで精製した分子量26kDaの200gの量のPEPを使用するという点、及び酸化ステップに尿素を加えないという点で異なる。公知の凍結乾燥の形態のロンギダゼ製剤の活性と同じタイプの活性を有する成分が217グラム得られ、82%の収率であった。試験結果を表1の実施例9に示す。
手順は実施例6の手順と同様であるが、小さく切り刻んで精製した分子量36kDaの4000gの量のPEPを使用するという点、及び1500グラムの尿素を酸化ステップで添加するという点で異なる。公知の凍結乾燥の形態のロンギダゼ製剤の活性と同じタイプの活性を有する成分が5130グラム得られ、95%の収率であった。試験結果を表1(実施例10)に示す。
Claims (15)
- カルボジイミド結合法又はアジド結合法、清浄及び噴霧凍結乾燥を用いてのN−オキシド1,4−エチレンピペラジン及び(N−カルボキシメチル)−1,4−エチレンピペラジンハロゲン化物を含む共重合体とのヒアルロニダーゼ酵素の活性結合体を調製する方法であって、結合は水溶性共重合体を使用して行われ、該水溶性共重合体は、一般式
式中、nは構成単位の総数の40%〜90%の範囲であり、
mは構成単位の総数の3%〜40%の範囲であり、
n+m+l=100%であり、
前記共重合体は、酸化と、アルキル化と、アジド結合法の場合にはヒドラジン分解によってポリ−1,4−エチレンピペラジンから得られ、前記酸化は尿素の存在下での通常の条件下で酸素を生成できる酸化剤によって行われ、前記アルキル化は低級ハロアルカン酸又はそのアルキルエーテルによって行われることを特徴とする、方法。 - 前記酸化ステップは、水を含む反応供給材料の全質量の1〜10重量%、好ましくは3〜6重量%の尿素を添加して行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記結合は、動物の精嚢から採取されたヒアルロニダーゼを使用して行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階的な清浄が、1〜30kDaの範囲の粒子カットオフの下限を有する半透明のカセット上で精製水を使用して洗浄することによって行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- アジド結合法、清浄、濃縮及び希釈又は噴霧凍結乾燥を用いてのN−オキシド1,4−エチレンピペラジン及び(N−カルボキシメチル)−1,4−エチレンピペラジンハロゲン化物を含む共重合体とのヒアルロニダーゼ酵素の活性結合体を調製する方法であって、結合は水溶性共重合体を使用して行われ、該水溶性共重合体は、一般式
式中、nは構成単位の総数の40%〜90%の範囲であり、
mは構成単位の総数の3%〜40%の範囲であり、
n+m+l=100%であり、
前記共重合体は、酸化と、アルキル化と、アジド結合法の場合にはヒドラジン分解によってポリ−1,4−エチレンピペラジンから得られ、前記酸化は尿素の存在下での通常の条件下で酸素を生成できる酸化剤によって行われ、前記アルキル化はハロアルカン酸のアルキルエーテルによって行われ、前記アルキル化のステップとヒドラジン分解が組み合わせられることを特徴とする、方法。 - 前記酸化ステップは、水を含む反応供給材料の全質量の1〜10重量%、好ましくは3〜6重量%の尿素を添加して行われることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記清浄は、精製水による半透明のカセット(1〜30kDaの範囲の粒子カットオフの下限を有する)上での、前記酸化ステップ、前記アルキル化及び前記ヒドラジン分解のステップ、並びに前記結合ステップの終了時での3回の段階的な洗浄であることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記結合は、3〜20%のヒドラジド基をその鎖の中に含むN−オキシド1,4−エチレンピペラジンの水溶性共重合体を使用して行われることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- ヒアルロニダーゼとの結合は、0〜25℃の範囲の温度でアジド法を使用して行われることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- カルボジイミド結合法、清浄、希釈及び濃縮又は噴霧凍結乾燥を用いてのN−オキシド1,4−エチレンピペラジン及び(N−カルボキシメチル)−1,4−エチレンピペラジンハロゲン化物を含む共重合体とのヒアルロニダーゼ酵素の活性結合体を調製する方法であって、結合は水溶性共重合体を使用して行われ、該水溶性共重合体は、一般式
式中、nは構成単位の総数の40%〜90%の範囲であり、
mは構成単位の総数の3%〜40%の範囲であり、
n+m+l=100%であり、
前記共重合体は、水性環境下でアルキル化及び酸化によってポリ−1,4−エチレンピペラジンから得られ、前記酸化は尿素の存在下での通常の条件下で原子状酸素を生成できる酸化剤によって行われ、前記アルキル化はハロアルカン酸を使用することによって行われることを特徴とする、方法。 - 前記酸化ステップは、水を含む反応供給材料の全質量の1〜10重量%、好ましくは3〜6重量%の尿素を添加して行われることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 前記清浄は、前記共重合体の取得ステップ及び結合ステップの終了時に、半透明のカセット(1〜30kDaの範囲の粒子カットオフの下限を有する)上で精製水を使用して段階的に行われることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- そのプロセスが、カルボキシル基の最大25%をその鎖の中に含むN−オキシド1,4−エチレンピペラジンの水溶性共重合体を使用して行われることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 前記結合ステップは、反応過程で生成されたタンパク質の3〜50重量%の量であるいずれかの水溶性カルボジイミドを使用して行われることを特徴とする、請求項10に記載の生産方法。
- 結合組織の過形成及び抗炎症作用を同時に阻害する特性を有し、坐剤、塗布薬、注射液又は化粧用クリームの形態で請求項1から14のいずれかに記載の方法を使用して生産される、医薬製剤。
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