RU2112542C1 - Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани - Google Patents
Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани Download PDFInfo
- Publication number
- RU2112542C1 RU2112542C1 RU97103034/14A RU97103034A RU2112542C1 RU 2112542 C1 RU2112542 C1 RU 2112542C1 RU 97103034/14 A RU97103034/14 A RU 97103034/14A RU 97103034 A RU97103034 A RU 97103034A RU 2112542 C1 RU2112542 C1 RU 2112542C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- enzyme
- treatment
- hyaluronidase
- preparation
- longidase
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Препарат предназначен для лечения патологических состояний соединительной ткани и содержит конъюгат фермента гиалуронидаза с высокомолекулярным синтетическим носителем полиоксидоний, молекулярная масса которого 40000-100000 Д. Препарат характеризуется количеством молекулярных звеньев (n) 300-700, количеством алкилированных звеньев (0,2-0,4)•n, количеством окисленных звеньев (0,4-0,8)•n и имеет соотношение фермент:носитель 1:(1-5). При этом используется фермент гиалуронидаза с удельной активностью 1000-2500 МЕ/мг, который может быть получен из семенников крупного рогатого скота. 2 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, применяемым в хирургии, травмотологии, ортопедии, гинекологии для лечения патологических состояний соединительной ткани, таких, как коллагенозы, фиброзы, рубцы, склеродермия, ревматоидный артрит.
Известны препараты гиалуронидазы для лечения болезней соединительной ткани, например "Ронидаза", "Лидаза" [1]. Эти препараты обладают малой активностью (максимальная активность 64 ед.) и имеют много балластных примесей, а потому плохо растворимы даже в воде, что ограничивает область их применения.
Наиболее близким из известных к предлагаемому является средство для лечения болезней соединительной ткани на основе гиалуронидазы [2] с использованием в качестве наполнителя маннита.
Однако препарат неустойчив как к денатурирующим воздействиям, так и к действию ингибиторов фермента, содержащихся в крови, вследствие чего препарат не может применяться инъекционно, а, следовательно, обеспечивать наиболее высокую эффективность лечения по сравнению с другими методами лечения, такими как наружные аппликации, электрофорез и др.
Кроме того, ферменты выделенные из бактерий, являются гораздо более токсичными, чем ферменты, выделяемые из тканей млекопитающих. При этом гиалуронидаза, продуцируемая штаммом Streptomyces actinocidus 77, расщепляет в организме только гиалуроновую кислоту, не действуя на хондроитин, хондроитинсульфат и другие гликозоаминогликаны соединительной ткани, что сильно ограничивает эффективность расщепляющего воздействия на соединительную ткань.
Таким образом, технический результат, получаемый при реализации изобретения заключается в повышении эффективности лечения за счет обеспечения высокой устойчивости препарата как к денатурации, так и к действию ингибиторов, что позволяет применять препарат инъекционно и расширить показания к применению.
Указанный технический результат достигается тем, что препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани на основе фермента гиалуронидазы содержит конъюгат фермента гиалуронидаза с высокомолекулярным синтетическим носителем полиоксидонием, мол.м 40000-100000 Д, имеющий соотношение фермент : носитель 1:(1-5) и общую формулу
где
R - фермент гиалуронидаза;
n = 300-700 - количество элементарных звеньев;
q = 0,2-0,4 - количество алкилированных звеньев;
z = 0,4-0,8 - количество окисленных звеньев.
где
R - фермент гиалуронидаза;
n = 300-700 - количество элементарных звеньев;
q = 0,2-0,4 - количество алкилированных звеньев;
z = 0,4-0,8 - количество окисленных звеньев.
При этом в качестве фермента в препарате может быть использована гиалуронидаза, выделенная из семенников крупного рогатого скота.
Фермент гиалуронидаза - полипептид мол.м. 63000-90000 с удельной активностью 1000-2500 МЕ/мг. Фермент получают из измельченных семенников крупного рогатого скота путем экстракции водным раствором уксусной кислоты при pH 4,5-4,7 с последующим отделением центрифугированием, концентрированием экстракта методом ультрафильтрации, осаждением балластных белков, очисткой целевого продукта методом хроматографии и лиофильным высушиванием.
Полиоксидоний - синтетический высокомолекулярный сополимер N-оксида 1,4-этиленпиперазина и N-карбоксиэтил-1,4-этиленпиперазиний бромида, обладающий собственной физиологической активностью.
Полиоксидоний разрешен к применению в медицине (Регистрационный номер 96/309/123/5, ВФС 42-2726-96, патент РФ N 2073031).
Описываемые в изобретении параметры структуры полиоксидония: n - количество элементарных звеньев; q - количество алкилированных звеньев; z - количество окисленных групп, определяют физиологические свойства препарата в целом (эффективность воздействия, токсичность и безопасность применения).
Таким образом, описываемый препарат для лечения патологических состояний соединительных тканей - лонгидаза - представляет собой конъюгат фермента гиалуронидазы (гиалуронат-гликаногидролаза КФ 3.2.1.35) с высокомолекулярным синтетическим носителем - сополимером N-окиси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида (фармакопейное название полиоксидоний).
Преимущества изобретения по сравнению с известными аналогами следующие:
1. удельная активность конъюгированного препарата примерно в 1000 раз выше;
2. оптимум pH активности равен 7,2, что является близким к значениям pH физиологических жидкостей и обеспечивает высокую биодоступность;
3. полностью безопасен в применении, т.к. используют фермент гиалуронидазы, выделенный из семенников крупного рогатого скота, и количество белка, используемое в препарате, более чем в 100 раз ниже известных аналогов;
4. стабильность фермента более чем в 1000 раз превышает стабильность нативной гиалуронидазы и гиалуронидазы, связанной с носителями комплексно, в том числе и маннитом;
5. носитель полиоксидоний обладает собственной физиологической активностью, что повышает эффективность лечения;
6. имеет удобный режим дозирования - 5-7 инъекций на курс лечения вместо 15-20 сеансов противопоставляемого аналога.
1. удельная активность конъюгированного препарата примерно в 1000 раз выше;
2. оптимум pH активности равен 7,2, что является близким к значениям pH физиологических жидкостей и обеспечивает высокую биодоступность;
3. полностью безопасен в применении, т.к. используют фермент гиалуронидазы, выделенный из семенников крупного рогатого скота, и количество белка, используемое в препарате, более чем в 100 раз ниже известных аналогов;
4. стабильность фермента более чем в 1000 раз превышает стабильность нативной гиалуронидазы и гиалуронидазы, связанной с носителями комплексно, в том числе и маннитом;
5. носитель полиоксидоний обладает собственной физиологической активностью, что повышает эффективность лечения;
6. имеет удобный режим дозирования - 5-7 инъекций на курс лечения вместо 15-20 сеансов противопоставляемого аналога.
Конъюгированный препарат - лонгидазу получают путем ковалентного связывания фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным синтетическим носителем полиоксидонием азидным методом или методом активированных эфиров, в результате чего образуется устойчивая ковалентная амидная связь между молекулами полимерного носителя и молекулами фермента. Описываемый синтез проводится в контролируемых условиях и дает возможность получить препарат с заранее заданной структурой и соотношением белок-полимер.
Использование азидного метода требует тщательного соблюдения условий реакции - температура 0-2oC, pH 8,0 - 8,5, соотношение полимер : фермент (1:1) - (1:5), продолжительность реакции 12 ч. При проведении реакции в строго контролируемых условиях указанный способ конъюгации позволяет полностью избежать межмолекулярных и внутримолекулярных сшивок, сохранить ферментативные активные центры и получить конъюгаты с высоким выходом. При использовании метода активированных эфиров получение конъюгированного препарата - лонгидазы проводят в две стадии, первая стадия - синтез сукцинимидного эфира полиоксидония, вторая стадия заключается в проведении реакции конъюгации между активированной формой полиоксидония и ферментом.
Выделение конъюгата осуществляют хроматографическим методом, анализ конъюгатов проводят методами электрофореза в ПААГ, флуоресцентной спектроскопии.
Для пояснения изобретения ниже приводятся конкретные примеры получения конъюгированного препарата - лонгидазы различными способами и анализа специфических свойств препарата.
Пример 1. Получение конъюгата полиоксидония с ферментом гиалуронидазой с использованием азидного метода конъюгации проводится в две стадии.
Первая стадия - получение гидразида полиоксидония. 500 мг полиоксидония (n= 700; q=0,2; z=0,8) растворяют в 25 мл метилового спирта. При температуре 20oC добавляют 0,2 мл (2•10-3 М) гидразин гидрата. Реакцию ведут в течение 24 ч. Метанол отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в воде и проводят эфирную экстракцию. Выделяют продукт методом ультрафильтрации на полых волокнах (система "Amikon") с последующей лиофилизацией.
Содержание гидразидных групп определяют стандартным методом титрования первичных аминогрупп 2,4,6-тринитробензолсульфокислотой.
Вторая стадия - получение конъюгата по реакции конденсации гидразида полиоксидония с ферментом. 100 мг гидразида полиоксидония растворяют в 4 мл 1 н. HCl. Раствор охлаждают до 0-2oC. Затем при перемешивании и охлаждении добавляют 1,15 мл 3%-ного раствора нитрита натрия. Через 15 мин доводят pH раствора до 8,5 добавлением 2 н. NaOH. Раствор 20 мг фермента в 10 мл 0,05 М фосфатного буфера pH 8,5 добавляют к раствору активированного полиоксидония. Поддерживают pH реакционной смеси равным 8,5 добавлением 2 н. NaOH. Реакция продолжается в течение 12 ч при перемешивании и охлаждении (0-2oC). Для выделения и очистки конъюгата реакционную смесь наносят на колонку (2,6х90), заполненную биогелем P-100, в качестве элюента используют фосфатный буфер 0,05 М pH 7,5, содержащий 0,05 М NaCl. Выход конъюгата контролируют с помощью проточного спектрофотометра при 226 нм. Определение содержания белка и анализ конъюгата проводят методами флуоресцентной спектроскопии, электрофореза в ПААГ. В 1 мг препарата содержится 0,2 мг фермента.
Пример 2. Получение конъюгата полиоксидония (n=300, q=0,4, z=0,4) с ферментом проводят аналогично примеру 1. Соотношение полимер : белок в реакционной смеси составляет 1:1, pH при проведении конденсации поддерживается равным 8. В 1 мг препарата содержится 0,5 мг фермента гиалуронидазы.
Пример 3. Получение конъюгата полиоксидония с ферментом методом активированных эфиров проводят в две стадии.
Первая стадия - получение сукцинимидного эфира полиоксидония. 100 мг полиоксидония (n=500; q=0,3; z=0,5), содержащего 0,30 ммоль COOH-групп, суспендируют в 4 мл диметилформамида, добавляют при перемешивании 77,2 мг (0,30 ммоль) дициклогексидкарбодиимида и 36 мг (0,30 ммоль) N-гидроксисукцинимида. Реакцию проводят при перемешивании и охлаждении (2-4oC) в течение 24 ч. Для очистки осадок многократно промывают диоксаном, эфиром и ацетоном, высушивают в вакуумном сушильном шкафу. Отсутствие низкомолекулярных примесей проверяют методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Силуфол" в системе н-бутиловый спирт-вода-уксусная кислота 4: 1:1. Содержание активированных групп определяют стандартным методом (pH 8,5, 0,1 М водный раствор NH3, 259 нм, коэффициент экстинкции 9700); содержание активированных групп составляет 9•10-4 моль на 1 г полимера.
Вторая стадия - проведение конъюгации. 100 мг активированного полиоксидония растворяют в 10 мл фосфатного буфера pH 6,0 0,05 М. При перемешивании и охлаждении добавляют раствор 30 мг фермента в 12 мл фосфатного буфера 0,05 М pH 7,5. Реакцию конденсации проводят в течение 18 ч при 0oC. После окончания реакции конъюгат выделяют хроматографическим методом, как описано в примере 1. Анализ конъюгата проводят аналогично описанному в примере 1.
В 1 мг препарата содержится 0,3 мг фермента гиалуронидазы.
Пример 4. Получение конъюгата полиоксидония с ферментом гиалуронидазой проводят аналогично примеру 3. Соотношение полимер : белок в реакционной смеси составляет 1:2.
В 1 мг препарата содержится 0,5 мг фермента гиалуронидазы.
Пример 5. Изучение противофиброзных свойств препарата лонгидазы, полученной согласно примеру 1.
Изучение проводили на крысах-самцах линии Вистар с исходным весом 180-200 г на модели пневмофиброза, вызванного однократным интратрахеальным введением 20 мг кварцевой пыли. Эффективность лонгидазы оценивали по содержанию основных компонентов соединительной ткани, которые адекватно отражают степень фиброза. В легких определяли содержание липидов, коллагеновых белков, гликопротеинов, глюкозоаминогликанов, изучались также гистоморфологические изменения и ультраструктура легких.
Одной группе животных лонгидазу вводили через 4 дня после запыления (профилактическое применение). Другой группе - через 1 месяц, т.е. на фоне развитого фиброзного процесса в легких. Лонгидазу вводили внутрибрюшинно, в дозе 1500 МЕ 1 раз в неделю в течение 1 мес. Третья группа животных получала нативную гиалуронидазу, имеющую суммарно ту же активность.
Животных забивали через 1, 2 и 3 месяца. Установлено, что нативная гиалуронидаза не оказывает влияния на фиброзный процесс в легких. В то же время, лонгидаза не только задерживает развитие пневмофиброзного процесса, но и обладает выраженной способностью рассасывать имеющуюся в легких фиброзную ткань. Результаты приведены в табл. 1.
Пример 6. Лечение лонгидазой больных силикозом. Использовали лонгидазу, полученную по примеру 2.
Пролечены 40 больных силикозом с быстрым прогрессированием процесса на протяжении 2-4 лет до начала лечения. Возраст больных - 40-55 лет. У всех больных был подтвержденный рентгенологическими исследованиями узелковый силикоз. Больные были разделены на две группы по 20 человек. В первой группе было проведено лечение лонгидазой, во второй группе - препаратом лидазы (фармакопейное название препарата, включающего фермент гиалуронидазу). Лонгидазу вводили по 1000 МЕ на дозу курсом 5 инъекций 2 раза в неделю. Препарат лидазу такой же удельной активности вводили ежедневно в течение 20 дней. Всем больным было проведено два курса лечения. Второй курс назначался через 5 месяцев после начала лечения по той же схеме.
Критериями оценки состояния больных служили:
- рентгенологическое обследование;
- оценка функции внешнего дыхания;
- биохимические исследования сыворотки крови и мочи.
- рентгенологическое обследование;
- оценка функции внешнего дыхания;
- биохимические исследования сыворотки крови и мочи.
Все больные обследовались до начала курса лечения и после окончания второго курса лечения.
Результаты рентгенологического обследования больных приведены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, при лечении лонгидазой наблюдается положительная динамика количества и размеров узелков в легких, а также отсутствие прогрессирования фиброзного процесса. В то же время, при лечении лидазой отсутствует положительная динамика и наблюдается прогрессирование фиброза и увеличение группы больных III стадии силикоза в форме q, r и A, B, C.
Клинико-функциональные данные с оценкой вентиляции легких, остаточного объема и газообмена в крови согласуются с выводами рентгенологического обследования. У больных, леченных лонгидазой, отмечено увеличение жизненной емкости легких, повышение газообмена в крови. В группе больных, леченных лидазой, наблюдалось нарастание дыхательной недостаточности.
Динамика биохимических исследований крови подтверждает вышеприведенные данные: в I группе наблюдается положительная динамика и нормализация показателей, в то время как во II группе положительная динамика отсутствует.
Лечение больных лонгидазой и лидазой не сопровождалось никакими побочными эффектами.
Пример 7. Лечение склеродермии препаратом лонгидаза (препарат получен по примеру 3).
Лечение лонгидазой проводили в НИЦ ММА им. И.М.Сеченова. Обследованы и пролечены лонгидазой 40 больных (22 женщины и 18 мужчин в возрасте от 17 до 73 лет). Склеродермические очаги больных преимущественно располагались на коже передней и передне-боковой областей живота, верхней трети спины, на коже верхних и нижних конечностей и в области гениталий. Количество очагов колебалось от 5 до 10.
Лонгидазу вводили в дозе 250 МЕ один раз в 5 дней, курс лечения 5-7 инъекций. После двухмесячного перерыва курс лечения можно повторять.
Результаты лечения: у 36 больных после одного курса лечения лонгидазой исчезли эритема, фиолетовый ободок по периферии, полностью разрешилось уплотнение. Результат оценен как полное клиническое излечение.
4 пациентам для полного клинического излечения потребовалось 2 курса лонгидазы.
Не отмечено никаких побочных явлений и осложнений, ни аллергизирующего, ни местнораздражающего действия, а также влияния на показатели крови и биохимические показатели.
Применение препаратов гиалуронидазы в виде наружных повязок или методом электрофореза не оказывало заметного эффекта.
Пример 8. Лечение лонгидазой келлоидных, атрофических, гипертрофических рубцов. Для лечения использовали лонгидазу, полученную по примеру 4.
Препарат вводили подкожно обкалыванием рубца. Курс лечения составлял 5 инъекций, 2 раза в неделю.
Эффективность лечения оценивали на основании клинических данных (инфильтрация, плотность, цвет, размеры рубцов) и субъективных данных (болезненность при пальпации, зуд, жжение, боль). У всех больных, страдающих келлоидными рубцами (50 человек), которых беспокоил зуд, жжение, болезненность, после 3-й процедуры исчезали перечисленные субъективные ощущения. Рубцы становились мягкими, безболезненными.
После 5 процедур площадь келлоидных рубцов уменьшалась по сравнению с исходной на 70-80%.
При лечении 30 больных, страдающих атрофическими рубцами, после курса в 5 процедур рубец становился мягким и сравнивался с уровнем здоровой кожи. Наиболее очевиден результат в том случае, когда уровень рубца значительно выступал над уровнем кожи.
При лечении гипертрофических послеожоговых рубцов (36 пациентов) полностью исчезали отечность, болезненность, отмечалось исчезновение зуда и наблюдалось восстановление подвижности тканей.
Пример 9. Лечение лонгидазой (получение препарата аналогично по примеру 1) больных ревматоидным артритом.
Препарат вводили внутримышечно курсом 3-5 инъекций 2 раза в неделю. Критерием определения терапевтического эффекта служило определение угла подвижности сустава в градусах. Контролем служило определение угла подвижности у нелеченных лонгидазой больных.
При обследовании контрольных больных угол подвижности сустава увеличился в среднем в одном суставе за 3 недели на 5,2o. Подвижность одного сустава после лечения лонгидазой в течение того же срока увеличивалась на 24,6o.
Во всех клиниках, где проводилось лечение больных лонгидазой, отмечена хорошая переносимость препарата, отсутствие побочных нежелательных эффектов и объективно высокая эффективность препарата.
Источники информации:
1. Авторское свидетельство СССР N 1723122, кл. C 12 N 9/26, 1992.
1. Авторское свидетельство СССР N 1723122, кл. C 12 N 9/26, 1992.
2. Патент РФ N 2005488, кл. A 61 K 37/48, 1994.
Claims (2)
1. Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани на основе фермента гиалуронидазы, отличающийся тем, что он содержит конъюгат фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным синтетическим носителем полиоксидонием с мол. м. 40000 - 100000 Дальтон, имеющий соотношение фермент : носитель 1 : (1 - 5) и общую формулу
где R - фермент гиалуронидаза с удельной активностью 1000 - 2500 МЕ/мг;
n = 300 - 700 - количество элементарных звеньев;
q = 0,2 - 0,4 - количество алкилированных звеньев;
Z = 0,4 - 0,8 - количество окисленных звеньев.
где R - фермент гиалуронидаза с удельной активностью 1000 - 2500 МЕ/мг;
n = 300 - 700 - количество элементарных звеньев;
q = 0,2 - 0,4 - количество алкилированных звеньев;
Z = 0,4 - 0,8 - количество окисленных звеньев.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве фермента используют гиалуронидазу, выделенную из семенников крупного рогатого скота.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97103034/14A RU2112542C1 (ru) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97103034/14A RU2112542C1 (ru) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2112542C1 true RU2112542C1 (ru) | 1998-06-10 |
| RU97103034A RU97103034A (ru) | 1998-09-10 |
Family
ID=20190324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97103034/14A RU2112542C1 (ru) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2112542C1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002011758A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Rem Viktorovich Petrov | Vaccin contre le virus de la grippe et procede de fabrication correspondant |
| WO2010021570A1 (ru) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" | Способ иммобилизации биологически активных веществ на полимерных носителях (варианты) и конъюгаты, полученные данным способом |
| RU2452510C1 (ru) * | 2011-02-08 | 2012-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" | Анальгетическое средство |
| RU2556378C2 (ru) * | 2013-07-11 | 2015-07-10 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НПО Петровакс Фарм" | Конъюгат гликопротеина, обладающего активностью эритропоэтина, с производными n-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (варианты), фармацевтическая композиция и способ получения конъюгата |
| RU2616528C1 (ru) * | 2015-12-04 | 2017-04-17 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НПО Петровакс Фарм" | Способ получения конъюгата гиалуронидазы с производными полиэтиленпиперазина и применение полученного конъюгата |
| RU2646810C1 (ru) * | 2016-10-10 | 2018-03-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "СФМ") | Средство для профилактики и лечения пневмофиброза и способ его получения |
| RU2802996C1 (ru) * | 2022-12-20 | 2023-09-05 | Наталия Юрьевна Родионова | Способ лечения фиброза миокарда у больных ишемической болезнью сердца |
-
1997
- 1997-02-28 RU RU97103034/14A patent/RU2112542C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002011758A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Rem Viktorovich Petrov | Vaccin contre le virus de la grippe et procede de fabrication correspondant |
| WO2010021570A1 (ru) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" | Способ иммобилизации биологически активных веществ на полимерных носителях (варианты) и конъюгаты, полученные данным способом |
| RU2452510C1 (ru) * | 2011-02-08 | 2012-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" | Анальгетическое средство |
| RU2556378C2 (ru) * | 2013-07-11 | 2015-07-10 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НПО Петровакс Фарм" | Конъюгат гликопротеина, обладающего активностью эритропоэтина, с производными n-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (варианты), фармацевтическая композиция и способ получения конъюгата |
| RU2616528C1 (ru) * | 2015-12-04 | 2017-04-17 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НПО Петровакс Фарм" | Способ получения конъюгата гиалуронидазы с производными полиэтиленпиперазина и применение полученного конъюгата |
| WO2017095264A1 (ru) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НПО Петровакс Фарм" | Способ получения конъюгата гиалуронидазы с производными полиэтиленпиперазина и применение полученного конъюгата |
| EA030139B1 (ru) * | 2015-12-04 | 2018-06-29 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НПО Петровакс Фарм" | Способ получения конъюгата гиалуронидазы с производными полиэтиленпиперазина и применение полученного конъюгата |
| CN108697732A (zh) * | 2015-12-04 | 2018-10-23 | Npo佩特洛瓦克斯制药有限责任公司 | 用聚乙烯哌嗪衍生物制备透明质酸酶缀合物的方法以及所得缀合物的应用 |
| CN108697732B (zh) * | 2015-12-04 | 2021-02-26 | Npo佩特洛瓦克斯制药有限责任公司 | 用聚乙烯哌嗪衍生物制备透明质酸酶缀合物的方法以及所得缀合物的应用 |
| US11364283B2 (en) | 2015-12-04 | 2022-06-21 | Npo Petrovax Pharm Llc | Method for producing hyaluronidase conjugate with polyethylenepiperazine derivatives and the use of the conjugate produced |
| RU2646810C1 (ru) * | 2016-10-10 | 2018-03-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "СФМ") | Средство для профилактики и лечения пневмофиброза и способ его получения |
| RU2802996C1 (ru) * | 2022-12-20 | 2023-09-05 | Наталия Юрьевна Родионова | Способ лечения фиброза миокарда у больных ишемической болезнью сердца |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4493346B2 (ja) | 不完全な組織修復を治療するための組成物および低侵襲的方法 | |
| US4801619A (en) | Hyaluronic acid preparation to be used for treating inflammations of skeletal joints | |
| KR100268660B1 (ko) | 간질성방광염의치료및예방을위한제약학적조성물 | |
| JP4485058B2 (ja) | 生体親和性ポリマー、それを含む組成物およびその使用 | |
| JP2594222B2 (ja) | 新規生理活性物質−ｋｆ | |
| BIRNIE | The inactivation of posterior pituitary antidiuretic hormone by liver extracts | |
| US6165515A (en) | Method for treatment of osteoporosis | |
| CN110339398A (zh) | 一种含氨基酸透明质酸钠注射剂及其制备方法 | |
| AU696954B2 (en) | Antithrombotic and non-hemorrhagic heparin-based compositions, process for their preparation and therapeutic applications | |
| RU2112542C1 (ru) | Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани | |
| US20230399353A1 (en) | Amino acid derivative of glucosamine stimulating extracellular matrix synthesis and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP2539669B2 (ja) | 糖尿病性神経障害治療剤 | |
| JP2006232834A (ja) | 組織損傷の治療のための方法及びキット | |
| CN110368519B (zh) | 一种基于贻贝粘蛋白的骨科粘合剂 | |
| JP2001081103A (ja) | ヒアルロン酸結合薬剤 | |
| JPH04305533A (ja) | 生医学的用途におけるオキシラジカル損傷を減少させる組成物及び方法 | |
| US6365192B1 (en) | Bioactivating substance | |
| KR20000036207A (ko) | 자가면역 질환 치료제로서의 단백질의 용도 | |
| JPH04217631A (ja) | 水酸化亜鉛カルシウム、レシチンおよびｐａｏの抗原溶液用アジュバントとしての使用 | |
| TW576748B (en) | An agent for inhibiting the stimulation of vessel permeability of blood brain barrier | |
| HU200277B (en) | Process for producing pharmaceutical composition comprising human xiii factor as active ingredient | |
| KR101637883B1 (ko) | 폴리에틸렌글리콜 수화젤 주사제 | |
| UA61955C2 (en) | Novel salts of bpc-peptides with organoprojective activity, a process for preparing and use thereof in therapy | |
| CN110711244B (zh) | 一种神经导向因子Sema在制备治疗骨关节炎搽剂中的应用 | |
| RU2104704C1 (ru) | Фармакологически активная субстанция защитного соединения организма 3со, способ ее получения и терапевтическое применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070109 |
|
| ND4A | Extension of patent duration | ||
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20090922 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20100615 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |