JPS58121792A - 分子内架橋高分子ウロキナ−ゼ及びその製造法 - Google Patents
分子内架橋高分子ウロキナ−ゼ及びその製造法Info
- Publication number
- JPS58121792A JPS58121792A JP57003278A JP327882A JPS58121792A JP S58121792 A JPS58121792 A JP S58121792A JP 57003278 A JP57003278 A JP 57003278A JP 327882 A JP327882 A JP 327882A JP S58121792 A JPS58121792 A JP S58121792A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- urokinase
- molecular weight
- solution
- high polymeric
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は分子内架橋高分子ウロキナーゼ及びその製造法
に関する。
に関する。
従来、市販されているウロキナーゼ血栓溶解剤は、有効
成分が単一成分ではなく、低分子ウロキナーゼ（ＵＫ−
Ｉと略称する２分子量約３３０００ ）と高分子クロキ
ナーゼ（ＵＫ−川と略称する２分子量約５４０００ ）
の２種を含んでいる。［Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｍ、 ２１
６０（１９６６）、 ） 最近１両ウロキナーゼの医薬品としての効果。
成分が単一成分ではなく、低分子ウロキナーゼ（ＵＫ−
Ｉと略称する２分子量約３３０００ ）と高分子クロキ
ナーゼ（ＵＫ−川と略称する２分子量約５４０００ ）
の２種を含んでいる。［Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｍ、 ２１
６０（１９６６）、 ） 最近１両ウロキナーゼの医薬品としての効果。
即ち実際に生体内に投与した場合の血栓溶解能について
、ＵＫ−１の方がＵＫ−１より優れていることを示唆す
る報告が増加している。
、ＵＫ−１の方がＵＫ−１より優れていることを示唆す
る報告が増加している。
例えば、プラスミノーゲン活性化能（Ｔｈｒａｎｐｏｓ
ｉｓａｎｄＨａｅｍｏｓｔａｓｊｓ、３８．２５７（１
９７７）−）や、チャンドラループ＠による血栓溶解能
と生体内での安定性〔医薬ジャーク＃、 １４．２３３
（１９７８）、 ） のいづれの報告もＵＫ−１の優
秀性を示している。しかしながら。
ｉｓａｎｄＨａｅｍｏｓｔａｓｊｓ、３８．２５７（１
９７７）−）や、チャンドラループ＠による血栓溶解能
と生体内での安定性〔医薬ジャーク＃、 １４．２３３
（１９７８）、 ） のいづれの報告もＵＫ−１の優
秀性を示している。しかしながら。
このＵＫ−Ｑは分離、精製、製剤等の製造工程中および
製剤保存中に分解してＵＫ−１と不活性蛋白（分子量約
２００００ ）に開裂し易く、特に還元剤例えば２−メ
ルカプトエタノール、ジチオスライトール、システィン
等の添加によりほぼ定量的：＝開裂することが知られて
いる。本発明者等はこれらの点をふまえ、鋭意研究の結
果、二価性架橋試薬を用いてＵＫ−Ｑに分子内架橋を形
成することにより、安定な分子内架橋高分子ウロキナー
ゼを製造すること４二成功した。
製剤保存中に分解してＵＫ−１と不活性蛋白（分子量約
２００００ ）に開裂し易く、特に還元剤例えば２−メ
ルカプトエタノール、ジチオスライトール、システィン
等の添加によりほぼ定量的：＝開裂することが知られて
いる。本発明者等はこれらの点をふまえ、鋭意研究の結
果、二価性架橋試薬を用いてＵＫ−Ｑに分子内架橋を形
成することにより、安定な分子内架橋高分子ウロキナー
ゼを製造すること４二成功した。
却ち本発明は。
（但し１式中ｎは６以下の整数な示す）で示される二価
の基が高分子ウロキナーゼ（分子量約５４０００ ）の
分子内の遊離アミノ基とアミジン型結合して架橋を形成
しているこ［′とを特徴とＴる分子内架橋高分子ウロキ
ナーゼ。
の基が高分子ウロキナーゼ（分子量約５４０００ ）の
分子内の遊離アミノ基とアミジン型結合して架橋を形成
しているこ［′とを特徴とＴる分子内架橋高分子ウロキ
ナーゼ。
（２） 一般式（１）
（但し１式中Ｒは低級アルキル基、ｎ
は６以下の整数な示す）
で示される化合物と高分子ウロキナーゼ（分子量約５４
０００ ）とを反応させることを特徴とする分子内架橋
高分子ウロキナーゼの製造法」に関するものである。
０００ ）とを反応させることを特徴とする分子内架橋
高分子ウロキナーゼの製造法」に関するものである。
本発明の分子内架橋高分子ウロキナーゼは優れた安定性
により新規な血栓溶解剤や人工臓器用基材として有用で
ある。
により新規な血栓溶解剤や人工臓器用基材として有用で
ある。
本発明で使用する一般式（１）で示されるビスイミデー
ト類は、ウロキナーゼ蛋白分子内の遊離アミノ基に対し
高い反応性を示し、アミジン型結合の架橋を形成する。
ト類は、ウロキナーゼ蛋白分子内の遊離アミノ基に対し
高い反応性を示し、アミジン型結合の架橋を形成する。
この分子内架橋の形成によりウロキナーゼは経時的及び
還元剤に対し、著しく安定になることが解った。従来ビ
スイミデート類化合物は、その優れた反応性によりタン
パク分子内の２個のアミノ酸残基間の距離の測定に利用
されたことがあるが。
還元剤に対し、著しく安定になることが解った。従来ビ
スイミデート類化合物は、その優れた反応性によりタン
パク分子内の２個のアミノ酸残基間の距離の測定に利用
されたことがあるが。
ウロキナーゼについて分子内架橋を形成させ、その酵素
活性が安定化されることを見出したのは本発明者等が最
初である。
活性が安定化されることを見出したのは本発明者等が最
初である。
本発明の架橋反応はｐＨ７〜１１の水溶液、好ましくは
緩衝液中で、温度０〜３７℃程度で容易に進行する。一
般に、α１〜１０１１１Ｐ蛋白／−濃度のＵＫ−１に対
しビスイミデート類を固体又は少量の緩衝液シー使用直
前に溶解した液を終濃度が３〜３０１ｎＭになるよう攪
拌しながら少量づつ添加するのが好ましい。
緩衝液中で、温度０〜３７℃程度で容易に進行する。一
般に、α１〜１０１１１Ｐ蛋白／−濃度のＵＫ−１に対
しビスイミデート類を固体又は少量の緩衝液シー使用直
前に溶解した液を終濃度が３〜３０１ｎＭになるよう攪
拌しながら少量づつ添加するのが好ましい。
反応の停止は酢酸、塩酸等の酸や高濃度の低ｐＨ緩衝液
を添加して反応液のｐＨな６．５〜７．０に下げて架橋
試薬を分解するか又は透析、限外慢濾過、ゲル濾過等に
より反応液中の架橋試薬を分離することにより行うこと
が出来る。
を添加して反応液のｐＨな６．５〜７．０に下げて架橋
試薬を分解するか又は透析、限外慢濾過、ゲル濾過等に
より反応液中の架橋試薬を分離することにより行うこと
が出来る。
反応後、目的物の分離は、ゲル濾過、ゲル電気泳動、ク
ロマトグラフィー等１通常の蛋白質分離技術を適宜利用
して行う。
ロマトグラフィー等１通常の蛋白質分離技術を適宜利用
して行う。
次ζ：９本発明の分子内架橋高分子ウロキナーゼの理化
学的特徴を説明する。
学的特徴を説明する。
（１） 分子量は５斗０００〜５８０００である。
整数）で示される二価の基がＵＫ−１の遊離アミノ基と
アミジン型結合して架橋を形成している。
アミジン型結合して架橋を形成している。
（３） 架橋の数は反応条件によりＵＫ−川の遊離の
アミノ基の数１一対し任意の割合にすることが出来る。
アミノ基の数１一対し任意の割合にすることが出来る。
（４） 通常、遊離アミノ基の６０〜７０％程度架橋
反応した物は後述の試験例で示すように、経時的及び還
元剤に対し、著しく安定である。
反応した物は後述の試験例で示すように、経時的及び還
元剤に対し、著しく安定である。
以下本発明の詳細な説明するため実施例を示す。
なおウロキナーゼの活性測定は国立衛庄試験所の西崎氏
等による平板法〔医薬品研究５（３）、 ２９５（１
９７４））を用いた。単位は国際単位で表した。
等による平板法〔医薬品研究５（３）、 ２９５（１
９７４））を用いた。単位は国際単位で表した。
実施例１．〔ジメテルスペロイミデートによる架橋反応
〕 囚 ゲル電気泳動で単一バンドを示す高純度ＩＪＫ−ｌ
（比活性＝ １４３０００単位／ダ蛋白〕を０．１Ｍ９
ン酸緩南液（ｐ）（＝ ９．０ ）に溶解し、濃度１１
％Ｆ蛋白／−の溶液をｍ裂した。このＵＫ−…溶液３−
（総力価＝４．３Ｘ１０’単位）に使用直前舊二同−緩
衝液で調製したジメテルスペロイミデート溶液（濃度＝
８■／−）Ｏ，ａ−を添加し、８℃に保って架橋反応を
進めた。
〕 囚 ゲル電気泳動で単一バンドを示す高純度ＩＪＫ−ｌ
（比活性＝ １４３０００単位／ダ蛋白〕を０．１Ｍ９
ン酸緩南液（ｐ）（＝ ９．０ ）に溶解し、濃度１１
％Ｆ蛋白／−の溶液をｍ裂した。このＵＫ−…溶液３−
（総力価＝４．３Ｘ１０’単位）に使用直前舊二同−緩
衝液で調製したジメテルスペロイミデート溶液（濃度＝
８■／−）Ｏ，ａ−を添加し、８℃に保って架橋反応を
進めた。
１２時間反応した後、０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝６
．５ ）３−を加えて反応を停止させた。
．５ ）３−を加えて反応を停止させた。
反応終了液のウロキナーぞ力価はフィブリン平板法で反
応開始時の８１嘔を示した。
応開始時の８１嘔を示した。
この反応終了後の溶液６ｓｇ（３，２Ｘ１０’単位）を
採り、これに還元試薬としてＬ−システィンを終濃度０
．５−になるように添加し、４℃に１夜保持して未反応
のＵＫ−田を低分子に分解した後、０．１％Ｌ−システ
ィンと０．３Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０１Ｍリン酸
緩衝液（ｐｉ（＝ ７．０ ）を溶出液として。
採り、これに還元試薬としてＬ−システィンを終濃度０
．５−になるように添加し、４℃に１夜保持して未反応
のＵＫ−田を低分子に分解した後、０．１％Ｌ−システ
ィンと０．３Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０１Ｍリン酸
緩衝液（ｐｉ（＝ ７．０ ）を溶出液として。
セファデックスＧ−１００によるゲル濾過を行い。
目的物の分子内架橋ＵＫ−１（総力価＝ １．ＯＸ １
０”単位。
０”単位。
比活性＝ ７５０００単位／ダ蛋白）を取得した。
この物は、２−メルカプトエタノール（以下２−Ｍｇと
略称する）の添加により分解されず、ドデシル硫酸ナト
リウム（以下８Ｄ８と略称する）−ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動で分子量約５６０００〜５８０００に対応
する単一バンドを示した。
略称する）の添加により分解されず、ドデシル硫酸ナト
リウム（以下８Ｄ８と略称する）−ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動で分子量約５６０００〜５８０００に対応
する単一バンドを示した。
トリニトロベンゼンスルホン酸を用いて１分子内に残存
する未反応のアミノ基を測定［ｐｉｅｌｃｌｓ。
する未反応のアミノ基を測定［ｐｉｅｌｃｌｓ。
Ｒ，、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 出、 ５８１ （１
９７１） ） した結果、この分子内架橋ＵＫ−１は元
のアミノ基の約７０５ｂがジメｔルスペロイミデートに
より修飾されていた。
９７１） ） した結果、この分子内架橋ＵＫ−１は元
のアミノ基の約７０５ｂがジメｔルスペロイミデートに
より修飾されていた。
ｆ３） 実施例ｔ（Ａ）に於けるＵＫ−１１とスベロ
イミデートとの反応状況を詳しく知るため、原料ＵＫ−
…溶液と反応（終了）液を少量サンプリングした物及び
それぞれを還元分解処理した物の４種を試料として、ゲ
ル電気泳動法による分離分析を行った。
イミデートとの反応状況を詳しく知るため、原料ＵＫ−
…溶液と反応（終了）液を少量サンプリングした物及び
それぞれを還元分解処理した物の４種を試料として、ゲ
ル電気泳動法による分離分析を行った。
（１） 還元分解は８Ｄ８と２Ｍｇをそれぞれ終濃度
１−になるように添加し、３７℃に１時間保つことによ
り行った。
１−になるように添加し、３７℃に１時間保つことによ
り行った。
（２） 分離は８Ｄ８−ポリアクリルアミドゲル電気
泳動により行った。
泳動により行った。
（３） 発色と確認は泳動後の支持体ゲルをクマジー
ブリリアントブルーＲ−２５０で染色し、７嘩酢酸溶液
で脱色後、島津２波長クロマトスキャナーＣ８−９００
による蛋白バンドの追跡により行った。
ブリリアントブルーＲ−２５０で染色し、７嘩酢酸溶液
で脱色後、島津２波長クロマトスキャナーＣ８−９００
による蛋白バンドの追跡により行った。
この分析の結果次のことが解った。即ち。
（１） 原料ＵＫ−１は分子量５４０００の単一成分
であるが、２Ｍｇを添加するとこの成分は完全（二消失
して２分子量約３３０００と２１０００の低分子成分に
分解した。
であるが、２Ｍｇを添加するとこの成分は完全（二消失
して２分子量約３３０００と２１０００の低分子成分に
分解した。
（２）反応液は分子量約５４０００〜５８０００の成分
を主体とし、微量の分子量約３４０００の副生物を含ん
でいた。
を主体とし、微量の分子量約３４０００の副生物を含ん
でいた。
（３） 反応液の主体を構成する分子量約５４０００
〜５ｓｏｏｏの成分は反応目的物と未反応のＵＫ−１の
混合物であった。
〜５ｓｏｏｏの成分は反応目的物と未反応のＵＫ−１の
混合物であった。
（４） 反応液を２Ｍｇで分解処理丁れば、未反応の
ＵＫ−Ｑが完全に低分子化され残存する分子量５６００
０〜５８０００の成分は、目的とする分子内架橋ＵＫ−
ＩＪのみになった。
ＵＫ−Ｑが完全に低分子化され残存する分子量５６００
０〜５８０００の成分は、目的とする分子内架橋ＵＫ−
ＩＪのみになった。
以上の分析結果を表示すれば第１表の通りである。
第１表
表中の数字は各試料タンパクを１００とした場合のそれ
ぞれの分子量に対応する成分のタンパク量（−）を示す
。
ぞれの分子量に対応する成分のタンパク量（−）を示す
。
実施例２〔ジエチルマロンイミデートによる架橋反応〕
実施例１と同様に調製したＵＫ−１溶液０．２５ ｄ（
３，６Ｘ １０’単位）に対して、使用直前に同−級衛
液に溶解したジエチルマロンイミデート溶液（濃度＝３
５ダ／−）を５０μを添加した。
３，６Ｘ １０’単位）に対して、使用直前に同−級衛
液に溶解したジエチルマロンイミデート溶液（濃度＝３
５ダ／−）を５０μを添加した。
２５℃で１２時間反応後、 ０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ＝６．５）を０．２５−添加して反応を停止させた。
Ｈ＝６．５）を０．２５−添加して反応を停止させた。
反応終了後のウロキナーゼ活性はフィブリン平仮性で反
応前の６７−であった。
応前の６７−であった。
また２反応終了後の溶液を実施例１ｆ３）と同様にゲル
電気泳動し、クロマトスキャナーによる蛋白質の量を分
析した結果１分子内架橋ＵＫ−１の全蛋白質に対する割
合は約４９−であった。
電気泳動し、クロマトスキャナーによる蛋白質の量を分
析した結果１分子内架橋ＵＫ−１の全蛋白質に対する割
合は約４９−であった。
実施例３．〔ジメデルアジボイミデートによる架橋反応
〕 溶解液として０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ＝９）を使用す
る外は、実施例１と同様に調製したＵＫ−１溶液３ｍ（
４，３Ｘ１０’単位）に対して、使用直前に同−緩衛液
に溶解して調製したジメテルアジポイミデート溶液（濃
度＝７．４ダ／−）を０．６−添加した。
〕 溶解液として０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ＝９）を使用す
る外は、実施例１と同様に調製したＵＫ−１溶液３ｍ（
４，３Ｘ１０’単位）に対して、使用直前に同−緩衛液
に溶解して調製したジメテルアジポイミデート溶液（濃
度＝７．４ダ／−）を０．６−添加した。
８℃で１２時間反応後０−５Ｍ ｙン酸緩衝液（ｐＨ
＝６．５）を３ｍ加えて反応を停止させた。
＝６．５）を３ｍ加えて反応を停止させた。
反応液のウロキナーぞ活性はフィブリン平板法で７３９
１．分子内架橋ＵＫ−…の全蛋白質に対する割、
合は約３３−であった。
１．分子内架橋ＵＫ−…の全蛋白質に対する割、
合は約３３−であった。
この反応液６ ｍｇ （２，９Ｘ１０”単位）を採り、
実施例１（イ）と同様にして、目的物を分離した。得ら
れた分子内架橋ＵＫ−１は７．Ｉ Ｘ １０’単位、比
活性７８０００単位／′ａｇ蛋白であり、 ２Ｍｇの添
加有無にかかわらず８Ｄ８−ポリアクリルアミドゲル電
気泳動で単一バンドを示した。また、遊離アミノ基分析
の結果、この分子内架橋ＵＫ−１は元のアミノ基の約６
０−がジメデルアジボイミデートと反応した物であるこ
とが確認された。
実施例１（イ）と同様にして、目的物を分離した。得ら
れた分子内架橋ＵＫ−１は７．Ｉ Ｘ １０’単位、比
活性７８０００単位／′ａｇ蛋白であり、 ２Ｍｇの添
加有無にかかわらず８Ｄ８−ポリアクリルアミドゲル電
気泳動で単一バンドを示した。また、遊離アミノ基分析
の結果、この分子内架橋ＵＫ−１は元のアミノ基の約６
０−がジメデルアジボイミデートと反応した物であるこ
とが確認された。
次に２本発明の分子内架橋ＵＫ−…が、天然のＵＫ−Ｑ
に比較して著しく安定であることを説明するため試験例
を示す。
に比較して著しく安定であることを説明するため試験例
を示す。
試験例１．〔還元剤に対する安定性試験〕１％８Ｄ８を
含む８Ｍ尿素液を溶解液とし、 １０ｍＭジテオスライ
トール、 ２ＳＬ−システィン及び１９１２ＭＥの溶
液を調製した。それぞれの溶液で天然のＵＫ−１と実施
例１で得た分子内架橋ＵＫ−円を０，５り蛋白／ｄの濃
度になるよう溶解し、３７℃に１時間保持した後、低分
子化分解の有無を前述のゲル電気泳動法により分析した
。その結果天然ＵＫ−７４はこの条件で完全Ｃ−低分子
化したが１分子内架橋ＵＫ−…はいづれも全く分子量の
変化が認められなかった。
含む８Ｍ尿素液を溶解液とし、 １０ｍＭジテオスライ
トール、 ２ＳＬ−システィン及び１９１２ＭＥの溶
液を調製した。それぞれの溶液で天然のＵＫ−１と実施
例１で得た分子内架橋ＵＫ−円を０，５り蛋白／ｄの濃
度になるよう溶解し、３７℃に１時間保持した後、低分
子化分解の有無を前述のゲル電気泳動法により分析した
。その結果天然ＵＫ−７４はこの条件で完全Ｃ−低分子
化したが１分子内架橋ＵＫ−…はいづれも全く分子量の
変化が認められなかった。
試験例２〔経時的安定性（促進）試験〕実施例１と３で
得た分子内架橋ＵＫ−ＩＪと天然ＵＫ−川を０．１Ｍリ
ン酸緩両液（ｐｈｉ ＝ ７．０ ）で溶解し。
得た分子内架橋ＵＫ−ＩＪと天然ＵＫ−川を０．１Ｍリ
ン酸緩両液（ｐｈｉ ＝ ７．０ ）で溶解し。
濃度０．１１１ｇ蛋白／−の溶液を調製した。それぞれ
の溶液を８０℃の加熱状態に保った時のウロキナーゼの
経時的残存活性をフィブリン平板法で測定した。
の溶液を８０℃の加熱状態に保った時のウロキナーゼの
経時的残存活性をフィブリン平板法で測定した。
その結果は第２表に示す通りであり、天然ＵＫ−Ｕが１
時間経過後に殆ど完全に失活したのに対し１本発明の分
子内架橋ＵＫ−…は２０−の活性残存率を示した。
時間経過後に殆ど完全に失活したのに対し１本発明の分
子内架橋ＵＫ−…は２０−の活性残存率を示した。
第 ２ 表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （但し２式中ｎは６以下の整数を示す）で示される二価
の基が高分子クロキナ−４ｔ（分子量約５４０００ ）
の分子内の遊離アミノ基とアミジン型結合して架橋を形
成していることを特徴とする分子内架橋高分子ウロキナ
ーゼ。 （但し１式中Ｒは低級アルキル基、ｎは６以下の整数な
示す） で示される化合物と高分子クロキナ−４（分子量約５４
０００ ）とを反応させることを特徴とする分子内架橋
為分子ウロキナーゼの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57003278A JPS58121792A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | 分子内架橋高分子ウロキナ−ゼ及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57003278A JPS58121792A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | 分子内架橋高分子ウロキナ−ゼ及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58121792A true JPS58121792A (ja) | 1983-07-20 |
| JPH0143552B2 JPH0143552B2 (ja) | 1989-09-21 |
Family
ID=11552954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57003278A Granted JPS58121792A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | 分子内架橋高分子ウロキナ−ゼ及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58121792A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0371827U (ja) * | 1989-11-13 | 1991-07-19 |
-
1982
- 1982-01-14 JP JP57003278A patent/JPS58121792A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0371827U (ja) * | 1989-11-13 | 1991-07-19 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0143552B2 (ja) | 1989-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hunter et al. | [54] Amidination | |
| Bergel et al. | Cyto-active amino-acid and peptide derivatives. Part I. Substituted phenylalanines | |
| KR100221206B1 (ko) | 안정한 포르피머 나트륨 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JPS61249388A (ja) | 安定化ス−パ−オキサイドジスムタ−ゼ | |
| JPS63238100A (ja) | 抗体複合体の製造方法 | |
| US4446316A (en) | Dextran derivative of fibrinolysin | |
| JPH036124B2 (ja) | ||
| JP6683827B2 (ja) | ポリエチレンピペラジン誘導体とのヒアルロニダーゼ結合体の生産方法及び生産された結合体の使用 | |
| WO2012165356A1 (ja) | 感温性ポリアミノ酸またはその塩 | |
| US4623718A (en) | Novel composition of matter of antithrombin III bound to a heparin fragment | |
| MURAKAMI et al. | Studies on absorption promoters for rectal delivery preparations. I. Promoting efficacy of enamine derivatives of amino acids for the rectal absorption of β-lactam antibiotics in rabbits | |
| JPS58121792A (ja) | 分子内架橋高分子ウロキナ−ゼ及びその製造法 | |
| US4349630A (en) | Heat-resistant water soluble urokinase derivative | |
| JPH04121187A (ja) | ポリエチレングリコール修飾アルギニンデイミナーゼおよびその製造法 | |
| JPH0892294A (ja) | ヒト活性化プロテインｃ誘導体 | |
| JPS6360938A (ja) | 修飾組織型プラスミノ−ゲン活性化因子およびその製造方法 | |
| SE442022B (sv) | Urokinasderivat bestaende av urokinas bundet till fibrinogen | |
| CA1242713A (en) | Process for preparation of a new hemin complex compound with medical applications | |
| JPH0195774A (ja) | 修飾スーパーオキサイド・ジスムターゼ | |
| EP0151996A2 (en) | Process for the Preparation of a double-chain plasminogen activator | |
| REBOUD‐RAVAUX et al. | N‐Acetylbenzotriazole as a Protein Reagent: Specific Behaviour towards δ‐Chymotrypsin | |
| JPS62252800A (ja) | 化学修飾タンパク質の製法 | |
| Fu | Para-[N-bis-(2-chloroethyl)]-aminobenzoylglutamic acid | |
| Van Poelje et al. | Amine cations promote concurrent conversion of prohistidine decarboxylase from Lactobacillus 30a to active enzyme and a modified proenzyme. | |
| EP1371663B1 (en) | Anhydrothrombin derivatives and process for producing the same, platelet agglutination-inducing compositions, method of inducing platelet agglutination, clinical test reagents, clinical test method, thrombosis inhibitors, adsorbent and process |