JP2019056018A - 抗gdf15抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年5月24日に出願された米国仮特許出願第61/827,325号明細書および2012年12月21日に出願された米国仮特許出願第61/745,508号明細書の利益および優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの開示内容全体を参照により本明細書に援用するものとする。
飢餓は、典型的には、不十分な食餌および/または栄養摂取による体脂肪量および除脂肪量の減少をもたらす(Thomas(2007)前出)。飢餓の影響は、食餌および栄養の改善、例えばタンパク質の摂取によって逆転されることが多い。
天然抗体は、4本のポリペプチド鎖を含有する多量体タンパク質である(図1)。ポリペプチド鎖の内2本は重鎖(H鎖)と称され、ポリペプチド鎖の内2本は軽鎖(L鎖)と称される。免疫グロブリン重軽鎖は、鎖間ジスルフィド結合によって結合する。免疫グロブリン重鎖は、鎖間ジスルフィド結合によって結合する。軽鎖は、1つの可変領域(図中のVL)と1つの定常領域(図1中のCL)からなる。重鎖は、1つの可変領域(図1のVH)と少なくとも3つの定常領域(図1のCH1、CH2、およびCH3)からなる。可変領域は、抗体特異性を左右する。各可変領域は、4つの比較的保存されたフレームワーク領域(FR)で挟まれた、相補性決定領域(CDR)としても知られている3つの超可変領域を含む。CDR1、CDR2、およびCDR3と称される3つのCDRは、抗体結合特異性に寄与する。天然抗体は、キメラ抗体およびヒト化抗体などの改変抗体のための出発原料として使用されている。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
(a)(i)配列番号1および配列番号38(Hu01G06 IGHV1−18 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号237および配列番号241(Hu01G06 IGHV1−18 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Hu01G06 IGHV1−18
F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号21(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号244(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(b)(i)配列番号1および配列番号234(Hu01G06 IGHV1−69 F1)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号238および配列番号241(Hu01G06 IGHV1−69 F1)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Hu01G06 IGHV1−69 F1)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号21(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(c)(i)配列番号1(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGHV1−18、Hu01G06 IGHV1−69、Sh01G06 IGHV1−18 M69L、Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号7(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGHV1−18、Hu01G06 IGHV1−69、Sh01G06 IGHV1−18 M69L、Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGHV1−18、Hu01G06
IGHV1−69、Sh01G06 IGHV1−18 M69L、Sh01G06 IGHV1−69L T30S I69L)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号21(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(d)(i)配列番号2(03G05)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8(03G05)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号16(03G05)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号22(03G05)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号27(03G05)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号33(03G05)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(e)(i)配列番号3(04F08)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号9(04F08)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号17(04F08)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号23(04F08)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号28(04F08)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号34(04F08)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(f)(i)配列番号4(06C11、Ch06C11 Chimeric、Hu06C11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号9(06C11、Ch06C11 Chimeric、Hu06C11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号18(06C11、Ch06C11 Chimeric、Hu06C11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号23(06C11、Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号28(06C11、Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号35(06C11、Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(g)(i)配列番号1(08G01)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号10(08G01)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(08G01)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号24(08G01)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号29(08G01)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(08G01)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(h)(i)配列番号5(14F11、Ch14F11 Chimeric、Sh14F11 IGHV2−5、Sh14F11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号11(14F11、Ch14F11 Chimeric、Sh14F11 IGHV2−5、Sh14F11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号19(14F11、Ch14F11 Chimeric、Sh14F11 IGHV2−5、Sh14F11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号23(14F11、Ch14F11 Chimeric、Hu14F11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号30(14F11、Ch14F11 Chimeric、Hu14F11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号36(14F11、Ch14F11 Chimeric、Hu14F11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(i)(i)配列番号6(17B11)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号12(17B11)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号20(17B11)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号25(17B11)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号31(17B11)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号37(17B11)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(j)(i)配列番号1(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号13(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q(Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号21(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(k)(i)配列番号1および配列番号38(Hu01G06 IGHV1−18 F1)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号236および配列番号240(Hu01G06 IGHV1−18 F1)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Hu01G06 IGHV1−18
F1)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号21(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(l)(i)配列番号1および配列番号234(Hu01G06 IGHV1−69 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号239および配列番号240(Hu01G06 IGHV1−69 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号21(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(m)(i)配列番号1および配列番号234(Hu01G06 IGHV1−69 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号239および配列番号240(Hu01G06 IGHV1−69 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号21(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号244(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(n)(i)配列番号4(HE LM 06C11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号14(HE LM 06C11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号18(HE LM 06C11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号23(Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号28(Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号35(Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(o)(i)配列番号4(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号9(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号18(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号23(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号30(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号36(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;ならびに
(p)(i)配列番号5(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号11(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号19(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、
(ii)配列番号23(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号28(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号35(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域
からなる群から選択される免疫グロブリン重鎖可変領域と免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む、ヒトGDF15に結合する単離抗体。
(項目2)
前記CDR配列が、ヒトまたはヒト化フレームワーク配列の間に挿入される、項目1に記載の抗体。
(項目3)
項目1に記載の免疫グロブリン重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
(項目4)
項目1に記載の免疫グロブリン軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
(項目5)
項目3に記載の核酸を含む発現ベクター。
(項目6)
項目4に記載の核酸を含む発現ベクター。
(項目7)
項目3に記載の核酸をさらに含む、項目6に記載の発現ベクター。
(項目8)
項目5に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目9)
項目6に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目10)
項目7に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目11)
項目5に記載の発現ベクターをさらに含む、項目9に記載の宿主細胞。
(項目12)
(a)宿主細胞が免疫グロブリン重鎖可変領域または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを発現する条件下で、項目8または9に記載の宿主細胞を培養するステップと;
(b)前記免疫グロブリン重鎖可変領域または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを精製するステップ
を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを生成する方法。
(項目13)
(a)宿主細胞が免疫グロブリン重鎖可変領域および/または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む1つまたは複数のポリペプチドを発現する条件下で、項目10または11に記載の宿主細胞を培養し、それによって抗体または抗体の抗原結合性断片を生成するステップと;
(b)前記抗体または前記抗体の抗原結合性断片を精製するステップ
を含む、ヒトGDF15に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を生成する方法。
(項目14)
(a)配列番号248(Hu01G06 IGHV1−18 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号254(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(b)配列番号250(Hu01G06 IGHV1−69 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39
F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(c)配列番号40(01G06、Ch01G06 Chimeric))のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(01G06(Ch01G06
Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(d)配列番号42(03G05)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号78(03G05)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(e)配列番号44(04F08)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号80(04F08)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(f)配列番号46(06C11)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号82(06C11)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(g)配列番号48(08G01)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号84(08G01)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(h)配列番号50(14F11)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号86(14F11)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(i)配列番号52(17B11)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号88(17B11)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(j)配列番号54(Hu01G06 IGHV1−18)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(k)配列番号56(Hu01G06 IGHV1−69)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(l)配列番号58(Sh01G06 IGHV1−18 M69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(m)配列番号60(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(n)配列番号62(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(o)配列番号64(Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(p)配列番号66(Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(q)配列番号40(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(r)配列番号54(Hu01G06 IGHV1−18)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(s)配列番号56(Hu01G06 IGHV1−69)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(t)配列番号58(Sh01G06 IGHV1−18 M69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(u)配列番号60(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(v)配列番号62(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(w)配列番号64(Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(x)配列番号66(Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(y)配列番号40(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(z)配列番号54(Hu01G06 IGHV1−18)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(aa)配列番号56(Hu01G06 IGHV1−69)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(bb)配列番号58(Sh01G06 IGHV1−18 M69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(cc)配列番号60(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(dd)配列番号62(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(ee)配列番号64(Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(ff)配列番号66(Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(gg)配列番号40(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(hh)配列番号54(Hu01G06 IGHV1−18)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(ii)配列番号56(Hu01G06 IGHV1−69)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(jj)配列番号58(Sh01G06 IGHV1−18 M69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(kk)配列番号60(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(ll)配列番号62(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(mm)配列番号64(Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(nn)配列番号66(Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(oo)配列番号246(Hu01G06 IGHV1−18 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(pp)配列番号252(Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(qq)配列番号252(Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号254(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(rr)配列番号68(HE LM 06C11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号82(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(ss)配列番号70(Hu06C11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号82(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(tt)配列番号46(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号96(Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(uu)配列番号68(HE LM 06C11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号96(Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(vv)配列番号70(Hu06C11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号96(Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(ww)配列番号72(Sh14F11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号86(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(xx)配列番号74(Sh14F11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号86(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(yy)配列番号50(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号98(Hu14F11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(zz)配列番号72(Sh14F11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号98(Hu14F11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
(aaa)配列番号74(Sh14F11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号98(Hu14F11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域;
からなる群から選択される免疫グロブリン重鎖可変領域と免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む、ヒトGDF15に結合する単離抗体。
(項目15)
項目14に記載の免疫グロブリン重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
(項目16)
項目14に記載の免疫グロブリン軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
(項目17)
項目15に記載の核酸を含む発現ベクター。
(項目18)
項目16に記載の核酸を含む発現ベクター。
(項目19)
項目15に記載の核酸をさらに含む、項目18に記載の発現ベクター。
(項目20)
項目17に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目21)
項目18に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目22)
項目19に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目23)
項目17に記載の発現ベクターをさらに含む、項目21に記載の宿主細胞。
(項目24)
(a)宿主細胞が免疫グロブリン重鎖可変領域または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを発現する条件下で、項目20または21に記載の宿主細胞を培養するステップと;
(b)前記免疫グロブリン重鎖可変領域または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを精製するステップ
を含む、免疫グロブリン重鎖可変領域または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを生成する方法。
(項目25)
(a)宿主細胞が免疫グロブリン重鎖可変領域および/または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む1つまたは複数のポリペプチドを発現する条件下で、項目22または23に記載の宿主細胞を培養し、それによって抗体または抗体の抗原結合性断片を生成するステップと;
(b)前記抗体または前記抗体の抗原結合性断片を精製するステップ
を含む、ヒトGDF15に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を生成する方法。
(項目26)
(a)配列番号258(Hu01G06 IGHV1−18 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号264(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(b)配列番号260(Hu01G06 IGHV1−69 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号208(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(c)配列番号176(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号204(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(d)配列番号192(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号212(Ch06C11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(e)配列番号198(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号216(Ch14F11 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(f)配列番号178(Hu01G06 IGHV1−18)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号206(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(g)配列番号180(Hu01G06 IGHV1−69)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号206(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(h)配列番号184(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号210(Hu01G06
IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(i)配列番号188(Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号210(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(j)配列番号184(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号208(Hu01G06
IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(k)配列番号188(Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号208(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(l)配列番号256(Hu01G06 IGHV1−18 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号208(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(m)配列番号262(Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号208(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(n)配列番号262(Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号264(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(o)配列番号194(HE LM 06C11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号214(Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(p)配列番号196(Hu06C11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号214(Sh06C11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;
(q)配列番号200(Sh14F11 IGHV2−5)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号218(Hu14F11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;ならびに
(r)配列番号202(Sh14F11 IGHV2−70)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖と、配列番号218(Hu14F11 IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖
からなる群から選択される免疫グロブリン重鎖と免疫グロブリン軽鎖とを含む、ヒトGDF15に結合する単離抗体。
(項目27)
項目26に記載の免疫グロブリン重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。(項目28)
項目26に記載の免疫グロブリン軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。(項目29)
項目27に記載の核酸を含む発現ベクター。
(項目30)
項目28に記載の核酸を含む発現ベクター。
(項目31)
項目27に記載の核酸をさらに含む、項目30に記載の発現ベクター。
(項目32)
項目29に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目33)
項目30に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目34)
項目31に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目35)
項目29に記載の発現ベクターをさらに含む、項目33に記載の宿主細胞。
(項目36)
(a)宿主細胞が免疫グロブリン重鎖または免疫グロブリン軽鎖を含むポリペプチドを発現する条件下で、項目32または33に記載の宿主細胞を培養するステップと;
(b)前記免疫グロブリン重鎖または免疫グロブリン軽鎖を含むポリペプチドを精製するステップ
を含む、免疫グロブリン重鎖または免疫グロブリン軽鎖を含むポリペプチドを生成する方法。
(項目37)
(a)宿主細胞が免疫グロブリン重鎖および/または免疫グロブリン軽鎖を含む1つまたは複数のポリペプチドを発現する条件下で、項目34または35に記載の宿主細胞を培養し、それによって抗体または抗体の抗原結合性断片を生成するステップと;(b)前記抗体または前記抗体の抗原結合性断片を精製するステップを含む、ヒトGDF15に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を生成する方法。
(項目38)
前記抗体が、表面プラズモン共鳴またはバイオ層干渉法による測定で300pM以下のKDを有する、項目1、2、14、または26のいずれか一項に記載の抗体。
(項目39)
前記抗体が、表面プラズモン共鳴またはバイオ層干渉法による測定で150pM以下のKDを有する、項目1、2、14、または26のいずれか一項に記載の抗体。
(項目40)
前記抗体が、表面プラズモン共鳴またはバイオ層干渉法による測定で100pM以下のKDを有する、項目1、2、14、または26のいずれか一項に記載の抗体。
(項目41)
ヒトGDF15への結合に対して、項目1、2、14、26、38、39、または40のいずれか一項に記載の抗体と拮抗する単離抗体。
(項目42)
項目1、2、14、26、38、39、または40のいずれか一項に記載の抗体としてヒトGDF15上の同じエピトープに結合する単離抗体。
(項目43)
項目1、2、14、26、38、39、40、41,または42のいずれか一項に記載の有効量の抗体を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において悪液質を治療する方法。
(項目44)
項目1、2、14、26、38、39、40、41、または42のいずれか一項に記載の有効量の抗体を投与して、筋肉量減少を予防または低減するステップを含む、基礎疾患に関連した筋肉量減少を抑制する方法。
(項目45)
前記基礎疾患が、癌、慢性心不全、慢性腎疾患、COPD、AIDS、多発性硬化症、関節リウマチ、敗血症、および結核からなる群から選択される、項目44に記載の方法。(項目46)
前記筋肉量減少が、脂肪量減少を伴う、項目44に記載の方法。
(項目47)
項目1、2、14、26、38、39、40、41、または42のいずれか一項に記載の有効量の抗体を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において不随意性の体重減少を抑制または低減する方法。
(項目48)
項目1、2、14、26、38、39、40、41、または42のいずれか一項に記載の有効量の抗体を投与して、器官重量減少を予防または低減するステップを含む、基礎疾患に関連した器官重量減少を抑制する方法。
(項目49)
前記基礎疾患が、癌、慢性心不全、慢性腎疾患、COPD、AIDS、多発性硬化症、関節リウマチ、敗血症、および結核からなる群から選択される、項目48に記載の方法。(項目50)
前記器官が腎臓、肝臓、心臓、または脾臓である、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記器官重量減少が、筋肉量減少、脂肪量減少、または不随意性の体重減少を伴う、項目48に記載の方法。
(項目52)
第2の薬剤を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップであって、前記第2の薬剤が、アクチビン−A阻害剤、ActRIIB阻害剤、IL−6阻害剤、IL−6R阻害剤、メラノコルチンペプチド阻害剤、メラノコルチン受容体阻害剤、グレリン、グレリンミメティック、GHS−R1aアゴニスト、SARM、TNFα阻害剤、IL−1α阻害剤、ミオスタチン阻害剤、β遮断薬、および抗癌剤からなる群から選択されるステップをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目53)
項目1、2、14、26、38、39、40、41、または42のいずれか一項に記載の有効量の抗体を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において筋肉減少症を治療する方法。
(項目54)
項目1、2、14、26、38、39、40、41、または42のいずれか一項に記載の有効量の抗体を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において抗癌剤の最大耐用量を増加させる方法。
(項目55)
前記抗癌剤が、哺乳動物において悪液質を引き起こす、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記抗体が抗癌剤と組み合わせて投与される、項目55に記載の方法。
(項目57)
Fc−rhGDF15融合タンパク質を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において血漿または血清中の成熟rhGDF15の定常状態レベルを確立する方法。
(項目58)
前記哺乳動物がマウスである、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記Fc−rhGDF15融合タンパク質がmFc−rhGDF15(配列番号220)である、項目57に記載の方法。
(項目60)
治療的有効量のFc−rhGDF15融合タンパク質を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において肥満を治療する方法。
(項目61)
Fc−rhGDF15融合タンパク質および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
本明細書にて開示される抗体は、(a)構造CDRH1−CDRH2−CDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、(b)構造CDRL1−CDRL2−CDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含んでなり、重鎖可変領域と軽鎖可変領域は組み合わさって、hGDF15タンパク質に結合する単一結合部位を画定する。
IGHV1−69、Sh01G06 IGHV1−18 M69L、Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)、配列番号8(03G05)、配列番号9(04F08、06C11、Ch06C11 Chimeric、Hu06C11 IGHV2−5)、配列番号10(08G01)、配列番号11(14F11、Ch14F11 Chimeric、Sh14F11 IGHV2−5、Sh14F11 IGHV2−70)、配列番号12(17B11)、配列番号13(Sh01G06 IGHV1−18
M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)、配列番号236(Hu01G06 IGHV1−18 F1)、配列番号237(Hu01G06
IGHV1−18 F2)、配列番号238(Hu01G06 IGHV1−69 F1)、配列番号239(Hu01G06 IGHV1−69 F2)、および配列番号14(HE LM 06C11 IGHV2−70)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなり;CDRH3は、配列番号15(01G06、08G01、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGHV1−18、Hu01G06 IGHV1−69、Sh01G06 IGHV1−18 M69L、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L
K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L、Sh01G06
IGHV1−69 T30S K64Q I69L、Hu01G06 IGHV1−18 F1、Hu01G06 IGHV1−18 F2、Hu01G06 IGHV1−69 F1、Hu01G06 IGHV1−69 F2)、配列番号16(03G05)、配列番号17(04F08)、配列番号18(06C11、Ch06C11 Chimeric、HE LM 06C11 IGHV2−70、Hu06C11 IGHV2−5)、配列番号19(14F11、Ch14F11 Chimeric、Sh14F11 IGHV2−5、Sh14F11 IGHV2−70)、および配列番号20(17B11)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。本明細書の全体を通して、特定の配列番号の後に、その配列の元となった抗体を括弧内に示す。例えば、「配列番号2(03G05)」は、配列番号2が抗体03G05に由来することを意味する。
G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06
IGHV1−69 T30S K64Q I69L、Hu01G06 IGHV1−18 F1、Hu01G06 IGHV1−18 F2、Hu01G06 IGHV1−69 F1、Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。
M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L、Hu01G06 IGHV1−18 F1、Hu01G06 IGHV1−18 F2、Hu01G06 IGHV1−69 F1、Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。
M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L、Hu01G06 IGHV1−18 F1、Hu01G06 IGHV1−18 F2、Hu01G06 IGHV1−69 F1、Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。
M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L、Hu01G06 IGHV1−18 F1、Hu01G06 IGHV1−18 F2、Hu01G06 IGHV1−69 F1、Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。
M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L、Hu01G06 IGHV1−18 F1、Hu01G06 IGHV1−18 F2、Hu01G06 IGHV1−69 F1、Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。
S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I、Hu01G06
IGKV1−39 F1、Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I、Hu01G06 IGKV1−39 F1、Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I、Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。
S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I、Hu01G06
IGKV1−39 F1、Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I、Hu01G06 IGKV1−39 F1、Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号244(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。
F2、Hu01G06 IGHV1−69 F1、Hu01G06 IGHV1−69
F2)、配列番号2(03G05)、配列番号3(04F08)、配列番号4(06C11、Ch06C11 Chimeric、HE LM 06C11 IGHV2−70、Hu06C11 IGHV2−5)、配列番号5(14F11、Ch14F11 Chimeric、Sh14F11 IGHV2−5、Sh14F11 IGHV2−70)、および配列番号6(17B11)からなる群から選択されるアミノ酸配列であり;CDRH2は、配列番号7(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGHV1−18、Hu01G06 IGHV1−69、Sh01G06 IGHV1−18 M69L、Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L)、配列番号8(03G05)、配列番号9(04F08、06C11、Ch06C11 Chimeric、Hu06C11 IGHV2−5)、配列番号10(08G01)、配列番号11(14F11、Ch14F11 Chimeric、Sh14F11 IGHV2−5、Sh14F11 IGHV2−70)、配列番号12(17B11)、配列番号13(Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L)、配列番号236(Hu01G06 IGHV1−18 F1)、配列番号237(Hu01G06 IGHV1−18 F2)、配列番号238(Hu01G06 IGHV1−69 F1)配列番号239(Hu01G06 IGHV1−69 F2)、および配列番号14(HE LM 06C11 IGHV2−70)からなる群から選択されるアミノ酸配列であり;CDRH3は、配列番号15(01G06、08G01、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGHV1−18、Hu01G06 IGHV1−69、Sh01G06 IGHV1−18 M69L、Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S、Sh01G06
IGHV1−18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L、Sh01G06 IGHV1−69 T30S K64Q I69L、Hu01G06 IGHV1−18 F1、Hu01G06 IGHV1−18 F2、Hu01G06 IGHV1−69 F1、Hu01G06 IGHV1−69 F2)、配列番号16(03G05)、配列番号17(04F08)、配列番号18(06C11、Ch06C11 Chimeric、HE LM 06C11 IGHV2−70、Hu06C11 IGHV2−5)、配列番号19(14F11、Ch14F11 Chimeric、Sh14F11 IGHV2−5、Sh14F11 IGHV2−70)、および配列番号20(17B11)からなる群から選択されるアミノ酸配列である。CDRL1は、配列番号21(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I、Hu01G06 IGKV1−39 F1、Hu01G06 IGKV1−39 F2)、配列番号22(03G05)、配列番号23(04F08、06C11、Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16、14F11、Ch14F11 Chimeric、Hu14F11 IGKV1−16)、配列番号24(08G01)、および配列番号25(17B11)からなる群から選択されるアミノ酸配列であり;CDRL2は、配列番号26(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I、Hu01G06 IGKV1−39 F1、Hu01G06 IGKV1−39 F2)、配列番号27(03G05)、配列番号28(04F08、06C11、Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16)、配列番号29(08G01)、配列番号30(14F11、Ch14F11 Chimeric、Hu14F11 IGKV1−16)、および配列番号31(17B11)からなる群から選択されるアミノ酸配列であり;CDRL3は、配列番号32(01G06、Ch01G06 Chimeric、Hu01G06 IGKV1−39、Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1−39 V48I、08G01、Hu01G06 IGKV1−39 F1)、配列番号244(Hu01G06 IGKV1−39 F2)、配列番号33(03G05)、配列番号34(04F08)、配列番号35(06C11、Ch06C11 Chimeric、Sh06C11 IGKV1−16)、配列番号36(14F11、Ch14F11 Chimeric、Hu14F11 IGKV1−16)、および配列番号37(17B11)からなる群から選択されるアミノ酸配列である。
F2)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGHV1−69 F1)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号238および配列番号241(Hu01G06 IGHV1−69 F1)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Hu01G06 IGHV1−69 F1)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号21(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(Hu01G06 IGKV1−39
F1)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGHV1−69 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号239および配列番号240(Hu01G06 IGHV1−69 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号21(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(Hu01G06 IGKV1−39 F1)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号32(Hu01G06 IGKV1−39
F1)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGHV1−69 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号239および配列番号240(Hu01G06 IGHV1−69 F2)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号15(Hu01G06 IGHV1−69 F2)のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号21(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号26(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号244(Hu01G06 IGKV1−39 F2)のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGHV2−5)、配列番号72(Sh14F11 IGHV2−5)、および配列番号74(Sh14F11 IGHV2−70)からなる群から選択される免疫グロブリン重鎖可変領域と、免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
F1)、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)、配列番号96(Sh06C11 IGKV1−16)、配列番号254(Hu01G06 IGKV1−39 F2)、および配列番号98(Hu14F11 IGKV1−16)からなる群から選択される免疫グロブリン軽鎖可変領域と、免疫グロブリン重鎖可変領域とを含む。
IGHV1−18 F2)、配列番号250(Hu01G06 IGHV1−69 F1)、配列番号252(Hu01G06 IGHV1−69 F2)、配列番号68(HE LM 06C11 IGHV2−70)、配列番号70(Hu06C11 IGHV2−5)、配列番号72(Sh14F11 IGHV2−5)、および配列番号74(Sh14F11 IGHV2−70)からなる群から選択される免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(01G06、Ch01G06 Chimeric)、配列番号78(03G05)、配列番号80(04F08)、配列番号82(06C11、Ch06C11 Chimeric)、配列番号84(08G01)、配列番号86(14F11、Ch14F11 Chimeric)、配列番号88(17B11)、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39
S43A V48IまたはHu01G06 IGKV1−39 F1)、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)、配列番号96(Sh06C11 IGKV1−16)、配列番号254(Hu01G06 IGKV1−39 F2)、および配列番号98(Hu14F11 IGKV1−16)からなる群から選択される免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L K64Q)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号76(Ch01G06 Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L K64Q)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号90(Hu01G06 IGKV1−39)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L K64Q)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号92(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L K64Q G44S)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
M69L K64Q)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
T30S I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
T30S K64Q I69L)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域と、配列番号94(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−16)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
Chimeric)のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域とを含む。
IGKV1−39)、配列番号208(Hu01G06 IGKV1−39 S43A
V48IまたはHu01G06 IGKV1−39 F1)、配列番号210(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)、配列番号264(Hu01G06 IGKV1−39 F2)、配列番号212(Ch06C11 Chimeric)、配列番号214(Sh06C11 IGKV1−16)、配列番号216(Ch14F11 Chimeric)、および配列番号218(Hu14F11 IGKV1−16)からなる群から選択される免疫グロブリン軽鎖と、免疫グロブリン重鎖とを含む。
Chimeric)、配列番号200(Sh14F11 IGHV2−5)、および配列番号202(Sh14F11 IGHV2−70)からなる群から選択される免疫グロブリン重鎖と、(ii)配列番号102(01G06)、配列番号106(03G05)、配列番号110(04F08)、配列番号114(06C11)、配列番号118(08G01)、配列番号122(14F11)、配列番号126(17B11)、配列番号204(Ch01G06 Chimeric)、配列番号206(Hu01G06 IGKV1−39)、配列番号208(Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48IまたはHu01G06 IGKV1−39 F1)、配列番号210(Hu01G06 IGKV1−39 V48I)、配列番号264(Hu01G06 IGKV1−39 F2)、配列番号212(Ch06C11 Chimeric)、配列番号214(Sh06C11 IGKV1−16)、配列番号216(Ch14F11 Chimeric)、および配列番号218(Hu14F11 IGKV1−16)からなる群から選択される免疫グロブリン軽鎖とを含む。
IGKV1−16)の全可変領域またはFR配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。
Opening Penalty=10およびGap Extension Penalty=0.1が挙げられる)。GCGパッケージバージョン10.0で利用できる配列間のBestfit比較は、DNAパラメータGAP=50(gap creation
penalty)およびLEN=3(gap extension penalty)を使用する。Bestfitタンパク質比較における同等の設定はGAP=8およびLEN=2である。
本明細書にて開示される抗体を生成する方法は、当該技術分野で知られている。例えば本明細書で提供される配列情報を使用して、軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域をコードするDNA分子を化学的に合成し得る。合成DNA分子は、例えば定常領域コード配列および発現調節配列をはじめとするその他の適切なヌクレオチド配列にライゲートして、所望される抗体をコードする、従来の遺伝子発現コンストラクトを生成し得る。定義された遺伝子コンストラクトの生成は、当該技術分野の通例の技術範囲内である。代案としては、本明細書で提供される配列は、その配列が、本明細書で提供される配列情報、またはハイブリドーマ細胞中のマウス抗体重軽鎖をコードする遺伝子に関する先行技術の配列情報に基づく、合成核酸プローブを使用して、従来のハイブリダイゼーション技術またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術によって、ハイブリドーマからクローンし得る。
抗体および抗体断片の抗原性を低下させまたは排除する方法は、当該技術分野で知られている。抗体がヒトに投与されると、抗体は、好適には「ヒト化」されて、ヒトにおける抗原性が低下しまたは排除される。好適には、各ヒト化抗体は、抗原に対して、それが由来する非ヒト化マウス抗体と同一のまたは実質的に同一の親和性を有する。
LETT 430:92−94に記載される。
81:105;Roguska et al.,1996,PROT.ENGINEER 9:895−904;および米国特許第6,072,035号明細書(Hardman)を参照されたい。ベニアリング/表面再構成アプローチでは、マウス抗体中の表面接近可能アミノ酸残基が、ヒト抗体中の同一位置でより頻繁に見られるアミノ酸残基によって置換される。このタイプの抗体表面再構成は、例えば米国特許第5,639,641号明細書(Pedersen)に記載される。
本明細書に開示の抗体は、種々の障害、例えば悪液質および/または筋肉減少症を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の抗体(例えば、01G06、03G05、04F08、06C11、08G01、14F11、または17B11)を、筋肉量減少、例えば基礎疾患に関連した筋肉量減少を抑制するために使用する。悪液質に関連した基礎疾患としては、以下に限定されるものではないが、癌、慢性心不全、慢性腎疾患、COPD、AIDS、多発性硬化症、関節リウマチ、敗血症、および結核が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、筋肉量減少を少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、または100%抑制する。
REV.24:477−484を参照されたい。アクチビンAは、TGFβファミリーのメンバーであり、アクチビン2型受容体であるActRIIBのリガンドである。例えば、Zhou et al.(2010)CELL 142:531−543を参照されたい。IL−6の循環レベルは、癌患者の体重減少および生存期間短縮と相関することが示されている。例えば、Fearon et al.(2012)CELL METABOLISM 16:153−166を参照されたい。
DeBoer(2013)VITAMINS AND HORMONES vol.92,chap.8.を参照されたい。適切なグレリンミメティックには、アナモレリン(Helsinn、Lugano、CH)が含まれる。Temel et al.(2013)J.CACHEXIA SARCOPENIA MUSCLE:Abstracts
of the 7th Cachexia Conference,Kobe/Osaka,Japan,December 9−11,2013,Abstract 5−01を参照されたい。他の適切なGHS分子は、例えば、国際公開第2011/117254号パンフレットおよび国際公開第2012/113103号パンフレットに記載されている成長ホルモン分泌促進因子受容体グレリン拮抗実験を使用して、同定することができる。
本実施例では、種々の異種移植腫瘍を有するマウスの血清中のhGDF15量を測定した。以下の腫瘍異種移植モデル:Chago、RPMI7951、PC3、TOV21G、HT−1080、K−562、およびLS1034のそれぞれについて3匹のマウスから血清を採取した。血清は、対照として3匹のナイーブマウスからも採取した。ヒトGDF15の血清レベルは、ELISA(R&D Systems,カタログ番号DY957E)により測定した。悪液質を誘導するヒト異種移植腫瘍を有するマウスのhGDF15の血清レベルは、2ng/mLを超えていたが、悪液質を誘導しないヒト異種移植腫瘍を有するマウスのhGDF15の血清レベルは、1ng/mL未満であった(図2)。ナイーブマウスのhGDF15は、検出可能でなかった(対照)。これらの結果から、約2ng/mLのGDF15の血清レベルが、このマウスモデルにおける悪液質を誘導するための閾値であることが示された。ELISAにより測定すると、同様のレベルのhGDF15が血漿でも観察された。
悪液質の既存の非担癌マウスモデルは、マウスへの成熟rhGDF15の注射に基づくものである(Johnen et al.(1997)NAT.MED.13:1333−1340)。成熟rhGDF15は、hGDF15タンパク質のアミノ酸197〜308に相当する。成熟rhGDF15は、Fairlie et al.(2000)GENE 254:67−76)に記載されるように酵母ピチア・パストリス(Pichia
pastoris)において産生させることができる。切断rhGDF15は、Fc−rhGDF15融合タンパク質から放出されるhGDF15タンパク質のアミノ酸197〜308に相当する。以下に記載する図3〜4では、切断rhGDF15を、mFc−rhGDF15融合タンパク質の第Xa因子による酵素的消化により生成し、次いで精製した後、マウスに注射した。
非担癌悪液質マウスモデルを誘導するのに必要とされる大量の成熟rhGDF15(または切断rhGDF15)および労働集約度(ならびにこれらのモデルがもたらす限界)を考慮して、本発明者らは、マウスにおいて悪液質表現型を誘導するためのrhGDF15の代替形態を検討した。本実施例では、mFc−rhGDF15(成熟ヒトGDF15のアミノ末端に融合したマウスIgG1 Fc)およびrFc−rmGDF15(成熟マウスGDF15のアミノ末端に融合したウサギIgG1 Fc)と命名された、GDF15および免疫グロブリンFc断片からなる2つの融合タンパク質の構築および生成について記載する。GDF15融合タンパク質は、当該技術分野で知られている方法を使用して設計した。mFc−rhGDF15のDNA配列は、(以下の順序で)5’HindIII制限部位、Kozakコンセンサス配列、アミノ末端シグナル配列、マウスIgG1 Fc、第Xa因子切断部位、ポリペプチドリンカー(GGGGS)(配列番号139)、成熟hGDF15、停止コドン、および3’EcoRI制限部位を含むように、オーバーラップ伸長PCR使用して断片から構築した。rFc−rmGDF15アミノ酸配列は、コドン最適化DNA配列に変換し、(以下の順序で)5’HindIII制限部位、Kozakコンセンサス配列、アミノ末端シグナル配列、ウサギIgG1 Fc、ポリペプチドリンカー(GGGG)(配列番号265)、成熟マウスGDF15、停止コドン、および3’EcoRI制限部位を含むように合成した。
本実施例では、マウスにおけるFc−GDF15誘導悪液質モデルの生成について記載する。免疫能のあるマウス(Balb/C)および免疫のないマウス(CB17−Scid)を、それぞれ10匹のマウスからなる3つの群に無作為に分けた。各群に以下の処置の1つを施した:PBS(対照)、1μg/gのmFc−rhGDF15(実施例3に記載のように)、または1μg/gのrFc−rmGDF15(実施例3に記載のように)。8週齢の雌性マウスに、3日間(Balb/C)または単回(CB17−Scid)、側腹部に皮下投与した。体重を毎日測定した。
本実施例では、mFc−rhGDF15投与後に血清hGDF15レベルを測定して、このモデルにおけるrhGDF15の半減期を決定した。8週齢の雌性Balb/Cヌードマウスを、それぞれ12匹のマウスからなる2つの群に無作為に分けた。マウスに対して、以下の処置の1つ、すなわち、PBS(対照)または1.33μg/gのmFc−rhGDF15を、3日間12時間ごとに(合計6用量)側腹部に皮下投与した。体重を毎日測定した。図7に示すように、mFc−rhGDF15は、最終注射後少なくとも1週間持続する体重減少を誘導した。
本実施例では、抗GDF15モノクローナル抗体の作製を記載する。免疫処置、融合、および一次スクリーニングを、Repetitive Immunization Multiple Sites(RIMMS)プロトコルに従い、従来の方法を使用して行った。5匹のAJマウスおよび5匹のBalb/cマウスを、6XHis(配列番号266)タグ付き組換えヒトGDF15(His−rhGDF15)(R&D Systems,Inc.,Minneapolis,MN)により免疫処置した。酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)により最高の抗GDF15活性を示す血清を有する2匹のBalb/cマウスを、次の融合のために選択した。脾臓およびリンパ節を適切なマウスから摘出した。B細胞を採取し、ミエローマ株と融合した。融合生成物をクロナリティー近くまで、40枚の96ウェルプレート上で連続希釈した。ELISAにより最高の抗GDF15活性を示す血清を有する2匹のAJマウスを、次の融合のために選択した。脾臓およびリンパ節を適切なマウスから摘出した。B細胞を採取し、ミエローマ株と融合した。融合生成物をクロナリティー近くまで、40枚の96ウェルプレート上で連続希釈した。
実施例6における各モノクローナル抗体の軽鎖アイソタイプおよび重鎖アイソタイプを、IsoStrip(商標)Mouse Monoclonal Antibody Isotyping Kitを使用し、キット販売会社の説明書(Roche Applied Science,Indianapolis,IN)に従って判定した。抗体はすべて、κ軽鎖およびIgG1またはIgG2bの重鎖であることが分かった。
Amplification of cDNA Ends)を使用して配列決定した。RNeasy(登録商標)Miniprepキットを使用し、キット販売会社の説明書(Qiagen,Valencia,CA)に従って、全RNAを各モノクローナルハイブリドーマ細胞株から抽出した。5’末端を含有する完全長第一鎖cDNAを、SMARTer(商標)RACE cDNA Amplification Kit(Clontech,Mountain View,CA)を使用して生成させた。
Purificationキットを使用して精製するか、またはアガロースゲル電気泳動により単離して、Qiaquick(登録商標)Gel Purificationキットを使用し、キット販売会社の説明書(Qiagen)に従って精製した。次いで、Zero Blunt(登録商標)TOPO(登録商標)PCR Cloningを使用し、販売会社(Invitrogen)の使用説明書に従って、PCR産物をpCR(登録商標)4Bluntプラスミドにクローニングし、標準分子生物学技術によりDH5−α細菌(Invitrogen)に形質転換した。形質転換された細菌クローンから単離したプラスミドDNAを、Beckman Genomics(Danvers,MA)によるM13順方向(5’GTAAAACGACGGCCAGT3’)(配列番号231)およびM13逆方向プライマー(5’CAGGAAACAGCTATGACC3’)(配列番号232)を使用し、標準ジデオキシDNA配列決定法を使用して配列決定し、可変領域配列の配列を同定した。Vector NTIソフトウェア(Invitrogen)およびIMGT/V−Questウェブサーバー(imgt.cines.fr)を使用して配列を分析し、可変領域配列を同定および確認した。
6X Hisタグ付き(配列番号266)組換えヒトGDF15(His−rhGDF15(R&D Systems,Inc.))、タグなし組換えヒトGDF15(rhGDF15(Peprotech,Rocky Hill,NJ))、およびヒトGDF15に融合したマウスFc(mFc−rhGDF15)またはFcが酵素的に除去されたバージョン(切断rhGDF15)のいずれかとして作製された組換えヒトGDF15に対する抗体の結合親和性および結合動力学を、Biacore(登録商標)T100装置(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用し、表面プラズモン共鳴により測定した。
Healthcare)上に固定化した。移動用緩衝液として0.05%の界面活性剤P20を含有するPBSを使用し、37℃で分析を実施した。流速10μL/分で、個々のフローセル内において抗体を捕捉した。各抗体ごとに注入時間を変えて、30〜60RUの間のRmaxを得た。必要に応じて、組換えGDF15タンパク質のマウスFc部分に対する捕捉抗体の非特異的結合をブロックするために、250μg/mLのマウスFc(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)を30μL/分で120秒間注入した。緩衝液、移動用緩衝液で希釈したmFc−rhGDF15、切断rhGDF15、His−rhGDF15、またはrhGDF15を参照表面(抗体捕捉なし)および活性表面(試験抗体)上に60μL/分で240秒間、連続的に注入した。解離相を1500秒までモニターした。次いで、10mMのグリシン−HCl、pH1.7を流速30μL/分で60秒間にわたり2回注入して、表面を再生した。試験したGDF15の濃度範囲は、30nM〜0.625nMであった。
本実施例では、mFc−rhGDF15誘導悪液質モデルにおける、抗体01G06、03G05、04F08、06C11、14F11、または17B11による悪液質(体重減少により示される)の逆転について実証する。mFc−rhGDF15(2μg/g)を、8週齢の雌性ICR−SCIDマウスの側腹部に皮下投与した。体重を毎日測定した。体重が93%に達したときに、それぞれ10匹のマウスからなる7つの群にマウスを無作為に分けた。各群に以下の処置の1つを施した:マウスIgG対照、10mg/kgの01G06、03G05、04F08、06C11、14F11、または17B11。処置は、腹腔内注射により1回施した。抗体01G06、03G05、04F08、06C11、14F11、または17B11による処置の結果、体重が初期体重に比較して増加するか、または約100%になった(p<0.001)(図14および表10)。
本実施例では、HT−1080線維肉腫異種移植モデルにおける、抗体01G06、03G05、04F08、06C11、08G01、14F11、または17B11による悪液質(体重減少により示される)の逆転について実証する。HT−1080細胞を、10%FBSを含有するイーグル最小必須培地(ATCC、カタログ番号30−2003)を使用する、5%CO2を含有する雰囲気下、37℃での培養で増殖させた。50%マトリゲル中の、マウス当たり5×106個の細胞を、8週齢の雌性ICR SCIDマウスの側腹部に皮下接種した。体重を毎日測定した。体重が93%に達したときに、それぞれ10匹のマウスからなる8つの群にマウスを無作為に分けた。各群に以下の処置の1つを施した:マウスIgG対照、10mg/kgの01G06、03G05、04F08、06C11、08G01、14F11、または17B11。処置は、腹腔内注射により3日ごとに施した。抗体01G06、03G05、04F08、06C11、08G01、14F11、または17B11による処置の結果、体重が初期体重に比較して増加するか、または約100%になった(p<0.001)(図15および表11)。
本実施例では、HT−1080線維肉腫異種移植モデルにおける、抗体01G06による悪液質(体重減少により示される)の逆転について実証する。HT−1080細胞を、10%FBSを含有するイーグル最小必須培地(ATCC、カタログ番号30−2003)を使用する、5%CO2を含有する雰囲気下、37℃での培養で増殖させた。50%マトリゲル中の、マウス当たり5×106個の細胞を、8週齢の雌性ICR SCIDマウスの側腹部に皮下接種した。体重を毎日測定した。体重が80%に達したときに、それぞれ5匹のマウスからなる2つの群にマウスを無作為に分けた。各群に以下の処置の1つを施した:マウスIgG対照、1日目および7日目での2mg/kgの01G06の投与。処置は、腹腔内注射により施した。抗体01G06による処置の結果、体重が初期体重に比較して増加するか、または約100%になった(p<0.001)(図17Aおよび表12)。
本実施例では、K−562白血病異種移植モデルにおける、抗体01G06、03G05、04F08、06C11、08G01、14F11、または17B11による悪液質(体重減少により示される)の逆転について実証する。K−562細胞を、10%FBSを含有するイスコフ改変ダルベッコ培地(ATCC、カタログ番号30−2005)を使用する、5%CO2を含有する雰囲気下、37℃での培養で増殖させた。50%マトリゲル中の、マウス当たり2.5×106個の細胞を、8週齢の雌性CB17SCRFMFマウスの側腹部に皮下接種した。体重を毎日測定した。体重が93%に達したときに、それぞれ10匹のマウスからなる8つの群にマウスを無作為に分配した。各群に以下の処置の1つを施した:マウスIgG対照、10mg/kgの01G06、03G05、04F08、06C11、08G01、14F11、または17B11。処置は、腹腔内注射により3日ごとに施した。抗体01G06、03G05、04F08、06C11、08G01、14F11、または17B11による処置の結果、体重が初期体重に比較して増加するか、または約100%になった(p<0.001)(図18および表13)。
抗体01G06を、TOV−21G卵巣異種移植モデルおよびLS1034結腸異種移植モデルを含む、さらなる腫瘍異種移植モデルで試験した。各モデルにおいて、抗体01G06は、PBS対照に比較して、体重減少を逆転させた(TOV−21Gモデルについてp<0.001、LS1034モデルについてp<0.01)。
本実施例では、01G06、06C11、および14F11と命名された3つのマウス抗体のヒト化およびキメラ化、ならびに得られたヒト化抗体の特性評価について記載する。当該技術分野で知られている方法を使用して、ヒト化抗GDF15抗体を設計し、標的化CDR突然変異誘発によって親和性成熟させ、最適化した。アミノ酸配列をコドン最適化DNA配列に変換し、(以下の順序で)5’HindIII制限部位、Kozakコンセンサス配列、アミノ末端シグナル配列、ヒト化可変領域、ヒトIgG1またはκ定常領域、停止コドン、および3’EcoRI制限部位を含むように合成した。
IGKV1−39 F1κ鎖可変領域とも本明細書で称される;配列番号91)をコードする核酸配列(配列番号91)
IGKV1−39 F1κ鎖可変領域とも本明細書で称される;配列番号92)を画定するタンパク質配列(配列番号92)
キメラ01G06(Hu01G06−1)=完全長Ch01G06 Chimeric重鎖(マウス重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号176)+完全長Ch01G06 Chimeric軽鎖(マウスκ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号204)
キメラ06C11(Hu06C11−1)=完全長Ch06C11 Chimeric重鎖(マウス重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号192)+完全長Ch06C11 Chimeric軽鎖(マウスκ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号212)
キメラ14F11(Hu14F11−1)=完全長Ch14F11 Chimeric重鎖(マウス重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号198)+完全長Ch14F11 Chimeric軽鎖(マウスκ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号216)
Hu01G06−46=完全長Hu01G06 IGHV1−18重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号178)+完全長Hu01G06 IGKV1−39軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号206)
Hu01G06−52=完全長Hu01G06 IGHV1−69重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号180)+完全長Hu01G06 IGKV1−39軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号206)
Hu01G06−107=完全長Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号184)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 V48I軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号210)
Hu01G06−108=完全長Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号188)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 V48I軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号210)
Hu01G06−112=完全長Sh01G06 IGHV1−18 M69L K64Q G44S重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号184)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号208)
Hu01G06−113=完全長Sh01G06 IGHV1−69 T30S I69L重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号188)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 S43A V48I軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号208)
Hu01G06−122=完全長Hu01G06 IGHV1−18 F1重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号256)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 F1軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号208)
Hu01G06−127=完全長Hu01G06 IGHV1−18 F2重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号258)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 F2軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号264)
Hu01G06−135=完全長Hu01G06 IGHV1−69 F1重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号260)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 F1軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号208)
Hu01G06−138=完全長Hu01G06 IGHV1−69 F2重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号262)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 F1軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号208)
Hu01G06−146=完全長Hu01G06 IGHV1−69 F2重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号262)+完全長Hu01G06 IGKV1−39 F2軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号264)
Hu06C11−27=完全長HE LM 06C11 IGHV2−70重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号194)+完全長Sh06C11 IGKV1−16軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号214)
Hu06C11−30=完全長Hu06C11 IGHV2−5重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号196)+完全長Sh06C11 IGKV1−16軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号214)
Hu14F11−39=完全長Sh14F11 IGHV2−5重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号200)+完全長Hu14F11 IGKV1−16軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号218)
Hu14F11−47=完全長Sh14F11−IGHV2−70重鎖(ヒト化重鎖可変領域およびヒトIgG1定常領域)(配列番号202)+完全長Hu14F11 IGKV1−16軽鎖(ヒト化κ鎖可変領域およびヒトκ定常領域)(配列番号218)
mFc−rhGDF15に対するキメラおよびヒト化抗体の結合親和性および結合動力学を、BIAcore(登録商標)T100装置(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用し、表面プラズモン共鳴により測定した。
mFc−rhGDF15、切断rhGDF15、ウサギFc成熟組換えマウスGDF15(rFc−rmGDF15)、およびマウスFc成熟組換えカニクイザルGDF15(mFc−rcGDF15)に対するキメラおよびヒト化抗体の結合親和性および結合動力学を、BIAcore(登録商標)T100装置(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用して、表面プラズモン共鳴により測定した。
本実施例では、HT−1080線維肉腫異種移植モデルにおける、ヒト化01G06、06C11、14F11抗体による悪液質(体重減少により示される)の逆転について実証する。上記の実施例10に記載のように、HT−1080細胞を37℃の培養で増殖させて、8週齢の雌性ICR−SCIDマウスの側腹部に皮下接種した。体重を毎日測定した。体重が93%に達したときに、それぞれ10匹のマウスからなる群にマウスを無作為に分けた。各群に以下の処置の1つを施した:マウスIgG対照、2mg/kgの01G06、06C11、14F11、およびこれらそれぞれのヒト化バージョン。処置は、腹腔内注射により1日1回施した。01G06、Hu01G06−46、およびHu01G06−52による抗体処置の結果、体重が初期体重に対して増加するかまたは100%(p<0.001)になった(図23)。統計分析は分散分析を使用して行った。HT−1080モデルにおける日数に対する体重の逆転ついての結果を、図23および表28にそれぞれ示す。
本実施例では、mFc−rhGDF15誘導悪液質モデルにおける、ヒト化01G06抗体(すなわち、抗体Hu01G06−122、Hu01G06−127、Hu01G06−135、Hu01G06−138、またはHu01G06−146)による悪液質(体重減少により示される)の逆転について実証する。mFc−rhGDF15(1μg/g)を、8週齢の雌性ICR−SCIDマウスの側腹部に皮下投与した。体重を毎日測定した。体重が93%に達したときに、それぞれ10匹のマウスからなる6つの群にマウスを無作為に分けた。各群に以下の処置の1つを施した:ヒトIgG対照(hIgG)、2mg/kgのHu01G06−122、Hu01G06−127、Hu01G06−135、Hu01G06−138、またはHu01G06−146。処置は、腹腔内注射により1回施した。抗体Hu01G06−122、Hu01G06−127、Hu01G06−135、Hu01G06−138、またはHu01G06−146による処置の結果、体重が初期体重に比較して増加するかまたは約100%になった(p<0.001)(図27および表32)。
本実施例では、HT−1080線維肉腫異種移植モデルにおける、ヒト化Hu01G06−127およびHu01G06−135抗体による悪液質(体重減少により示される)の用量応答逆転について実証する。上記の実施例10に記載のように、HT−1080細胞を37℃の培養で増殖させて、8週齢の雌性ICR−SCIDマウスの側腹部に皮下接種した。体重を毎日測定した。体重が93%に達したときに、それぞれ10匹のマウスからなる群にマウスを無作為に分けた。各群に以下の処置の1つを施した:ヒトIgG対照(hIgG;20mg/kg)、Hu01G06−127(20mg/kg、2mg/kg、または0.2mg/kg)、およびHu01G06−135(20mg/kg、2mg/kgまたは0.2mg/kg)。処置は、静脈内注射により1日1回施した。20mg/kgのHu01G06−127およびHu01G06−135による抗体処置の結果、体重が初期体重を超えて増加するかまたは108%(p<0.001)になった(図28)。2mg/kgのHu01G06−127およびHu01G06−135による抗体処置の結果、体重が対照(hIgG)に比較して初期体重から限定的に減少するかまたは88〜85%(p<0.001)になった(図28)。統計分析は分散分析を使用して行った。HT−1080モデルにおける、試験の終了時の体重変化ついての結果を、図28および表33に示す。
本実施例では、HT−1080線維肉腫異種移植モデルにおける、抗体01G06による悪液質(体重減少、筋肉量減少、および脂肪量減少により示される)の逆転について実証する。HT−1080細胞を、10%FBSを含有するイーグル最小必須培地(ATCC、カタログ番号30−2003)を使用する、5%CO2を含有する雰囲気下、37℃での培養で増殖させた。50%マトリゲル中の、マウス当たり5×106個の細胞を、8週齢の雌性ICR SCIDマウスの側腹部に皮下接種した。同じ体重を有する10匹の8週齢雌性ICR SCIDマウスのコホートを非担癌(SHAM)対照アームとして選択して、マトリゲルを側腹部に皮下接種した。体重を毎日測定した。担癌マウスにおいて、体重が91%に達したときに、それぞれ10匹のマウスからなる2つの群にマウスを無作為に分けた。各群に以下の処置の1つを施した:1日目、3日目、および6日目におけるヒトIgG対照(hIgG)または10mg/kgのHu01G06−127。処置は、腹腔内注射により施した。抗体Hu01G06−127による処置の結果、非担癌対照マウスに比較すると、体重が初期体重の105%に増加した(SHAM;p<0.001)(図29Aおよび表34)。
本明細書で言及される各特許文献および科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照によって援用する。
本発明は、その趣旨または本質的特性を逸脱することなく、その他の特定形態で具現化されてもよい。したがって前述の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定せず、全ての点で例証的と見なされる。したがって本発明の範囲は、前述の説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等物の意義と範囲内に入る全ての変更は、その中に包含されることが意図される。
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- 明細書に記載の発明。
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